Twee systematische reviews vergeleken de standaard duur van adjuvante endocriene behandeling (gedefinieerd als vijf jaar) met een langere behandelingsduur (gedefinieerd als langer dan vijf jaar) bij zowel pre- als postmenopauzale patiënten [Al-Mubarak 2014, Petrelli 2013]. De review van Petrelli poolde de resultaten van 8 gerandomiseerde studies die een behandelduur van 5 jaar met tamoxifen en/of een aromataseremmer vergeleken met een langere behandelduur. Deze review vond een afname in recidief (locoregionaal of op afstand) (RR 0,72; 95%CI 0,56-0,92) en in borstkanker-gerelateerde sterfte (RR 0,78; 95%CI 0,68-0,90), maar deed geen meta-analyse op patiëntenniveau en omvat voornamelijk postmenopauzale patiënten. De review van Al-Mubarak omvat 5 gerandomiseerde studies die 5 jaar tamoxifen vergeleken met een langere behandelduur. Beide reviews includeerden de aTTom studie (2013), een RCT die alleen nog als abstract is gepresenteerd. Het overgrote deel van de patiënten in beide reviews is postmenopauzaal. Beide studies geven geen aparte resultaten over 5 jaar versus langere behandelduur voor premenopauzale patiënten, en Al-Mubarak vond geen verschil in optreden van recidief tussen pre- en postmenopauzale patiënten. Het risico op recidief bleek met een langere behandelduur van tamoxifen bij premenopauzale patiënten niet significant lager (RR 0,80; 95%CI 0,57-1,12) dan bij postmenopauzale patiënten (RR 0,86; 95%CI 0,64-1,14), maar wel lager bij klierpositieve ziekte (pre -en postmenopauzaal) (RR 0,76; 95%CI 0,63-0,92) [Petrelli 2013].

Vier RCT’s zijn gevonden met de vergelijking van 5 jaar of langer tamoxifen bij (onder andere) premenopauzale vrouwen [Davies 2013, Tormey 1996, EBCTCGC 2011, Fisher 2001]. Er zijn bij premenopauzale vrouwen geen RCT’s naar een langere duur van andere vormen van adjuvante endocriene therapie.

Tormey randomiseerde 194 klierpositieve borstkankerpatiënten (waarvan 106 premenopauzaal) die in 2 ECOG studies (4181 en 5181) waren behandeld met operatie, adjuvante chemotherapie en 5 jaar tamoxifen naar al dan niet nogmaals 5 jaar tamoxifen [Tormey 1996]. De mediane follow-up was 5,6 jaar sinds randomisatie. Na 5 jaar was de ziektevrije overleving 85% met tamoxifen en 73% in de controle groep (p=0,10), en de overleving 86% met tamoxifen en 89% in de controle groep (p=0,52). Recidief (locoregionaal of op afstand) trad op bij 7/57 premenopauzale patiënten met tamoxifen en 9/49 geobserveerde premenopauzale patiënten (RR 0,67; 95%CI 0,27-1,66; p=0,38). Bij postmenopauzale patiënten met tamoxifen werd bij 8/43 een recidief vastgesteld tegen 14/44 geobserveerde patiënten (p=0,16). In deze studie overleden 6 patiënten met tamoxifen en 2 geobserveerde patiënten, allen zonder recidief borstkanker.

Fisher (2001) vond in een tweede randomisatie van 1.172 patiënten in de NSABP B-14 studie geen voordeel van een verlenging van de behandelduur van tamoxifen van 5 naar 10 jaar. Na een mediane follow-up van 7 jaar was de DFS 78% in de tamoxifen groep versus 82% in de placebo groep (p=0,03). Bij 305 patiënten jonger dan 50 jaar was de DFS 86% met tamoxifen en 90% met placebo (RR=1,50; 95%CI 0,86-2,60).

De Schotse Adjuvant Tamoxifen Trial randomiseerde 342 patiënten (van wie de meesten postmenopauzaal) behandeld met 5 jaar adjuvant tamoxifen naar chronisch tamoxifen tot aan relapse of naar observatie [Stewart 2001]. Deze studie vond geen voordeel van voortzetten van tamoxifen: recidief (locoregionaal of op afstand) trad op bij 49/173 patiënten met chronisch tamoxifen en bij 38/169 van de geobserveerde patiënten.

De ATLAS studie randomiseerde 12.894 vrouwen met borstkanker die 5 jaar adjuvant tamoxifen hadden gebruikt naar al dan niet nogmaals 5 jaar adjuvant tamoxifen [Davies 2013]. Van de 6.846 vrouwen met hormoonreceptor-positieve borstkanker was 10% premenopauzaal en 19% jonger dan 45 jaar. Na inclusie gebruikte 84% van de patiënten na 2 jaar nog de voorgestelde tamoxifen. Van alle in leven zijnde patiënten was 15 jaar na de diagnose nog 77% in follow-up en de mediane duur van follow-up bedroeg 7,6 jaar. Er waren 617 recidieven bij de patiënten met tamoxifen versus 711 recidieven bij de controle patiënten (RR 0,84; 95%CI 0,76-0,94). Bij premenopauzale patiënten werd bij 64 patiënten in de tamoxifen groep en bij 73 patiënten in de controlegroep een recidief (locoregionaal of op afstand) vastgesteld (RR 0,82; 95%CI 0,61-1,10). Borstkanker-gerelateerde sterfte was na 5 jaar na inclusie (dus na totaal 10 jaar tamoxifen of na 5 jaar tamoxifen en 5 jaar follow-up) 5,8% bij behandelde patiënten versus 6,0% bij de controle patiënten (RR 0,97; 95%CI 0,79-1,18) en na 10 jaar respectievelijk 12,2% versus 15,0% (RR 0,71; 95%CI 0,58-0,88). In de ATLAS studie was het risico op endometriumcarcinoom 3,1% bij 10 jaar tamoxifen versus 1,6% bij 5 jaar tamoxifen (RR 1,74; 95%CI 1,30-2,34). Voor longembolie was het RR met 10 jaar versus 5 jaar tamoxifen verhoogd met een RR 1,87 (95%CI: 1,13-3,07).

De in 2013 gerapporteerde Britse RCT aTTom studie met 6.953 patiënten is in 2016 nog niet gepubliceerd en kon daarom niet worden beoordeeld.

Meer dan de helft van alle recidieven bij hormoonreceptor-positieve borstkanker treedt pas op na 5 jaar na de primaire diagnose. Uit de Oxford EBCTCG overview blijkt dat (2 tot) 5 jaar adjuvant tamoxifen het risico op recidief (locoregionaal of op afstand) en borstkanker-gerelateerde sterfte met 1/3 doet afnemen en dat dit effect aanhoudt tot zeker 10 jaar na stoppen van tamoxifen [EBCTCG 2011]. Dit effect is in deze overview iets onderschat omdat zeker 18% van de patiënten binnen 2 jaar voortijdig stopte met tamoxifen.

De Oxford overview en de systematische review van Al-Mubarak vinden daarnaast geen verschil in voordeel van 5 jaar adjuvant tamoxifen tussen pre- en postmenopauzale patiënten. De meeste studies naar de waarde van 10 versus 5 jaar adjuvant tamoxifen tonen met een langere behandelduur minder recidief ziekte zonder overlevingswinst. Hierbij dient opgemerkt te worden dat een aantal studies hiervan underpowered zijn en dat een minderheid van de patiënten premenopauzaal was. Er zijn bij premenopauzale vrouwen geen studies naar een langere duur van andere vormen van adjuvante endocriene therapie zoals tamoxifen en/of een aromataseremmer met ovariële suppressie. In absolute zin is het voordeel van een adjuvante behandeling groter bij een hoger risico op recidief borstkanker. Factoren die in de ATAC studie correleerden met een risico op relapse na 5 jaar waren tumorgrootte, lymfklierstatus en bepaalde genexpressieprofielen [Sestak 2013]. Het lijkt derhalve logisch om bekende risicofactoren voor recidief zoals lymfklier-positieve ziekte mee te wegen in de beslissing tot verlenging van de duur van adjuvante endocriene therapie. Uiteraard dient in deze afweging de tolerantie voor tamoxifen en de voorkeur van de patiënt meegenomen te worden.