Binnen 5 jaar bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie in samenspraak met de NVVP en de NVK of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Gezien de opzet van de richtlijn, kan bij bekend worden van relevant onderzoek waarbij (een deel van) de richtlijn zou moeten worden aangepast, dit tussentijds per uitgangsvraag plaatsvinden.

Deze richtlijn is tot stand gekomen in met ondersteuning van de Orde van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doelstelling

Het doel van deze richtlijn is de onduidelijkheid en onzekerheid over het al dan niet continueren of aanpassen van de dosis van (specifieke) benzodiazepinen tijdens zwangerschap en/of lactatie te verminderen door het geven van informatie en aanbevelingen voor het gebruik van benzodiazepinen in deze periode en voor het beleid met betrekking tot de pasgeborene. Tevens wordt door het ontwikkelen van deze richtlijn multidisciplinaire samenwerking gestimuleerd, zodat zwangere vrouwen met psychische problemen en medicijngebruik gezamenlijk geëvalueerd en behandeld worden.

Patiëntencategorie

In principe geldt de richtlijn voor alle vrouwen met kinderwens, zwangere vrouwen en/of vrouwen die borstvoeding (willen) geven bij wie er een indicatie bestaat voor behandeling met benzodiazepinen of bij wie er reeds sprake is van benzodiazepinegebruik ongeacht de indicatie voor het benzodiazepinegebruik.

Richtlijngebruikers

De richtlijn kan worden gebruikt door alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor vrouwen die een benzodiazepine gebruiken tijdens zwangerschap en/of lactatie maar is primair geschreven voor leden van de beroepsgroepen die aan de ontwikkeling van de richtlijn hebben bijgedragen: de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde en de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie.

Voor het ontwikkelen van deze richtlijn is in 2012 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde en de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie. Deze drie wetenschappelijke verenigingen zijn betrokken bij het zorgproces in de tweede lijn van vrouwen die benzodiazepinen gebruiken in de zwangerschap, het kraambed of tijdens de lactatie.

De werkgroepleden werden door de wetenschappelijke verenigingen gemandateerd voor deelname aan deze werkgroep. De werkgroepleden zijn gezamenlijk verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze conceptrichtlijn.

De werkgroep werd ondersteund door een klinisch epidemioloog en twee richtlijnondersteuners.

Partijen die geen zitting hadden in de werkgroep maar wel voor advies geraadpleegd werden vanwege hun betrokkenheid bij het onderwerp zijn het Nederlandse Huisartsen Genootschap (NHG), de Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen (KNOV) en de Angst, Dwang en Fobie (ADF) stichting.

Samenstelling van de werkgroep

• Dhr. dr. J.J. Duvekot, gynaecoloog-perinatoloog, Erasmus MC, Rotterdam (voorzitter)
• Mw. M.E. van Hoorn, gynaecoloog-perinatoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam
• Mw. dr. I.L. van Kamp, gynaecoloog-perinatoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
• Dhr. dr. M.J.K. de Kleine, kinderarts-neonatoloog, Máxima Medisch Centrum, Veldhoven
• Mw. S.D. Sie, kinderarts-neonatoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam
• Mw. dr. M.M. van Weissenbruch, kinderarts-neonatoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam
• Dhr. dr. K.P. Grootens, psychiater, Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen
• Mw. dr. I.M. van Vliet, psychiater, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
• Dhr. Ir. T.A. van Barneveld, klinisch epidemioloog, Orde van Medisch Specialisten, Utrecht
• Mw. C.A.L. van Rijn, arts, richtlijnondersteuner Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, Utrecht
• Mw. M.E.P.F. Rückert, arts, richtlijnondersteuner Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, Utrecht

Extern advies:

Mw. drs. M. Wessels, informatiespecialist, Orde van Medisch Specialisten, Utrecht 

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is geprobeerd rekening te houden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen. Daarnaast is een patiëntenfolder opgesteld. Ook is de richtlijn te downloaden vanaf de websites van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (www.nvog.nl), de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (www.nvvp.net) en de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (www.nvk.nl).

In module 'Organisatie van zorg benzodiazepinegebruik' worden de consequenties voor zwangere vrouwen die benzodiazepinen gebruiken tijdens zwangerschap en/of lactatie nader besproken.

Methode richtlijnontwikkeling

Deze richtlijn is opgesteld aan de hand van het ‘Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation’ (AGREE-II) instrument (www.agreetrust.org). Dit is een breed (internationaal) geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen. Bovendien werd gekozen om -volgens de meest recente ontwikkelingen op het gebied van richtlijnen - de methode toe te passen van The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) voor het graderen van de kwaliteit van bewijs en de sterkte van de aanbevelingen. Voor deze methode werd gekozen omdat naast de grootte van studies hierbij ook de kwaliteit van het onderzoek in de beoordeling wordt meegenomen. Formeel is de GRADE methode ontworpen voor het beoordelen van onderzoek naar interventies. Daarom werd afgezien van het aangeven van de sterkte van de aanbevelingen en is alleen de kwaliteit van bewijs in de richtlijn vermeld.

Literatuur zoekstrategieën

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande richtlijnen (www.guideline.gov, www.nice.org.uk, het cbo en www.sign.ac.uk en naar systematische reviews in de Cochrane Library. Vervolgens werd er voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke onderzoeken in de elektronische databases PubMed, Embase en PsychINFO van 1940 tot november 2011 in de Engelse of Nederlandse taal. De gebruikte zoekverantwoording staat vermeld in onder kopje 'zoekverantwoording'.

Uitkomstmaten

Bij de beoordeling van de literatuur heeft de werkgroep vooral gekeken naar onderzoeken waarbij, naar inzicht van de werkgroepleden, klinisch relevante uitkomstmaten gebruikt werden. Deze werden voorafgaand aan de literatuurselectie door de werkgroep bepaald en gedefinieerd. Ook de meetinstrumenten die volgens de werkgroep relevant en acceptabel (valide) waren voor het meten van de uitkomstmaten werden vooraf vastgesteld.

Tabel 1 is een overzicht van door de werkgroep opgestelde klinisch relevante uitkomstmaten en daarbij opgestelde geaccepteerde meetinstrumenten met klinisch relevante afkappunten.

Tabel 1: Uitkomstmaten

Literatuurselectie

Per uitgangsvraag werden twee werkgroepleden aangesteld om onafhankelijk van elkaar de literatuur te beoordelen op relevantie. Bij de eerste selectie op titel en abstract werden de volgende exclusiecriteria gehanteerd:

• niet van toepassing op de vraagstelling
• niet vergelijkbaar met de Nederlandse populatie
• niet-gedefinieerde uitkomstmaat
• minder dan tien vrouwen in de onderzoekspopulatie (wegens imprecisie)
• meer dan 5% van de vrouwen gebruikten andere psychofarmaca of andere comedicatie, waarvoor niet was gecorrigeerd (minimaal een subgroepanalyse of multivariate analyse)
• andere indicatie voor benzodiazepinegebruik dan slaap-, stress- en angststoornissen (zoals epilepsie, anesthesiologische sedatie, preëclampsie en hyperemesis gravidarum)

Een exacte definitie voor chronisch of incidenteel gebruik ontbreekt. De Stichting Farmaceutische Kengetallen definieert een periode van meer dan drie maanden als chronisch gebruik. In principe zou bij chronisch gebruik continu een spiegel van het medicament in het bloed aanwezig moeten zijn. Uiteraard is dit laatste dan afhankelijk van de inname frequentie en de halfwaardetijd van het medicament.

Voor het opstellen van antwoorden op de uitgangsvragen van deze richtlijn werden de volgende specifieke definities gebruikt:

1. Mate van gebruik

• Niet-chronisch gebruik: maximaal 2 weken onafgebroken gebruik (in één trimester) of in totaal tijdens de zwangerschap maximaal 2 weken gebruik. Onder deze categorie valt dus zowel het incidenteel als het intermitterend gebruik van de medicatie.
• Chronisch gebruik: meer dan 2 weken onafgebroken gebruik tijdens de zwangerschap.

2. Hoge en lage dosering

• Hoog:
• Oxazepam > 30 mg/dag
• Temazepam > 20 mg/dag
• Zolpidem >10 mg/dag
• Laag:
• Oxazepam ≤ 30 mg/dag
• Temazepam ≤ 20 mg/dag
• Zolpidem ≤ 10 mg/dag

Comedicatie

Een deel van de patiënten die benzodiazepinen gebruiken, gebruiken hiernaast andere medicatie, zoals antidepressiva, antipsychotica, stemmingsstabilisatoren, of somatische medicatie. Deze richtlijn probeert om zoveel mogelijk alleen de effecten van benzodiazepinen te beschrijven. Bij de literatuurselectie is hier rekening mee gehouden en worden alleen onderzoeken met comedicatie gebruikt als er een adequate subanalyse is gemaakt.

Diverse vormen van comedicatie, ondermeer antipsychotica en antidepressiva maar ook vele andere somatische medicamenten, alsook alcohol en drugs, kunnen de werking van benzodiazepinen beïnvloeden. Mogelijk geldt dit ook voor de effecten op het (ongeboren) kind. Deze invloed op de werking van benzodiazepinen kan worden veroorzaakt door remming of juist stimulatie van bepaalde leverenzymen (cytochroom P450-systeem). Ook kan er sprake zijn van directe effecten op neurotransmittersystemen in de hersenen. De effecten van comedicatie dienen daarom bij de diverse afwegingen meegenomen te worden (zie ook bijlage 'Achtergrondinformatie').

Antipsychotica, antidepressiva, opioïden, anti-epileptica, anaesthetica en sedatieve antihistaminica kunnen de werking en de bijwerkingen van benzodiazepinen versterken. Stoffen die bepaalde leverenzymen (met name CYP3A4) remmen (zoals grapefruitsap, cimetidine, erytromycine en azoolantimycotica zoals ketoconazol en itraconazol), kunnen de werking van alprazolam, diazepam, midazolam, zolpidem en zopiclon versterken. Klinisch relevante interacties zijn gemeld met midazolam. Deze interactie zal zich niet voordoen bij temazepam, lormetazepam, lorazepam en oxazepam, die vooral worden geglucuronideerd. (bron: Farmacotherapeutisch Kompas, 2013)

Beoordeling van de kwaliteit van onderzoeken

Na selectie door de werkgroepleden bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies staan vermeld. De geselecteerde artikelen werden vervolgens door de werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs. Hierbij is de indeling gebruikt, zoals weergegeven in tabel 2.

De beoordeling van de verschillende artikelen vindt u in de verschillende teksten terug onder ‘Samenvatting literatuur’. De richtlijnondersteuners maakten in samenspraak met de subgroepen per vraag evidence tabellen van de geselecteerde individuele onderzoeken als hulpmiddel bij het beoordelen en samenvatten van deze onderzoeken. Vervolgens werd de kwaliteit van het bewijs van het totaal aan gevonden onderzoeken van de betreffende vraag en uitkomstmaat (‘body of evidence’) beoordeeld. Met de kwaliteit van het bewijs wordt bedoeld in hoeverre er vertrouwen is dat de aanbevelingen gebaseerd kunnen worden op de (effectschatting van de) evidence en de GRADE tabellen. Het wetenschappelijk bewijs werd vervolgens kort samengevat in een ‘conclusie’. De belangrijkste literatuur waarop deze conclusie is gebaseerd staat bij de conclusie vermeld inclusief de GRADE gradering van bewijs.

Bij GRADE wordt de evidence per uitkomstmaat beoordeeld. De beoordeling wordt gedaan door het invullen van een evidenceprofiel. Alleen voor kritieke en/of belangrijke uitkomstmaten is een evidenceprofiel gemaakt. Er zijn in totaal vijf factoren die de kwaliteit van het bewijs per uitkomstmaat kunnen verlagen en drie factoren die de kwaliteit kunnen verhogen. Per factor kan de kwaliteit met een of twee niveaus omlaag gaan. Als het om een ernstige beperking gaat, gaat de kwaliteit met een niveau omlaag; als het om een zeer ernstige beperking gaat, gaat de kwaliteit met twee niveaus omlaag.

De verschillende typen onderzoek kunnen worden ingedeeld naar mate van bewijs. Randomized controlled trials (RCT’s) zijn in beginsel van hogere methodologische kwaliteit dan observationele onderzoeken, omdat RCT’s minder kans op vertekening (bias) geven. In het GRADE systeem beginnen daarom RCT’s met hoge kwaliteit (4) en observationele onderzoeken met lage kwaliteit (2). Niet-vergelijkende, niet-systematische onderzoeken (zoals ‘case series’ en ‘case reports’) worden altijd gekwalificeerd als zeer lage kwaliteit. Een overzicht van de GRADE indeling van kwaliteit van de onderzoeken per uitkomstmaat is weergegeven in tabel 2.

Aangezien de GRADE systematiek niet geschikt is voor de beoordeling van case reports en case series werden deze onderzoeken niet geselecteerd. Review artikelen waarin een overzicht van dit soort onderzoeken worden vermeld, werden alleen geselecteerd als geen andere onderzoeken voorhanden waren.

Tabel 2. GRADE-indeling van de kwaliteit van de onderzoeken per uitkomstmaat.

RCT’s beginnen ‘hoog’ (4), observationele onderzoeken ‘laag’ (2).

Bij RCT’s: bijvoorbeeld 1 punt downgraden: dan van hoog (4) naar matig (3), 2 punten downgraden: dan van hoog (4) naar laag (2), 3 punten downgraden: dan van hoog (4) naar zeer laag (1).

Bij observationele onderzoeken: bijvoorbeeld 1 punt upgraden: dan van laag (2) naar matig (3).

Formuleren van aanbevelingen

Nadat de gegevens uit de GRADE tabellen waren samengevat als tekst werden hieruit conclusies getrokken. Om vervolgens tot een gewogen aanbeveling te komen werden de overige overwegingen besproken en geformuleerd. Dit is van belang omdat voor een aanbeveling naast het wetenschappelijke bewijs ook nog andere aspecten meegewogen horen te worden, zoals patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische aspecten. Bij de overwegingen spelen ook de ervaring en opvattingen van de werkgroepleden een rol (‘authority-based’). De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en op de belangrijkste overwegingen. De gebruikte methodiek voor richtlijnontwikkeling verhoogt de transparantie van de totstandkoming van de aanbevelingen in deze richtlijn.

Bij het beoordelen van de literatuur werd de volgende tekortkoming vastgesteld. Ondanks het feit dat benzodiazepinen al lang en veel worden gebruikt en er veel over is geschreven, werd weinig literatuur aangetroffen die voldeed aan de vooraf vastgestelde inclusiecriteria. In wetenschappelijk onderzoek naar dit onderwerp wordt vaak gebruik gemaakt van door patiënten zelf ingevulde vragenlijsten waarbij symptomen uitgevraagd worden zonder deze in de bredere context van duur, beperkingen en bijkomende relevante factoren te plaatsen. Meer in het bijzonder zijn er weinig vragenlijsten die specifiek rekening houden met de zwangerschap als lichamelijke bron van angst- en slaapstoornissen.

Alle conclusies en aanbevelingen werden plenair in de vergaderingen van de werkgroep besproken, waarbij door consensus tot een concepttekst werd gekomen. Indien dit niet mogelijk bleek werd door meerderheid van stemmen de uiteindelijke concepttekst bepaald. Uiteindelijk waren alle werkgroepleden akkoord met de voorliggende conceptteksten.