Farmacotherapie van bipolaire stoornissen.

Farmacotherapie is een essentieel onderdeel van de multidisciplinaire behandeling van de bipolaire stoornis. Dat geldt zowel voor de acute fasen van manie en depressie, eventueel bij een rapid-cycling beloop, zoals in dit hoofdstuk aan bod komt, als voor preventieve onderhoudsbehandeling, besproken in hoofdstuk Farmacotherapie voor onderhoudsbehandeling. Farmacotherapie staat daarom nooit op zichzelf, maar is altijd ingebed in een multidisciplinaire behandeling.

Bij medicamenteuze en andere behandeling van acute episoden van een bipolaire stoornis kan het gaan om patiënten die sterk van elkaar verschillen. Patiënten kunnen bij de arts komen met een eerste manische episode, al dan niet voorafgegaan door één of meer depressieve episoden of ook wel (onopgemerkte) hypomanieën. Anderen hebben al een diagnose bipolaire stoornis en krijgen een recidief episode ondanks een (al dan niet adequaat uitgevoerde) onderhoudsbehandeling. Weer anderen zijn om uiteenlopende redenen gestopt met de onderhoudsbehandeling en worden geconfronteerd met een recidief. Bij de keuze voor een bepaalde medicatie moet men altijd rekening houden met deze individuele aspecten. Daarom is het noodzakelijk om informatie te hebben over eerdere medicamenteuze behandelingen (duur, dosering, effectiviteit, verdraagbaarheid) en  ervaringen bij eventuele eerstegraads familieleden met een bipolaire stoornis. Daarnaast speelt de voorkeur van de patiënt een belangrijke rol bij de keuze van medicatie.

De acute behandeling leidt in geval van een gunstige respons tot remissie van de (meeste) symptomen, die vaak pas later wordt gevolgd door herstel (zie figuur 6.1 Fasering van de farmacotherapie van bipolaire stoornissen). Om het resultaat van de acute behandeling te bestendigen en terugval (relaps) te voorkomen, gaat de behandeling na remissie gedurende enige tijd over in een voortgezette behandeling. Dit is dus een integraal onderdeel van de behandeling van de huidige episode. De duur van deze voortgezette behandelfase is niet precies te definiëren, en is waarschijnlijk wat korter voor de manie dan voor de depressie, maar vanwege een brede expertconsensus (Tohen e.a., 2009) is voorgesteld om hiervoor een periode van minstens acht weken aan te houden waarin de patiënt (vrijwel) geen symptomen van manie, hypomanie of depressie meer vertoont. De fasering van de behandeling is schematisch weergegeven in figuur 6.1 Fasering van de farmacotherapie van bipolaire stoornissen.

Figuur 6.1    Fasering van de farmacotherapie van bipolaire stoornissen

Getoond is de acute manie; voor depressie geldt dezelfde terminologie. De stippellijn geeft het veronderstelde onbehandelde (‘natuurlijke’) beloop van de episode weer.

Overigens is deze duur arbitrair en gaan de behandelfasen in de praktijk geleidelijk in elkaar over. Bij de individuele patiënt wordt dit mede bepaald door de ernst van de episode, de psychosociale gevolgen, de mate van symptomatische remissie dan wel persisterende restsymptomen, en de ervaringen bij eerdere episoden.

Verder betekent symptomatisch herstel nog niet dat er ook een volledig herstel van psychosociaal functioneren is opgetreden: vaak neemt dit functionele herstel meer tijd in beslag. De term herstel heeft hier betrekking op herstel van de huidige episode, niet herstel van de bipolaire stoornis, ervan uitgaande dat bij de meeste patiënten de kwetsbaarheid hiervoor van blijvende aard is. Bovendien wordt het begrip ‘herstel’ in de psychiatrie ook in een veel ruimere betekenis gebruikt.

Tijdens de voortgezette behandeling weegt men opnieuw de balans tussen effectiviteit en eventuele bijwerkingen van de toegepaste medicatie af, en worden indien nodig doseringen aangepast. In de loop van de voortgezette behandeling wordt er een besluit genomen over de (indicatie voor) onderhoudsbehandeling (zie hoofdstuk Farmacotherapie voor onderhoudsbehandeling). Het is van belang om de patiënt en diens naasten vanaf het begin goed in te lichten over deze fasering van de behandeling, opdat zij weten wat zij kunnen verwachten en welke afwegingen op welk moment worden gemaakt.

Bij de farmacotherapie kan men onderscheid maken tussen een farmacotherapeutische strategie (het doel; de timing, fasering en duur van de behandeling; de achtereenvolgende stappen afhankelijk van respons dan wel non-respons) en de keuze van de middelen (type medicatie en specifieke middelen als monotherapie of combinatietherapie). De wetenschappelijke evidentie betreft vooral de effectiviteit van specifieke medicatie, terwijl de behandelstrategieën en de (volgorde van) keuze van de middelen vooral berusten op consensus vanuit de klinische praktijk. Een dergelijke consensus is mede vastgelegd in andere internationale richtlijnen voor de behandeling van bipolaire stoornissen.

Veel evidentie is gebaseerd op onderzoek met patiënten met een bipolaire-I-stoornis. Dit geldt per definitie voor de behandeling van manie. Bij sommige onderzoeken naar de behandeling van de bipolaire depressie werden zowel patiënten met een bipolaire-I-stoornis als met een bipolaire-II-stoornis onderzocht, en in een enkel onderzoek alleen patiënten met een bipolaire-II-stoornis.

Voor de term stemmingsstabilisator (mood stabilizer) bestaat geen eenduidige definitie, maar toch wordt deze zowel in de praktijk als in de wetenschappelijke literatuur veel gebruikt voor middelen die effectief zijn in de acute fase (manie en/of depressie) en tevens preventief werkzaam zijn in de onderhoudsfase zonder een stemmingsomslag te induceren. Er is echter geen enkel middel waarvan men op voorhand mag verwachten dat het al deze effecten in alle fasen van de stoornis bij het merendeel van de patiënten teweegbrengt. Meestal wordt de term stemmingsstabilisator gebruikt voor lithium, valproïnezuur, carbamazepine en lamotrigine, en soms ook voor sommige atypische antipsychotica die in de onderhoudsfase worden toegepast (zie hoofdstuk Farmacotherapie voor onderhoudsbehandeling).

In module Farmacotherapie acute episoden wordt eerst de behandeling van de manie besproken (module Manie, zie aldaar), en vervolgens de behandeling van de bipolaire depressie (module Bipolaire depressie, zie onderstaande). Niet zelden lopen de symptomen van manie en depressie door elkaar (episoden met gemengde kenmerken), of wisselen episoden elkaar snel af (module Rapid cycling, zie aldaar). Dit kan zowel de behandelstrategie als de keuze van de middelen beïnvloeden. Manische episoden met gemengde (namelijk depressieve) kenmerken worden in grote lijnen behandeld als een manie. Over de behandeling van depressieve episoden met gemengde (namelijk manische) kenmerken is veel minder bekend. De behandeling van manische en depressieve stemmingsepisoden bij een rapid cycling beloop wordt apart besproken. Aan de aanbevelingen zijn beslisbomen toegevoegd. Deze beslisbomen berusten in hoge mate op klinische consensus, bij gebrek aan wetenschappelijk onderzoek naar dergelijke behandelalgoritmen.

Rapid cycling

Men spreekt van een rapid-cyclingbeloop indien er in het voorafgaande jaar minstens vier episoden van manie, hypomanie en/of depressie zijn voorgekomen. Rapid cycling komt voor bij ongeveer 16-18% van de patiënten die behandeld worden voor een bipolaire stoornis, en iets vaker bij vrouwen dan bij mannen (Carvalho e.a., 2014; Kupka e.a., 2003). Soms treedt een rapid-cyclingbeloop al vroeg in het beloop van de bipolaire stoornis op, maar in veel gevallen is het een (tijdelijke) fase in het latere beloop. Rapid cycling wordt niet beschouwd als een apart subtype van de bipolaire stoornis, eerder als een beloopsvariant (Bauer e.a., 2008; Kupka e.a., 2005).

Wanneer men als behandelaar met een patiënt met rapid cycling wordt geconfronteerd, is er veelal sprake van een zekere mate van therapieresistentie: de behandelingen die tot dat moment zijn toegepast, zijn onvoldoende effectief gebleken. Allereerst zal men dan moeten nagaan of er behandelingen zijn toegepast die mogelijk hebben bijgedragen aan het ontstaan van rapid cycling (zoals antidepressiva), en of er sprake is van risicofactoren voor rapid cycling (zoals middelenmisbruik, vroege traumatisering, schildklierfunctiestoornissen), zodat men indien mogelijk de behandeling kan aanpassen aan deze factoren.

Voor het onderdeel rapid cycling is geen nieuwe systematische review verricht. De bestaande richtlijntekst uit 2015 is geactualiseerd aan de hand van de enige nadien gepubliceerde meta-analyse over de behandeling van rapid cycling (Strawbridge e.a., 2022). Deze systematische review en meta-analyse includeerde 30 gerandomiseerde studies met in totaal 2266 patienten. Daarvan waren 23 studies geschikt om mee te nemen in de meta-analyse. Participanten hadden een bipolaire stoornis type I (9 studies), type II (5 studies) of elk type (16 studies). De onderzochte interventies betroffen atypische antipsychotica (quetiapine; olanzapine; aripiprazol) versus placebo (9 studies); lamotrigine versus placebo (4 studies); lamotrigine versus lithium (2 studies); antidepressiva in diverse vergelijkingen (7 studies); en overige interventies (schildklierhormoon T3 en T4; omega-3 vetzuren; cognitieve psychoeducatie therapie)(3 studies). Neuromodulatie is niet onderzocht. In veel sudies werden naast de studiemedicatie uiteenlopende bestaande behandelingen voortgezet.

De auteurs concluderen dat veel studies methodologische beperkingen hebben en de meta-analyse moest worden uitgevoerd terwijl de uitkomstmaten tussen studie nogal heterogeen waren. Met dit voorbehoud trekken zij enkele conclusies, zij het met een beperkte evidentie:

• De atypische antipsychotica quetiapine, olanzapine en aripiprazol zijn effectief tegen manische episoden in het kader van een rapid cycling beloop;
• De stemmingsstabilisatoren lamotrigine, lithium en valproinezuur, en antidepressiva zijn effectiever bij bipolaire depressie, zij het niet significant verschillend van placebo;
• Het risico van stemmingsomslag van depressie naar manie kon onvoldoende worden vastgesteld uit deze studies; van de antidepressiva hadden SSRI’s en bupropion een laag risico, venlafaxine had een hoger risico; bupropion kwam relatief gunstig (effectief en veilig) naar voren, maar het aantal studies was klein en er waren geen studies die de langere termijn effecten van antidepressiva onderzochten.
• Hoewel het niet op deze meta-analyse kon worden gebaseerd, zijn er aanwijzingen dat het combineren van een antidepressivum met een anti-manische middel tot langere perioden van remissie zouden kunnen leiden;
• De vaak gegeven aanbeveling dat antidepressiva altijd gestopt moeten worden bij rapid cycling wordt niet duidelijk ondersteund door deze meta-analyse;
• Er waren zeer weinig studies die het effect van een stemmingsstabilisator op manie onderzochten; er was iets meer evidentie voor lamotrigine tegen depressie;
• Studies die rapid cycling en non-rapid cycling patienten vergeleken meldden over het algemeen een betere respons bij non-rapid cycling;
• Overigens moet juist bij rapid cycling ook rekening worden gehouden met een hogere placebo-respons gegeven het natuurlijke beloop: het beloop op korte termijn kan relatief gunstig zijn met op iets langere termijn een grotere kans op recidief;
• Het gaat bij de behandeling van rapid cycling dus vooral op de respons op langere termijn, terwijl de meeste studies van relatief korte duur waren (3 tot 100 weken; mediaan 14 weken).
• Al met al kon er op basis van deze meta-analyse geen duidelijke voorkeursmedicatie worden gevonden, maar met het oog op langere termijn effecten lijken (een combinatie van) lithium, valproinezuur en quetiapine goede opties.

Er is recent een aparte systematische review geschreven over het gebruik van schildklierhormoon (T3 en T4) bij bipolaire stoornissen, waaronder bij een rapid cycling beloop (Seshadri e.a., 2022). Hoewel de beschikbare studies klein zijn en methodologische beperkingen hebben, concluderen zij dat augmentatie van een stemmingsstabilisator met suprafysiologische doseringen van levothyroxine (T4) overwogen kan worden bij therapieresistente bipolaire depressie en rapid cycling, en dat deze behandeling doorgaans goed wordt verdragen zonder verschijnselen van hyperthyreoidie, bij doseringen van 150 tot 400 mcg/dag, waarbij het TSH onderdrukt wordt. Voor details over de uitvoering van de behandeling wordt verwezen naar deze review. De enige placebo-gecontroleerde RCT bij rapid cycling met T3 en T4 als augmentatie bij lithium werd gepubliceerd door Walshaw e.a. (2018), waarbij T4 wel, maar T3 geen effect liet zien.

Farmacotherapie van rapid cycling

Bij een rapid-cyclingbeloop kan men onderscheid maken tussen twee vormen (zie beslisboom 6,3 Behandeling rapid cycling). De ene variant is het relatief frequent (minstens viermaal per jaar) optreden van op zichzelf staande episoden die in eerste instantie ook als zodanig behandeld moeten worden (beslisboom 6.3, (1) en (2)). Een tweede variant (beslisboom 6.3, (3)) is een cyclisch patroon van stemmingsepisoden zonder een symptoomvrij interval van enige betekenis waarin relatief korte depressieve episoden vrijwel direct overgaan in relatief korte (hypo-) manische episoden.