Profylactische plasmatransfusie bij patiënten met verbruikscoagulopathie

Laatst beoordeeld: 26-06-2020

Uitgangsvraag

Is er een indicatie voor profylactische plasmatransfusie bij patiënten met verbruikscoagulopathie om spontane of procedure gerelateerde bloedingscomplicaties te voorkomen?

Aanbeveling

Geef geen plasmatransfusie aan niet-bloedende patiënten met een verbruikscoagulopathie met afwijkende plasmatische stoltesten die geen interventie moeten ondergaan.

 

Geef geen plasmatransfusie aan niet-bloedende patiënten met een verbruikscoagulopathie met afwijkende plasmatische stoltesten met een INR <3,0 die een beperkte interventie (zoals beschreven in de studies) moeten ondergaan.

 

Er kan geen aanbeveling worden gedaan over patiënten die een ernstigere coagulopathie en/of die interventie met hoog bloedingsrisico moeten ondergaan.

Overwegingen

De gevonden literatuur is zeer beperkt en bevat alleen een gerandomiseerde studie naar het effect van plasma op het optreden van interventie gerelateerde bloedingscomplicaties bij intensive care patiënten met een coagulopathie. De studie werd vroegtijdig beëindigd in verband met een lage inclusie snelheid. Er werden geen vergelijkende studies gevonden naar het effect van plasma bij patiënten met een verbruikscoagulopathie die geen interventie ondergingen. Om tot een onderbouwde aanbeveling te komen zijn de volgende overwegingen meegenomen.

 

Een belangrijke vraag is in welke mate er sprake is van een verhoogd bloedingsrisico bij patiënten met een verbruikscoagulopathie (inclusief diffuse intravasale stolling (DIS)). Op basis van verschillende observationele studies lijkt aannemelijk dat het risico op ernstige bloedingscomplicaties <1% is voor bijvoorbeeld een centraal veneuze lijn (Doerfler, 1996; Mumtaz, 2000; Müller, 2015; Foster, 1992) en thoracocentese (Hibbert, 2013). Voor een (percutane) tracheotomie is dit risico 0 tot 5% (Brass, 2016; Veelo, 2012; Pandit, 2006). In de studies van Doerfler en Foster werd geen plasma transfusie gegeven. In de studies van Mumtaz, Müller, Veelo, Hibbert werd geen verschil in bloedingscomplicaties gezien tussen patiënten die wel of niet met plasma getransfundeerd werden. Daarnaast is de frequentie van spontane bloedingscomplicaties bij patiënten met een verbruikscoagulopathie (inclusief diffuse intravasale stolling) zeer laag (Gando, 2013; Vincent, 2013). Opgemerkt dient te worden dat er in de genoemde studies variabiliteit was in de mate van PT en aPTT verlenging, maar dat deze in het merendeel van de gevallen <2x verlengd waren. Daarnaast is er niet gekeken naar interventies met een hoog bloedingsrisico.

 

Om in te schatten of er sprake is van een verhoogd bloedingsrisico bij de patiënt wordt in de praktijk gebruik gemaakt van de plasmatische stollingstesten (PT, INR, aPTT). Deze vormen echter geen adequate afspiegeling van het in vivo bloedingsrisico (Segal, 2005). Tenslotte is het van belang of plasma transfusie inderdaad zorgt voor een meer pro hemostatische balans bij patiënten met een coagulopathie. Bij ernstig zieke patiënten is dit niet aangetoond, meest waarschijnlijk omdat plasma ook anticoagulante eiwitten bevat (Müller, 2015).

 

Plasma transfusie heeft potentieel nadelige effecten zoals volume overbelasting, transfusie gerelateerde longschade en virale transmissie (Dara, 2005). Waarbij wel dient opgemerkt te worden dat sinds het uitsluiten van vrouwelijke plasma donoren het risico op transfusie gerelateerde longschade sterk verminderd is (trip rapport 2017).

 

Op grond van bovenstaande overwegingen, namelijk:

  1. een laag bloedingsrisico bij verbruikscoagulopathie inclusief DIS;
  2. het feit dat plasmatische stollingstesten geen goede voorspeller van het in vivo bloedingsrisico zijn en het ontbreken pro coagulant effect van plasma transfusie;
  3. de potentieel nadelige effecten en kosten van plasma transfusie, is profylactische toediening van plasma aan niet bloedende patiënten met een verbruikscoagulopathie niet rationeel.

 

Gezien het aantal voortijdig gestopte studies en bovenstaande argumenten is het niet te verwachten dat er nog nieuwe studies uitgevoerd zullen worden naar de effectiviteit van plasma bij patiënten met een verbruikscoagulopathie. Het lijkt eerder zinvol om studies te verrichten naar de optimale identificatie van patiënten met een verhoogd bloedingsrisico. Vervolgstudies zouden zich dan kunnen richten op de adequate correctie van een daadwerkelijk verhoogd bloedingsrisico.

Inleiding

Ernstig zieke patiënten (met ernstige infecties, sepsis, maligniteiten of trauma) ontwikkelen vaak een verbruikscoagulopathie. Door de inflammatoire respons wordt het stollingssysteem geactiveerd, hierbij kan de consumptie van stollingsfactoren en bloedplaatjes leiden tot verlenging van plasmatische stollingstesten, zoals PT,PT-INR, aPTT of een verlaagde fibrinogeen concentratie. Bij een deel van deze patiënten is er sprake van diffuse intravasale stolling (DIS) zoals gedefinieerd volgens de criteria van de International Society on Thrombosis and Haemostasis ISTH (Taylor, 2001).

 

Ondanks dat conventionele stollingstesten een zeer beperkte indicatie geven van het in vivo bloedingsrisico, zijn verlengde plasmatische stoltijden de belangrijkste reden om plasma aan dit soort patiënten toe te dienen, met name als er een interventie moet plaatsvinden (Watson, 2011; Reiter, 2013). Het is de vraag of toediening van plasma aan deze patiënten inderdaad een vermindering van het bloedingsrisico geeft. Daarentegen is het gebruik van plasma niet zonder risico. Mogelijke bijwerkingen zijn het ontstaan van (transfusie gerelateerde) longschade, volume overbelasting en transmissie van virussen.

 

Het knelpunt is dat er verschil van inzicht bestaat tussen behandelaren of toediening van plasma aan niet bloedende ernstig zieke patiënten met een coagulopathie(afwijkende stollingstesten) met als vermeend effect het voorkomen van spontane of interventie gerelateerde bloedingscomplicaties zinvol is. Dit leidt tot discussies rondom ingrepen en praktijkvariatie. Nadelen voor patiënten zijn – als suppletie niet nodig zou zijn – onnodige blootstelling aan plasma met kans op de genoemde nadelige effecten, of – als suppletie wel nodig is – onnodige blootstelling aan bloedingsrisico’s als geen plasma wordt gegeven.

Conclusies

Optreden van bloedingscomplicaties gerelateerd aan interventie

Laag

GRADE

Er is geen verschil in het optreden van bloedingscomplicaties bij patiënten met verbruikscoagulopathie die niet bloeden en een ingreep ondergaan, ongeacht of er wel of geen plasma wordt toegediend.

 

Bronnen: (Müller, 2015)

 

Noodzaak tot transfusie van RBC

Laag

GRADE

Er is geen verschil in de noodzaak tot RBC transfusie bij patiënten met verbruikscoagulopathie die niet bloeden en een ingreep ondergaan, ongeacht of er wel of geen plasma wordt toegediend.

 

Bronnen: (Müller, 2015)

 

Mortaliteit

Zeer laag

GRADE

Er zijn onvoldoende gegevens om een conclusie te kunnen trekken over het effect van plasma versus geen plasma op de mortaliteit bij patiënten met verbruikscoagulopahie die niet bloeden en een ingreep ondergaan.

 

Bronnen: (Müller, 2015)

 

Noodzaak tot interventie

-

GRADE

Er is geen verschil in de noodzaak tot interventies bij patiënten met verbruikscoagulopathie die niet bloeden en een ingreep ondergaan, ongeacht of er wel of geen plasma wordt toegediend.

 

Bronnen: (Müller, 2015)

 

Optreden van bloedingen, noodzaak tot transfusie van RBC en mortaliteit bij patiënten met verbruikscoagulopathie die geen interventie ondergingen

-

GRADE

Er werden geen studies gevonden die het effect van profylactische plasmatransfusie op het optreden van bloedingscomplicaties, noodzaak tot RBC transfusie of mortaliteit onderzochten bij niet bloedende patiënten met een verbruikscoagulopathie zonder dat er een interventie plaatsvond.

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

In de Cochrane review van Estcourt (2017) is gekeken naar het effect van profylactische plasmatransfusies voorafgaand aan een lumbaalpunctie of het plaatsen van een epiduraalkatheter bij patiënten met een coagulopathie. De search werd niet beperkt op datum en taal. Er is gezocht tot 9 januari 2017. Artikelen werden geïncludeerd wanneer het gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s), niet-gerandomiseerde gecontroleerde trials (non-RCT’s) of gecontroleerde voor-na-onderzoeken betroffen. Er werden geen geschikte studies gevonden en geïncludeerd.

 

In de RCT van Müller (2015) is gekeken naar het effect van profylactische plasmatoediening voor een geplande ingreep op post procedurele bloedingscomplicaties, INR-correctie en longschade bij ernstig zieke patiënten met een verlengde INR (1,5 tot 3,0) die een ingreep ondergingen. Uitgevoerde ingrepen waren: centraal veneuze katheter (n = 58), thoraxdrain (n = 19), tracheotomie (n = 10) en abces drainage (n = 19). Er werden 81 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd in een profylactische plasmatransfusie groep (n = 41) en een controlegroep (n = 40). De plasmagroep ontving 12 mL/kg fresh-frozen quarantaineplasma. De controlegroep ontving geen plasma voorafgaand aan de ingreep. De mediane leeftijd van patiënten in de plasmagroep was 64 jaar (interkwartiel range 54 tot 70) en van de controlegroep 66 jaar (interkwartiel range 62 tot 72). De groepen verschilden niet van elkaar op baselinekenmerken, echter kwam leverziekte vaker voor bij patiënten in de controlegroep, 17/38 (45%) patiënten, ten opzichte van 6/38 (16%) patiënten in de plasmagroep. Profylactische doseringen van laagmoleculaire heparine was standaardzorg in alle geïncludeerde patiënten. De studie werd vroegtijdig gestaakt in verband met trage inclusie snelheid.

 

Resultaten

Optreden van bloedingscomplicaties (binnen 24 uur)

Bloedingscomplicaties werden in de studie van Müller (2015) onderverdeeld in major en minor bloedingen, maar omdat er slechts één major bloeding is voorgekomen werden major en minor bloedingen samen geanalyseerd. In de plasmatransfusie groep kregen 8 van de 38 patiënten (21,1%) een bloeding in vergelijking met 6 van de 38 patiënten (15,8%) in de groep die geen plasma kreeg (p = 0,77).

 

Noodzaak tot interventie

Het was bij geen enkele patiënt noodzakelijk om een chirurgische of radiologische interventie te verrichten.

 

Noodzaak tot transfusie van RBC

In de eerste 24 uur na de ingreep werd in de groep patiënten die een profylactische plasmatransfusie ontvingen 1 unit RBC toegediend (0 tot 2), in vergelijking met 1 unit RBC (0 tot 3) in de groep die geen plasma ontving (p = 0,91). De resultaten werden in de studie (Müller, 2015) gepresenteerd als mediaan (interquartile range).

 

Mortaliteit

In de profylactische plasmatransfusie groep overleden 19 van de 38 patiënten (51%) in vergelijking met 27 van de 38 patiënten (71%) in de controlegroep (p = 0,08). Müller (2015), rapporteerde dat, ondanks randomisatie, meer patiënten met een leveraandoening in de controlegroep terecht zijn gekomen, 45% versus 16% in de plasmatransfusie groep. De studie (Müller, 2015) voerde een lineaire regressieanalyse uit die aantoonde dat het hebben van een leverziekte de enige voorspeller voor mortaliteit bleek te zijn. Dus leverziekte is een confounder voor mortaliteit.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaten optreden van bloedingscomplicaties en noodzaak tot transfusie van RBC is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: inadequate blindering van patiënten en zorgverleners; het geringe aantal patiënten (imprecisie). Er is voor deze uitkomstmaat niet gedowngrade voor de disbalans in patiënten met een leverziekte tussen de twee studiegroepen omdat het stollingsprofiel tussen beide groepen niet significant verschillend was (factor levels, natural anticoagulants, trombine generatie) en daarmee risico op vertekening voor de uitkomstmaat bloedingscomplicaties laag wordt ingeschat.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit is met drie niveaus verlaagd gezien risico op vertekening door de disbalans van patiënten met een leverziekte tussen de twee studiegroepen en het zeer geringe aantal patiënten en events, veroorzaakt door trage inclusie (imprecisie). Gezien de objectieve aard van deze uitkomstmaat werd niet afgetrokken voor inadequate blindering van patiënten en zorgverleners.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is het effect van profylactische plasmatransfusies op het optreden van bloedingscomplicaties, noodzaak tot interventie, noodzaak tot transfusie van additionele RBCs en mortaliteit bij patiënten met verbruikscoagulopathie die niet bloeden of bij patiënten met verbruikscoagulopathie die niet bloeden en een ingreep moeten ondergaan?

 

P: patiënten met verbruikscoagulopathie die niet bloeden of patiënten met verbruikscoagulopathie die niet bloeden en een ingreep moeten ondergaan;

I: profylactische plasmatransfusie;

C: geen plasma;

O: optreden van bloedingscomplicaties (definities uit studies hanteren), noodzaak tot interventie (chirurgie, interventie radiologie), noodzaak tot transfusie, mortaliteit.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte het optreden van bloedingscomplicaties een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat; en noodzaak tot interventie (chirurgie, interventie radiologie), noodzaak tot transfusie van RBC en mortaliteit voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar studies over profylactische plasmatransfusies bij patiënten met verbruikscoagulopathie die niet bloeden of patiënten met verbruikscoagulopathie die niet bloeden en een ingreep moeten ondergaan. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 189 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: vergelijkende studie naar het optreden van bloedingscomplicaties, noodzaak tot interventie (chirurgie, interventie radiologie), noodzaak tot transfusie van RBC en mortaliteit bij patiënten met verbruikscoagulopathie die profylactische plasmatransfusies kregen in vergelijking met deze patiëntenpopulatie aan wie geen profylactische plasmatransfusie is gegeven. Overige selectiecriteria waren: ten minste een multivariate analyse indien het observationele studies betrof. Studies werden geëxcludeerd wanneer International Normalized Ratio (INR)-verlenging wordt veroorzaakt door vitamine K antagonisten zoals warfarine. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 35 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 33 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 2 studies definitief geselecteerd.

 

Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen. De Cochrane review van Hall (2016) werd ook gevonden in de literatuurzoekactie. Müller (2015) werd als enige studie in deze review geïncludeerd. Daarnaast werd slechts een deel van de data geanalyseerd, omdat alleen patiënten die een centraal veneuze katheter kregen werden geïncludeerd. Om deze reden is Müller (2015) apart meegenomen in de systematische literatuuranalyse en de review van Hall (2016) niet.

 

Er werden geen vergelijkende studies gevonden naar de effecten van profylactische plasma transfusie aan niet bloedende patiënten met een verbruikscoagulopathie die geen interventie hoefden te ondergaan.

Referenties

  1. Brass P, Hellmich M, Ladra A, Ladra J, Wrzosek A. Percutaneous techniques versus surgical techniques for tracheostomy. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Jul.
  2. Dara SI, Rana R, Afessa B, Moore SB, Gajic O. Fresh frozen plasma transfusion in critically ill medical patients with coagulopathy. Crit Care Med. 2005 Nov;33(11):2667-71.
  3. Doerfler ME, Kaufman B, Goldenberg AS. Central venous catheter placement in patients with disorders of hemostasis. Chest. 1996 Jul;110(1):185-8.
  4. Foster PF, Moore LR, Sankary HN, Hart ME, Ashmann MK, Williams JW. Central venous catheterization in patients with coagulopathy. Arch Surg. 1992 Mar;127(3):273-5.
  5. Gando S, Saitoh D, Ishikura H, Ueyama M, Otomo Y, Oda S, Kushimoto S, Tanjoh K, Mayumi T, Ikeda T, Iba T, Eguchi Y, Okamoto K, Ogura H, Koseki K, Sakamoto Y, Takayama Y, Shirai K, Takasu O, Inoue Y, Mashiko K, Tsubota T, Endo S; Japanese Association for Acute Medicine Disseminated Intravascular Coagulation (JAAM DIC) Study Group for the JAAM DIC Antithrombin Trial (JAAMDICAT). A randomized, controlled, multicenter trial of the effects of antithrombin on disseminated intravascular coagulation in patients with sepsis. Crit Care. 2013 Dec 16;17(6):R297.
  6. Hall DP, Estcourt LJ, Doree C, et al. Plasma transfusions prior to insertion of central lines for people with abnormal coagulation. Cochrane Database Syst Rev. 2016;9:CD011756. Review. PubMed PMID: 27647489.
  7. Hibbert RM, Atwell TD, Lekah A, Patel MD, Carter RE, McDonald JS, Rabatin JT. Safety of ultrasound-guided thoracentesis in patients with abnormal preprocedural coagulation parameters. Chest. 2013 Aug;144(2):456-463.
  8. Müller MC, Arbous MS, Spoelstra-de Man AM, et al. Transfusion of fresh-frozen plasma in critically ill patients with a coagulopathy before invasive procedures: a randomized clinical trial (CME). Transfusion. 2015;55(1):26-35; quiz 25. PubMed PMID: 24912653.
  9. Müller MC, Straat M, Meijers JC, Klinkspoor JH, de Jonge E, Arbous MS, Schultz MJ, Vroom MB, Juffermans NP. Fresh frozen plasma transfusion fails to influence the hemostatic balance in critically ill patients with a coagulopathy. J Thromb Haemost. 2015 Jun;13(6):989-97.
  10. Müller MC, Arbous MS, Spoelstra-de Man AM, Vink R, Karakus A, Straat M, Binnekade JM, de Jonge E, Vroom MB, Juffermans NP. Transfusion of fresh-frozen plasma in critically ill patients with a coagulopathy before invasive procedures: a randomized clinical trial (CME). Transfusion. 2015 Jan;55(1):26-35;Pandit RA, Jacques TC. Audit of over 500 percutaneous dilational tracheostomies. Crit Care resusc. 2006 Jun;8(2):146-50.
  11. Mumtaz H, Williams V, Hauer-Jensen M, Rowe M, Henry-Tillman RS, Heaton K, Mancino AT, Muldoon RL, Klimberg VS, Broadwater JR, Westbrook KC, Lang NP. Central venous catheter placement in patients with disorders of hemostasis. Am J Surg. 2000 Dec;180(6):503-5.
  12. Reiter N, Wesche N, Perner A. The majority of patients in septic shock are transfused with fresh-frozen plasma. Dan Med J. 2013 Apr;60(4):A4606.
  13. Segal JB, Dzik WH; Transfusion Medicine/Hemostasis Clinical Trials Network. Paucity of studies to support that abnormal coagulation test results predict bleeding in the setting of invasive procedures: an evidence-based review. Transfusion. 2005 Sep;45(9):1413-25.
  14. Taylor FB Jr, Toh CH, Hoots WK, Wada H, Levi M; Scientific Subcommittee on Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost. 2001 Nov;86(5):1327-30.
  15. Veelo DP, Vlaar AP, Dongelmans DA, Binnekade JM, Levi M, Paulus F, Berends F, Schultz MJ. Correction of subclinical coagulation disorders before percutaneous dilatational tracheotomy. Blood Transfus. 2012 Apr;10(2):213-20.
  16. Vincent JL, Ramesh MK, Ernest D, LaRosa SP, Pachl J, Aikawa N, Hoste E, Levy H, Hirman J, Levi M, Daga M, Kutsogiannis DJ, Crowther M, Bernard GR, Devriendt J, Puigserver JV, Blanzaco DU, Esmon CT, Parrillo JE, Guzzi L, Henderson SJ, Pothirat C, Mehta P, Fareed J, Talwar D, Tsuruta K, Gorelick KJ, Osawa Y, Kaul I. A randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase 2b study to evaluate the safety and efficacy of recombinant human soluble thrombomodulin, ART-123, in patients with sepsis and suspected disseminated intravascular coagulation. Crit Care Med. 2013 Sep;41(9):2069-79.
  17. Watson DM, Stanworth SJ, Wyncoll D, McAuley DF, Perkins GD, Young D, Biggin KJ, Walsh TS. A national clinical scenario-based survey of clinicians' attitudes towards fresh frozen plasma transfusion for critically ill patients. Transfus Med. 2011 Apr;21(2):124-9.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Research question: Is er een indicatie voor (en zo ja, hoeveel) profylactische plasmatransfusie bij patiënten met verbruikscoagulopathie om spontane of procedure gerelateerde bloedingscomplicaties te voorkomen?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Müller,

2015

Type of study:

parallel-group, multi-centre,

randomised, open-label trial with blinded endpoint evaluation.

 

Setting:

participants

recruited at two university hospitals and two large teaching hospitals.

 

Country:

The Netherlands

 

Source of funding:

The study was funded by ZonMw Netherlands, Organization

for Health, Research and Development, The Hague, The

Netherlands (Project 171002206).

Inclusion criteria:

People over 18 years old admitted to the Intensive Care Unit (ICU) with an INR of 1.5 to 3.0 and undergoing insertion of a central venous catheter, thoracocentesis, percutaneous

tracheotomy, or drainage of abscess or fluid collection

Patients treated with low-molecular-weight heparin or heparin in therapeutic dose were eligible if medication was discontinued for an appropriate period.

 

Exclusion criteria:

- Patients with clinically overt bleeding (defined as either a decrease in hemoglobin (Hb) > 1.6 g/dL or a need for transfusion or hemodynamic instability due to bleeding at the time of the procedure) or with

a thrombocytopenia of not more than 30 × 109/L

- Patients treated with vitamin K antagonists, activated

protein C, abciximab, tirofiban, ticlopidine, or prothrombin

complex concentrates.

- Patients with a

history of congenital or acquired coagulation factor deficiency

or bleeding diathesis

 

N total at baseline:

Intervention: 40

Control: 41

 

Important prognostic factors2:

Median age (IQR range):

I: 64 (54 – 70)

C: 66 (62 – 72)

 

Sex:

I: 67% M

C: 47% M

 

Groups comparable at baseline?

 

Groups were balanced with respect to demographic variables and disease severity

scores. However, in patients randomly assigned to the

nontransfused group, liver disease was more frequent (p = 0.006). Baseline values of coagulation tests, Hb, and lung injury scores did not differ between the two groups, nor did preprocedural use of anticoagulant medication (Table 1). Central catheter placement was the most frequent

intervention (76% in the FFP transfusion and 78% in the nontransfused group; Table 2).

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Patients received a single dose of 12 mL/kg FFP.

 

Fresh-frozen quarantine plasma, manufactured by Sanquin, the Dutch National Bloodbank, was used. Transfusion amount was

rounded to whole units.

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

No plasma.

 

 

Use of low-molecular-weight heparin in a prophylactic

dose was standard care in all patients

 

 

Length of follow-up:

Patients were observed for 24 hours after planned invasive procedure

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%) 2 (5)

Reasons: No intervention

 

Control:

N (%) 3 (7,5)

Reasons: no intervention

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Procedure-related bleeding, occurring within 24 hours after the procedure. Bleeding was assessed using a tool validated in the critically ill (HEME).

 

Major bleeding was defined as bleeding accompanied by any of the following: a decrease in Hb by more than 2 g/dL in the absence of another cause of

bleeding, transfusion of 2 or more units RBCs without an

increase in Hb, a decrease in systolic blood pressure by

more than 20 mmHg, an increase in heart rate by 20 beats/min or more, or wound-related bleeding requiring an

intervention.

 

Minor bleeding was defined as prolonged bleeding at the site of insertion or increase in size of subcutaneous hematoma

 

None of the patients experienced a fatal bleeding. Overall, one major and 13 minor bleedings occurred (Table 3). As the primary outcome of major bleeding only occurred once, meaningful statistical analysis was not possible. Therefore, bleeding data (major and minor bleeding complications)

were aggregated into bleeding

and no bleeding categories. Occurrence of bleeding did not differ between groups (eight events in the FFP group

compared to six in the nontransfused group, p = 0.77; Table 3).

 

RBC transfusion (units) in the first 24 hr after intervention

median (interquartile range)

FFP transfusion: 1 (0-2)

No FFP transfusion: 1 (0-3)

p = 0.91

 

Mortality

Mortality tended to be higher in the nontransfused group

(51% mortality in patients transfused with FFP compared

to 71% in those not transfused with FFP before the intervention (p = 0.08); Table 4). Additional linear regression demonstrated that liver disease was the sole predictor for mortality (p = 0.056). Hereby, liver disease was a confounder for mortality.

The major limitation of this trial was that it was stopped early due to slow inclusion.

Despite the addition of extra recruitment sites, the study was only able to randomise

20% of the targeted participant number.

There was an imbalance in the number of participants with a history of liver disease between treatment arms. 45% (17/38) of participants had liver disease in the no FFP arm whereas only 16% (6/38) had liver disease in the FFP arm.

People with liver disease are known to have re-balanced haemostasis with a decrease

in both pro-coagulant and anticoagulant clotting factors (Habib 2014; Kujovich 2015), therefore people with liver disease may be less likely to bleed than other people with abnormal coagulation

(measured using INR).

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: Is er een indicatie voor (en zo ja, hoeveel) profylactische plasmatransfusie bij patiënten met verbruikscoagulopathie om spontane of procedure gerelateerde bloedingscomplicaties te voorkomen?

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Müller, 2015

The randomization procedure was Web-based, using permuted blocks and was stratified by study center and type of invasive procedure. Patients could only be randomized once (e.g., for one procedure).

Unlikely

Likely, investigators and clinicians were unblinded to the intervention. It is unclear how many

participants were sedated and not aware of the intervention. “Since manufacturing a

completely matched placebo in full compliance with the current good manufacturing

practice standards was considered not possible, a prospective, randomized, open-label, blinded endpoint evaluation (PROBE)

design was chosen.”

Likely, investigators and clinicians were unblinded to the intervention. It is unclear how many

participants were sedated and not aware of the intervention. “Since manufacturing a

completely matched placebo in full compliance with the current good manufacturing

practice standards was considered not possible, a prospective, randomized, open-label, blinded endpoint evaluation (PROBE)

design was chosen.”

Unlikely, the potential bleeding site was

assessed by a physician blinded to the intervention who

filled out a predefined bleeding score form consisting of blood pressure, heart rate, Hb level, and occurrence of procedure-related bleeding with or without the need for

intervention or transfusion. Subsequently this blinded physician assigned a score of major bleeding, minor

bleeding, or no bleeding at 1 and 24 hours after the intervention.

Unlikely, the primary outcome was pre-specified and reported (“procedure related relevant bleeding, occurring within 24 hours after the procedure”).

 

Minor changes were made to secondary outcomes between trial registration (https://clinicaltrials.gov/) and reporting. Acute lung injury was reported at 24 hours, rather than 48 hours as specified in the trial registration. No evaluation of costs was reported, despite this being registered as a secondary outcome

Unlikely, all participants who were randomised and

underwent an invasive procedure were included in the analysis

Unlikely, all participants who were randomised and

underwent an invasive procedure were included in the analysis

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear.
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Hall, 2016

Review includeerde 1 studie, namelijk Müller (2015). Review analyseerde alleen de ingreep Central line insertion. Müller (2015) includeerde meerdere ingrepen. Deze studie wordt om deze reden geëxcludeerd en de studie van Müller (2015) geïncludeerd.

Desborough, 2015

Geïncludeerde patiënten betreffen CPB. Objective was: To evaluate the risk to benefit ratio of FFP transfusion in cardiovascular surgery for the treatment of bleeding patients or for prophylaxis against bleeding. Eens met exclusie?

Karam, 2013

Onjuiste vergelijking. Objective is: use of a restrictive versus a liberal plasma transfusion threshold affects mortality or morbidity in critically ill patients, and to assess the clinical effects of different plasma transfusion thresholds in critically ill patients.

Biu, 2018

Voldoet niet aan selectiecriteria: multivariate analyse ontbreekt.

Al-Abdi, 2018

Vergelijking is niet plasma vs geen plasma, maar solvent-detergent plasma (SDP) and cryoprecipitate transfusion vs SDP/Cryoprecipitate-T. Daarnaast populatie neonaten, wordt beschreven in UV4.

Tinmouth, 2016

Betreft geen systematisch review, wellicht relevant voor overwegingen.

Keir, 2016

Studiepopulatie betreft neonaten, wordt beschreven in UV4. Daarnaast werden studies geïncludeerd zonder controlegroep of met een onjuiste vergelijking zoals gedefinieerd in de PICO (bijvoorbeeld therapeutische plasmatransfusie ipv profylactisch).

Karam, 2015

Onjuiste vergelijking, studie vergeleek de verschillende indicatiegroepen voor een plasmatransfusie. Daarnaast werden de gewenste uitkomstmaten niet gerapporteerd.

Reiter, 2013

Onjuiste patiëntenpopulatie. Bloedende patiënten werden ook geïncludeerd, er ontbreekt een subgroep analyse van de gewenste populatie.

Hall, 2012

Studie rapporteert niet de gewenste uitkomstmaten. Studie focust vooral op het onderzoeken van indicaties om wel of geen plasma te geven aan patiënten die een line insertion moeten ondergaan. De platelet count, INR APTT en Fibrinogen voor en na FFP met elkaar vergeleken en werd niet de vergelijking tussen de plasma groep en niet plasma-groep gemaakt.

Desborough, 2012

Betreft geen systematisch review.

Dani, 2009

Onjuiste vergelijking; studie vergeleek een screeningstrategie ten opzichte van geen screeningstrategie. Studiepopulatie betreft neonaten, wordt beschreven in UV4.

Pisciotto, 2008

Studiepopulatie betreft neonaten, wordt beschreven in UV4. Daarnaast geen systematische review.

Stanworth, 2007

Geen systematische review.

Gajic, 2006

Review van onvoldoende methodologische kwaliteit; in- en exclusiecriteria, exclusietabel en risk of bias beoordeling ontbreken.

Dara, 2005

Beantwoordt niet de uitgangsvraag; multivariate analyse voor de geformuleerde uitkomstmaten ontbreekt.

Lerner, 2000

Onjuiste vergelijking, studie vergeleek twee groepen die plasma ontvingen i.p.v. controlegroep zonder plasma.

Warner, 2018

Beantwoordt niet de uitgangsvraag; onjuiste vergelijking; studie onderzocht het effect van de dosis plasma op veranderingen in INR. Tevens werden de geformuleerde uitkomstmaten niet gerapporteerd.

Warner, 2017

Onjuiste studiepopulatie, meer dan 40% van de populatie gebruikte warfarine.

Warner, 2016

Onjuiste studiepopulatie, 31% in de niet plasma groep en 24.5% in de plasma groep heeft warfarine gebruikt. Daarnaast konden ook poli patiënten geïncludeerd worden.

Jia, 2016

Onjuiste studiepopulatie, meer dan 60% van de populatie heeft warfarine gebruikt.

Watkins, 2015

Betreft geen systematische review.

Shukri, 2015

Studiepopulatie betreft neonaten, wordt beschreven in UV4. Daarnaast geen systematische review.

Soundar, 2014

Onjuiste vergelijking. Het betroffen niet alleen profylactische plasmatransfusies, 39% betrof therapeutische plasmatransfusies (plasmatransfusies gedurende een bloeding) Daarnaast bestond de patiëntenpopulatie uit 39% bloedende patiënten en 22% neonaten. Er werden geen subanalyses gedaan.

Sezik, 2014

Geen vergelijkende studie, niet de gewenste uitkomstmaten.

Labarinas, 2013

Betreft geen systematische review.

Anglin, 2013

Geen multivariate analyse van gewenste uitkomstmaten.

Carino, 2012

Geen multivariate analyse van de gewenste uitkomstmaten.

Matevosyan, 2011

Beantwoordt niet de uitgangsvraag. Onjuiste vergelijking. Vergelijking van plasma vs plasma (before after design). Daarnaast werden niet de gewenste uitkomstmaten gerapporteerd: PT, INR, and PTT.

Heim, 2009

Geen vergelijkende studie.

Holland, 2006

Geen systematische review.

Solheim, 2003

Geen origineel artikel; letter to the editor

Gunawardana, 1996

Geen systematische review.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 26-06-2020

Laatst geautoriseerd : 26-06-2020

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Intensive Care
  • Stichting zeldzame bloedziekten

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

De transfusierichtlijn geeft ten eerste antwoorden op grote uitgangsvragen over wie, wanneer, hoe, hoeveel en met welke producten getransfundeerd wordt en wat daarvan volgens wetenschappelijk onderzoek aan voordelig/nadelig resultaat verwacht mag worden. Na het bepalen van de wetenschappelijke waarde van dit onderzoek, worden uiteindelijk aanbevelingen opgesteld, gebaseerd op de conclusies van het wetenschappelijke onderzoek en na het beschouwen van een additionele context van bijvoorbeeld kosten- ethische, maatschappelijke of wettelijke overwegingen. Deze aanbevelingen zijn bedoeld om verantwoord en wenselijk handelen voor leden van de beroepsgroep te definieren in de voorkomende dagelijkse klinische praktijk. Echter, er kan beargumenteerd altijd afgeweken worden van de algemene aanbevelingen en gekozen worden voor een meer op de individuele patient afgestemde ondersteuning.

 

Doelgroep

Naast de genoemde beoogde gebruikers van de richtlijn is de richtlijn ook bedoeld en van waarde voor de collega’s van de nationale bloedvoorzieningsorganisatie Sanquin.

Samenstelling werkgroep

Voor de herziening van de richtlijn zijn er in 2016 zes multidisciplinaire werkgroepen ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij patiënten die een bloedtransfusie nodig hebben. Een stuurgroep, bestaande uit de voorzitters van de deelprojecten, coördineerde de werkgroepen.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep Plasmatransfusies

  • Dr. J.W.P.H (Hans) Soons, laboratoriumspecialist klinische chemie, voorzitter, NVKC
  • Dr. E.A.M. (Erik) Beckers, internist-hematoloog/ transfusiespecialist, NIV
  • Drs. K.A. (Klasien) Bergman, kinderarts-neonatologie, NVK
  • Dr. M. (René) van Hulst, ziekenhuisapotheker, NVZA
  • Prof. dr. K. (Karina) Meijer, internist-hematoloog, NIV
  • Dr. M.C.A. (Marcella) Müller, internist-intensivist, NVIC
  • Dr. E.C.M. (Lizzy) van Pampus, internist-hematoloog/transfusiespecialist, NIV
  • Dr. M. (Marjolein) Peters, kinderarts-hematoloog, NVK
  • Drs. K.M.E.M. (Koen) Reyntjens, anesthesioloog, NVA

 

Werkgroep Transfusiereacties en gerelateerde aandoeningen

  • Dr. M.R. (Martin) Schipperus, internist-hematoloog, voorzitter, NIV
  • Dr. J.L.P. (Hans) van Duijnhoven, laboratoriumspecialist klinische chemie, NVKC
  • Drs. C.T. (Christian) Favoccia, anesthesioloog, NVA
  • Prof dr. C.J. (Karin) Fijn van Draat, hoogleraar kinderhematologie/ senior onderzoeker Sanquin research, NVK
  • G.H. (Judith) Lie, hemovigilantiefunctionaris, weefselvigilantiecoördinator, NVML
  • Dr. T. (Tanja) Netelenbos, internist-hematoloog, NIV
  • M.R. (Michaela) van Bohemen, verpleegkundige n.p., hemovigilantieconsulent V&VN (vanaf juli 2018)
  • Dr. J. (Jennita) Slomp, laboratoriumspecialist klinische chemie en hematologie, NVKC
  • Dr. D. (Dik) Versteeg, arts-microbioloog, NVMM (tot juli 2018)
  • Dr. J. H. (Jan) Marcelis arts-microbioloog, NVMM (vanaf juli 2018)
  • Dr. A.P.J. (Alexander) Vlaar, internist-Intensivist, NVIC
  • Dr. J.C. (Jo) Wiersum-Osselton, TRIP hemo- en biovigilantie, landelijk coördinator, , arts M&G, NVDG

 

Met ondersteuning van:

  • Drs. E.E. (Eva) Volmeijer, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, projectleider
  • Drs. T. (Tessa) Geltink, junior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. R. (Roy) Elbers, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • S. (Sonja) Wouters, projectsecretaresse Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Voorzitters (kerngroep)

M. Schipperus

Internist-hematoloog (100%)

Voorzitter Bestuur Stichting TRIP (Transfusie in patiënten), onbetaald

ITP-onderzoek gefinancierd door AMGeN

Advisory board Novartis

Lid participeert niet in besluitvorming omtrent producten van AMGEN of Novartis.

A. Koopman- van Gemert

Anesthesioloog

Diverse functies bij nationale en internationale commissies bv Concilium, Stuurgroep antistolling, examencommissie et cetera Internationaal lid van de Europese examencommissie

-Participatie in de PETS-studie van het EMC, geen financiële relatie.

-Participatie in verschillende onderzoeken (geen financiële relatie en geen direct verband bloedtransfusie)

-Organisatie symposia met sponsoring (geen directe financiële relatie en direct verband bloedtransfusie)

Geen restricties

J.J. Zwaginga

Hematoloog LUMC (Leiden), Transfusiespecialist, Hoogleraar transfusiegeneeskunde

-Penningmeester VHL=Vereniging Hematologische laboratoria

-Voorzitter van de benigne hematologische werkgroep van NVvH

-Sprekershonoraria Viforpharma (ijzer: medicatie kan transfusies uitsparen)

-Wetenschappelijke adviesraad: Novantis (ijzerchelatie kan transfusie gemedieerde ijzerstapeling opheffen)

- Gilead: CLL medicatie webcast geen relatie met transfusiebeleid

PI van meerdere Sanquin onderzoeken ogv

- allumminisatie door RBC transfusies

- ijzertoxiciteit door bloedtransfusies

- bloedings IRM (voldoende) plaatjestransfusies et cetera

Lid participeert niet in besluitvorming omtrent Novartis en wanneer SANQUIN-studies worden geïncludeerd waarbij lid een van de auteurs is

E. Beckers

Internist-hematoloog/transfusiespecialist MUMC + Maastricht

Bestuurslid Ned. Ver. Bloedtransfusie, onbetaald

- Bestuurslid Ned. Ver. Hematologie, onbetaald

- Lid adviesraad TRIP (Transfusie Reacties in Patiënten), onbetaald

- Lid Landelijke Gebruikers Raad Sanquin, onbetaald

- Lid Stuurgroep TiN studie (Trombocytopathie in Nederland)

Project 'Predictors of Bleeding' externe financiering door Bayer

 

Transparantieregister.nl: sprekers vergoeding van Roche; gastvrijheidsbijdrage van: Roche, Pfizer, Sanquin en Bayer

Lid participeert niet in besluitvorming omtrent producten van Bayer en Roche en wanneer specifiek de studie "predictors of bleeding" (gefinancierd door Bayer) worden geïncludeerd

J. Slomp

Laboratorium specialist Klinische Chemie en hematologie MST/Medlon

-Bestuurslid VHL - onbetaald

-Bestuurslid NVvH - onbetaald

-Werkgroep Bloedtransfusie VHL (vz.) onbetaald

-Lid LGR onbetaald

-

- Lid Expert committee TRIP (onbetaald)

-Medical Advisory Board Janssen: advies omtrent bloedtransfusie bij patiënten die daratumumab gebruiken, betaald

- In samenwerking met UMCU en VU bezig om een landelijk protocol op te stellen voor bloedtransfusie en daratumumab

Lid participeert niet in besluitvorming omtrent productn van Janssen (daratumumab)

H. Soons

Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, St. Anna Ziekenhuis (1 fte) en Kempenhaeghe (detachering vanuit St. Anna Ziekenhuis)

 

-Bestuur Nederlandse Vereniging voor Bloedtransfusie (NVB), voorzitter, onbetaald

-Bestuur Transfusie Reacties in Patiënten (TRIP), secretaris, vacatiegeld

- Medisch Advies Raad Sanquin (MAR), lid, vacatiegeld

-Lid Landelijke Gebruikersraad Sanquin (LGR), onbetaald

 

Geen restricties

Werkgroep laboratoriumaspecten

H. de Wit

Laboratoriumspecialist Klinische Chemie en Hematologie, Certe

-Bestuurslid/

penningmeester Nederlandse Vereniging voor Bloedtransfusue (onbetaald)

- Bestuurslid/ penningmeester Stichting Vrienden van de NVB (onbet aald)

 

Geen restricties

K. de Vooght

Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, Hoofd Patiëntenzorg LKCH ad interim

Bestuurslid/ penningmeester Stichting TRIP (onbetaald)

- Bestuurslid/voorzitter Stichting vrienden van de Utrechtse bloedbank (onbetaald)

- Lid Werkgroep Consortium Transfusiegeneeskundig Onderzoek (onbetaald)

- Lid PROTON II Adviesraad (onbetaald)

- Lidmaatschap NVB

- Lidmaatschap NVvH

- Docent OKU (Onderwijs Kring Utrecht) (betaald)

-Docent PAO Farmacie (betaald)

-Lid Wetenschappelijke commissie NVB/TRIP symposium (onbetaald)

 

Geen restricties

C. Folman

Manager Laboratorium Erytrocytenserologie (Sanquin)

- Docent Hogeschool Arnhem en Nijmegen, betaald

- Lid TRIX-werkgroep, onbetaald

- Secretaris werkgroep Bloedtransfusie van de VHL (Vereniging Hematologische Laboratoriumdiagnostiek), onbetaald

- Lid Expert Committee TRIP (Transfusie Reacties In Patiënten), onbetaald

-Lid wetenschappelijke commissie NVB (Nederlandse Vereniging voor Bloedtransfusie), onbetaald"

- Dienstverband Sanquin

- werkzaam in expertiselaboratorium waar onderzoek wordt gericht voor derden op het gebied van bloedtransfusie

Werkgroeplid is geen trekker/primaire auteur bij uitspraken over diagnostiek.

 

M. de Haas

-Bijzonder hoogleraar Translationele Immunohematologie (bezoldiging Sanquin, onbezoldigd aangesteld bij LUMC

-Clustermanager Immunohematologie Diagnostiek

- Secretaris NVB (tot mei 2017)
- Secretaris Stichting Vrienden van de Nederlandse Vereniging voor de Bloedtransfusie (tot mei 2017)
- Lid Working Party Rare Donors van International Society of the Blood Transfusion
- Lid Working Party of Immunogenetics van de International Society os the Blood Transfusion
- Lid van de Programmacommissie Prenatale Screening Infectieziekten en Erytrocytenimmunisatie (PSIE) van het RIVM
Lid van de commissie Deskundigheidsbevordering voor het PSIE programma van het RIVM
- Lid van de werkgroep laboratoria t.b.v. het PSIE programma van het RIVM
- Lid van de International Scientific committee of the European Symposium of Platelet and Granulocyte Immunobiology

-Dienstverband Sanquin

-Hoofd van een expertiselaboratorium dat ingezet zou kunnen worden door derden voor het uitvoeren van (uit de richtlijn voortkomende) laboratoriumdiagnostiek

Werkgroeplid is geen trekker/primaire auteur bij uitspraken over diagnostiek.

 

H. Russcher

Laboratoriumspecialist Klinisch Chemie en Hematologie, in het Erasmus MC en Havenziekenhuis

- Auditor RvA i.h.k.v. ISO 15189:2012 voor medische laboratoria - Betaald
- Voorzitter regionale gebruikersraad Sanquin regio Zuid-Zuid-West Nederland
- Lid Landelijkse gebruikersraad Sanquin
- Lid van Nederlandse Vereniging voor Bloedtransfusie
- Lid Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
- Voorzitter van de PR-commissie van de Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
- Extern Auditor voor ISO-15189-2012 in dienst van de Raad voor Accreditaties
- Lid van Advisory Board van Roche Diagnostics - Heamatology
- Gastdocent bij Hogeschool Rotterdam inzake onderwijs voor aspirant klinisch chemische analisten

 

restricties t.a.v. producten van Roche diagnostiek.Gebruikersraad geen belangen tav Sanquin, geen restriicties

N. Som

Senior hoofdanaliste bloedtransfusiedienst VUmc

- Hemovigilantiecoördinator Vumc
- Bestuurslid NVB (onbetaald)
- Lid van de TRIX werkgroep (onbetaald)
- Docent voor transfusieles aan verpleegkundigen bij Amstel Academie (Amstel Academie betaald aan de afdeling. Valt binnen huidige functie)

 

Geen restricties

J. Lie

-Stafadviseur hemovigilantie 24,8 uur

-Weefselvigil antiecoördinator 7,2 uur"

-Contactpersoon voor landelijk Bureau TRIP: meldingen transfusiereacties en bijwerkingen

- Voorzitter landelijk Hemovigilantoe Platform Nederland (vanaf 2016, eerder lid, mede oprichter HPN), onbetaald

- Voorzitter en oprichter Regionaal Hemovigilantie Platform Zuidoost

- BestuursLid NVB

 

Geen restricties

Werkgroep Anemie

A. Van Gammeren

Laboratoriumspecialist Klinische Chemie

 

 

 

Geen restricties

 

N. Juffermans

Intensivist

Chief editor Netherlands Journal of Critical Care, vergoeding

 

Geen restricties

 

K. Bergman

Kinderarts-neonatologie, Beatrix kinderziekenhuis, UMCG ten Groningen (0,9fte). Als kinderarts-neonatologie voorzitter van het Regioteam Perinatale Audit Noord Nederland (Perined). Deze functie (0,1fte) wordt uitgeoefend binnen de UMCG aanstelling.

-Lid programmacommissie Prenatale screening infectieziekten en erytrocyten-immunisatie RIVM namens NVK (vacatiegeld)

-Lid werkgroep neonatale infectieziekten sectie neonatologie NVK (onbetaald)

-Projectcommissielid ZonMw project: Introduction of Audit generated Changes in perinatal care using ""Tailored"" implementation strategies. (ACTion-project) (onbetaald)

=Projectcommissielid 5 genes per minute, afdeling Medische genetica, UMCG, Groningen (onbetaald)

 

Geen restricties

 

P. te Boekhorst

Internist-Hematoloog / Transfusiespecialist

 

Medisch Adviesraad Sanquin, Lid, Vacatiegeld

 

In verleden: - Gastvrijheid Firma Alexion

- Adviesraad Firma AmgeN (ITP)

Lid participeert niet bij besluitvorming omtrent ITP

B. Biemond

Internist-hematoloog

 

 

Geen restricties

L. Oosten

Hematoloog, Afdeling Immunohematologie & Bloedtransfusie bij het Leids Universitair Medisch Centum

 

 

Geen restricties

K. Fijn van Draat

-Hoogleraar kinderhematologie AMC

- Senior onderzoeker Sanquin Research

VIDI selectiecommissie ZONMW, onbetaald (wel vacatievergoeding)

Lid van de stuurgroep van de PLANET-2 studie die onderzoek doet naar triggers van trombocytentransfusie bij neonatenop de Neonatale Intensive Care Unit. PLANET-2 ontvangt geen sponsoring van de farmaceutische industrie

Geen restricties

Werkgroep trombocytentransfusies

A. Vlaar

- Internist-Intensivist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

- Principal investigator Infusion related morbidity and mortality in the critically ill

- Klinisch brug figuur Sanquin, onbetaald
- Deelname Medische Advies Raad (MAR) bij Sanquin

 

Onderzoek gefinancierd door NWO, ZonMW, Sanquin: PI van de PACER studie (onder andere): hierbij worden trombotriggers voor invasieve ingrepen aangehouden.

Geen restricties (ten aanzien van PACER studie: geen tegengesteld belang. Studie wordt niet gepubliceerd binnen termijn afronding richtlijn).

l. van Pampus

Internist-hematoloog-transfusiespecialist Radboudumc

- Vice voorzitter hemovigilantiekamer TRIP (onbezoldigd)
- Regionale vertegenwoordiger LGR Sanquin (onbezoldigd)

 

Tegemoetkoming verblijfkosten Dublin (Ierland) het 17th Annual NATA Symposium on Patient Blood Management, Haemostasis and Thrombosis (NATA 2016) cf de CGR-rgels.

Geen restricties

G. Jansen

Internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Erasmus MC

Post doctoraal onderzoeker bij afdeling Plasmaeiwitten, Sanquin Bloedvoorziening. Gastvrijheidovereenkomst, onbetaald

"1) Naam project: ""Surface sialic acid is critical for platelet survival"" Financier: Sanquin Product and Process development (PPOC nr. 13-019). Bedrag: 499.000 euro. Rol: AIO project 2013-2018. Principal investigator en co-promotor

 

Toelichting: van dit geld is een OIO aangesteld (Mw M. Rijkers) die in dienst van Sanquin (1,0 fte) dit onderzoek verricht"

Bij onderwerp sialic acid en trombocytenoverleving geen trekker /betrokkenheid opstellen aanbevelingen

J.L. Kerkhoffs

Internist - Hematoloog (0,8 FTE)

 

Transfusie-specialist / transfusie research (0,2 FTE) via Sanquin

 

Op Sanquin verricht ik klinisch transfusie onderzoek wat deels gefinancieerd wordt door de industrie TerumoBCT: PI van de PREPAReS studie, een RCT naar de klinische effectiviteit van trombocyten concentraten behandeld met een pathogeen-reductie proces (Mirasol, TERUMO BCT).

 

Restricties t.a.v. producten behandeld met pathogeen reductie proces en biomarkers. Deze onderwerpen zijn vooralsnog niet geprioriteerd voor de richtlijn, dus geen restricties nodig.

 

R. Schutgens

Internist-hematoloog

 

 

Lid van Medische Adviesraad patiëntenvereniging ITP

-Speakersfee (voor instituut) en/of unrestricted research grant en/of lid advisory board van: Bayer, Baxalta, CSL Behring, NovoNordisk, Sanquin, Pfizer, Bristol-Meyers Squibb

-Principal Investigator van de Trombocytopathie in Nederland (TiN) studie, mede gefinancierd door een unrestricted grant van Sanquin

- deelname (in UMCU) ontwikkeling PACT en U-PACT (geen financieel belang)

Geen betrokkenheid vragen bij bloedplaatjesfunctietest (PACT). Deze onderwerpen zijn vooralsnog niet geprioriteerd voor de richtlijn, dus geen restricties nodig.

M. Coppens

Internist-vasculaire geneeskunde

 

- Diverse naschollingen en adviesraden (allen incidenteel) aangaande directe orale anticoagulantie georganiseerd door de fabrikanten van deze middelen, te weten Boehringer Ingelheim, Bayer, Pfizer, Bristol-Meyers Squibb, Daiichi Sankyo. Deze diensten zijn betaald, waarbij het geld naar mijn instituut gaat

- Adviesraad aangaande 'The future of hemophilia treatment' georganiseerd door CSL Behring. Twee maal een advisory board; in 2015 en 2016. Deze diensten zijn betaald waarbij geld naar instituut gaat. CSL Behring produceert o.a. Haemocomplettan P (fibrinogeenconcentraat) en Beriplex (vierfactorenconcentraat). De huidige richtlijn zal mogelijk off-label gebruik van deze 2 middelen gaan bespreken. De genoemde adviesraad richtte zich op hemofilie A en B en de producten Haemocomplettan P en Beriplex zijn hier niet aan de orde geweest."

Lid van de Stuurgroep van de Trombopathie in Nederland studie (geen financiele belangen).

-Sanquin Blood Supply: Prothrombin Complex Concentrate (PCC) for the immediate reversal of the anticoagulant effects if new oral anticoagulants in emergency situations.

Sanquin Blood Supply is producent van Cofact, een PCC, - CSL Behring: Biomarkers to detect subclinical arthropathy and predict long-term clinical arthropathy in patients with hemophilia. This project was awarded a 2016 Heimburger Award. CSL Behring produceert zowel Haemocomplettan P (fibrinogeenconcentraat) als Beriplex (een PCC), Dit project is gecofinancierd door CSL Behring, maar hebben geen betrekking op Haemocomplettan P noch Beriplex.

Geen betrokkenheid opstellen aanbevelingen t.a.v. fibrinogeenconcrentraat en vierfactoren concentraat

E. Lopriore

Sectiehoofd Neonatologie WAKZ/LUMC

Lid bloedtransfusiecommissie LUMC

Onderzoek gefinancieerd door Sanquin:

1. PROC 12-012-027: Matisse studie: RCT in neonaten naar twee verschillende triggers voor trombocyten transfusies 50 vs 25; Promovenda: Suzanne Gunnink

2. PROC 16-33: Promotie onderzoek naar Rhesus hemolytische ziekt: Promovenda: Isabelle Ree

Geen restricties

H. van Ommen (meelezer)

Kinderhematoloog

 

'- PI Einstein junior (Bayer) Behandeling trombose bij kinderen

- PI Hokusai kinderen (Daiichi Sankyo) Behandeling trombose bij kinderen

- Nationaal coördinator BMS studie Apixaban ter preventie van trombose bij kinderen met een hartafwijking

Geen restricties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afstemming met de Patiëntenfederatie, Stichting Zeldzame Bloedziekten en Oscar Nederland. Deze verenigingen zijn uitgenodigd voor de invitational conference (knelpuntenanalyse) voorafgaand aan deze herziening en hebben input geleverd voor de te prioriteren vragen. De verenigingen hebben aangegeven graag in de commentaarfase de conceptrichtlijn te ontvangen voor commentaar. Tevens zal in de eindfase van deze richtlijn nog worden overlegd over de communicatie aan patiënten en of er nog aanvullende teksten voor patiënten kunnen worden opgesteld.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan zal bij afronding van de richtlijn te vinden zijn bij de aanverwante producten. De werkgroep zal tevens de interne kwaliteitsindicatoren die bij de Richtlijn bloedtransfusie 2011 zijn opgesteld beoordelen en indien nodig door ontwikkelen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitters van de werkgroepen en de adviseurs de knelpunten. De werkgroepen beoordeelden de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn Bloedtransfusiebeleid (2011) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door patiëntenverenigingen en andere aanwezigen tijdens de Invitational conference. De werkgroepen stelden vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitters en de adviseurs concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn in de werkgroepen besproken waarna de werkgroepleden de definitieve uitgangsvragen hebben vastgesteld. Vervolgens inventariseerden de werkgroepen per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroepen waardeerden deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroepen tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en systematische reviews (Medline). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje “Overwegingen”.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk om mee te wegen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overwegingen en de weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn word aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroepen. Naar aanleiding van de commentaren word de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroepen. De definitieve richtlijn word aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2012.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.