Farmacotherapie van bipolaire stoornissen.

Farmacotherapie is een essentieel onderdeel van de multidisciplinaire behandeling van de bipolaire stoornis. Dat geldt zowel voor de acute fasen van manie en depressie, eventueel bij een rapid-cycling beloop, zoals in dit hoofdstuk aan bod komt, als voor preventieve onderhoudsbehandeling, besproken in hoofdstuk Farmacotherapie voor onderhoudsbehandeling. Farmacotherapie staat daarom nooit op zichzelf, maar is altijd ingebed in een multidisciplinaire behandeling.

Bij medicamenteuze en andere behandeling van acute episoden van een bipolaire stoornis kan het gaan om patiënten die sterk van elkaar verschillen. Patiënten kunnen bij de arts komen met een eerste manische episode, al dan niet voorafgegaan door één of meer depressieve episoden of ook wel (onopgemerkte) hypomanieën. Anderen hebben al een diagnose bipolaire stoornis en krijgen een recidief episode ondanks een (al dan niet adequaat uitgevoerde) onderhoudsbehandeling. Weer anderen zijn om uiteenlopende redenen gestopt met de onderhoudsbehandeling en worden geconfronteerd met een recidief. Bij de keuze voor een bepaalde medicatie moet men altijd rekening houden met deze individuele aspecten. Daarom is het noodzakelijk om informatie te hebben over eerdere medicamenteuze behandelingen (duur, dosering, effectiviteit, verdraagbaarheid) en  ervaringen bij eventuele eerstegraads familieleden met een bipolaire stoornis. Daarnaast speelt de voorkeur van de patiënt een belangrijke rol bij de keuze van medicatie.

De acute behandeling leidt in geval van een gunstige respons tot remissie van de (meeste) symptomen, die vaak pas later wordt gevolgd door herstel (zie figuur 6.1 Fasering van de farmacotherapie van bipolaire stoornissen). Om het resultaat van de acute behandeling te bestendigen en terugval (relaps) te voorkomen, gaat de behandeling na remissie gedurende enige tijd over in een voortgezette behandeling. Dit is dus een integraal onderdeel van de behandeling van de huidige episode. De duur van deze voortgezette behandelfase is niet precies te definiëren, en is waarschijnlijk wat korter voor de manie dan voor de depressie, maar vanwege een brede expertconsensus (Tohen e.a., 2009) is voorgesteld om hiervoor een periode van minstens acht weken aan te houden waarin de patiënt (vrijwel) geen symptomen van manie, hypomanie of depressie meer vertoont. De fasering van de behandeling is schematisch weergegeven in figuur 6.1 Fasering van de farmacotherapie van bipolaire stoornissen.

Figuur 6.1    Fasering van de farmacotherapie van bipolaire stoornissen

Getoond is de acute manie; voor depressie geldt dezelfde terminologie. De stippellijn geeft het veronderstelde onbehandelde (‘natuurlijke’) beloop van de episode weer.

Overigens is deze duur arbitrair en gaan de behandelfasen in de praktijk geleidelijk in elkaar over. Bij de individuele patiënt wordt dit mede bepaald door de ernst van de episode, de psychosociale gevolgen, de mate van symptomatische remissie dan wel persisterende restsymptomen, en de ervaringen bij eerdere episoden.

Verder betekent symptomatisch herstel nog niet dat er ook een volledig herstel van psychosociaal functioneren is opgetreden: vaak neemt dit functionele herstel meer tijd in beslag. De term herstel heeft hier betrekking op herstel van de huidige episode, niet herstel van de bipolaire stoornis, ervan uitgaande dat bij de meeste patiënten de kwetsbaarheid hiervoor van blijvende aard is. Bovendien wordt het begrip ‘herstel’ in de psychiatrie ook in een veel ruimere betekenis gebruikt.

Tijdens de voortgezette behandeling weegt men opnieuw de balans tussen effectiviteit en eventuele bijwerkingen van de toegepaste medicatie af, en worden indien nodig doseringen aangepast. In de loop van de voortgezette behandeling wordt er een besluit genomen over de (indicatie voor) onderhoudsbehandeling (zie hoofdstuk Farmacotherapie voor onderhoudsbehandeling). Het is van belang om de patiënt en diens naasten vanaf het begin goed in te lichten over deze fasering van de behandeling, opdat zij weten wat zij kunnen verwachten en welke afwegingen op welk moment worden gemaakt.

Bij de farmacotherapie kan men onderscheid maken tussen een farmacotherapeutische strategie (het doel; de timing, fasering en duur van de behandeling; de achtereenvolgende stappen afhankelijk van respons dan wel non-respons) en de keuze van de middelen (type medicatie en specifieke middelen als monotherapie of combinatietherapie). De wetenschappelijke evidentie betreft vooral de effectiviteit van specifieke medicatie, terwijl de behandelstrategieën en de (volgorde van) keuze van de middelen vooral berusten op consensus vanuit de klinische praktijk. Een dergelijke consensus is mede vastgelegd in andere internationale richtlijnen voor de behandeling van bipolaire stoornissen.

Veel evidentie is gebaseerd op onderzoek met patiënten met een bipolaire-I-stoornis. Dit geldt per definitie voor de behandeling van manie. Bij sommige onderzoeken naar de behandeling van de bipolaire depressie werden zowel patiënten met een bipolaire-I-stoornis als met een bipolaire-II-stoornis onderzocht, en in een enkel onderzoek alleen patiënten met een bipolaire-II-stoornis.

Voor de term stemmingsstabilisator (mood stabilizer) bestaat geen eenduidige definitie, maar toch wordt deze zowel in de praktijk als in de wetenschappelijke literatuur veel gebruikt voor middelen die effectief zijn in de acute fase (manie en/of depressie) en tevens preventief werkzaam zijn in de onderhoudsfase zonder een stemmingsomslag te induceren. Er is echter geen enkel middel waarvan men op voorhand mag verwachten dat het al deze effecten in alle fasen van de stoornis bij het merendeel van de patiënten teweegbrengt. Meestal wordt de term stemmingsstabilisator gebruikt voor lithium, valproïnezuur, carbamazepine en lamotrigine, en soms ook voor sommige atypische antipsychotica die in de onderhoudsfase worden toegepast (zie hoofdstuk Farmacotherapie voor onderhoudsbehandeling).

In module Farmacotherapie acute episoden wordt eerst de behandeling van de manie besproken (module Manie, zie aldaar), en vervolgens de behandeling van de bipolaire depressie (module Bipolaire depressie, zie onderstaande). Niet zelden lopen de symptomen van manie en depressie door elkaar (episoden met gemengde kenmerken), of wisselen episoden elkaar snel af (module Rapid cycling, zie aldaar). Dit kan zowel de behandelstrategie als de keuze van de middelen beïnvloeden. Manische episoden met gemengde (namelijk depressieve) kenmerken worden in grote lijnen behandeld als een manie. Over de behandeling van depressieve episoden met gemengde (namelijk manische) kenmerken is veel minder bekend. De behandeling van manische en depressieve stemmingsepisoden bij een rapid cycling beloop wordt apart besproken. Aan de aanbevelingen zijn beslisbomen toegevoegd. Deze beslisbomen berusten in hoge mate op klinische consensus, bij gebrek aan wetenschappelijk onderzoek naar dergelijke behandelalgoritmen.

Farmacotherapie van acute manie

De behandeling van de patiënt met een manie vergt naast kennis van de medicamenteuze behandelstrategieën en -middelen een combinatie van tact, doortastendheid en goede timing. Hulp en inzet van anderen (zowel naasten als andere hulpverleners zoals een crisisdienst) zijn vaak onontbeerlijk. Vooral in het beginstadium van een manische decompensatie is de informatie van anderen die de patiënt de hele dag meemaken, van groot belang om de ernst van de situatie juist te kunnen inschatten.

Het doel van de behandeling is een snelle vermindering van de manische symptomen en beperking van de schade die de manische patiënt zichzelf (en anderen) kan toebrengen. Bij de ernstige manie is daarvoor vaak een al dan niet vrijwillige klinische opname noodzakelijk. Een manie, zeker indien deze gepaard gaat met een (soms gedwongen) opname, is zowel voor de patiënt als diens naasten een zeer ingrijpende en soms zelfs traumatische gebeurtenis. De begeleiding van de acuut manische patiënt vergt bovendien veel van medewerkers van een opnameafdeling. Naast effectieve farmacotherapie is een goede begeleiding van alle betrokken partijen dan ook van groot belang.

De grens tussen hypomanie en manie is soms moeilijk aan te geven en wordt per definitie bepaald door de ernst van de manische symptomen en de gevolgen daarvan voor het gedrag van de patiënt. Ook hierbij zijn de observaties van naasten van belang. Een hypomanische toestand kan in ernst beperkt blijven (dit blijkt pas achteraf) of een voorbode zijn van een (ernstige) manie.

Farmacologische behandeling – Kishi (2022)

In een goed uitgevoerde netwerk meta-analyse (Kishi et al., 2022) werd de effectiviteit van farmacologische interventies voor bipolaire manie bij volwassenen onderzocht. In totaal werden 72 RCTs opgenomen in de meta-analyse, waarin 23 verschillende farmaca werden vergeleken met placebo. De volgende farmaca werden geïncludeerd (aantal studies/aantal patiënten): aripiprazol (9/1205), asenapine0F0F^* (3/620), brexpiprazole* (2/321), carbamazepine (6/305), cariprazine (3/612), chlorpromazine (1/10), endoxifen (2/55), eslicarbazepine* (2/148), haloperidol (10/1023), lamotrigine (3/173), licarbazepine* (1/324), lithium (20/965), olanzapine (14/1565), oxcarbazepine* (1/30), paliperidon (2/542), quetiapine (5/630), risperidon (7/676), tamoxifen* (2/43), topiramaat (4/659), valnoctamide* (1/71), valproaat (14/981), verapamil (1/17), ziprasidon* (3/458), en placebo (48/5009).

De studie omvatte in totaal 16442 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 40 jaar, en de studieduur was gemiddeld 4 weken. In 38 studies werden patiënten met gemixte episoden opgenomen, en in 35 studies werden patiënten met psychose geïncludeerd.

De primaire uitkomsten waren behandelrespons (effectiviteit) en all-cause discontinuation (acceptatie). De definitie van behandelrespons die werd gebruikt is meer dan 50% verbetering in de manie score. Als toevoeging daarop werd de behandelrespons gemeten na 7-10 dagen, 3 weken, 4-6 weken, en 8-12 weken om aan te tonen hoelang de anti-manische effecten aanhouden. Daarnaast werden verbeteringen in manie symptomen gemeten als secundaire uitkomstmaat.

De auteurs hebben met behulp van de CINeMA applicatie de heterogeniteit, inconsistentie en kwaliteit van de meta-analyse beoordeeld. De heterogeniteit was laag tot laag-gemiddeld voor de meeste uitkomsten. Slechts in 0-20% van de gevallen was bewijs voor inconsistentie. De geïncludeerde RCTs hadden een matige kans op vertekening en werden beoordeeld als studies van lage kwaliteit. Zie tabel 6.2 onder Evidence- en Risk of Biastabellen voor een overzicht van de resultaten met bijhorende GRADE’ing.

_{* De met een asterisk aangeduide middelen zijn niet beschikbaar dan wel niet geregistreerd in Nederland en worden niet meegenomen in deze wetenschappelijke onderbouwing.}

Farmacologische behandeling – Hong (2022)

In een Bayesian netwerk meta-analyse (Hong et al., 2022) werd de effectiviteit van farmacotherapie voor acute manie onderzocht. In totaal werden 87 RCTs, met een totaal van 18724 patiënten met manie, geïncludeerd in de analyse. De helft van de patiënten was vrouw en de gemiddelde leeftijd was 35 jaar. Patiënten hadden een gemiddelde manie score van 29.7 bij baseline. Studies met patiënten met een dubbele diagnose (bipolaire stoornis in combinatie met een andere stoornis) werden geëxcludeerd.

Het grootste deel van de studies (64%) werd uitgevoerd in Noord-Amerika. Er werden 24 actieve farmaca behandelingen vergeleken met placebo: tamoxifen, risperidon, carbamazepine, haloperidol, ziprasidon1F1F^*, cariprazine, olanzapine, quetiapine, aripiprazol, lithium, paliperidon, asenapine*, valproaat, verapamil, licarbazepine*, lamotrigine, topiramaat, oxcarbazepine, allopurinol*, melatonine, valnoctamide*, eslicarbazepine*, endoxifen*, en brexpiprazol*. De primaire uitkomstmaten waren veranderingen in manie scores, gemeten met behulp van verschillende meetinstrumenten (YMRS, MRS, MAS, en MSRS). De follow-up duur van de studies varieerde van vier tot 26 weken met een mediaan van acht weken.

De auteurs beoordeelden de kwaliteit van de studie aan de hand van GRADE en CINeMA. Beide instrumenten toonden aan dat de studies over het algemeen van hoge kwaliteit zijn. Zie tabel 6.3 onder Evidence- en Risk of Biastabellen voor een overzicht van de resultaten met bijhorende GRADE’ing. De met een asterisk aangeduide middelen zijn niet beschikbaar dan wel niet geregistreerd in Nederland en worden niet meegenomen in deze wetenschappelijke onderbouwing.

_{* De met een asterisk aangeduide middelen zijn niet beschikbaar dan wel niet geregistreerd in Nederland en worden daarom niet meegenomen in deze wetenschappelijke onderbouwing.}

Tabel 6.1. Overzicht van effectiviteit van farmacologische middelen in vergelijking met placebo in het behandelen van manie. Middelen die niet beschikbaar of niet geregistreerd zijn in Nederland zijn niet opgenomen in de tabel. (bron: Hong 2022 en Kishi 2022)

Mood Stabilizers and Antipsychotics combination therapy – Tajika (2022)

In de goed uitgevoerde meta-analyse (Tajika et al., 2022) werd de tijd tot behandeleffect van combinatietherapie vergeleken met monotherapie met AP dan wel SS voor de behandeling van acute manie. Alle geïncludeerde patiënten hadden een diagnose van bipolaire manie. Zowel patiënten met een bipolaire stoornis als een schizo-affectieve stoornis werden geïncludeerd. Er was geen leeftijdsbeperking voor de inclusie van patiënten.

Zeventien RCTs vergeleken stemmingsstabilisatoren met combinatietherapie, en acht RCTs vergeleken antipsychotica met combinatietherapie. Drie stemmingsstabilisatoren werden geïncludeerd: lithium, valproaat, en carbamazepine. Antipsychotica omvatten: amisulpride, aripiprazol, asenapine*, chlorpromazine, clozapine, flupentixol, fluphenazine, haloperidol, levomepromazine, olanzapine, paliperidon, perazine, perphenazine, prochlorperazine quetiapine, risperidon, sulpiride, ziprasidon*, zotepine, en zuclopenthixol. De primaire uitkomstmaten waren response, manische symptomen, en drop-out (door bijwerkingen), gemeten na één, drie en zes weken. Voor respons werd de definitie gebruikt zoals beschreven per studie. Secundaire uitkomsten waren remissie en bijwerkingen. Remissie werd gedefinieerd als de afwezigheid van manische symptomen (volgens DSM-IV).

De kwaliteit van de resultaten is door de auteurs beoordeeld aan de hand van Cochrane Risk of bias tool. De geïncludeerde studies varieerden van een lage tot matige kans op vertekening.

Zie tabel 6.4 onder Evidence- en Risk of Biastabellen voor een overzicht van de resultaten met bijhorende GRADE’ing.

Review protocol