Er is bewijs van hoge kwaliteit dat intraveneus zoledroninezuur toegevoegd aan standaard adjuvante systemische therapie de kans op recidief borstkanker verlaagt bij postmenopauzale patiënten.

Gnant 2009, Eidtmann 2013, Coleman 2010, Coleman 2014, EBCTCG Lancet 2015

Er is bewijs van lage kwaliteit dat een oraal bisfosfonaat toegevoegd aan standaard adjuvante systemische therapie de kans op recidief borstkanker verlaagt bij postmenopauzale patiënten.

Saarto 2004, Powles 2006, Diel 2008, Hadji 2015

Er zijn nog geen gepubliceerde aanwijzingen dat denosumab toegevoegd aan standaard adjuvant systemische therapie de kans op recidief borstkanker verlaagt.

Twee van de drie gepubliceerde studies betreffende adjuvant oraal clodronaat bij borstkanker lieten een overlevingsvoordeel zien [Diel 2008, Powles 2006]. Een studie toonde geen verschil [Saarto 2004]. Resultaten van een oraal ibandronaat uit de TEAM-IIB studie lieten na een mediane follow-up van 4,6 jaar geen significant verschil zien [Vliek 2016]. Met betrekking tot intraveneus (iv) zoledroninezuur zijn er drie studies [Gnant 2009, Eidtmann 2013, Hadji 2015] die een ziektevrij overlevingsvoordeel voor de toevoeging van zoledroninezuur aan adjuvant endocriene therapie beschreven. Calcium en vitamine D werden in alle studies standaard toegevoegd aan de behandeling met zoledroninezuur. De Oostenrijkse borstkanker studiegroep randomiseerde 1.800 premenopauzale vrouwen met hormoonreceptor-positieve stadium I-II borstkanker tussen 3 jaar tamoxifen met gosereline of 3 jaar anastrozol met gosereline, en tussen wel of niet zoledroninezuur 4 mg iv 1x6 maanden voor 3 jaar (2x2 factorial ontwerp). Slechts 5,4% van de patiënten had (neo-)adjuvante chemotherapie gekregen. 85% van de patiënten had een sterk hormoonreceptor positieve tumor. Er was geen verschil in recidiefvrije overleving tussen tamoxifen of anastrozol, maar er was wel een 35% vermindering in recidiefkans voor de groep die zoledroninezuur had gekregen (HR 0,65; 95%CI 0,46-0,92). Daarnaast viel op dat in de groep die zoledroninezuur had ontvangen naast botmetastasen ook significant minder viscerale metastasen waren opgetreden [Gnant 2009]. Vergelijkbare resultaten werden gerapporteerd voor stadium I-IIIa postmenopauzale hormoonreceptor-positieve borstkankerpatiënten die 5 jaar adjuvant letrozol kregen en gerandomiseerd werden tussen direct starten met zoledroninezuur of pas bij het optreden van een fractuur dan wel een verhoogd fractuurrisico. Zoledroninezuur werd gedoseerd 4 mg iv 1x6 maanden gedurende 5 jaar [Eidtmann 2013]. Na een mediane follow-up van 60 maanden bleek dat direct starten met zoledroninezuur een 34% risico reductie gaf op recidief borstkanker (HR 0,66) [Eidtmann 2013]. In de AZURE studie werden 3.360 patiënten met stadium II-III borstkanker gerandomiseerd tussen wel of geen zoledroninezuur (6x4mg iv q 3 a 4 weken, 8x4mg iv q 3 maanden, en 5x4 mg iv q 6 maanden) toegevoegd aan standaard adjuvant systemische therapie gedurende 5 jaar. Hiervan was slechts 31% van de patiënten meer dan 5 jaar postmenopauzaal, 78% had ER+ ziekte, 32% had een T1 tumor, en 95% had adjuvante chemotherapie ondergaan. Met een mediane follow-up van 84 maanden (7 jaar) was er geen verschil in ziektevrije overleving. Wel verminderde zoledronaat het optreden van skeletmetastasen, zowel als eerste event (HR 0,78; 95%CI 0,63-0,96; p=0,020) als gedurende de follow-up [Coleman 2014]. In vooraf gedefinieerde subgroep analyses bleek ER status geen rol te spelen, maar wel de menopauzale status. Bij de vrouwen die meer dan 5 jaar postmenopauzaal waren, gaf toevoeging van zoledroninezuur een significante verbetering van de ziektevrije overleving (HR 0,77; 95%CI 0,63-0,96), echter niet significant voor overleving (HR 0,81; 95%CI 0,63-1,04). Coleman (2010) concludeerde uit data van de AZURE studie dat adjuvant bisfosfonaten alleen werken in een oestrogeenarm milieu.

De EBCTCG meta-analyse (2015) laat eveneens alleen in postmenopauzale patiënten een voordeel van bisfosfonaten zien ten aanzien van recidief (RR 0,86; 95%CI 0,78-0,94; 2p=0,002), recidief op afstand (0,82; 0,74-0,92; 2p=0,0003), skelet recidief (0,72; 0,60-0,86; 2p=0,0002), en borstkanker mortaliteit (0,82; 0,73-0,93; 2p=0,002). In ruim 11.000 postmenopauzale vrouwen was er een 10-jaars overlevingswinst van 3,3%; de borstkanker sterfte reduceerde van 18% in de controle arm naar 14,7% in de bisfosfonaat arm. De Europese consensus groep adviseert op basis van deze data om adjuvant bisfosfonaten (clodronaat 1.600 mg dagelijks oraal of zoledronaat 4 mg 2x per jaar iv gedurende een periode van 3 jaar) aan te bieden aan intermediair of hoog risico postmenopauzale (natuurlijk of geïnduceerde) patiënten [Hadji 2015]. Intermediair of hoog risico postmenopauzaal werd niet verder gedefinieerd.

Met betrekking tot denosumab, een ander botsterkte beïnvloedend middel, is er nog geen publicatie. Op het San Antonio Breast Cancer Symposium 2015 werd de impact van adjuvant denosumab op ziektevrije overleving gepresenteerd [Gnant 2015]. Adjuvant denosumab 60 mg 2 keer per jaar, gedurende een nog nader te definiëren aantal jaren verbeterde de DFS met een borderline significantie (HR 0,8; p=0,051). Follow-up data en data van de (neo)adjuvante D-CARE trial waarin denosumab 120mg wordt bestudeerd volgen.

Toxiciteit

Bij een derde van de patiënten behandeld met een bisfosfonaat treedt bij de eerste toediening van iv of maandelijkse orale dosis bisfosfonaat een acute fase reactie op met onder andere koorts, spierpijn, en lymfopenie [Watts 2010]. Hypofosfatemie komt bij > 10% voor. Nierfunctiestoornissen komen bij 1-10% voor. Controle op nierfunctiestoornissen door middel van bloedonderzoek op kreatinine voor en na starten wordt geadviseerd. Bisfosfonaten (iv, oraal) kunnen alleen bij een klaring van minstens 30 ml/min gegeven worden. Nierfunctiestoornissen zijn gerelateerd aan de piekdosis en bij correcte iv toediening treden deze nauwelijks op [Watts 2010]. Spierpijn, anemie, hoofdpijn en hypocalciëmie komen bij 1-10% voor.

Osteonecrose van de kaak is een relatief zeldzame (0,1-1,0%), maar ernstige complicatie, gedefinieerd als bloot liggend kaakbot dat niet binnen 8 weken heelt [Khosla 2007]. Bij orale bisfosfonaten lijkt osteonecrose van de kaak zelden voor te komen [Woo 2006]. Orale bisfosfonaattherapie voor osteoporose en clodronaat in een oncologische indicatie leidt zelden tot deze aandoening (1 op 10.000 tot <1 op 100.000 patiëntjaren). Bij patiënten met kanker is er een veel hoger risico (1-10 per 100 patiënten) [Khosla 2007]. Vooral behandeling met zoledroninezuur iv, pamidroninezuur iv gevolgd door zoledroninezuur iv, hogere cumulatieve doses van bisfosfonaten, slechte mondhygiëne en ingrepen in het kaakbot zijn risicofactoren [Hoff 2008]. Het is van belang patiënten voor aanvang van de behandeling op deze mogelijke bijwerking te wijzen en eventuele ingrepen aan de kaak eerst te laten plaatsvinden. Bij onvermijdelijke ingrepen tijdens bisfosfonaattherapie wordt geadviseerd profylactisch antibiotica te geven voor de ingreep [Woo 2006].