Patiënten met IMID hebben een verhoogd risico op infecties (Melmed et al, 2006; Falagas et al, 2007). Enerzijds is dit het gevolg van de onderliggende aandoening zelf, anderzijds wordt dit veroorzaakt door het gebruik van immuunsuppressieve medicijnen die nodig zijn voor de behandeling van deze inflammatoire aandoeningen. Het laatste decennium zijn voor de behandeling van IMID biologicals geïntroduceerd, middelen met een vaak zeer specifiek aangrijpingspunt in het immuunsysteem, waardoor, theoretisch, ook specifieke infecties zouden kunnen optreden. Allereerst dringt de vraag zich op of gebruik van biologicals het risico op infecties doet toenemen, met name ten opzichte van de gebruikelijke middelen (zoals DMARDs bij RA) waarmee deze patiënten vaak behandeld worden. Vervolgens dient de vraag dan te worden beantwoord welke infecties dit zijn hoe deze eventueel zijn te voorkomen.

TNFα-blokkers

De eerste biologicals die voor de behandeling van IMID aandoeningen werden geregistreerd, de TNFα-blokkers, bleken een verhoogd risico op infecties, waaronder tuberculose, met zich mee te brengen. Ook infecties veroorzaakt door Strepotcoccus pneumoniae en Listeria monocytogenes en virale infecties als Herpes Zoster worden vaker gezien. Deze bevindingen hebben geleid tot aanscherping van voorzorgsmaatregelen, waarbij patiënten, voordat met TNFα-blokkers wordt gestart, worden gescreend op de aanwezigheid van (latente) tuberculose en zo nodig (preventief) behandeld worden. Het (niet) reactiveren van tuberculose bij gebruik van andere biologicals moet dan ook in dit licht worden gezien.

In een meta-analyse werd de invloed van het gebruik van TNFα-blokkers op het krijgen van infecties bij patiënten met reumatoide artritis onderzocht (Bongartz et al, 2006). In de uiteindelijke analyse werden 5014 patiënten met reumatoïde artritis meegenomen die behandeld waren met tenminste 1 anti-TNFα middel (infliximab of adalimumab; etanercept werd niet geëvalueerd). Het risico op ernstige infecties bij gebruik van deze anti-TNF middelen bleek significant verhoogd (odds ratio 2.0, 95% betrouwbaarheidsinterval 1.3-3.1). In navolging van de meta-analyse van Bongartz et al werd recent een overzichtsartikel gepubliceerd waarin een overzicht van beschikbare data tot februari 2008 over infecties bij gebruik van TNFα-blokkers werd weergegeven. Data in dit overzicht waren gebaseerd op een literatuur search in PubMed, EMBASE, en het Cochrane clinical trials register, aangevuld met data uit systematische reviews en abstracts van congressen. Ook nu werd een 2 tot 4 keer verhoogd risico op ernstige infecties gevonden. Het risico op niet ernstige infecties lijkt ook toegenomen, al is dit (nog) niet duidelijk gekwantificeerd. Het risico is vooral verhoogd wanneer TNFα-blokkers worden gecombineerd met methotrexaat. Ook de combinatie van etanercept met anakinra (Genovese et al, 2004) en iedere TNFα-blokker met abatacept leidt tot een verhoogd infectierisico (Weinblatt et al, 2006; 2007). De meest gebruikelijke infecties die zich voordoen zijn die van de bovenste- en onderste luchtwegen, urinewegen, en weke delen/huid (Furst 2008). Of het beschreven risico ook geldt voor postoperatieve (orthopedische) infecties is tot op heden onbekend (Pappas et al, 2008). Wel lijken ook virale infecties vaker voor te komen bij het gebruik van TNFα-blokkers. Uit de Duitse RABBIT registratie bleek het gebruik van infliximab en adalimumab, maar niet dat van etanercept, geassocieerd met het voorkomen van herpes zoster infecties (Hazard ratio 1.82 (1.05-3.15)) (Strangfeld et al, 2009).

Ook bij patiënten met inflammatory bowel disease (IBD) worden bij gebruik van TNF-blokkers als infliximab, vaker infecties waargenomen (odds ratio 4.4, 95% betrouwbaarheidsinterval 1.2-17.1) (D’Haens 2007; Toruner et al, 2008). Datzelfde lijkt te gelden voor adalimumab (Colombel et al, 2009). Overigens moet bij de interpretatie van genoemde studies wel rekening worden gehouden met het feit dat patiënten die voor behandeling met een TNF-blokker in aanmerking komen vaak meer ziekteactiviteit hebben. Zo toonden Lichtenstein et al in een multivariate analyse, gebruik makend van de data uit de TREAT registry, aan dat gebruik van infliximab geen onafhankelijke risicofactor was voor het optreden van ernstige infecties (Lichtenstein et al, 2006). 

Bij patiënten met artritis psoriatica werd in een recente meta-analyse geen toename van infecties waargenomen bij patiënten die een TNF-blokker gebruikten. Ook bij cutane psoriasis zijn geen harde data voorhanden die wijzen op een verhoogd infectierisico bij gebruik van TNFα-blokkers (Brimhall et al, 2008). Echter de follow-up is hier nog beperkt.

Rituximab

Recent werden data gepubliceerd van een meta-analyse over het infectierisico bij het gebruik van rituximab bij patiënten met reumatoïde artritis. Data in dit overzicht werden gebaseerd op een literatuur search in PubMed, EMBASE, en het Cochrane clinical trials register. In totaal werden 3 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies geselecteerd die voor verdere analyse in aanmerking kwamen. Deze studies bevatten 745 patiënten met RA met actieve ziekte ondanks gebruik van DMARDs die tenminste 1 dosis rituximab (van 500 of 1000 mg) hadden gekregen. Follow-up bedroeg 12-48 weken. 398 patiënten kregen tenminste 1 dosis placebo. In de rituximab groep en in de placebo groep werden respectievelijk 17 (incidentie 2.3%) en 6 ernstige infecties (incidentie 1.5%) gerapporteerd, hetgeen een gepoolde OR voor infecties bij rituximab gebruik van 1.45 (0.26-3.73) opleverde. Een significant risico op het krijgen van ernstige infecties tijdens rituximab behandeling werd dus niet aangetoond (Salliot et al, 2009), maar kan niet worden uitgesloten.

Abatacept

In dezelfde meta-analyse werd het risico van abatacept op het krijgen van infecties onderzocht. Hiervoor werden data van 5 RCT met in totaal 2.945 patiënten geanalyseerd. Van deze patiënten kregen 1.960 ten minste 1 dosis (0.3, 2 of 10 mg/kg) abatacept en 985 patiënten placebo. Follow-up bedroeg 24-48 weken. In de abatacept-groep traden in deze periode 48 ernstige infecties op, in vergelijking tot 19 in de placebo groep, leidend tot een incidentie van respectievelijk 2.5 en 1.7%. Ook in deze analyse werd geen verschil tussen beide groepen gevonden in het optreden van infecties (Salliot et al, 2009).

Anakinra

Ten slotte werd in deze meta-analyse het gebruik van anakinra beoordeeld. Hiervoor konden 4 RCTs, met 2.771 patiënten worden geanalyseerd. In totaal waren 2.062 gerandomiseerd voor anakinra (0.04, 0.01, 0.4, 1, 2 mg/kg, 30, 75, 100, 150 mg) en kregen 729 patiënten ten minste 1 dosis placebo. De follow-up duur in deze 4 studies bedroeg 24 weken. In de anakinra groep werden 30 ernstige infecties (1.4%) geconstateerd. De meeste infecties in de anakinra groep (19) vonden plaats in patiënten met comorbiditeit als chronisch longlijden, diabetes mellitus en nierfunctiestoornissen. De gepoolde OR liet geen verschil tussen de anakinra en placebo groep zien. Er was, in een subanalyse, wel een verschil tussen de patiënten behandeld met hoge doses anakinra (≥ 100 mg daags) versus die behandeld met lage doses en placebo (OR 9.63 (95%CI:1.31-70.91) versus 3.40 (CI: 1.11-10.46). Na exclusie van patiënten met comorbiditeit vielen deze verschillen weg.

Tocilizumab

Tot op heden zijn 3 RCTs verschenen over tocilizumab. In een studie bij JIA patiënten was de infectiefrequentie niet toegenomen in de met tocilizumab behandelde groep. Gastroenteritis trad op bij 1 van de 21 met tocilizumab behandelde patiënten versus 1 van de 23 in de placebogroep en bovenste luchtweginfecties kwamen voor bij 2 van de 21 in de tocilizumab groep en 4 van 23 in de placebogroep (Yokota et al, 2008). Bij RA werd een geringe, maar niet significante toename van ernstige infecties waargenomen in de met tocilizumab behandelde patiënten (Emery et al, 2008; Genovese et al, 2008). In de studie van Emery et al werden 8 (4.6%) ernstige infecties gerapporteerd in de 8 mg/kg tocilizumab groep, 3 (1.8%) in de 4 mg/kg tocilizumab groep en 5 (3.1) in de placebogroep. In de studie van Genovese et al werden patiënten 2:1 gerandomiseerd voor behandeling met 8 mg/kg tocilizumab of placebo. Ernstige infecties kwamen voor bij 22 (2.7%), respectievelijk 8 (1.9%) van de patiënten. In geen van genoemde studies werd tuberculose geconstateerd, waarbij nogmaals moet worden gewezen op het feit dat patiënten voor inclusie volgens gangbare richtlijnen op de aanwezigheid van (latente) tbc werden gescreend.

Bij het monitoren van patiënten met tocilizumab dient men zich te realiseren dat er vaak geen crp-stijging of koorts optreedt bij ernstige bacteriële infectie.

Ustekinumab

In de registratietekst wordt een geringe toename van infecties gerapporteerd (25.9% ten opzichte van 23% in de placebo groep) in 1.970 patiënten, waarvan de meerderheid (85%) psoriasis heeft en slechts 14% van de patiënten langer dan 6 maanden is behandeld. In een RCT bij patiënten met artritis psoriatica werden 146 patiënten met ustekinumab behandeld voor een periode van 4 weken, en maximaal tot week 36 vervolgd. In deze periode deed zich bij 1 patiënt tijdens ustekinumab behandeling een ernstige infectie voor (Gottlieb et al, 2009).

Preventie

Screening op (latente) tuberculose, en INH behandeling indien deze screening positief blijkt (MMWR, 2004), heeft geleid tot afname van reactivatie van TBC tijdens therapie met TNFα-blokkers (Carmona et al, 2005; Gomez-Reino et al, 2007) en wordt dan ook aanbevolen zowel in de behandelrichtlijnen voor AR (Furst, 2008; Saag et al, 2008) als voor psoriasis vulgaris (Pathirana et al, 2009) en voor IBD (CBO, 2008) betreffende gebruik van biologicals,. Er zijn geen studies verricht waarbij de effectiviteit van andere preventieve maatregelen op het voorkomen van infecties is onderzocht. Ondanks ontbreken van dergelijke data zijn richtlijnen aangaande infectiepreventie voorafgaand aan gebruik van biologicals opgesteld. Door ontbreken van harde data zijn deze adviezen dan ook deels verschillend. Zo wordt bij psoriasis geadviseerd om patiënten te screenen op HIV, hepatitis B (HBV) en hepatitis C (HBC), zeker degenen die daarop een verhoogd risico hebben, maar wordt geen melding gemaakt over eventuele vaccinaties (Pathirana et al, 2009). Ook de ACR adviseert te screenen op HBV en HCV, maar vermeldt geen HIVscreening. Met betrekking tot vaccinaties adviseert de ACR om alle patiënten behandeld met biologicals pneumococcen en influenza vaccinaties te geven en voor de start van biologicals de hepatitis B vaccinatie te voltooien. Vaccineren met levend vaccin wordt beschouwd als gecontraïndiceerd (Saag et al, 2008).

Ten slotte is starten met een TNFα-blokker, abatacept, of rituximab gecontraïndiceerd bij

a. acute, ernstige bacteriële infecties of infecties behandeld met antibiotica

b. bovenste luchtweginfecties (verondersteld van virale origine) met koorts

c. niet-genezend ulcus van de huid

d. latente of actief aanwezige TBC

e. actieve levensbedreigende schimmelinfecties

f. actieve herpes zoster infectie (Saag et al, 2008).

Naast genoemde screening op TBC adviseert een internationale consenusgroep geen TNFα-blokkers te geven bij ernstige infecties/opportunistische infecties als septische arthritis, geïnfecteerde prothesen, acuut abces, osteomyelitis, sepsis, systemische schimmelinfecties en listeriosis. Ook gebruik van anakinra en rituximab tijdens ernstige (opportunistische) infecties wordt ontraden (Furst, 2008).

Behandeling

De literatuursearch geeft geen informatie over de behandeling van infecties bij patiënten tijdens het gebruik van biologicals.