Het immuunsysteem speelt ook een belangrijke rol bij de afweer in de zin van tumorsurveillance. Het gebruik van biologicals werpt dan ook de vraag op of deze medicatie niet tot een verhoogde incidentie van maligniteiten leidt.

Naast de systematische literatuursearch is ook gezocht op de website van de Europese en Amerikaanse registratieautoriteiten (EMEA en FDA) naar aanvullende, post-marketing, informatie.

Voordat de uitgangsvraag beantwoord kan worden is natuurlijk van belang geïnformeerd te zijn over de achtergrondincidenties van maligniteiten in de algemene bevolking en bij patiënten met inflammatoire aandoeningen.

Achtergrondincidenties

Reumatoïde artritis; In een recente meta-analyse van observationele studies bij RA is gekeken naar het relatieve risico ten opzichte van de algemene populatie. Daaruit komt naar voren dat het overall risico vergelijkbaar is ten opzichte van de algemene populatie (Standardized Incidence Ratio (SIR): 1,05; 1,01 – 1,09) (Smitten et al, 2008). Echter lymfomen en longtumoren komen vaker voor, terwijl colorectale- en mammatumoren minder vaak voorkomen. De respectievelijke SIRs zijn 2,08 (1,80 – 2,39), 1,63 (1,43 – 1,87), 0,77 (0,65 – 0,90) en 0,84 (0,79-0,90). Het verdubbelde risico op lymfomen lijkt gerelateerd te zijn aan de ziekteactiviteit en is ook al aanwezig bij new onset inflammatory polyarthritis (Askling et al, 2005).

Spondylitis ankylopoetica; Voor spondylitis ankylopoetica zijn er onvoldoende literatuurgegevens voorhanden om tot een betrouwbare uitspraak te komen over het maligniteitsrisico.

Artritis psoriatica; Uit de slechts beperkte literatuur komen geen aanwijzingen dat artritis psoriatica gepaard gaan met een overall verhoogde kans op maligniteiten (Rohekar et al, 2008).

Psoriasis; Bij psoriasis is er, ten opzichte van de algemene populatie, een hoger achtergrondrisico voor lymfomen (Hannuksela-Svahn et al, 2000), waarbij het relatief risico, net als bij RA, afhangt van de ziekteactiviteit. Zo hebben patiënten met milde psoriasis een relatief risico tussen de 1,4 – 3,2, terwijl ernstige psoriasis gepaard gaat met relatieve risico’s variërend tussen 4,1 en 10,8 (Gelfand et al, 2003; 2006). Daarnaast is er een verhoogd risico voor huidtumoren bij eerdere UV therapie (met name PUVA) of door het gebruik van immunosuppresiva zoals ciclosporine (Marcil, en Stern, 2001; Paul et al, 2003).

Inflammatoire darmziekten; Patiënten met inflammatoire darmziekten hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van darmkanker. In een meta-analyse van 116 studies werd een prevalentie van 3,7% gerapporteerd voor een willekeurige patiënt met colitis ulcerosa en 5,4% voor patiënten met pancolitis, terwijl het cumulatieve risico voor het ontstaan van een carcinoom 2, 8 en 18% na respectievelijk 10, 20 en 30 jaar bleek (Eaden et al, 2001). Recentere studies laten echter een veel minder hoog risico (Rutter et al, 2006) of zelfs een vergelijkbare incidentie zien in vergelijking met de achtergrondpopulatie (Jess et al, 2006).

Bij de ziekte van Crohn is het relatieve risico voor het ontstaan van dikkedarmkanker ongeveer 2,5 voor de totale patiëntengroep en 5,6 voor degenen, waarbij de ziekte alleen gelokaliseerd is in het colon (Ekbom et al, 1990; Bernstein et al, 2001). De gemiddelde duur van de ziekte voorafgaande aan het carcinoom is vergelijkbaar voor de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, respectievelijk 15 en 18 jaar (Bernstein et al, 2001). Ook is het risico op tumoren van de dunne darm verhoogd bij de ziekte van Crohn met een relatief risico ver boven de 20, leidend tot een absoluut risico van 2,2% na 25 jaar ziekte (Palascak-Juif et al, 2005).

Er is discussie of het achtergrondrisico op het krijgen van een lymfoom bij patiënten met de ziekte van Crohn verhoogd is (Loftus et al, 2000; Lewis et al, 2001, Bernstein et al, 2001). Het risico is hoogstens licht verhoogd. Onmiskenbaar draagt gebruik van thiopurine-antagonisten wel bij aan lymfoomrisico (Kandiel et al, 2005; Beaugerie et al, 2009).

Non-melanoma huidtumoren lijken vaker aanwezig bij IBD-patiënten met een incidentie rate ratio van 1,64 (95% B.I. 1,51-1,78), waarbij er associatie is gemeld met thiopurinegebruik (Long et al, 2009).

JIA; Gegevens over de achtergrond incidentie van maligniteiten bij JIA zijn niet aanwezig.

Bij het beoordelen van de literatuur is uitgegaan van registers van cohortstudies, al dan niet grootschalige, (gecombineerde) trial gegevens en extensies hiervan, meta-analyses en  systematische reviews. De (aanvullende) informatie van de EMEA en FDA wordt apart besproken.

Reumatoïde artritis

Uit een geïntegreerde database van 22 trials met etanercept (n = 4.322, 6.798 ptjr) was de SIR voor maligniteiten bij patiënten < 65 jr 0,9 (0,6 – 1,3) en voor patiënten > 65 jr 1,3 (0,7 – 1,9) met andere woorden vergelijkbaar met de algemene populatie (Fleischmann et al, 2006). Een eerdere studie met een kleiner aantal patiëntjaren hadden dit ook al laten zien (Moreland et al, 2006. In een Zweeds biologicals register (ARTIS, n = 6.604) en een nationaal RA register (n = 67.743) zijn de incidenties van lymfomen onderzocht en vergeleken met de algemene populatie (Askling et al, 2009). Het relatieve risico (RR) bij met anti-TNFα behandelde RA patiënten vs algemene populatie was 2,7 (1,8-4,1), terwijl dat binnen de RA-populatie tussen wel TNFα en geen TNFα behandeling niet significant verschilde (RR: 1,4 (0,8 – 2,1). Wat andere hematologische maligniteiten betreft bleek bij leukemieën een vergelijkbaar patroon, i.e. verhoogde SIRs bij RA onafhankelijk van de therapie (SIR anti-TNFα: 2,0, 0,2 – 7,3) (Askling et al, 2005). Thans worden de gegevens van 8 Europese registers gezamenlijk geanalyseerd en uit een eerste rapport blijkt dat het gebruik van TNFα-blokkers niet leidt tot toename van het aantal lymfomen (Zink et al, 2009).

De bevindingen m.b.t. lymfomen zijn overigens ook in overeenstemming met de observaties van de National Data Bank for Rheumatic diseases (NBD) waar 908 reumatologische praktijken aan deelnemen en halfjaarlijks vragenlijsten aan de patiënten worden verstuurd (Wolfe&Michaud, 2007). Voor deze vraagstelling is gebruikgemaakt van de gegevens van 19.562 patiënten (89.710 ptjr) waarvan 55,3% werd behandeld met anti-TNF-α en 68,0% met MTX. De OR anti-TNFα vs geen anti-TNFα was 1,0 (0,6-1,8) en de OR TNF-α/MTX vs MTX was 1,1 (0,6-2,0). De SIR (ten opzichte van de algemene bevolking) was 1,8 (1,5-2,2).

Bij een ander grootschalig gecombineerd Amerikaans/Canadees cohortonderzoek bij RA met 1.152 biologicals-gebruikers (2.940 ptjr) en 7.306 MTX gebruikers (30.300 ptjr) was er geen significant verschil tussen anti-TNFα en MTX voor wat betreft hematologische maligniteiten en solide tumoren (Setoguchi et al, 2006). Ten opzichte van de algemene bevolking waren er overigens wel meer lymfomen, myelomen, melanomen, longtumoren en tumoren van de urinewegen.

Inzake non-melanoma maligne huidtumoren (i.e. basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom) werden 15.789 RA patiënten (40.125 ptjr) vergeleken met 3.639 artrosepatiënten (9.988 ptjr). RA bleek geassocieerd te zijn met verhoogd risico t.o.v artrose (HR 1,19). Anti-TNFα gebruik zonder methotrexaat liet een verhoging zien (HR: 1,24, p= 0,089), zij het niet statistisch significant, terwijl anti-TNFα /methotrexaat een verdubbeling van het risico gaf (HR: 1,97, p = 0.001) (Chakravarty et al, 2005). In de veel bekritiseerde meta-analyse van Bongartz et al. zijn in totaal 9 trials met in totaal 3.493 anti-TNFα en 1.512 placebo behandelde patiënten geanalyseerd waarbij de gepoolde odds ratio (anti-TNFα vs placebo) 3,3 (1,2-9,1) was (Bongartz et al, 2006). Echter methodologisch zijn diverse kanttekeningen te plaatsen (Costenbader et al, 2006; Okada en Siegel, 2006; Callegari et al, 2006). Op grond van deze meta-analyse kan niet de conclusie worden getrokken dat TNFα-blokkers tot verhoogde kans op maligniteiten leiden. Overigens blijkt dat bij RA geen essentiële verschillen zijn met betrekking tot het maligniteitsrisico tussen infliximab, etanercept en adalimumab (Askling et al, 2009).

In een jaar durende placebogecontroleerde trial met abatacept, bij in totaal 1.441 patiënten, was het percentage tumoren, zowel benigne als maligne, in beide groepen gelijk (3,5%) (Weinblatt et al, 2006).

Uit cumulatieve analyses van respectievelijk 5 en 7 registratiestudies blijkt dat abatacept niet gepaard gaat met meer maligniteiten ten opzichte van niet met abatacept behandelde RA-patiënten (Sibilia en Westhovens, 2007; Simon et al, 2009).

Uit beperkte data kan opgemaakt worden dat anakinra niet gepaard lijkt te gaan met een verhoogd risico op maligniteiten (Sibilia en Westhovens, 2007; Fleischmann et al, 2006).

Psoriasis

Een review van de klinische studies met etanercept liet een verhoogde kans zien op plaveiselcelcarcinoom bij psoriasis met OR’s variërend tussen de 2,1 en 5,0 afhankelijk van de mate van zonlichtexpositie (Gottlieb et al, 2008). De gecombineerde informatie uit de Europese registratiedossiers is als volgt:

-       infliximab; In de twee registratiestudies (EXPRESS en SPIRIT) met 564 patiënten werden 9 maligniteiten van de huid (plaveiselcelcarcinoom (in situ): n = 5, basaalcelcarcinoom n = 3, spinocellulair carcinoom n = 1) gemeld, en geen in de (te kleine) placebogroep.

-       adalimumab; Bij de placebogecontroleerde studies waren bij adalimumab vaker maligniteiten (m.n. huidtumoren) dan bij de met placebo behandelde patiënten. Bij de met adalimumab behandelde patiënten (n = 1.696; 1.684 ptjr) waren er bij 12 patiënten 15 non-melanoma huidcarcinomen.

-       etanercept; Het EMEA rapport uit 2004 vermeldt 13 huidtumoren bij 12 patiënten (1.039 ptjr) en stelt dat dit lager dan verwacht zou zijn in een vergelijkbare matige tot ernstige, niet met etanercept behandelde, psoriasis populatie.

Inflammatoire darmziekten

Sinds enkele jaren zijn twee grootschalige PMS studies bij patiënten met de Ziekte van Crohn die met infliximab worden behandeld. Uit beide registers blijkt tot nu toe geen verhoogd risico op lymfomen of andere maligniteiten bij het gebruik van infliximab (Colombel et al, 2008; Lichtenstein etal, 2008). Een review uit 2007 van 6 trials en 4 retrospectieve en case-control studies met in totaal 2.109 met infliximab behandelde patiënten met de ziekte van Crohn liet eveneens geen verhoogde kans op maligniteiten zijn. Dit gold eveneens voor 9 trials en 2 retrospectieve studies met in totaal 629 met infliximab behandelde patiënten met een colitis ulcerosa (Biancone et al, 2007).

Daarentegen toont een recente meta-analyse van 9 RCT’s, 3 cohorten en 14 case series met in totaal 8.109 patiënten met de ziekte van Crohn, een verdubbeling van de kans op lymfomen ten opzichte van de algemene bevolking (6,1 per 10.000 ptjr) (Siegel et al, 2009). Anti-TNF gebruikende patiënten hadden een SIR van 3,2 (95% CI: 1,5-6,9), vergelijkbaar met patiënten die alleen immuunsuppressiva hadden gebruikt. Hier moet echter opgemerkt worden dat het merendeel van de anti-TNFα populatie eerder met thiopurinederivaten werd behandeld, een medicamentengroep die inmiddels onweersproken geassocieerd is met verhoogd lymfoomrisico.

Uit een grote case-control studie bleek dat het gebruik van biologicals gepaard ging met een verdubbeling van het risico op non-melanoma huidtumoren bij de ziekte van Crohn (OR 2,2 ; 1,1 – 4,5. Voldoende data voor colitis ulcerosa zijn nog niet beschikbaar (Long et al, 2009).

Overige informatie

Recent heeft de FDA een waarschuwing doen uitgaan over een verhoogd risico op maligniteiten bij het gebruik van TNFα-blokkers bij kinderen en adolescenten. Dit is gebaseerd op 48 maligniteiten bij kinderen en adolescenten, waarvan de helft bestond uit lymfomen (FDA Questions and Answers – TNFα Blockers, 2009). Voor infliximab was het verwachte aantal lymfomen en andere maligniteiten hoger dan verwacht. Voor etanercept (voornamelijk gegeven bij JIA) gold dit alleen voor lymfomen. Over de sterkte van deze associatie is geen uitspraak te doen omdat in 90% van de gevallen ook andere immunosuppressiva werden gegeven.

Daarnaast heeft de FDA 147 post-marketing rapporten (inclusief 4 pediatrische) rapporten) van leukemie beoordeeld waarbij een mogelijke associatie naar voren komt, wat de reden voor de FDA vormt om dit nu expliciet te laten vermelden in de bijsluiterteksten (FDA. Information for Healthcare Professionals: TNFα- Blockers, 2009).

Recentelijk is ustekinumab beschikbaar gekomen voor de behandeling van psoriasis. Uit het Europese registratiedossier komen weliswaar meer maligniteiten in de ustekinumab behandelde patiënten naar voren ten opzichte van placebo, maar de overall gestandardiseerde incidenties laten geen significant verschil zien tussen ustekinumab en placebobehandelde patiënten. Eind september is dit middel ook in Amerika voor de behandeling van psoriasis beschikbaar gekomen, waarbij aan de fabrikant een strikte post-marketing surveillance is opgelegd door de FDA. De EMEA gaat overigens minder ver en stelt alleen dat er nog meer data moet komen.

In 2009 zijn 15 casussen met hepatosplenisch T-cel lymfoom beschreven, een bijzonder kwaadaardig en therapieresistent type van lymfoom, in associatie met infliximabgebruik bij IBD (Mackey et al, 2009). Dit betrof veelal jonge patiënten die infliximab gebruikten in combinatie met een thiopurinederivaat of glucocorticoïden. Ook bij adalimumabgebruikers zijn inmiddels 3 casussen beschreven (Richtlijn CBO-IBD, 2008).