Indicatie voor bestralen van bloedproducten

Laatst beoordeeld: 23-07-2020

Uitgangsvraag

Bestaat er bij de huidige geleukodepleteerde bloedproducten nog een indicatie voor bestralen?

Aanbeveling

Wel voorschrijven van bestraalde cellulaire bloedproducten voor de volgende patiëntgroepen (indicaties uit CBO Richtlijn 2011 bekrachtigd):

  1. HLA gelijkenis product en donor:
  1. Transfusie tussen 1e tot en met 3e graads verwanten van celhoudende bloedproducten.
  2. HLA compatibele trombocytenconcentraten.

2. Granulocyten transfusies.

3. Immuunstatus patiënt

  1. Intra-uteriene transfusies, daarna tot en met 6 maanden na à terme datum.
  2. Kinderen met aangeboren gecombineerde immuundeficiëntie (zoals SCID).
  3. Verworven immuundeficiëntie zoals bij:
    - Allogene stamceltransplantatie tot 1 jaar na transplantatie1;
    - Na toepassing van donor lymfocyten infusie (DLI) of infusie van cytotoxische T-lymphocyten (CTL) tot 1 jaar na transfusie;
    - Autologe stamceltransplantatie tot 6 maanden na transplantatie2.
  1. Patiënten met een langdurige T-cel depletie na medicatie:
    - Fludarabine of andere T-cel depleterende therapie als het farmacotherapeutisch kompas dit aangeeft (tot 6 maanden na staken therapie);
    - Medicatie die in combinatie met de ziekte een langdurige T-cel depletie geven, zoals anti-CD52 behandelingen bij hematologische ziekten en ATG behandeling bij aplastische anemie vanaf de instelling van de toediening tot 6 maanden na het voltooien van de behandeling3.

1Voorheen (CBO Richtlijn 2011): gedurende tenminste 6 maanden na transplantatie afhankelijk van gebruik totale lichaamsbestraling.

2Voorheen: tenminste gedurende 3 maanden na reïnfusie.

3Voorheen was er onderscheid naar indicatie.

 

Niet standaard voorschrijven van bestraalde bloedproducten (dit betreft een wijziging ten opzichte van de CBO Richtlijn 2011) bij:

  • Prematuren (< 1500 gram geboortegewicht) en/of zwangerschap < 32 weken (tot en met 6 maanden na à terme datum).
  • Neonaten die een wisseltransfusie ondergaan (tenzij zij eerder een IUT hebben gehad).
  • Leukemiebehandelingen, tenzij dit in het protocol vereist wordt1.
  • Perifeer bloed stamcelaferese: vanaf mobiliserende kuur tot na afname.
  • Beenmergafname ten behoeve van stamceltransplantatie: vanaf 1 week vóór afname tot na afname.
  • Hodgkin lymfoom stadium III of IV (met beenmerginfiltratie).
  • Purine/pyrimidine analogen indien de bijsluiterinformatie in het Farmacotherapeutisch Kompas geen melding maakt van noodzaak van bestraalde bloedproducten.

1CBO Richtlijn 2011 verwees naar overwegingen met betrekking tot klinische conditie, persisterende leukopenie, aanwezige GvHD of toepassing van nieuwe (mogelijk) immunosuppressieve geneesmiddelen

 

Algemene aanbevelingen

Ook bij patiënten voor wie geen erkende bestraalindicatie geldt, bewust blijven van TA-GVHD als zeer zeldzame mogelijke complicatie; bij verdenking op TA-GVHD, de diagnose bevestigen via histologisch onderzoek en het aantonen van circulerende donorlymfocyten.

 

Melden aan TRIP indien een patiënt met bekende bestraalindicatie, ten onrechte een transfusie heeft ontvangen van onbestraalde bloedproducten. Dit geldt juist (ook) ter lering en preventie als er geen nadelige effecten waren bij de patiënt en dient mede om inzicht te krijgen in het restrisico op TA-GVHD indien in de toekomst overwogen wordt bestraalindicaties te beperken of af te schaffen.

Overwegingen

Er is op twee verschillende manieren gezocht naar TA-GVHD gevallen, namelijk via de systematische literatuursearch en via het uitzetten van een enquête onder hemovigilantie-organisaties wereldwijd.

 

Cases

In het speuren naar cases is voor de periode tot medio 2013 gebruik gemaakt van de systematic review van Kopolovic (2015). Hierin is gezocht naar alle gerapporteerde gevallen van TA-GVHD en is de relatie tussen patiëntfactoren (onderliggende immunodeficiëntie), componentfactoren (donor HLA-gelijkenis, opslagduur, leukodepletie) en het optreden van TA-GVHD onderzocht. De search werd niet beperkt op taal en datum. Er is gezocht tot 16 september 2013. Casussen werden geïncludeerd wanneer zij op basis van klinische en laboratoriumparameters, al dan niet met bevindingen van biopsie, voldeden aan de criteria voor TA-GVHD gesteld door het National Health and Safety Network van de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention. Artikelen werden geëxcludeerd wanneer de diagnose uiteindelijk werd weerlegd (Kopolovic, 2015).

 

Er werden 348 unieke TA-GVHD gevallen gevonden. In 23 van de 348 TA-GVHD gevallen was er sprake van geleukodepleteerde bloedproducten. Echter, slechts in twee gevallen was er sprake van pre-storage leukodepletie waarvan de kwaliteit overeenkomt met de in Nederland gestelde normen. De auteurs merkten op dat, zoals nu in Nederland ook het geval is, alleen steekproefsgewijze controle plaatsvond op leukocytenaantallen na de leukodepletie en dus niet op alle eenheden. Tevens dateerde één van de twee TA-GVHD gevallen uit de tijd voor universele leukodepletie. Het andere geval werd gerapporteerd tijdens de overgangsfase naar universele leukodepletie. TA-GVHD werd in één van de twee gevallen bevestigd op basis van aanwezigheid op donorlymfocyten in het biopt (Williamson, 2007). De producten werden niet bestraald. Volgens Britse en Nederlandse richtlijnen was er voor beide patiënten geen indicatie voor het toedienen van bestraalde bloedproducten. Kopolovic (2015) rapporteert dat in de totale TA-GVHD serie slechts 35% van de patiënten op basis van immuunsuppressie een indicatie had voor het ontvangen van bestraalde bloedproducten en 14% producten ontving van een verwante donor. Waar informatie beschikbaar was van HLA-typering van donor en patiënt bleek dat bij patiënten, die geen indicatie voor bestraalde bloedproducten hadden, meestal HLA gelijkenis bestond tussen donor en patiënt en de donoren geen HLA-kenmerken bezaten die als vreemd herkend konden worden door de patiënt.

 

In de aanvullende literatuursearch uitgevoerd voor deze richtlijn (vanaf 2013 tot 20 april 2018) werden, naast de hierboven genoemde gevallen, geen bevestigde gevallen van TA-GVHD gerapporteerd bij patiënten die geleukodepleteerd bloed kregen.

 

Hemovigilantie-organisaties

Van vertegenwoordigers van 18 hemovigilantie-organisaties werd antwoord ontvangen; in drie responderende landen (China, Turkije en Pakistan) is het hemovigilantiesysteem nog kort (< 5 jaar) of slechts rudimentair actief. Japan heeft wegens de verhoogde HLA-gelijkenis in de bevolking, sinds 1998 een beleid van universele bestraling van bloedproducten en heeft vanaf 2007 pre-storage LD geïmplementeerd.

 

Vijf landen rapporteerden één of meer gevallen van TA-GVHD bij geleukodepleteerde bloedproducten – hiervan waren de gevallen uit het Verenigd Koninkrijk reeds bekend uit de review (Kopolovic, 2015). In totaal gaat het om zes vermoedelijke gevallen van TA-GVHD na toediening van geleukodepleteerde, niet bestraalde bloedproducten en in meerdere gevallen daarnaast ook bestraalde producten. Van de betrokken patiënten hadden vier volgens de normen van de Richtlijn Bloedtransfusie 2011 een indicatie voor het toedienen van bestraalde bloedproducten. Meer details worden in tabel 1 weergegeven.

 

Tabel 1 Meldingen aan hemovigilantiesystemen van vermoedelijke of bevestigde TA-GVHD na toediening van pre-storage geleukodepleteerde cellulaire bloedproducten

Land

Jaar

Patiënt

Bestraal-indicatie

Product*

Opmerking

Verenigd Koninkrijk

1998-9

Patiënt 1:

Multipel myeloom

Nee

LD RBC

Deze twee casus zijn opgenomen in de review van Kopolovic; geen erkende indicaties voor bestraalde producten

2000-2001

Patiënt 2:

Recidief ALL; donorchimerisme op biopsie

Nee

LD RBC +
LD TC

Frankrijk

2003

AML, 2x auto SCT in januari en maart 2003 (zonder totale lichaams-bestraling)

Ja

Vanaf twee dagen voor de eerste transplantatie 50 LD RBC, 47 aferese TC, 1 gepoold TC (hiernaast ook bestraalde RBC en aferese TC)

‘Lyell’s syndrome +huidbiopt passend bij TA-GVHD’, echter geen pancytopenie

Italië

2009

Recente autologe SCT, bloeding

Ja

LD RBC +
Aferese TC (LD status niet gespecificeerd in de melding)

Geen informatie over verschijnselen/ biopsie

Griekenland

2013

ALL, met onder andere fludarabine behandeld;

beeld TA-GVHD <30d na 2 niet bestraalde RBC

Ja

Niet bestraalde RBC, tevens bestraalde RBC, plasma, TC; alle LD.

Beenmerg: hypoplasie + infitratie met kleine T lymfocyten

Spanje

2011

Hodgkin lymfoom

Geen informatie over ziekte-stadium

2 LD RBC

Pancytopenie, erytheem en diarree; lymfocytair infiltraat in huidbiopt

*In alle gevallen zijn één of meerdere geleukodepleteerde, onbestraalde producten toegediend. Landen die geantwoord hebben op de survey zijn: China, Croatië, Denemarken, Frankrijk, Griekenland, Italië, Japan, Malta, Namibië, Nederland, Nieuw Zeeland, Noorwegen, Spanje, Turkije, Pakistan, Verenigd Koninkrijk, Zweden, Zwitserland.

Afkortingen: LD = geleukodepleteerd; RBC = rode bloedcellenconcentraat; ALL = acute lymfatische leukemie; AML = acute myeloide leukemie; SCT = stamceltransplantatie; TC = trombocytenconcentraat

 

Overwegingen met betrekking tot preventie van TA-GVHD

Het is duidelijk dat leukodepletie de kans op TA-GVHD vermindert, echter bij de standaard uitvoering van leukodepletie naar de Europese normen wordt slechts een steekproef van eenheden gecontroleerd. De uitgevoerde literatuursearch heeft geen aanvullende evidence opgeleverd ter onderbouwing van de noodzaak om geleukodepleteerde bloedproducten voor specifieke patiëntgroepen te bestralen. Uit een gepubliceerde systematische review (Kopolovic, 2015) en via een convenience sample van goed werkende nationale hemovigilantiesystemen is casuïstiek verkregen van zes vermoedelijke TA-GVHD gevallen op geleukodepleteerde producten die vanaf 1998 gemeld zijn. Bij vier van de zes gevallen was er sprake van een erkende indicatie voor bestraling maar zijn één of meerdere keren onbestraalde bloedproducten toegediend, waarbij de meeste patiënten daarnaast bestraalde producten ontvingen. De aanwezige indicaties waren: bij twee patiënten een (autologe) stamceltransplantatie en bij één na behandeling met fludarabine en bij één Hodgkin lymfoom. Bij twee van de zes gevallen was geen indicatie voor bestraalde bloedproducten aanwezig.

 

In de landen die geantwoord hebben op de survey zijn in de jaren waarover informatie is ontvangen, meer dan 70 miljoen pre-storage geleukodepleteerde rode bloedcel- en trombocyteneenheden toegediend, waarvan naar schatting meer dan 50 miljoen niet bestraald zijn dus ‘at risk’ waren om TA-GVHD te veroorzaken bij een patiënt die bij een bestraalindicatie ten onrechte onbestraald bloed zou ontvangen, of die in afwezigheid van een bestraalindicatie toevalligerwijs een transfusie zou krijgen met een product van een HLA-gelijkende donor. In al deze landen wordt de (pre-storage) leukodepletie uitgevoerd naar vergelijkbare kwaliteitseisen als in Nederland. In het Verenigd Koninkrijk en in Nederland worden meldingen geregistreerd van toediening van een verkeerd bloedproduct, waarbij een patiënt ondanks een bestraalindicatie transfusie krijgt met een niet bestraald product. In de SHOT registratie zijn meer dan 611 meldingen geregistreerd van het ten onrechte toedienen van één of meerdere niet-bestraalde geleukodepleteerde bloedproducten - dergelijke meldingen zijn ook bij TRIP geregistreerd maar in kleinere aantallen (67 meldingen van 2008 tot en met 2017) - en er is nooit aansluitend TA-GVHD waargenomen ondanks dat in alle, of bijna alle gevallen, sprake was van een patiënt met (volgens de CBO Richtlijn, 2011) risico om TA-GVHD te ontwikkelen. Een patiënt in het Verenigd Koninkrijk die behandeld is voor een Hodgkin lymfoom heeft zelfs 486 onbestraalde (geleukodepleteerde) bloedproducten gekregen zonder dat TA-GVHD ontstond. Indien de aantallen meldingen van ten onrechte onbestraalde transfusies en producten in het Verenigd Koninkrijk geëxtrapoleerd worden naar de landen waarvan gegevens over TA-GVHD zijn ontvangen, kan geschat worden dat ongeveer 9000 onbestraalde transfusies gegeven zijn zonder dat daarbij TA-GVHD is opgetreden. Daarbij geldt dat in zowel Nederland als het Verenigd Koninkrijk wordt verondersteld dat het niet bestralen van transfusie-eenheden voor patiënten met immunosuppressie aanzienlijk vaker voorkomt dan gemeld wordt, onder andere bij ontvangers van getransplanteerde organen (Elliot, 2018; TRIP rapport hemovigilantie, 2017).

 

De gerapporteerde gevallen zijn niet allemaal formeel bevestigd door aantonen van donorlymfocyten in een biopt. Ervan uitgaande dat de diagnoses klopten blijft TA-GVHD dus uiterst zeldzaam. Anderzijds zijn tenminste twee van de zes gevallen gerapporteerd bij patiënten voor wie volgens de richtlijnen geen indicatie voor bestraling gold. Zelfs bij toepassing van bestraling voor de huidige erkende patiëntgroepen is TA-GVHD niet geheel te voorkomen.

 

De rapportage van SHOT dekt zowel de jaren voor invoeren van universele leukodepletie (1999) als die erna. In het Verenigd Koninkrijk geldt vergelijkbaar beleid ten aanzien van op indicatie bestralen van transfusiebloed als in Nederland. Op basis van de SHOT gegevens is aannemelijk dat pre-storage leukodepletie leidt tot aanzienlijke afname van het risico op TA-GVHD: in 1996 tot 1999 werden 11 gevallen gemeld na toediening van niet-geleukodepleteerde producten. Buiten de twee boven beschreven gevallen (1999 en 2001) na toediening van geleukodepleteerde producten is nadien nooit meer TA-GVHD in het VK gerapporteerd bij een geleukodepleteerd bloedproduct (zie ook Williamson, 2007).

 

De werkgroep heeft voorts overwogen of er sprake kan zijn van onderrapportage van TA-GVHD aan hemovigilantiesystemen, bijvoorbeeld van mildere vormen van TA-GVHD of in de veronderstelling dat het transplantatie gerelateerde GVHD betrof. Onderrapportage kan niet uitgesloten worden, echter gevallen van fulminant verlopende TA-GVHD zullen in landen met goede transplantatiezorg en hemovigilantiesystemen doorgaans herkend en gemeld worden.

 

In 2018 is het tarief voor bestralen van bloedproducten €38,22. In 2017 zijn ruim 40.000 eenheden bestraald (ongeveer 5% van de rode bloedcelconcentraten en 32% van de trombocytenconcentraten), met als gevolg een totaal aan meerkosten van ruim €1,5 miljoen. Indien het niet meer nodig zou zijn om voor alle eerder gestelde indicaties bestraalde producten voor te schrijven, kan een relevante kostenbesparing worden bereikt. Daarnaast zijn er logistieke voordelen wegens de lagere behoefte aan specifieke voorraad van bloedproducten en minder kwaliteitsverlies.

 

Er is op basis van de huidige literatuur en gegevens uit hemovigilantiesystemen geen hoge kwaliteit evidence om de eerder opgestelde indicaties (CBO Richtlijn, 2011) voor toedienen van bestraalde cellulaire bloedproducten nader te onderbouwen. De aanbevelingen zijn afgeleid van de aanbevelingen van de British Committee for Standards in Haematology en zijn in de meeste gevallen gebaseerd op kleine aantallen gemelde gevallen van TA-GVHD die dateren van vóór de invoering van pre-storage leukodepletie (Treleaven, 2011). De richtlijnwerkgroep adviseert vanwege het zeer sterk afgenomen, tot nagenoeg verwaarloosbare risico op TA-GVHD door de universele leukodepletie en mede naar aanleiding van de hemovigilantie bevindingen, enkele aanbevelingen uit de CBO Richtlijn van 2011 in te perken of te laten vervallen. Op advies van de geraadpleegde experts (de betreffende personen staan benoemd onder kopje ‘samenstelling werkgroep’), zijn de te handhaven indicaties voor bestraalde bloedproducten gericht op patiëntengroepen waarbij een langdurige diepe T-celdepletie voorkomt, naast op toediening van HLA-compatibele celhoudende bloedproducten of granulocyten. Hierbij is gekozen om bij de interventies waarbij niet alleen een verminderd aantal T-cellen aanwezig is, maar ook een verandering in de samenstelling van T-cellen een periode van 1 jaar aan te houden (allogene hematopoëtische stamceltransplantatie en DLI). Dit betreft voor allogene transplantaties in sommige gevallen een verlenging van de termijn t.o.v. de vorige richtlijn (CBO Richtlijn 2011: “tenminste 6 maanden”) maar maakt het beleid eenduidiger. Bij de interventies waarbij alleen een verlaagd aantal T-cellen met een gelijkblijvende samenstelling (autologe transplantatie en medicatie) is gekozen voor een indicatieduur van 6 maanden (voorheen: tenminste 3 maanden).

 

Met betrekking tot geneesmiddelen heeft de richtlijnwerkgroep besloten in sommige gevallen te verwijzen naar het Farmacotherapeutisch kompas. Tijdens het registratieproces van het betreffende medicament lijkt het opnemen van de waarschuwing om als voorzorg bestraalde producten te geven, mede gebaseerd op een defensieve houding van de farmaceut aangezien bewijsvoering voor potentieel risico berust op casus uit de periode voordat leukogedepleteerde producten verkrijgbaar waren.

 

Tot slot gelden in het belang van patiëntveiligheid en van het vergaren van evidence voor toekomstig beleid de algemene aanbevelingen om toediening van niet-bestraalde producten aan patiënten met een bestraalindicatie te (blijven) melden aan TRIP en daarnaast alert te blijven op de mogelijkheid van TA-GVHD.

Inleiding

Transfusiegeassocieerde Graft versus Host Disease (TA-GVHD) kan optreden na transfusie van een leukocyten (T-cellen) bevattend bloedproduct aan een risicopatiënt en kan een fatale afloop hebben. Risicopatiënten zijn personen met verminderde afweer, of patiënten die een HLA-gelijkend product ontvangen. Door het naar vastgestelde specificaties (gammabestraling 25 Gy) bestralen van een bloedproduct worden T-cellen geïnactiveerd zodat zij zich niet meer kunnen vermenigvuldigen. Daarom wordt het toedienen van bestraalde bloedproducten aan risicopatiënten aanbevolen ter voorkoming van TA-GVHD. Aangezien het risico op het ontwikkelen van een GvHD afhankelijk is van het aantal getransfundeerde T-cellen, vermindert leukodepletie, met name pre-storage leukodepletie (LD), het risico aanzienlijk. In Nederland zijn sinds de invoering van universele leukodepletie in 2001 en het starten van landelijke hemovigilantie via TRIP (Transfusie- en Transplantatiereacties in Patiënten) in 2002 geen TA-GVHD gevallen gemeld. Daarnaast brengt bestraling brengt echter extra kosten met zich mee en veroorzaakt enig kwaliteitsverlies van de bloedproducten.

 

Dit zijn redenen om te onderzoeken welk bewijsmateriaal er is voor het handhaven dan wel versoepelen van de in de Richtlijn Bloedtransfusie 2011 gestelde indicaties voor het voorschrijven van bestraalde bloedproducten. Indien goed gedocumenteerde gevallen van TA-GVHD worden waargenomen na toediening van pre-storage geleukodepleteerde cellulaire bloedproducten, dan kan geconcludeerd worden dat bestraling (tenminste voor die specifieke patiëntengroep) niet een overbodige voorzorgsmaatregel is. In de besluitvorming dient een afweging plaats te vinden of voorgestelde indicaties voor bestraalde bloedproducten ter preventie van TA-GVHD, in verhouding staan met het risico op TA-GVHD, mede gezien de negatieve effecten in onder andere logistiek, hogere donorexpositie bij pediatrische patiënten en kosten.

Conclusies

Zeer laag GRADE

Er is geen literatuur van voldoende kwaliteit om een uitspraak te kunnen doen over het effect van bestralen van geleukodepleteerde cellulaire bloedproducten op het optreden van Transfusiegeassocieerde Graft versus Host Disease.

 

Bronnen: (Zhu, 2014)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studie

In een RCT van Zhu (2014) is gekeken naar het effect van bestraalde versus niet-bestraalde geleukodepleteerde trombocyten op bloedingen, stollingsparameters en transfusiereacties (waaronder TA-GVHD). In totaal werden 40 patiënten met trombocytopenie, veroorzaakt door chemotherapie, geïncludeerd.

 

Resultaten

Er werden geen TA-GVHD gevallen gevonden (Zhu, 2014).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat TA-GVHD is met 3 niveaus verlaagd naar GRADE zeer laag, gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

 

P: patiënten die een transfusie ontvangen;

I: niet-bestraald cellulair bloedproduct (pre-storage) leukocyten gedepleteerd;

C: bestraald cellulair bloedproduct (pre-storage) leukocyten gedepleteerd;

O: Transfusiegeassocieerde Graft versus Host Disease (aantal gerapporteerde).

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte het optreden van goed gedocumenteerde TA-GVHD gevallen (een) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

TA-GVHD is een zeer zeldzame uitkomst van een transfusie. In de systematische literatuursearch is niet gelimiteerd op vergelijkende onderzoeksdesigns (er is ook gezocht naar cohort onderzoek, case reports, et cetera, welke worden beschreven onder het kopje ‘overwegingen’).

 

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 20 april 2018 met relevante zoektermen gezocht naar studies over het optreden van TA-GVHD gepubliceerd na 2013. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 104 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: vergelijkende studies naar het optreden van TA-GVHD bij een bestraald (pre-storage) geleukodepleteerde bloedproduct in vergelijking met een niet-bestraald (pre-storage) geleukodepleteerd bloedproduct. Er werd gezocht naar artikelen in het Nederlands, Engels, Frans, Duits en Spaans. Artikelen betreffende bloedtransfusies met volbloed werden geëxcludeerd. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie zeven studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens zes studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en één studie definitief geselecteerd.

 

Niet vergelijkende onderzoeken en case reports werden geëxcludeerd voor de systematische literatuuranalyse (middels GRADE). Waar relevant (criteria: mate van kwaliteitsverificatie van leukodepletie, wel/niet bestraald of met pathogeenreductie behandeld product en aanwezigheid van één van de bekende indicaties voor toepassing van bestraalde bloedproducten) worden deze publicaties wel beschreven onder de kop overwegingen.

 

Eén onderzoek is opgenomen in de systematische literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabel. Het tweede geselecteerde artikel betrof een review van case reports en wordt daarom beschreven onder de overwegingen en niet onder de samenvatting van de literatuur.

 

Naast de systematische literatuursearch is via het International Haemovigilance Network in 2018 aan de vertegenwoordigers van 35 nationale hemovigilantiesystemen de vraag gesteld of in de laatste 10 jaren gevallen van TA-GVHD zijn gemeld na toediening van geleukodepleteerde bloedproducten. Bij een bevestigend antwoord is gevraagd om aanvullende informatie over het ziektebeeld en relevante onderzoeksuitslagen waarop de diagnose is gebaseerd, almede naar specificaties van de leukodepletie die werd toegepast. Van 18 landen werd een antwoord ontvangen (51%).

Referenties

  1. Eliot J, Addison J, Poles D, et al. on behalf of SHOT Steering Group. Outcome of failure to irradiate cellular components: a retrospective review of SHOT reports 2010-2016. British Journal of Haematology, 181 (suppl 1), 143.
  2. Kopolovic I, Ostro J, Tsubota H, et al. A systematic review of transfusion-associated graft versus-host disease. Blood. 2015;16;126(3):406-14. PMID: 25931584.
  3. Narayan S (Ed), Poles D et al. on behalf of the Serious Hazards of Transfusion (SHOT) Steering Group. The 2018 Annual SHOT Report (2019). https://www.shotuk.org/wp-content/uploads/myimages/SHOT-Report-2018_Web_Version-1.pdf.
  4. Treleaven J, Gennery A, Marsh J, et al. Guidelines on the use of irradiated lood components prepared by the British Committee for Standards in Haematology blood transfusion task force. British Journal of Haematology. 2011;152, 35–51. PMID: 21083660.
  5. TRIP Rapport Hemovigilantie 2017, uitgebreide versie. 2018. https://www.tripnet.nl/wp-content/uploads/2018/11/Trip.HEMO_uitgebreid_def-2017-met-links.pdf.
  6. Williamson LM, Stainsby D, Jones H, et al. The impact of universal leukodepletion of the blood supply on hemovigilance reports of posttransfusion purpura and transfusion-associated graft-versus-host disease. Transfusion. 2007;47(8):1455-67. PMID: 17655590.
  7. Zhu M, Xu W, Wang BL, et al. Hemostatic function and transfusion efficacy of apheresis platelet concentrates treated with gamma irradiation in use for thrombocytopenic patients. Transfus Med Hemother. 2014;41(3):189-96. PMID: 25053932.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy - otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Research question: Bestaat er bij de huidige geleukodepleteerde bloedproducten nog een indicatie voor bestralen?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Zhu, 2014

Type of study:

RCT

 

Setting:

Hospital

 

Country:

China

 

Source of funding:

We thank Dr. B-L Wang for his excellent technical and financial assistance

and valuable advice during the preparation of this manuscript.

Inclusion criteria:

Patients admitted for chemotherapy treatment of one of the following conditions,

myelodysplastic syndrome, acute myelogenous leukemia, acute lymphoblastic

leukemia, multiple myeloma, aplastic anemia and plasma cell leukemia, were enrolled in the study if they were thrombocytopenic or expected to develop thrombocytopenia requiring platelet transfusion.

 

Exclusion criteria:

history of refractoriness to

PLT transfusions, presence of HLA antibodies, positive lymphocytotoxicity, or previously documented alloimmunization; disseminated intravascular coagulation; treatment with IL-11 or other investigational platelet growth factors; previous exposure to gamma-irradiated PLTs; active bleeding requiring one or more transfusions of red blood cells (RBCs); coagulation disorders, use of anticoagulants, use of acetyl salicylic acid within the preceding. 10 days, or use of non-steroidal anti-inflammatory drugs within the last 24 h; exposure to an investigational product within 30 days before

randomization; splenomegaly or splenectomy; history or diagnosis of immune or idiopathic thrombocytopenic purpura, thrombotic thrombocytopenia

purpura, or hemolytic uremic syndrome; pregnant or lactating females; any other medical condition that would compromise the participation

of the patient in the study. Finally, patients who developed thrombosis, as demonstrated by ultrasonography, were also excluded.

 

N total at baseline:

Intervention: 20

Control: 20

 

Important prognostic factors2:

age median (range):

I: 52.5 (18-70)

C: 54.5 (22-68)

 

Sex:

I: 50 % M (10/20)

C: 55 % M (11/20)

 

Groups comparable at baseline?

Yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Gamma-irradiated (with 25 Gy) portion of double-dose single-donor leukoreduced PCs

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

non-irradiated portion of the same double-dose single-donor leukoreduced PCs

 

Length of follow-up:

30 days

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N=1 (5%)

Reasons: death

 

Control:

N=2 (10%)

Reasons: death

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

No case of TA-GVHD was observed.

 

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders)).
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: Bestaat er bij de huidige geleukodepleteerde bloedproducten nog een indicatie voor bestralen?

Study reference

 

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Zu, 2014

No

Likely

Likely

Likely (patients on one side of the ward all received the gamma irradiated products)

Likely. However, the main study outcomes were objective measurements. Also a case of TA-GVHD has manifestations which are objectively demonstrable

Unlikely

Unlikely.

Unlikely

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear.
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Simancas-Racines, 2015

Betreft niet de juiste vergelijking

Jaime-Perez, 2015

Leukodepletie voldoet niet aan kwaliteitseisen

Kopolovic, 2015

Betreft een review van case reports dus niet het juiste studiedesign

Vasudev, 2016

Betreft niet de juiste vergelijking en gewenste uitkomstmaat

Cho, 2016

Betreft niet de juiste vergelijking en gewenste uitkomstmaat

Harvey, 2015

Betreft niet de juiste vergelijking en gewenste uitkomstmaat

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 23-07-2020

Laatst geautoriseerd : 23-07-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn wordt een deel van de werkgroep in stand gehouden. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het afronden van de richtlijn zal de werkgroep per module een inschatting maken over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Internisten Vereniging (NIV), Nederlandse Vereniging van Anesthesiologie (NVA) en Nederlandse Vereniging van Klinische Chemie (NVKC) zijn regiehouders van deze richtlijn(module) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(module). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Intensive Care
  • Nederlandse Vereniging van Biomedische Laboratoriummedewerkers

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

De transfusierichtlijn geeft ten eerste antwoorden op grote uitgangsvragen over wie, wanneer, hoe, hoeveel en met welke producten getransfundeerd wordt en wat daarvan volgens wetenschappelijk onderzoek aan voordelig/nadelig resultaat verwacht mag worden. Na het bepalen van de wetenschappelijke waarde van dit onderzoek, worden uiteindelijk aanbevelingen opgesteld, gebaseerd op de conclusies van het wetenschappelijke onderzoek en na het beschouwen van een additionele context van bijvoorbeeld kosten- ethische, maatschappelijke of wettelijke overwegingen. Deze aanbevelingen zijn bedoeld om verantwoord en wenselijk handelen voor leden van de beroepsgroep te definieren in de voorkomende dagelijkse klinische praktijk. Echter, er kan beargumenteerd altijd afgeweken worden van de algemene aanbevelingen en gekozen worden voor een meer op de individuele patient afgestemde ondersteuning.

 

Doelgroep

Naast de genoemde beoogde gebruikers van de richtlijn is de richtlijn ook bedoeld en van waarde voor de collega’s van de nationale bloedvoorzieningsorganisatie Sanquin.

Samenstelling werkgroep

Voor de herziening van de richtlijn zijn er in 2016 zes multidisciplinaire werkgroepen ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij patiënten die een bloedtransfusie nodig hebben. Een stuurgroep, bestaande uit de voorzitters van de deelprojecten, coördineerde de werkgroepen.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep bloedingen en bloedbesparende technieken:

  • Dr. A.W .M.M. (Ankie) Koopman- van Gemert, Anesthesioloog, voorzitter, NVA
  • Dr. P.M.J. (Peter) Rosseel, anesthesioloog-intensivist, NVA
  • Prof. dr. J.J. (Jaap Jan) Zwaginga, Hematoloog / Transfusiespecialist / Hoogleraar transfusiegeneeskunde, NIV
  • Prof. dr. F.W.G. (Frank) Leebeek, Internist hematoloog en internist vasculair geneeskundige, NIV
  • Dr. ir. Y.M.C. (Yvonne) Henskens, laboratoriumspecialist klinische chemie/ clusterhoofd Hemostase en Transfusie, NVKC
  • Dr. E.C.T.H. (Edward) Tan, Traumachirurg / Afdelingshoofd SEH / Heli-MMT arts, NVVH
  • Dr. L.M.G. (Leo) Geeraedts, Traumachirurg, NVVH
  • Dr. A.B.A. (Alexander) Vonk, Cardiothoracaal chirurg, NVT
  • Drs. E.J. (Elise) Huijssen-Huisman, Kinderarts, kinderhematoloog, Transfusiespecialist, NVK
  • Dr. N.P. (Nicole) Juffermans, Intensivist, NVIC
  • Dr. J.J. (Hans) Duvekot, Gynaecoloog-Perinatoloog, NVOG

 

Meelezer:

  • Drs. V.A. (Victor) Viersen, Anesthesioloog, NVA

 

Werkgroep Transfusiereacties en gerelateerde aandoeningen:

  • Dr. M.R. (Martin) Schipperus, internist-hematoloog, voorzitter, NIV
  • Dr. J.L.P. (Hans) van Duijnhoven, laboratoriumspecialist klinische chemie, NVKC
  • Drs. C.T. (Christian) Favoccia, anesthesioloog, NVA
  • Prof dr. C.J. (Karin) Fijn van Draat, hoogleraar kinderhematologie/ senior onderzoeker Sanquin research, NVK
  • G.H. (Judith) Lie, hemovigilantiefunctionaris, weefselvigilantiecoördinator, NVML
  • Dr. T. (Tanja) Netelenbos, internist-hematoloog, NIV
  • M.R. (Michaela) van Bohemen, verpleegkundige n.p., hemovigilantieconsulent V&VN (vanaf juli 2018)
  • Dr. J. (Jennita) Slomp, laboratoriumspecialist klinische chemie en hematologie, NVKC
  • Dr. D. (Dik) Versteeg, arts-microbioloog, NVMM (tot juli 2018)
  • Dr. J. H. (Jan) Marcelis arts-microbioloog, NVMM (vanaf juli 2018)
  • Dr. A.P.J. (Alexander) Vlaar, internist-Intensivist, NVIC
  • Dr. J.C. (Jo) Wiersum-Osselton, TRIP hemo- en biovigilantie, landelijk coördinator, arts M&G, NVDG

 

Voor de module “Indicatie voor bestralen van bloedproducten” heeft een expertmeeting plaatsgevonden. Bijzondere dank aan de experts die tijdens en na deze meeting hebben bijgedragen aan de tekst:

  • Prof. dr. J.H.F. (Fred) Falkenburg, hoogleraar hematologie
  • Dr. P.A.W. (Peter) te Boekhorst, internist-hematoloog/ transfusiespecialist
  • Drs. K.A. (Klasien) Bergman, kinderarts-neonatoloog
  • Prof. dr. J.J. (Jaap Jan) Zwaginga, internist-hematoloog/ transfusiespecialist/ hoogleraar transfusiegeneeskunde
  • Dr. M.D. (Mette) Hazenberg, internist-hematoloog

 

Met ondersteuning van:

  • Drs. E.E. (Eva) Volmeijer, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, projectleider (tot februari 2020)
  • Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, senior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, projectleider (vanaf februari 2020)
  • Drs. T. (Tessa) Geltink, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. R. (Roy) Elbers, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot juli 2019)
  • Dr. E. (Ellen) Paap, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf juli 2019)

 

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Voorzitters (kerngroep)

M. Schipperus

Internist-hematoloog (100%)

Voorzitter Bestuur Stichting TRIP (Transfusie in patiënten), onbetaald

ITP-onderzoek gefinancierd door AMGeN

Advisory board Novartis

Lid participeert niet in besluitvorming omtrent producten van AMGEN of Novartis.

A. Koopman- van Gemert

Anesthesioloog

Diverse functies bij nationale en internationale commissies bv Concilium, Stuurgroep antistolling, examencommissie et cetera Internationaal lid van de Europese examencommissie

-Participatie in de PETS-studie van het EMC, geen financiële relatie.

-Participatie in verschillende onderzoeken (geen financiële relatie en geen direct verband bloedtransfusie)

-Organisatie symposia met sponsoring (geen directe financiële relatie en direct verband bloedtransfusie)

Geen restricties

J.J. Zwaginga

Hematoloog LUMC (Leiden), Transfusiespecialist, Hoogleraar transfusiegeneeskunde

-Penningmeester VHL=Vereniging Hematologische laboratoria

-Voorzitter van de benigne hematologische werkgroep van NVvH

-Sprekershonoraria Viforpharma (ijzer: medicatie kan transfusies uitsparen)

-Wetenschappelijke adviesraad: Novantis (ijzerchelatie kan transfusie gemedieerde ijzerstapeling opheffen)

- Gilead: CLL medicatie webcast geen relatie met transfusiebeleid

PI van meerdere Sanquin onderzoeken ogv

- allumminisatie door RBC transfusies

- ijzertoxiciteit door bloedtransfusies

- bloedings IRM (voldoende) plaatjestransfusies et cetera

Lid participeert niet in besluitvorming omtrent Novartis en wanneer SANQUIN-studies worden geïncludeerd waarbij lid een van de auteurs is

E. Beckers

Internist-hematoloog/transfusiespecialist MUMC + Maastricht

Bestuurslid Ned. Ver. Bloedtransfusie, onbetaald

- Bestuurslid Ned. Ver. Hematologie, onbetaald

- Lid adviesraad TRIP (Transfusie Reacties in Patiënten), onbetaald

- Lid Landelijke Gebruikers Raad Sanquin, onbetaald

- Lid Stuurgroep TiN studie (Trombocytopathie in Nederland)

Project 'Predictors of Bleeding' externe financiering door Bayer

 

Transparantieregister.nl: sprekers vergoeding van Roche; gastvrijheidsbijdrage van: Roche, Pfizer, Sanquin en Bayer

Lid participeert niet in besluitvorming omtrent producten van Bayer en Roche en wanneer specifiek de studie "predictors of bleeding" (gefinancierd door Bayer) worden geïncludeerd

J. Slomp

Laboratorium specialist Klinische Chemie en hematologie MST/Medlon

-Bestuurslid VHL - onbetaald

-Bestuurslid NVvH - onbetaald

-Werkgroep Bloedtransfusie VHL (vz.) onbetaald

-Lid LGR onbetaald

-

- Lid Expert committee TRIP (onbetaald)

-Medical Advisory Board Janssen: advies omtrent bloedtransfusie bij patiënten die daratumumab gebruiken, betaald

- In samenwerking met UMCU en VU bezig om een landelijk protocol op te stellen voor bloedtransfusie en daratumumab

Lid participeert niet in besluitvorming omtrent productn van Janssen (daratumumab)

H. Soons

Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, St. Anna Ziekenhuis (1 fte) en Kempenhaeghe (detachering vanuit St. Anna Ziekenhuis)

 

-Bestuur Nederlandse Vereniging voor Bloedtransfusie (NVB), voorzitter, onbetaald

-Bestuur Transfusie Reacties in Patiënten (TRIP), secretaris, vacatiegeld

- Medisch Advies Raad Sanquin (MAR), lid, vacatiegeld

-Lid Landelijke Gebruikersraad Sanquin (LGR), onbetaald

 

Geen restricties

Werkgroep laboratoriumaspecten

H. de Wit

Laboratoriumspecialist Klinische Chemie en Hematologie, Certe

-Bestuurslid/

penningmeester Nederlandse Vereniging voor Bloedtransfusue (onbetaald)

- Bestuurslid/ penningmeester Stichting Vrienden van de NVB (onbet aald)

 

Geen restricties

K. de Vooght

Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, Hoofd Patiëntenzorg LKCH ad interim

Bestuurslid/ penningmeester Stichting TRIP (onbetaald)

- Bestuurslid/voorzitter Stichting vrienden van de Utrechtse bloedbank (onbetaald)

- Lid Werkgroep Consortium Transfusiegeneeskundig Onderzoek (onbetaald)

- Lid PROTON II Adviesraad (onbetaald)

- Lidmaatschap NVB

- Lidmaatschap NVvH

- Docent OKU (Onderwijs Kring Utrecht) (betaald)

-Docent PAO Farmacie (betaald)

-Lid Wetenschappelijke commissie NVB/TRIP symposium (onbetaald)

 

Geen restricties

C. Folman

Manager Laboratorium Erytrocytenserologie (Sanquin)

- Docent Hogeschool Arnhem en Nijmegen, betaald

- Lid TRIX-werkgroep, onbetaald

- Secretaris werkgroep Bloedtransfusie van de VHL (Vereniging Hematologische Laboratoriumdiagnostiek), onbetaald

- Lid Expert Committee TRIP (Transfusie Reacties In Patiënten), onbetaald

-Lid wetenschappelijke commissie NVB (Nederlandse Vereniging voor Bloedtransfusie), onbetaald"

- Dienstverband Sanquin

- werkzaam in expertiselaboratorium waar onderzoek wordt gericht voor derden op het gebied van bloedtransfusie

Werkgroeplid is geen trekker/primaire auteur bij uitspraken over diagnostiek.

 

M. de Haas

-Bijzonder hoogleraar Translationele Immunohematologie (bezoldiging Sanquin, onbezoldigd aangesteld bij LUMC

-Clustermanager Immunohematologie Diagnostiek

- Secretaris NVB (tot mei 2017)
- Secretaris Stichting Vrienden van de Nederlandse Vereniging voor de Bloedtransfusie (tot mei 2017)
- Lid Working Party Rare Donors van International Society of the Blood Transfusion
- Lid Working Party of Immunogenetics van de International Society os the Blood Transfusion
- Lid van de Programmacommissie Prenatale Screening Infectieziekten en Erytrocytenimmunisatie (PSIE) van het RIVM
Lid van de commissie Deskundigheidsbevordering voor het PSIE programma van het RIVM
- Lid van de werkgroep laboratoria t.b.v. het PSIE programma van het RIVM
- Lid van de International Scientific committee of the European Symposium of Platelet and Granulocyte Immunobiology

-Dienstverband Sanquin

-Hoofd van een expertiselaboratorium dat ingezet zou kunnen worden door derden voor het uitvoeren van (uit de richtlijn voortkomende) laboratoriumdiagnostiek

Werkgroeplid is geen trekker/primaire auteur bij uitspraken over diagnostiek.

 

H. Russcher

Laboratoriumspecialist Klinisch Chemie en Hematologie, in het Erasmus MC en Havenziekenhuis

- Auditor RvA i.h.k.v. ISO 15189:2012 voor medische laboratoria - Betaald
- Voorzitter regionale gebruikersraad Sanquin regio Zuid-Zuid-West Nederland
- Lid Landelijkse gebruikersraad Sanquin
- Lid van Nederlandse Vereniging voor Bloedtransfusie
- Lid Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
- Voorzitter van de PR-commissie van de Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
- Extern Auditor voor ISO-15189-2012 in dienst van de Raad voor Accreditaties
- Lid van Advisory Board van Roche Diagnostics - Heamatology
- Gastdocent bij Hogeschool Rotterdam inzake onderwijs voor aspirant klinisch chemische analisten

 

restricties t.a.v. producten van Roche diagnostiek.Gebruikersraad geen belangen tav Sanquin, geen restriicties

N. Som

Senior hoofdanaliste bloedtransfusiedienst VUmc

- Hemovigilantiecoördinator Vumc
- Bestuurslid NVB (onbetaald)
- Lid van de TRIX werkgroep (onbetaald)
- Docent voor transfusieles aan verpleegkundigen bij Amstel Academie (Amstel Academie betaald aan de afdeling. Valt binnen huidige functie)

 

Geen restricties

J. Lie

-Stafadviseur hemovigilantie 24,8 uur

-Weefselvigil antiecoördinator 7,2 uur"

-Contactpersoon voor landelijk Bureau TRIP: meldingen transfusiereacties en bijwerkingen

- Voorzitter landelijk Hemovigilantoe Platform Nederland (vanaf 2016, eerder lid, mede oprichter HPN), onbetaald

- Voorzitter en oprichter Regionaal Hemovigilantie Platform Zuidoost

- BestuursLid NVB

 

Geen restricties

Werkgroep Anemie

A. Van Gammeren

Laboratoriumspecialist Klinische Chemie

 

 

 

Geen restricties

 

N. Juffermans

Intensivist

Chief editor Netherlands Journal of Critical Care, vergoeding

 

Geen restricties

 

K. Bergman

Kinderarts-neonatologie, Beatrix kinderziekenhuis, UMCG ten Groningen (0,9fte). Als kinderarts-neonatologie voorzitter van het Regioteam Perinatale Audit Noord Nederland (Perined). Deze functie (0,1fte) wordt uitgeoefend binnen de UMCG aanstelling.

-Lid programmacommissie Prenatale screening infectieziekten en erytrocyten-immunisatie RIVM namens NVK (vacatiegeld)

-Lid werkgroep neonatale infectieziekten sectie neonatologie NVK (onbetaald)

-Projectcommissielid ZonMw project: Introduction of Audit generated Changes in perinatal care using ""Tailored"" implementation strategies. (ACTion-project) (onbetaald)

=Projectcommissielid 5 genes per minute, afdeling Medische genetica, UMCG, Groningen (onbetaald)

 

Geen restricties

 

P. te Boekhorst

Internist-Hematoloog / Transfusiespecialist

 

Medisch Adviesraad Sanquin, Lid, Vacatiegeld

 

In verleden: - Gastvrijheid Firma Alexion

- Adviesraad Firma AmgeN (ITP)

Lid participeert niet bij besluitvorming omtrent ITP

B. Biemond

Internist-hematoloog

 

 

Geen restricties

L. Oosten

Hematoloog, Afdeling Immunohematologie & Bloedtransfusie bij het Leids Universitair Medisch Centum

 

 

Geen restricties

K. Fijn van Draat

-Hoogleraar kinderhematologie AMC

- Senior onderzoeker Sanquin Research

VIDI selectiecommissie ZONMW, onbetaald (wel vacatievergoeding)

Lid van de stuurgroep van de PLANET-2 studie die onderzoek doet naar triggers van trombocytentransfusie bij neonatenop de Neonatale Intensive Care Unit. PLANET-2 ontvangt geen sponsoring van de farmaceutische industrie

Geen restricties

Werkgroep trombocytentransfusies

A. Vlaar

- Internist-Intensivist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

- Principal investigator Infusion related morbidity and mortality in the critically ill

- Klinisch brug figuur Sanquin, onbetaald
- Deelname Medische Advies Raad (MAR) bij Sanquin

 

Onderzoek gefinancierd door NWO, ZonMW, Sanquin: PI van de PACER studie (onder andere): hierbij worden trombotriggers voor invasieve ingrepen aangehouden.

Geen restricties (ten aanzien van PACER studie: geen tegengesteld belang. Studie wordt niet gepubliceerd binnen termijn afronding richtlijn).

l. van Pampus

Internist-hematoloog-transfusiespecialist Radboudumc

- Vice voorzitter hemovigilantiekamer TRIP (onbezoldigd)
- Regionale vertegenwoordiger LGR Sanquin (onbezoldigd)

 

Tegemoetkoming verblijfkosten Dublin (Ierland) het 17th Annual NATA Symposium on Patient Blood Management, Haemostasis and Thrombosis (NATA 2016) cf de CGR-rgels.

Geen restricties

G. Jansen

Internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Erasmus MC

Post doctoraal onderzoeker bij afdeling Plasmaeiwitten, Sanquin Bloedvoorziening. Gastvrijheidovereenkomst, onbetaald

"1) Naam project: ""Surface sialic acid is critical for platelet survival"" Financier: Sanquin Product and Process development (PPOC nr. 13-019). Bedrag: 499.000 euro. Rol: AIO project 2013-2018. Principal investigator en co-promotor

 

Toelichting: van dit geld is een OIO aangesteld (Mw M. Rijkers) die in dienst van Sanquin (1,0 fte) dit onderzoek verricht"

Bij onderwerp sialic acid en trombocytenoverleving geen trekker /betrokkenheid opstellen aanbevelingen

J.L. Kerkhoffs

Internist - Hematoloog (0,8 FTE)

 

Transfusie-specialist / transfusie research (0,2 FTE) via Sanquin

 

Op Sanquin verricht ik klinisch transfusie onderzoek wat deels gefinancieerd wordt door de industrie TerumoBCT: PI van de PREPAReS studie, een RCT naar de klinische effectiviteit van trombocyten concentraten behandeld met een pathogeen-reductie proces (Mirasol, TERUMO BCT).

 

Restricties t.a.v. producten behandeld met pathogeen reductie proces en biomarkers. Deze onderwerpen zijn vooralsnog niet geprioriteerd voor de richtlijn, dus geen restricties nodig.

 

R. Schutgens

Internist-hematoloog

 

 

Lid van Medische Adviesraad patiëntenvereniging ITP

-Speakersfee (voor instituut) en/of unrestricted research grant en/of lid advisory board van: Bayer, Baxalta, CSL Behring, NovoNordisk, Sanquin, Pfizer, Bristol-Meyers Squibb

-Principal Investigator van de Trombocytopathie in Nederland (TiN) studie, mede gefinancierd door een unrestricted grant van Sanquin

- deelname (in UMCU) ontwikkeling PACT en U-PACT (geen financieel belang)

Geen betrokkenheid vragen bij bloedplaatjesfunctietest (PACT). Deze onderwerpen zijn vooralsnog niet geprioriteerd voor de richtlijn, dus geen restricties nodig.

M. Coppens

Internist-vasculaire geneeskunde

 

- Diverse naschollingen en adviesraden (allen incidenteel) aangaande directe orale anticoagulantie georganiseerd door de fabrikanten van deze middelen, te weten Boehringer Ingelheim, Bayer, Pfizer, Bristol-Meyers Squibb, Daiichi Sankyo. Deze diensten zijn betaald, waarbij het geld naar mijn instituut gaat

- Adviesraad aangaande 'The future of hemophilia treatment' georganiseerd door CSL Behring. Twee maal een advisory board; in 2015 en 2016. Deze diensten zijn betaald waarbij geld naar instituut gaat. CSL Behring produceert o.a. Haemocomplettan P (fibrinogeenconcentraat) en Beriplex (vierfactorenconcentraat). De huidige richtlijn zal mogelijk off-label gebruik van deze 2 middelen gaan bespreken. De genoemde adviesraad richtte zich op hemofilie A en B en de producten Haemocomplettan P en Beriplex zijn hier niet aan de orde geweest."

Lid van de Stuurgroep van de Trombopathie in Nederland studie (geen financiele belangen).

-Sanquin Blood Supply: Prothrombin Complex Concentrate (PCC) for the immediate reversal of the anticoagulant effects if new oral anticoagulants in emergency situations.

Sanquin Blood Supply is producent van Cofact, een PCC, - CSL Behring: Biomarkers to detect subclinical arthropathy and predict long-term clinical arthropathy in patients with hemophilia. This project was awarded a 2016 Heimburger Award. CSL Behring produceert zowel Haemocomplettan P (fibrinogeenconcentraat) als Beriplex (een PCC), Dit project is gecofinancierd door CSL Behring, maar hebben geen betrekking op Haemocomplettan P noch Beriplex.

Geen betrokkenheid opstellen aanbevelingen t.a.v. fibrinogeenconcrentraat en vierfactoren concentraat

E. Lopriore

Sectiehoofd Neonatologie WAKZ/LUMC

Lid bloedtransfusiecommissie LUMC

Onderzoek gefinancieerd door Sanquin:

1. PROC 12-012-027: Matisse studie: RCT in neonaten naar twee verschillende triggers voor trombocyten transfusies 50 vs 25; Promovenda: Suzanne Gunnink

2. PROC 16-33: Promotie onderzoek naar Rhesus hemolytische ziekt: Promovenda: Isabelle Ree

Geen restricties

H. van Ommen (meelezer)

Kinderhematoloog

 

'- PI Einstein junior (Bayer) Behandeling trombose bij kinderen

- PI Hokusai kinderen (Daiichi Sankyo) Behandeling trombose bij kinderen

- Nationaal coördinator BMS studie Apixaban ter preventie van trombose bij kinderen met een hartafwijking

Geen restricties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afstemming met de Patiëntenfederatie, Stichting Zeldzame Bloedziekten en Oscar Nederland. Deze verenigingen zijn uitgenodigd voor de invitational conference (knelpuntenanalyse) voorafgaand aan deze herziening en hebben input geleverd voor de te prioriteren vragen. De verenigingen hebben aangegeven graag in de commentaarfase de conceptrichtlijn te ontvangen voor commentaar. Tevens zal in de eindfase van deze richtlijn nog worden overlegd over de communicatie aan patiënten en of er nog aanvullende teksten voor patiënten kunnen worden opgesteld.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan zal bij afronding van de richtlijn te vinden zijn bij de aanverwante producten. De werkgroep zal tevens de interne kwaliteitsindicatoren die bij de Richtlijn bloedtransfusie 2011 zijn opgesteld beoordelen en indien nodig door ontwikkelen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitters van de werkgroepen en de adviseurs de knelpunten. De werkgroepen beoordeelden de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn Bloedtransfusiebeleid (2011) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door patiëntenverenigingen en andere aanwezigen tijdens de Invitational conference. De werkgroepen stelden vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitters en de adviseurs concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn in de werkgroepen besproken waarna de werkgroepleden de definitieve uitgangsvragen hebben vastgesteld. Vervolgens inventariseerden de werkgroepen per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroepen waardeerden deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroepen tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en systematische reviews (Medline). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje “Overwegingen”.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk om mee te wegen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overwegingen en de weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn word aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroepen. Naar aanleiding van de commentaren word de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroepen. De definitieve richtlijn word aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2012.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.