Premaligne voorhuidafwijking

Laatst beoordeeld: 20-01-2020

Uitgangsvraag

Wat zijn de (on)gunstige effecten van een medicamenteuze behandeling van (pre)maligne afwijkingen van de voorhuid in vergelijking met afwachtend beleid of een andere medicamenteuze behandeling, of een operatieve behandeling (circumcisie verwijderen van een deel van de glans of glans resurfacing)?

Aanbeveling

Bij een oppervlakkige, niet-invasieve carcinoom (CIS) van de penis:

  • Overweeg lokale behandeling met imiquimod (3-5x per week voor 6 weken) of 5-fluorouracil (5-FU) (2x daags voor 8 weken), of een laserbehandeling met een CO2 laser.
  • Overweeg om meteen een circumcisie uit te voeren.

 

Indien lokale behandeling onvoldoende effect heeft:

  • Voer een circumcisie uit.

 

Bij de Buschke-Lowenstein tumor:

  • Voer een circumcisie uit.

Overwegingen

Op basis van de literatuur is het niet duidelijk welke behandeling het beste effect oplevert bij een premaligne afwijking van de voorhuid.

 

De EAU richtlijn “Guidelines on penile cancer” meldt het volgende over het oppervlakkige, niet invasieve carcinoom (CIS) van de penis: imiquimod (3 tot 5x per week voor 6 weken; patiënt terug zien na 8 weken) of 5-fluorouracil (5-FU) (2x daags voor 6 tot 8 weken, patiënt terug zien na 10 weken) worden aangeraden als eerste lijns behandeling. Deze middelen hebben weinig bijwerkingen en een lage toxiciteit, maar de effectiviteit is ook beperkt. Bij tot 57% wordt ene complete respons bereikt. Herhaling van een lokale behandeling, wanneer deze de eerste keer niet heeft gewerkt, wordt afgeraden. In dat geval is chirurgische behandeling de volgende keuze.

 

Voor het carcinoom in de stadia Ta/T1a meldt de EAU richtlijn dat circumcisie de eerste behandelkeuze is (Hakenberg, 2014).

 

Laserbehandeling kan worden gebruikt bij CIS. Fotodynamische controle kan worden gebruikt samen met CO2 laserbehandeling. Daarentegen kan totale partiele “glans resurfacing” (compleet verwijderen van het epitheel van de glans, waarna bedekking met een split-skin transplantaat) worden aangeboden als een primaire behandeling voor CIS of als een secundaire behandeling bij falen van andere topische therapie. Bij het verwijderen van het epitheel van de glans werd overigens bij tot 20% van de gevallen beginnend invasief carcinoom gevonden.

 

Bij de Buschke-Lowensteintumor is de standaardbehandeling vooralsnog ruime excisie, hoewel bij kleine tumoren topische behandeling met bijvoorbeeld podofylline effectief kan zijn. Wanneer de tumor zich op of nabij de voorhuid bevindt is ruime circumcisie aangewezen. De kans op een recidief is groot (Spinu, 2014).

Inleiding

Men onderscheidt een drietal vormen van intra-epitheliale neoplasie:

  1. Erythroplasie van Queyrat. Dit betreft een plaveiselcel carcinoma-in-situ van de glans penis en de voorhuid. De afwijking treedt meestal op boven de leeftijd van 40 jaar. Klinisch kenmerkt het zich als een of meer vochtige, fluweelachtige rode plekken. De kans op progressie naar infiltrerend carcinoom bedraagt 10 tot 20%.
  2. Ziekte van Bowen. Dit is eveneens een plaveiselcel carcinoma-in-situ, maar dan van follikel houdende huid van de penis. Ook deze vorm komt voornamelijk voor bij mannen ouder dan 40 jaar. Klinisch kenmerkt het zich door een meestal solitaire, rode of licht gepigmenteerde plaque. Ook hier bedraagt de kans op progressie naar infiltrerend carcinoom 10 tot 20%.
  3. Bowenoide papulose. Dit treedt meestal op bij jongere mannen. Het kenmerkt zich door multiple, kleine, goed omlijnde papels of plekken die rood, bruin of roze kunnen zijn. De kans op ontsporing tot infiltrerend carcinoom is beduidend lager, minder dan 1%.

 

Daarnaast kent men nog de Buschke-Löwenstein tumor, een lokaal invasieve zeldzame variant (giant type, reuzenvorm) van een condyloma acuminatum. Het wordt veroorzaakt door HPV (Humaan Papilloma Virus), meestal type 6. Het kan bij gezonden voorkomen, maar wordt vaker gezien bij een gestoorde afweer, bijvoorbeeld door HIV of bij gebruik van immunosuppressiva. Hij wordt gekenmerkt door de ontwikkeling en langzame groei van exofytische, ulcererende, bloemkoolachtige tumoren, die de omgevende weefsels infiltreren. De tumoren kunnen met name in de anogenitaalregio enorme vormen aannemen. De tumor is te beschouwen als een variant van het verruceus carcinoom.

 

Voor de genoemde premaligne aandoeningen van de glans en voorhuid zijn diverse therapieën voorhanden. Hieronder vallen meerdere medicamenteuze behandelingen, maar ook het verwijderen van de voorhuid, een deel van de glans of glans resurfacing. Momenteel is echter onduidelijk of medicamenteuze therapie superieur is aan een afwachtend beleid, een operatieve behandeling of dat de ene medicamenteuze behandeling beter is dan de andere.

Conclusies

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk of er een verschil is in succespercentages, recidieven en complicaties bij behandeling met circumcisie in combinatie met medicamenteuze behandeling (5-FU) in vergelijking met circumcisie alleen bij patiënten met CIS.

 

Bronnen: (Lucky, 2015)

 

-

 GRADE

De tevredenheid, herbehandeling en therapietrouw van behandeling met medicamenteuze behandeling van een premaligne voorhuidafwijking in vergelijking met operatieve behandeling zijn onbekend. Geen van de studies rapporteert deze uitkomstmaten.

Samenvatting literatuur

PICO 1: Wat zijn de (on)gunstige effecten van verschillende medicamenteuze behandelingen van een premaligne voorhuidafwijking?

Er werden geen studies geïncludeerd die voldeden aan deze PICO.

 

PICO 2: Wat zijn de (on)gunstige effecten van medicamenteuze behandeling van een premaligne voorhuidafwijking in vergelijking met afwachtend beleid?

Er werden geen studies geïncludeerd die voldeden aan deze PICO.

 

PICO 3: Wat zijn de (on)gunstige effecten van medicamenteuze behandeling van een premaligne voorhuidafwijking in vergelijking met een operatie?

 

Beschrijving studie

Lucky (2015) is een retrospectieve observationele studie naar patiënten met CIS (n=57).

Er werden 3 groepen beschreven: behandeling met alleen circumcisie (n= 18), behandeling met circumcisie en lokale excisie (n=20) en een groep behandeld met circumcisie in combinatie met 5-flurouracil (5-FU) (n=19). De patiënten die behandeling ondergingen voor geïsoleerde CIS werden behandeld met alleen circumcisie.

 

Resultaten

Van de 19 patiënten behandeld met 5-FU werd bij 14 patiënten (73,7%) een volledige respons gerapporteerd.

 

In de groep circumcisie werden geen recidieven gerapporteerd. Van de 20 patiënten in de groep circumcisie + lokale excisie werden er vijf recidieven (25%) gerapporteerd waar verdere behandeling noodzakelijk was. In de groep circumcisie + 5-FU werden geen recidieven gerapporteerd op follow-up na 3,5 jaar.

 

Complicaties werden alleen gerapporteerd in de groep circumcisie + 5-FU. In 7 patiënten werd een inflammatoire reactie gerapporteerd (36,8%) waarvan in twee gevallen sprake was van een ziekenhuisopname. Voor één patiënt (5,3%) werd neo-phimosis gerapporteerd.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaten succespercentage, recidieven en complicaties is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias); en het zeer geringe aantal patiënten (imprecisie) naar ‘zeer laag’.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

 

PICO 1

Wat zijn de (on)gunstige effecten van verschillende medicamenteuze behandelingen van een premaligne voorhuidafwijking?

 

P: (patiënten) mannen met een (pre)maligne voorhuidafwijking, zoals PIN (penile intraepithelial neoplasia), Bowen, eythroplasie van Queyrat;

I: (interventie) medicamenteuze behandeling;

C: (comparison) andere medicamenteuze behandeling;

O: (outcomes) recidieven, tevredenheid, herbehandeling, succespercentages, complicaties, therapietrouw.

 

PICO 2

Wat zijn de (on)gunstige effecten van medicamenteuze behandeling van een premaligne voorhuidafwijking in vergelijking met afwachtend beleid?

 

P: (patiënten) mannen met een (pre)maligne voorhuidafwijking, zoals PIN (penile intraepithelial neoplasia), Bowen, eythroplasie van Queyrat;

I: (interventie) medicamenteuze behandeling;

C: (comparison) afwachten (met als tussenstap mogelijk cryotherapie, electrocoagulatie, lasertherapie);

O: (outcomes) recidieven, tevredenheid, herbehandeling, succespercentages, complicaties, therapietrouw.

 

PICO 3

Wat zijn de (on)gunstige effecten van medicamenteuze behandeling van een premaligne voorhuidafwijking in vergelijking met een operatie?

 

P: (patiënten) mannen met een (pre)maligne voorhuidafwijking, zoals PIN (penile intraepithelial neoplasia), Bowen, eythroplasie van Queyrat;

I: (interventie) medicamenteuze behandeling;

C: (comparison) operatie;

O: (outcomes) recidieven, tevredenheid, herbehandeling, succespercentages, complicaties, therapietrouw.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte succespercentages en recidieven voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en tevredenheid, complicaties en therapietrouw voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) is op 22 oktober 2018 met relevante zoektermen gezocht naar systematic reviews, randomised controlled trials en observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 236 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • Voldoet aan de PICO.
  • Gepubliceerd vanaf 1990.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 54 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 53 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 1 studie definitief geselecteerd.

 

Eén onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. Hakenberg OW, Comperat E, Minhas S, Necchi A, Protzel C, Watkin N. Guidelines on penile cancer (update april 2014). European Association of Urology, 2015.
  2. Spînu D, Rădulescu A, Bratu O, Checherită IA, Ranetti AE, Mischianu D. Giant Condyloma Acuminatum – Buschke-Löwenstein Disease - a Literature Review. Chirurgia (2014) 109: 445-450.

Evidence tabellen

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies:

Study reference

 

 

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or ncomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Lucky, 2015

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Likely

  1. Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
  2. 2 Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
  3. Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

 

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Lucky, 2015

Type of study:

Retrospective observational study

 

Setting and country:

Supra-regional cancer network, UK

 

Funding and conflicts of interest:

None declared.

 

Inclusion criteria

Patients with CIS of the penis treated with topical 5-FU between 2003 and 2010 at a UK supra-regional penile cancer network, with minimum of 2

years of follow-up.

 

Exclusion criteria:

 -

 

N total at baseline:

N= 57 CIS

n= 18 circumcision only,

n=20 circumcision and local excision, n=19 circumcision + 5-flurouracil (5-FU).

 

Important prognostic factors2:

Age, years, mean (range):

61.1 (34–91)

 

Smoking

18 (31.6%) patients were smokers, 18 (31.6%) patients

were non-smokers, two (3.5%) were ex-smokers and 19

(33.3%) had unrecorded smoking status.

 

One patient had undergone circumcision for T1 squamous cell carcinoma 7 years earlier and one patient had been treated for CIS with 5-FU 10 years previously.

 

Groups comparable at baseline?

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

3-week course of 5-FU applied twice daily and left on until absorbed. If patients developed significant localised inflammation during/after

treatment they were prescribed 0.5% hydrocortisone cream to be used twice daily.

 

Treatment regime of 5-FU was standardised but adapted when necessary according to individual patient response and side-effects.

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Circumcision

Length of follow-up:

mean follow-up was 3.5 years

 

Loss-to-follow-up:

-

Incomplete outcome data:

-

 

Complete respons

5-FU: 14/19 (73.7%)

 

Recurrence

Circumcision alone: n=0

circumcision + local excision: n=5 (25%)

Circumcision + 5-FU: n=0

 

Complications

Circumcision + 5-FU:

n=7 inflammatory response

 (36.8%)

N=1, neo-phimosis (5.3%).

 

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Haidl, 2007

Voldoet niet aan PICO

Maranda, 2016

SR includeerde niet vergelijkende studies

Spinu, 2014

Narrative review

Bath-Hextall, 2013

Voldoet niet aan PICO

Shapiro, 2011

Voldoet niet aan PICO

Calin, 2011

Voldoet niet aan PICO

Mahto, 2010

Includeerd 1 cohort studie, case series niet vergelijkend

Bath-Hextall, 2008

Voldoet niet aan PICO

Ramrakha-jones, 2003

Voldoet niet aan PICO

Yoon, 2018

Voldoet niet aan PICO

Ganouw, 2018

Voldoet niet aan PICO

Manjunath, 2017

Includeerd 1 studie n >10, deze voldoet niet aan de PICO

Hsu, 2016

Voldoet niet aan PICO

Cai, 2015

Voldoet niet aan PICO

Hassan, 2014

Voldoet niet aan PICO

Ibbotson, 2012

Voldoet niet aan PICO

Shabbir, 2011

Narrative review

Li, 2011

Voldoet niet aan PICO

Cavicchini, 2011

Voldoet niet aan PICO

Sidoroff, 2010

Narrative review

Shumack, 2010

Voldoet niet aan PICO

No authors listed, 2009 

Voldoet niet aan PICO

Neubert, 2008

Voldoet niet aan PICO

Moreno, 2008

Narrative review

Kacerovská, 2008

Voldoet niet aan PICO

Wang, 2007

Voldoet niet aan PICO

Patel, 2007

Narrative review

Moreno, 2007

Voldoet niet aan PICO

Patel, 2006

Voldoet niet aan PICO

Prinz, 2004

letter to the editor

Muzio, 2004

letter to the editor

Haddad, 2004

Voldoet niet aan PICO

Dragieva, 2004

Voldoet niet aan PICO

Salim, 2003

Voldoet niet aan PICO

Salasche, 2003

Letter to the editor

Morton, 2003

Voldoet niet aan PICO

Varma, 2001

Voldoet niet aan PICO

Smith, 2001

Voldoet niet aan PICO

Petrow, 2001

Voldoet niet aan PICO

Mackenzie-Wood, 2001

Voldoet niet aan PICO

Morton, 2000

Voldoet niet aan PICO

Welch, 1997

Voldoet niet aan PICO

Morton, 1996

Voldoet niet aan PICO

Chipollini, 2018

Voldoet niet aan PICO

Zreik, 2017

Voldoet niet aan PICO

Victoria-Martinez, 2017

Voldoet niet aan PICO

Övermark, 2017

Voldoet niet aan PICO

Alnajjar, 2012

Voldoet niet aan PICO

Rosen, 2007

Voldoet niet aan PICO

Van Bezooijen, 2001

Voldoet niet aan PICO

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 20-01-2020

Laatst geautoriseerd : 20-01-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Urologie of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Urologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module[1]

Regiehouder(s)[2]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]

Premaligne afwijkingen

NVVP, NVU

2019

5 jaar

5 jaar

NVVP

Nieuwe literatuur ten aanzien van gestelde search


[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Urologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Urologie
  • Stichting Lichen Sclerosus

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn heeft tot doel te komen tot een uniforme en zo mogelijk evidence-based aanpak van de meest voorkomende voorhuidproblemen bij jongens en mannen. Dit betreft zowel de diagnostiek alsook de behandeling.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor jongens en mannen met voorhuidproblemen. Deze richtlijn geldt dus niet alleen voor urologen en chirurgen, maar ook voor dermatologen, kinder- en jeugdartsen, physician assistents, verpleegkundig specialisten en bij voorkeur ook voor huisartsen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met voorhuidpathologie te maken hebben.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Dr. J.H.M. (Jan) Blom, uroloog, niet praktiserend, Nederlandse Vereniging voor Urologie, (voorzitter)
  • Dr. M.R. (Michael) van Balken, uroloog, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem, Nederlandse Vereniging voor Urologie
  • Drs. M.I. (Menuhin) Lampe, uroloog MC Leeuwarden en Sionsberg, Leeuwarden en Dokkum, Nederlandse Vereniging voor Urologie
  • Dr. A.B. (Alexander) Stillebroer, uroloog (kinderen), Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Urologie
  • Drs. L. (Lineke) Dogger, arts maatschappij en gezondheid, opleider/ adviseur Netherlands School of Public & Occupational Health, Utrecht, AJN Jeugdartsen Nederland
  • Prof. dr. V.A. (Victor) de Ridder, chirurg, SFG Rotterdam, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Dr. M.C. (Marius) van den Heuvel, patholoog, Universitair Medisch Centrum Groningen en Pathologie Friesland, Groningen en Friesland, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Dr. K.D. (Koen) Quint, dermatoloog, Leids Universitair Medisch Centrum en Roosevelt Kliniek, Leiden, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Prof. Dr. M. (Martine) de Vries, Hoogleraar medische ethiek Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

 

Klankbordgroep

  • E. (Ellen) Swanborn, voorzitter van de Stichting Lichen Sclerosus, Nieuwerkerk a/d IJssel, Stichting Lichen Sclerosus

 

Met ondersteuning van

  • Dr. I.M. (Irina) Mostovaya, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. S.N. (Stefanie) Hofstede, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Blom

Uroloog niet praktiserend Lid Commissie Kwaliteit NVU

St. Franciscus Gasthuis Rotterdam, commissie Dosieranalyse - betaald R.K. Parochie St. Antonius & Cornelius Den Hoorn , Voorzitter pastoraantsgroep onbetaald begeleiding statushouder onbetaald

Geen

Geen actie

Dogger

Opleider/adviseur NSPOH, eerste fase opleiding arts maatschappij en gezondheid profiel

Geen

Geen

Geen actie

De Ridder

Algemeen chirurg en chirurg bij kinderen

lid bestuur Nederlandse Vereniging Voor Kinderchirurgie

Hoogleraar Emergency and Logistics UMCU

Hoogleraar Pediatric Trauma UMCU

Geen

Geen actie

Lampe

Uroloog MCL Leeuwarden 6 dagdelen en Sionsberg Dokkum 2 dagdelen

Geen

Geen

Geen actie

Van Balken

Uroloog Rijnstate Ziekenhuis

Opleider (onbetaald)

Voorzitter vakgroep (onbetaald)

Lid bestuur NVU (penningmeester 11, Bureau-verantwoordelijke) (vacatiegelden)

Lid Werkgroep Functionele Urologie en Reconstructieve Urologie NVU (vacatiegelden) Lid European Society for Female and Functional Urology EAU (onbetaald)

Lid Concilium Urologicum NVU (vacatiegelden)

Oprichter Aap-Noot-Nier (internationaal: Easy Peesy): vervaardigen medisch informatiemateriaal voor laaggeletterden (onbetaald)

Geen

Geen actie

Heuvel

Patholoog Pathologie Friesland tevens voorzitter vakgroep part time detachering afdeling pathologie UMCG

Geen

Geen

Geen actie

Stillebroer

Uroloog (kinderen), UMCG

Geen

Geen

Geen actie

Quint

Dermatoloog afdeling huidziekten LUMC (0.8 fte)

dermatoloog Roosevelt kliniek (0.2 fte)

Dermatoloog-adviseur SOAcare (betaald)

penningmeester Nederlandse vereniging Vulvapathologie (onbetaald)

bestuurslid Nederlandse vereniging Dermatopathologie (onbetaald)

bestuurslid Stichting voor historische microscopie (onbetaald)

Geen

Geen actie

De Vries

Hoogleraar medische ethiek LUMC

Kinderarts uc (betaald)

Lid gezondheidsraad (onbetaald)

Lid ZonMw commissie zwangerschap en geboorte (onbetaald)

Geen

Geen actie

Swanborn

Eigenaar Swanborn Illustratie

Voorzitter van stichting lichen sclerosus (onbetaald)

Geen

Geen actie

Mostovaya

Senior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medische Specialisten

Geen

Geen

Geen actie

Hofstede

Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medische Specialisten

Geen

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging de Stichting Lichen Sclerosus in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging Stichting Lichen Sclerosus.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat er of geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens werden stakeholders uitgenodigd voor een knelpuntenbijeenkomst (Invitational conference). Vanwege het lage aantal aanmeldingen (één vanuit de V&VN, 2 vanuit de Stichting Lichen Sclerosus) is de bijeenkomst geannuleerd en een schriftelijke knelpuntenanalyse georganiseerd. Er is schriftelijk een knelpunt aangedragen door de V&VN (tabel 1). Na overleg met de Stichting Lichen Sclerosus is de voorzitter toegevoegd aan de klankbordgroep.

 

Tabel 1 Schriftelijk aangedragen knelpunt

Vereniging

Knelpunt

V&VN

Er moet adequate voorlichting worden gegeven over de behandelmethoden en het te verwachten resultaat hierbij. Vanzelfsprekend geldt dit voor alle typen behandelingen. Inclusief gevoelsstoornissen na circumcisie onder andere bij seksueel verkeer. Met enige regelmaat zijn er patiënten met problemen na bijvoorbeeld een circumcisie, waarbij er weinig huid beschikbaar is gebleven en de huid van het scrotum omhoog getrokken wordt bij erectie, waardoor bevredigende coïtus wordt belemmerd.

 

Tevens werden stakeholders uitgenodigd voor een knelpuntenbijeenkomst (Invitational conference). Vanwege het lage aantal aanmeldingen (drie, IGZ, NVA en de Patiëntenfederatie) is de bijeenkomst geannuleerd. Gevraagd is schriftelijk op het raamwerk te reageren. Er zijn schriftelijk knelpunten aangedragen door NVKC, NVSHA, NVvH, NVZ en V&VN. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn heeft de werkgroep overwogen om interne kwaliteitsindicatoren te ontwikkelen om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat er of geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.