Borstkanker - Taxanen

Borstkanker

Deze module is op dit moment in revisie

Naast de anthracyclines zijn de taxanen (paclitaxel en docetaxel) zeer effectief gebleken bij de behandeling van mammacarcinoom. Beide middelen tonen klinisch geen kruisresistentie met de anthracyclines. Resultaten zijn nu beschikbaar van 21 trials met eerste-generatie taxaan behandeling waarin ongeveer 35.000 vrouwen zijn gerandomiseerd tussen behandeling met taxaan-bevattende en taxaan-vrije, meestal anthracycline-bevattende, chemotherapie. De studies verschillen in studieopzet, het soort taxaan dat is gebruikt, en het gelijktijdig of sequentieel toevoegen van het taxaan aan het anthracycline-bevattend schema. Uit enkele gepoolde data-analyses en een meta-analyse blijkt dat taxaan-bevattende adjuvante chemotherapie resulteert in een geringe winst in ziektevrije overleving en overleving (respectievelijk ongeveer 5 vs. 3% absolute winst) in vergelijking met de controlearm (meestal een anthracycline-bevattend schema) van de studies. Deze bevinding is onafhankelijk van het type taxaan, het toedieningschema, de klierstatus en hormoonreceptor expressie [Bria, 2006; de Laurentiis, 2008; Ferguson, 2007; Bedard, 2010; Kelly, 2010]. De studies zijn echter weer verder onder te verdelen in:

studies waarin het taxaan-bevattend schema is vergeleken met een relatief laag-gedoseerd anthracycline schema (b.v. 4 AC of 6 FAC50) en
studies waarin het taxaan-bevattend schema is vergeleken met een standaard gedoseerd anthracycline-bevattend schema (bijvoorbeeld 6 FEC90/100) in de controle arm.

Eerste generatie taxaan-bevattende chemotherapie in vergelijking met anthracycline-bevattende chemotherapie
De resultaten zijn beschikbaar van negen eerste generatie taxaan studies waarin het taxaan-bevattend schema is vergeleken met een anthracycline-bevattend schema. Zeventienduizend patiënten zijn in deze studies opgenomen. De PACS 01 studie includeerde N+ patiënten en vond een significante verbetering van de vijfjaars ziektevrije overleving en overleving (HR respectievelijk 0,82 en 0,73) na behandeling met 3 kuren FEC100 gevolgd door 3 kuren docetaxel in vergelijking met 6 kuren FEC100 [Roche, 2006]. De GEICAM 9906 trial toonde bij N+ patiënten een verbetering in de vijfjaars ziektevrije overleving (HR 0,74) ten gunste van de groep behandeld met 3 kuren FEC90 gevolgd door 8 wekelijkse toedieningen van paclitaxel in vergelijking met 6 kuren FEC90 [Martin, 2008]. In de ECTO studie werd bij N0 en N+ patiënten het effect van behandeling met 4 kuren doxorubicine in combinatie met paclitaxel gevolgd door 4 kuren CMF iv. vergeleken met het effect van 4 kuren doxorubicine monotherapie voorafgaand aan 4 kuren CMF iv. De hazard ratio voor ziektevrije overleving en voor overleving bedroeg na ruim 6 jaar respectievelijk 0,73 (p=0,027) en 0,80 ten gunste van de arm zonder paclitaxel [Gianni, 2009]. De 4-armige BIG 02-98 en de Taxit 216 studies toonden beide een betere ziektevrije overleving bij patiënten met een N+ mammacarcinoom, met een hazard ratio van respectievelijk 0,79 en 0,82 voor de taxaan bevattende studiearm. In de WGSG/AGO studie bleek de combinatie van 4 kuren epirubicine/cyclofosfamide gevolgd door 4 kuren docetaxel een significant betere ziektevrije overleving op te leveren in vergelijking met 6 kuren FEC100 of 6 kuren CMF (iv dag 1 en 8 schema) [Nitz, 2008]. De HeCOG 10/97 vergeleek een onconventioneel dose-dens schema, namelijk 3 kuren epirubicine gevolgd door 3 kuren paclitaxel, gevolgd door 3 kuren CMF met een dose-dens schema van 4 kuren epirubicine en 4 kuren CMF. Hoewel een niet statistisch significant voordeel van het taxaanregime werd gevonden bleek de studie onvoldoende power te hebben om een verschil in overleving aan te tonen. In de GEICAM 98-05 studie bleek na een follow-up van ruim 6 jaar, bij hoogrisico N0 patiënten TAC effectiever dan FAC50. De hazard ratio voor de kans op recidief bedroeg 0,68 (p=0,01). Er is (nog) geen significant verschil in overleving aangetoond (HR 0,76), echter het aantal overleden patiënten in de studie was nog erg laag (TAC: 26, FAC: 34) [Martin, 2010]. In twee studies, de NCIC MA 21 en de UK TACT werd geen voordeel van toevoeging van een taxaan aan een standaard anthracycline schema aangetoond. In beide studies was het anthracycline regime superieur aan klassiek CMF zoals dat eerder gevonden is in head-to-head vergelijkingen (CEF en E-CMF) [Fountzilas, 2005; Burnell, 2009; Ellis, 2007]. Uit de recente (nog niet gepubliceerde) meta-analyse van de EBCTCG 2010 blijkt dat de combinatie van een taxaan- plus anthracycline-bevattend schema versus een zelfde of een hoger gedoseerd anthracycline-bevattend schema resulteert in een reductie van de mammacarcinoom mortaliteit van ongeveer 12% (RR 0,88; p=0,00001; n=44.000). Uitgesplitst naar anthracyclinesterkte van de studies is de RR 0,87 (p=0,001; n=11.000) indien het taxaan-anthracycline schema is vergeleken met dezelfde dosering anthracycline in de controlearm, maar indien de dosis van de niet-taxaan bevattende arm werd verdubbeld verviel het voordeel van de behandeling met een taxaan (RR=0,95±0,06, p=0,4; n=10.000).

Tweede generatie taxaan studies
De tweede generatie taxaan studies vergelijken direct verschillende taxaan-bevattende regimes teneinde de optimale dosis en het optimale schema en type van de taxanen in de adjuvante setting te bepalen. De CALGB 9741 testte de dose-dense hypothese (zie dosisintensificatie). Er was een duidelijk voordeel voor het experimentele schema in de vierjaars ziektevrije overleving (HR 0,80). Na een follow-up van bijna 6 jaar is het risico op recidief nog steeds significant lager ten gunste van de dose-dense arm, maar het verschil in overleving is niet significant (HR 0,85, p=0,12). De nog niet gepubliceerde BCIRG 005 studie vergelijkt bij N+ patiënten het effect van 6 kuren TAC met 4 kuren AC gevolgd door 4 kuren docetaxel. Na een follow-up van 60 maanden is er geen verschil in (ziektevrije-) overleving tussen de twee studiearmen [Eiermann, 2008].
Uit de resultaten van de ECOG 1199 studie blijkt dat het taxaan schema van belang zou kunnen zijn. In deze studie werden bijna 5.000 patiënten met N+ mammacarcinoom gerandomiseerd in 4 verschillende taxaanschema’s volgens een 2-bij-2 factorial ontwerp. Na 4 kuren adjuvant AC werd gerandomiseerd voor 4 kuren driewekelijks paclitaxel of 12 kuren wekelijks paclitaxel, 4 kuren driewekelijks docetaxel of 12 kuren wekelijks docetaxel. Winst in ziektevrije overleving werd gevonden in de studiearmen waarin de patiënten behandeld werden met wekelijks paclitaxel of driewekelijks docetaxel, terwijl overlevingswinst alleen werd gevonden in de arm met het wekelijks paclitaxel schema [Sparano, 2008]. Zes kleine (neo-)adjuvante studies onderzochten de optimale sequentie van de anthracyclines en de taxanen [Cardoso, 2001; Miller, 2005; Piedbois, 2007; Puhalla, 2008; Wildiers, 2009; Earl, 2009]. In drie van de vier adjuvante studies bleek dat de relatieve dosisintensiteit hoger was bij de sequentie taxaan gevolgd door anthracycline. In de twee neoadjuvante studies werd met het taxaan gevolgd door anthracycline schema een hoger percentage pCR bereikt. Gegevens over effectiviteit in de adjuvante setting zijn nog niet bekend. Omdat van de meeste studies nog slechts voorlopige resultaten zijn gepubliceerd is, het optimale schema taxaan/anthracycline-bevattende chemotherapie nog niet bekend.

Taxaan-bevattende, niet anthracycline-bevattende chemotherapie versus anthracycline-bevattende chemotherapie
Een grote gerandomiseerde studie vergeleek de effectiviteit van taxaan-bevattende chemotherapie met die van anthracycline-bevattende chemotherapie [Jones, 2006]. In deze studie werden 1.016 patiënten (N+ en N0) gerandomiseerd tussen behandeling met 4 kuren AC of 4 kuren TC (docetaxel/cyclophosphamide). Na een mediane follow-up van 5,5 jaar was er een significant langere ziektevrije overleving voor TC (HR 0,67).

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-07-2018

Laatst geautoriseerd : 13-02-2012

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Vereniging Klinische Genetica Nederland

Algemene gegevens

De werkgroep werd procedureel en secretarieel ondersteund door Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL). Financiering is (deels) verkregen via IKNL en deel via de Federatie van Medisch Specialisten in het kader van de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Deze subsidie had niet tot stand kunnen komen zonder de uitgebreide hulp van de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV).

Doel en doelgroep

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen en handelingsinstructies ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Er wordt aangegeven wat in het algemeen de beste zorg is voor de vrouw met (verdenking op) borstkanker of voor hen die voor screening in aanmerking komen. De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van de screening, diagnostiek, behandeling en nazorg van borstkanker. Tevens wordt deze richtlijn gebruikt voor het maken van informatiemateriaal voor patiënten, in samenwerking met kanker.nl.

Gebruikers richtlijn
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die aan de ontwikkeling van deze richtlijn hebben bijgedragen. Deze staan vermeld in de colofon (zie {bijlage 1}).

Samenstelling werkgroep

Voor de revisie van de richtlijn is een kerngroep bestaande uit een radioloog, chirurg, patholoog, medisch-oncoloog, radiotherapeut, verpleegundig specialist en vertegenwoordiger uit de BVN en het NABON gestart met de voorbereidingen op de revisie. Voor de uitvoering van de revisie is begin 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit gemandateerde vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met borstkanker te maken hebben, samen met twee afgevaardigden van de BorstkankerVereniging Nederland (BVN). De voordelen van een dergelijke multidisciplinaire benadering zijn duidelijk: niet alleen wordt hiermee de zorg het best weerspiegeld, ook zal het draagvlak voor de richtlijn optimaal zijn. Bij het samenstellen van de werkgroep is zoveel mogelijk rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen en instanties, evenals een spreiding in academische achtergrond.

Voorzitter
dr. C.H. Smorenburg, internist-oncoloog, NKI-AVL Amsterdam, namens NIV/NVMO

Kerngroep
prof. dr. L.J. Boersma, radiotherapeut-oncoloog, MAASTRO clinic Maastricht, namens NVRO
drs. D. Hairwassers, belangenbehartiger/ervaringsdeskundige, namens BVN

dr. A.I.M. Obdeijn, radioloog, Erasmus MC Rotterdam, namens NVVR

dr. M.J.C. van der Sangen, radiotherapeut-oncoloog, Catharina Ziekenhuis Eindhoven, namens NABON
G.M. Smit MANP, verpleegkundig specialist mammacare, Waterlandziekenhuis Purmerend, namens V&VN
dr. L.J.A. Strobbe, chirurg-oncoloog, Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis Nijmegen, namens NVVH/NVCO
dr. J. Wesseling, patholoog, NKI-AVL Amsterdam, namens NVVP

Werkgroep
prof. dr. F. Amant, gynaecoloog, NKI-AVL Amsterdam, op persoonlijke titel

dr. C.D.L. Bavelaar, nucleair geneeskundige, Ziekenhuis Gelderse Vallei, namens NVNG
prof. dr. G.H. de Bock, epidemioloog, UMC Groningen, namens NHG
dr. H.J.G.D. van den Bongard, radiotherapeut-oncoloog, UMC Utrecht, namens NVRO

M.M.A.Brood-van Zanten, arts endocrinologische gynaecologie, VUmc, AMC, NKI-AVL Amsterdam, namens NVOG

dr. N. Bijker, radiotherapeut-oncoloog, Academisch Medisch Centrum Amsterdam, namens NVRO

prof. dr. P.J. van Diest, patholoog, UMC Utrecht, namens NVVP
dr. F. van Duijnhoven, chirurg-oncoloog, NKI-AVL, namens NVVH/NVCO

P. Gielink MSc, oedeemtherapeut, namens NVFL
dr. H. de Graaf, internist-oncoloog, Medisch Centrum Leeuwarden, namens NIV/NVMO
drs. M.W. Imhof, radioloog, Radboud UMC Nijmegen, namens NVVR
dr. A. Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC Rotterdam, namens NIV/NVMO

dr. L. Jansen, chirurg-oncoloog, UMC Groningen, namens NVVH/NVCO
dr. C.M. Kets, klinisch geneticus, Radboud UMC Nijmegen, namens VKGN
dr. J.R. Kroep, internist-oncoloog, LUMC, namens NIV/NVMO
dr. M.B.I. Lobbes, radioloog, MUMC Maastricht, namens NVVR
dr. J.H. Maduro, radiotherapeut-oncoloog, UMC Groningen, namens NVRO

dr. C. Meeuwis, radioloog, Rijnstate Ziekenhuis Arnhem, namens NVVR

dr. J.W.S. Merkus, chirurg-oncoloog, HagaZiekenhuis den Haag, namens NVVH/NVCO
M. van Oirsouw, belangenbehartiger/ervaringsdeskundige, namens BVN
dr. J.C. Oosterwijk, klinisch geneticus, UMC Groningen, namens VKGN
dr. L.M. Pereira, nucleair geneeskundige, Alrijne Ziekenhuis Leiderdorp, namens NVNG
dr. A.N. Scholten, radiotherapeut-oncoloog, NKI-AVL Amsterdam, namens NVRO

dr. M.J. Schroevers, psycholoog, UMC Groningen, namens NVPO
Prof. dr. S.A. Scherjon, gynaecoloog-oncoloog, UMC Groningen, namens NVOG
dr. C.M.J.C. Seynaeve, internist-oncoloog, Erasmus MC Rotterdam, namens NVMO
dr. M.L. Smidt, chirurg-oncoloog, MUMC Maastricht, namens NVVH/NVCO
dr. G. van Tienhoven, radiotherapeut-oncoloog, AMC, namens NVRO
drs. B.E.P.J. Vriens, internist-oncoloog, Catharina Ziekenhuis Eindhoven, namens NIV/NVMO
dr. P.J. Westenend, patholoog, Pathologisch laboratorium voor Dordrecht e.o., namens NVVP
drs. H.W. Wiersma, radioloog, Ziekenhuis Gelders Vallei Ede, namens NVVR

drs. L.M.H. Wijers, radioloog, Alrijne Ziekenhuis Leiderdorp, namens NVVR

dr. A.J. Witkamp, chirurg-oncoloog, UMC Utrecht, namens NVVH/NVCO
dr. L.A.E. Woerdeman, plastisch chirurg, NKI-AVL Amsterdam, namens NVPC

Procesbegeleiding

drs. T. (Thijs) van Vegchel adviseur richtlijnontwikkeling IKNL

t.vanvegchel@iknl.nl

t 06 549 33 424

Ondersteuning

S. Janssen, secretaresse IKNL

Belangenverklaringen

	persoonlijke financiële belangen	Zijn er mensen uit uw directe persoonlijke omgeving met financiële belangen?	wetenschappelijk onderzoek gefinancierd door een partij die mogelijk baat heeft bij de uitkomst van een aanbeveling	persoonlijke intellectuele belangen
'Bavelaar, Carine'	nee	nee	nee	nee
'N. Bijker	nee	nee	nee	nee
'g.h.de.bock	nee	nee	nee	nee
'liesbeth.boersma'	nee	nee	nee	nee
'D.vandenBongard
'p.j.vandiest
'f.v.duijnhoven	nee	nee	nee	nee
pdcgielink
'Graaf de, Hiltje'	nee	nee	nee	nee
'f.groenman	nee	nee	nee	nee
desireehairwassers	nee	nee	nee	nee
'Mechli.Imhof-Tas	nee	nee	nee	nee
a.jager	nee	nee	nee	nee
'l.jansen
'marleen.kets	nee	nee	nee	nee
'J.R.Kroep
Lobbes M.B.I	nee	nee	ja, 1x project gefinancieerd door zonmw en ge healthcare obv contrast mammografie. door de betrokkenheid van zonmw is gegarandeerd dat gehc geen voorkeurspositie kent voor deze studie. tevens zijn er andere aanbieders van cesm op de markt	nee
'j.h. maduro
C Meeuwis
'm.a.de meij	nee	nee	nee	nee
'j. merkus	nee	nee	nee	nee
'j.c. oosterwijk	nee	nee	nee	nee
MA v oirsouw	nee	nee	nee	nee
'a. obdeijn	nee	nee	nee	nee
'Pereira Arias - Bouda, Lenka'	nee	nee	nee	nee
'maurice.vd.sangen	nee	nee	nee	nee
c.p.schroder
M.L. Smidt	nee	nee	nee	nee
'a.scholten	nee	nee	nee	nee
A.P. Schouten	nee	nee	nee	nee
'm.j.schroevers	nee	nee	nee	nee
'c.seynaeve
T Smit	nee	nee	nee	nee
'c.smorenburg	nee	nee	nee	nee
'ljastrobbe	nee	nee	nee	nee
'Birgit Vriens
pwestenend	nee	nee	nee	nee
'j.wesseling	nee	nee	nee	nee
'Wiersma, Hiske'	nee	nee	nee	nee
'a.j.witkamp	nee	nee	nee	nee
'Jolanda Wittenberg	nee	nee	nee	nee
L. Woerdeman	nee	nee	nee	nee
'Wijers, LMH';	nee	nee	nee	nee

Inbreng patiëntenperspectief

Voor de uitvoering van de revisie is begin 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit gemandateerde vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met borstkanker te maken hebben, samen met twee afgevaardigden van de BorstkankerVereniging Nederland (BVN).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

De antwoorden op de uitgangsvragen (daardoor de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De geselecteerde artikelen zijn door de methodoloog beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs, waarbij onderstaande indeling is gebruikt.

Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht bij diagnostische tests

A1	onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische testen.
A2	Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik gemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test, en de ‘gouden standaard’ moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multiple, diagnostische testen een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie.
B	Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en van de onderzochte populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd.
C	Niet-vergelijkend onderzoek
D	Mening van deskundigen (bijvoorbeeld werkgroepleden).

Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht bij interventiestudies

A1	Systematische reviews die ten minste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn.
A2	Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit en met voldoende omvang en consistentie.
B	Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle-onderzoek).
C	Niet-vergelijkend onderzoek.
D	Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden).

Op basis van de literatuur worden per paragraaf één of meerdere relevante conclusies beschreven. De belangrijkste literatuur wordt naar mate van bewijs weergegeven, waardoor conclusies op basis van level of evidence geformuleerd kunnen worden. Alle literatuur die in de conclusie is opgenomen is beschreven in de literatuuromschrijving.

Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het ten grondslag liggend bewijs

Niveau van bewijs	Conclusie gebaseerd op	Formulering
1	1 systematische review (A1) of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2.	Het is aangetoond dat…; men dient…
2	Ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B.	Het is aannemelijk dat…; men zou…moeten…
3	1 onderzoek van niveau A2 of B, of ten minste 1 onderzoek van niveau C.	Er zijn aanwijzingen dat…; men kan…
4	Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden).	De werkgroep is van mening dat…

Op basis van de conclusie(s) worden aanbevelingen geformuleerd. Echter, naast de evidence uit de literatuur zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling, zoals veiligheid, patiëntperspectief, professioneel perspectief, kosteneffectiviteit, organisatie en maatschappij. De overige overwegingen worden telkens apart vermeld. Op deze manier wordt duidelijk hoe de werkgroep tot een bepaalde aanbeveling is gekomen. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de wetenschappelijke conclusie, waarbij de overige overwegingen in acht worden genomen. Door het richtlijnontwikkelproces op deze manier vorm te geven wordt de transparantie van de richtlijn verhoogd.

Actualisering/levende richtlijn

De richtlijn borstkanker is al vaak gereviseerd. Er wordt geen standaard termijn van revisie aangehouden. Het NABON bespreekt regelmatig welke knelpunten op het gebied van screening, diagnostiek, behandeling en nazorg in het veld leven en of de richtlijn daardoor op één of meerdere punten aangepast dient te worden. Zo is de in 2000 uitgebrachte richtlijn Screening en diagnostiek van het mammacarcinoom in 2007 gereviseerd. In 2002 is de eerste multidisciplinaire richtlijn voor de behandeling van het mammacarcinoom verschenen. De behandelrichtlijn is in 2004, 2005, 2006 en 2008 herzien. In 2008 zijn de screenings- en behandelingrichtlijn samengevoegd, welke in 2012 en 2017/2018 gereviseerd is.