Inleiding

Sinds de ASCO 2005 en op basis van drie gerandomiseerde studies, (NSABP-B31, NCCTG N9831 en HERA), wordt in Nederland standaard gedurende 1 jaar trastuzumab toegevoegd aan adjuvante chemotherapie bij HER2-positieve borstkanker. Sindsdien hebben totaal zes gerandomiseerde studies de waarde van trastuzumab als onderdeel van de medicamenteuze adjuvante therapie onderzocht bij HER2 overexpressie [Romond 2005, Perez 2014 Piccart 2005, Goldhirsch 2013, Slamon 2011, Spielman 2009, Joensuu 2006, Joensuu 2009].

In de NSABP-B31 werden pN+ patiënten behandeld met 4 kuren AC gevolgd door 4 kuren driewekelijks paclitaxel versus dezelfde chemotherapie met 1 jaar trastuzumab te beginnen tegelijk met paclitaxel. In de driearmige NCCTG N9831 studie werden pN+ (na amendering ook pN0) patiënten behandeld met 4 kuren AC gevolgd door 12 wekelijkse kuren paclitaxel als monotherapie of in combinatie met wekelijks trastuzumab gedurende 1 jaar of gevolgd door wekelijks trastuzumab gedurende 1 jaar. In de driearmige HERA studie werden pN0 en pN+ patiënten na behandeling met adequate adjuvante chemotherapie gerandomiseerd voor behandeling met 0, 1 of 2 jaar trastuzumab in een driewekelijks schema [Piccart 2005, Smith 2007, Goldhirsch 2013]. In de driearmige BCIRG006 werden pN+ en hoogrisico pN0 patiënten in arm 1 en 2 gedurende 1 jaar behandeld met 4 kuren AC gevolgd door 4 kuren docetaxel (AC-T) als monotherapie of in combinatie met trastuzumab (AC-TH). De derde arm bestond uit 6 kuren driewekelijks docetaxel plus carboplatin (TC) in combinatie met trastuzumab gedurende 1 jaar [Slamon 2011]. In de PACS 04 studie werden pN+ patiënten gerandomiseerd tussen behandeling met 6 kuren FEC100 of 6 kuren epirubicine/docetaxel gevolgd door een tweede randomisatie tussen observatie of behandeling met trastuzumab gedurende 1 jaar. In de FinHER studie werden patiënten gerandomiseerd voor 3 kuren docetaxel of 3 kuren vinorelbine (3 wekelijks) gevolgd door 3 kuren FEC, waarbij de patiënten met HER2 overexpressie tevens werden gerandomiseerd voor wel of geen behandeling met trastuzumab gedurende 9 weken tijdens vinorelbine of docetaxel [Joensuu 2006, Joensuu 2009].

Met betrekking tot de resultaten van deze 6 studies waren 4 studies positief voor de toevoeging van trastuzumab. De NSABP-B31 en NCCTG N9831 studie zijn gezamenlijk geëvalueerd, omdat ze op elkaar leken m.b.t. de armen waarin de trastuzumab gelijktijdig met paclitaxel werd gegeven [Romond, 2005, Perez 2014]. Na een mediane follow-up van 8,4 jaar is de 10-jaars ziektevrije overleving 75,2% met trastuzumab versus 62,2% zonder trastuzumab en de 10-jaars overleving 84% met trastuzumab versus 75,2% zonder trastuzumab. De 10-jaars ziektevrije overleving is significant beter met 1 jaar adjuvant trastuzumab (HR 0,60; p<0,001), evenals de 10-jaars overleving (HR 0,63; p<0,001). Alle subgroepen profiteerden van de toevoeging van adjuvant trastuzumab [Perez 2014]. De resultaten van de HERA studie betreffen de vergelijking van géén versus 1 jaar versus 2 jaar behandeling met trastuzumab. Na een mediane follow-up van 11 jaar, is er een significant voordeel van 1 jaar trastuzumab ten opzichte van de controle arm met een HR voor ziektevrije overleving van 0,76 (95%CI 0,68-0,86) versus 0,74 (95%CI 0,64-0,86) voor de overleving. De vergelijking van 2 versus 1 jaar liet geen significant verschil zien. Belangrijk is te melden dat 52% van de patiënten uit de controlearm alsnog 1 jaar adjuvante behandeling met trastuzumab kreeg [Goldhirsch 2013, Cameron 2017]. In de BCIRG 006 toonden beide trastuzumab-bevattende behandelingsarmen (TCH en AC-TH) na een mediane follow-up van 3 jaar een significante verbetering in de ziektevrije overleving in vergelijking met het AC-T schema (HR 0,67 en 0,61; p=0,0003 en p<0,0001). De driejaars ziektevrije overleving was voor AC-TH 87%, voor TCH 86% en voor AC-T 81%. Er was ook een significante verbetering in overleving door zowel TCH als AC-TH in vergelijking met AC-T (HR 0,66 en 0,59; p=0,017 en p=0,004) [Slamon 2011]. Alleen in de PACS 04 studie werd geen significante verbetering van de ziektevrije overleving gezien door toevoeging van trastuzumab (HR 0,84; p=0,41) [Spielmann 2009]. Van deze studie is anno 2016 geen update, waarbij de studie na een follow-up van 47 maanden mogelijk te vroeg is geëvalueerd en de studie met 528 patiënten underpowered is. In de FinHER studie werd 9 weken trastuzumab gegeven, waarbij de driejaars ziektevrije overleving significant beter voor de groep patiënten in de trastuzumab arm was (89% versus 78%, p=0,01). Tevens was er een trend voor een betere overleving (96% versus 90%, p=0,07) [Joensuu 2009].

Het basis schema van adjuvante behandeling van HER2-positieve tumoren bevat een anthracycline, een taxaan en trastuzumab. Bij patiënten met een verhoogd risico op cardiale toxiciteit wordt op grond van de Slamon studie het TCH schema (docetaxel, carboplatin en trastuzumab) aanbevolen.

Volgorde van behandeling

Er zijn aanwijzingen dat gelijktijdige toediening van trastuzumab met een taxaan effectiever is dan sequentiële toediening. Dit blijkt uit het vergelijken van de risicoreducties die beter zijn in de studies waarin trastuzumab tegelijkertijd met een taxaan werd toegediend (NSABP B-31/NCCTG N9831 en BCIRG006).

Duur van de behandeling

Er zijn een aantal studies die naar de duur van de behandeling met trastuzumab hebben gekeken. In de HERA studie werd geen voordeel van 2 jaar versus 1 jaar trastuzumab gevonden [Goldhirsch 2013]. Alleen in de FinHER studie werd een voordeel van 9 weken trastuzumab behandeling gevonden. Er is een retrospectieve studie die ook 0 versus 9 weken trastuzumab beschrijft, maar hier is geen voordeel van 9 weken behandeling [Ozen 2016]. In de (non-inferiority) studie van Mavroudis (2015) werd 6 met 12 maanden trastuzumab vergeleken. Deze studie gaf een dose dense schema van 6 kuren docetaxel a 2 weken gevolgd door 4 kuren FEC (met G-CSF) a 2 weken. Mavroudis vond geen bewijs voor korter dan 1 jaar behandelen. Tenslotte heeft de PHARE studie ook 6 maanden met 12 maanden trastuzumab vergeleken en geen bewijs voor korter behandelen gevonden [Pivot 2013]. Hiermee blijft de standaard duur van behandeling met adjuvant trastuzumab op 12 maanden staan.

Subcutaan of intraveneus

Twee studies hebben naar de effectiviteit en veiligheid van trastuzumab subcutaan versus intraveneus gekeken. Farmacokinetiek bleek vergelijkbaar en na een mediane follow up van 40 maanden lijkt in adjuvante setting de effectiviteit van subcutaan trastuzumab even goed als intraveneus [Jackisch 2016]. In de HannaH study werden bij subcutaan trastuzumab vaker graad 3-4 infecties gezien, te weten 21,5% t.o.v. 14,1% [Jackisch 2015, Pivot 2014]. Beide vormen van behandeling kunnen gebruikt worden in afstemming met de patiënt.

pT1-2(<3 cm)N0 HER2-positieve tumoren

In de fase 2 studie van Tolaney (2015) bij 406 patiënten met een pT1-2(<3 cm)N0 HER2-positieve tumor bleek dat de effectiviteit van de behandeling adequaat is met 12 wekelijkse paclitaxel-trastuzumab kuren gevolgd door 9 maanden trastuzumab. Na een mediane follow up van 4 jaar was de 3-jaars overleving 98,7% (95%CI 97,6-99,8).

pT1a-bN0 HER2-positieve tumoren

Uit meerdere retrospectieve studies [Joerger 2011, Rouanet 2014, Vaz-Luis 2014, Fehrenbacher 2014], de population-based prospectieve studie van Van Ramshorst (2016) en de meta-analyse van O’Sullivan (2015) blijkt dat de aanwezigheid van HER2 overexpressie ook in kleine tumoren (pT1a-bN0) gepaard gaat met een verhoogde kans op een recidief. De interpretatie van deze studies wordt echter bemoeilijkt door het feit dat de studies verschillen ten aanzien van gekozen eindpunt, de duur van follow-up, en wel of geen behandeling met adjuvante systemische therapie. De studie van Rouanet heeft de prognose van alle pT1a-bN0 tumoren bekeken, waarbij HER2-positiviteit de belangrijkste voorspellende factor was. De 10-jaars ziektevrije overleving was bij HER2-positieve tumoren 73% versus 89% bij de HER2-negatieve tumoren. De studie van Vaz-Luis liet voor pT1a geclusterd HER-positief of ER-negatief/HER-negatief toename van DRFS van 93% naar 98% zien en voor pT1b van 90% naar 96% met trastuzumab behandeling. Fehrenbacher liet bij een mediane follow-up van 5,8 jaar ook voor 171 onbehandelde pT1a-b een 5-jaars DRFI van 98,2% zien. De relatieve risicoreductie van behandeling met trastuzumab lijkt even groot ook voor kleine pN0 HER2-positieve tumoren. In de meta-analyse van O’Sullivan werd gekeken naar tumoren ≤2 cm. De mediane follow-up was 8 jaar. Bij HER2-positieve patiënten met maximaal 1 positieve lymfeklier was het 8-jaars ziektevrije recidief met adjuvant trastuzumab versus geen adjuvant trastuzumab 12,7% versus 19,4% (p=0,005). Bij HER2-negatieve patiënten met maximaal 1 positieve lymfeklier was dit 20,4% versus 26,3% (p=0,05).

In de registratiestudie van Van Ramshort werd gekeken naar alle pT1N0M0 HER2-positieve tumoren (3.512 patiënten: 385 pT1a, 800 pT1b, en 2.327 pT1c). Hiervan werd 45% behandeld met in 92% hiervan met de combinatie chemotherapie en trastuzumab. De behandelde groep had een 8-jaars OS van 95% versus 84% indien geen behandeling (HR 0,29; p<0,001). In de multivariate analyse was het voordeel van adjuvante therapie onafhankelijk van de tumorgrootte pT1a, pT1b en pT1c [Van Ramshorst 2016].

Andere doelgerichte middelen

De ALTTO is een 4-armige studie naar adjuvante chemotherapie met 1 jaar trastuzumab, 1 jaar lapatinib, 6 maanden trastuzumab gevolgd door 6 maanden lapatinib en 1 jaar combinatie van trastuzumab met lapatinib. De arm met alleen lapatinib werd vervroegd gesloten wegens slechtere uitkomsten dan de andere 3 armen. Er werd geen significant voordeel aangetoond voor de combinatie van trastuzumab met lapatinib versus de standaard van 1 jaar trastuzumab. Wel was er meer toxiciteit (vooral diarree en huidrash) [Piccart-Gebhart 2016]. In de studie met de toevoeging van oraal neratinib gedurende 1 jaar met start binnen 2 jaar na afronden trastuzumab werd een significant verschil op 2-jaars ziektevrije overleving gezien (93,9 versus 91,9%; HR 0,67 (95%CI 0,50-0,91; p=0,0091)) [Chan 2017].

De 2-armige dubbelblind gerandomiseerde APHINTY-studie onderzocht de effectiviteit en veiligheid van toevoeging van 1 jaar pertuzumab aan een adjuvante trastuzumab- en chemotherapie-houdende behandeling bij patiënten met operabele HER2-positieve borstkanker. In totaal zijn 4.805 patiënten gerandomiseerd tussen pertuzumab (n=2.400) of placebo (n=2.405) [von Minkwitz 2017]. Van de ingesloten patiënten was 63% klierpositief en 36% van de patiënten had hormoonreceptor-negatieve ziekte.

Toevoeging van pertuzumab gaf bij een mediane follow-up van 45,5 maanden in de ITT populatie en 44,5 maanden voor patiënten met N+ ziekte een statistisch significante afname van het aantal patiënten bij wie de ziekte terugkeerde; terugkeer van ziekte vond plaats bij 171 patiënten (7,1%) in de pertuzumab groep en 210 patiënten (8,7%) in de placebogroep (HR 0,81; 95%CI 0,66-1,00; p=0,045). Kaplan-Meier schatting van de 3-jaars invasieve ziektevrije overleving was 94,1% in de pertuzumab groep en 93,2% in de placebogroep.

Het getoonde verschil lijkt vooral te worden gegenereerd door patiënten met een hoger risico op terugkeer van ziekte (pN+). In het pN+ cohort was de 3-jaars invasieve ziektevrije overleving 92,0% in de pertuzumab groep, in vergelijking met 90,2% in de placebogroep (HR 0,77; 95%CI 0,62- 0,96; p=0,02). De 4-jaars invasieve ziektevrije overlevingspercentages bedroegen 89,9% en 86,7%.

Hartfalen, hartsterfte en cardiale dysfunctie waren in beide behandelingsgroepen zeldzaam. Diarree van graad 3 of hoger deed zich bijna uitsluitend tijdens de behandeling met chemotherapie. Met deze uitkomst is er geen plaats om pertuzumab in adjuvante setting toe te voegen aan de standaard 1 jaar adjuvant trastuzumab.

Oudere patiënten

Maar weinig patiënten in de gerandomiseerde studies naar de waarde van adjuvant trastuzumab waren ouder dan 65 jaar [Shachar 2016]. In een cohort van 2.203 patiënten >65 jaar (mediane leeftijd 71 jaar) behandeld met adjuvant trastuzumab werd vaker cardiotoxiciteit gezien dan in patiënten >65 jaar alleen behandeld met chemotherapie (HR 1,95; 95%CI 1,75-2,17). Cardiotoxiciteit trad tevens vaker op bij een leeftijd >80 jaar of bij reeds bestaande cardiale comorbiditeit [Chavez-MacGregor 2013]. Ondanks het vaker optreden van cardiale toxiciteit, was behandeling met adjuvant chemotherapie met trastuzumab in een cohortstudie bij ruim 500 patiënten >70 jaar haalbaar [Dall 2015]. In de studie van Vaz-Luis (2014) werd bij 2.028 vrouwen >66 jaar gekeken naar het volbrengen van de trastuzumab behandeling. In 81,7% werd de complete behandeling volbracht. Bij degenen, die niet de volledige behandeling gegeven werd was er significant vaker sprake van opname voor hartziekte (8,1 versus 2,6%).

Er zijn geen argumenten om aan te nemen dat bij ouderen de risicoreductie door adjuvant trastuzumab anders is dan bij jongere patiënten.

Toxiciteit

Bij behandeling met trastuzumab kan cardiotoxiciteit optreden. Dit treedt met name op indien trastuzumab in nauwe relatie met anthracyclines wordt gegeven. Goed functionerende HER2 signalering is waarschijnlijk nodig voor het herstel van door anthracyclines geïnduceerde cardiale schade [Hudis 2007, de Korte 2007]. Binding van trastuzumab aan de HER2 receptoren aanwezig in het hart beperkt immers de respons op stress. Symptomatisch hartfalen werd in de HERA studie gezien bij 0,6% van de met trastuzumab behandelde patiënten. In de BCIRG studie werd hartfalen gezien bij 1,6% van de patiënten in de anthracycline-bevattende arm (AC-TH) en bij 0,4% in de therapiearm zonder anthracycline (TCH). In de beide Amerikaanse studies waarin de trastuzumab gelijktijdig met paclitaxel werd gegeven lag dit tussen de 3-4%. De definitie van cardiotoxiciteit, en het daaraan gekoppelde (tijdelijk) staken van de behandeling bij asymptomatische afname van de linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) was in de studies onderling niet identiek, waardoor vergelijking moeilijk is. In de NSABPB-31 trad bij 34% van de patiënten een asymptomatische cardiale dysfunctie op (gedefinieerd als tenminste éénmalig een daling van de LVEF met ≥10 EF punten en een LVEF van <55%) in de trastuzumab behandelde groep, terwijl in de HERA studie een tenminste éénmalige daling van de LVEF van ≥10 EF punten tot een LVEF van <50% werd waargenomen bij 7% van de patiënten behandeld met trastuzumab [Suter 2007].

In welke mate de cardiotoxiciteit van trastuzumab passagère zal zijn is onbekend. Telli (2007) beschrijft dat zowel in de NSABP B-31 als in de BCIRG studie bij een aanzienlijk aantal van de patiënten met een cardiac event, na ≥6 maanden follow-up nog steeds een significante daling van de LVEF werd gevonden. De hartfunctie dient daarom ook na afronden trastuzumab gecontroleerd te worden en alertheid op late cardiotoxiciteit is belangrijk.

De studie van Schneider (2015) heeft 12 weken trastuzumab gecombineerd met paclitaxel en 4x AC vergeleken met dit schema en nog 9 maanden doorgaan met trastuzumab (totaal 1 jaar trastuzumab). De 5-jaars ziektevrije overleving was 76% met 12 weken trastuzumab versus 73% met 1 jaar trastuzumab en HR OS was 1,4. De focus van deze studie lag niet op overleving maar betrof onderzoek naar verschil in cardiaal risico. Bij 12 weken trastuzumab werd evenveel cardiotoxiciteit gezien als bij 1 jaar trastuzumab.