Pijn bij patiënten met kanker

Initiatief: NVA Aantal modules: 66

Patiënten met leverfunctiestoornissen bij pijn bij kanker

Uitgangsvraag

Hoe moet de medicamenteuze behandeling van pijn worden aangepast bij leverfunctiestoornissen bij patiënten met kanker?

Aanbeveling

Bij pijn bij patiënten met een verminderde leverfunctie (Child-Pugh score A-C):

  • Pas de dosering van paracetamol niet aan (niet meer dan 3 g/24 uur).
  • Schrijf bij voorkeur geen NSAID’s voor.
  • T.a.v. opioïden:
    • Gebruik opioïden voorzichtig en monitor bijwerkingen zorgvuldig.
    • Start altijd met de laagste dosering en hoog langzaam op op geleide van het effect en de bijwerkingen. Schrijf bij voorkeur fentanyl voor met morfine als alternatief (mits creatinineklaring >50 ml/min). Het gebruik van tapentadol wordt niet aangeraden.

Overwegingen

In verschillende artikelen worden aanbevelingen gegeven t.a.v. het voorschrijven van analgetica bij patiënten met een verminderde leverfunctie (Bosilkovska 2012), Hanna 2011, Imani 2014, Oliverio 2012, Rhee 2007, Soleimanpour 2016, Weersink 2018). De meeste aanbevelingen zijn gebaseerd op farmacokinetische data en niet op onderzoek naar bijwerkingen bij patiënten met een verminderde leverfunctie. De auteurs benadrukken dat er weinig harde data zijn om de aanbevelingen te onderbouwen.

Toch is er een redelijke mate van overeenkomst in de gegeven aanbevelingen voor het gebruik van de volgende analgetica bij een verminderde leverfunctie:

  • T.a.v. paracetamol wordt aangegeven dat het in principe veilig kan worden gegeven (Bosilkovska 2012, Imani 2014, Rhee 2007, Weersink 2018). Twee reviews adviseren een dagdosis van niet hoger dan 2-3 g/dag (Bosilkovska 2012, Imani 2014).
  • T.a.v. NSAID’s wordt grote terughoudendheid geadviseerd (Bosilkovska 2012, Imani 2014, Rhee 2007) of wordt het gebruik expliciet afgeraden (Weersink 2018).
  • T.a.v. opioïden: Alle reviews geven aan dat op basis van empirische evidentie fentanyl waarschijnlijk veilig kan worden gegeven (Bosilkovska 2012), Hanna 2011, Imani 2014, Oliverio 2012, Rhee 2007, Soleimanpour 2016, Weersink 2018). Voor morfine en hydromorfon wordt aangeraden om te starten met een lage dosis en te overwegen om het dosisinterval te vergroten. Over oxycodon, methadon en tapentadol worden wisselende adviezen gegeven.

 

In tabel 2 staan de aanbevelingen, gedaan door Weersink (2018, zie ook http://geneesmiddelenbijlevercirrose.nl/). Deze aanbevelingen zijn gedaan voor patiënten met levercirrose, maar het lijkt aannemelijk dat ze ook van toepassing zijn voor patiënten met een gestoorde leverfunctie door andere oorzaken (bijv. leverfalen door uitgebreide levermetastasering). Hiervoor wordt gebruik gemaakt van de Child-Pugh classificatie (zie tabel 1). Hiervoor zijn zowel klinische gegevens (af-/aanwezigheid van ascites en hepatische encefalopathie) en laboratoriumgegevens (serumbilirubine, serumalbumine en INR) noodzakelijk.

NB Hoewel in de richtlijn het gebruik van codeïne en tramadol wordt afgeraden, worden deze middelen in de praktijk toch voorgeschreven en gebruikt. Om die reden zijn de middelen toch in de tabel opgenomen.

Tabel 1 - Child-Pugh indeling

Factor

1 punt

2 punten

3 punten

Bilirubine (μmol/l)

< 34

34 - 50

> 50

Albumine (g/l)

> 35

28 - 35

< 28

INR

< 1,7

1,71 - 2,3

> 2,30

Ascites

geen

weinig

ernstig

Hepatische encefalopathie

geen

graad I - II

graad III - IV

Punten

Klasse

 

 

 

5 - 6

A

 

 

 

7 - 9

B

 

 

 

10 - 15

C

     


Tabel 2 - Analgetica bij levercirrose

(Weersink 2018, zie ook http://geneesmiddelenbijlevercirrose.nl/)

 

 

Child-Pugh A

Child-Pugh B

Child-Pugh C

Paracetamol

Veiligheid

veilig

Dosering

aanpassing van de dosering is niet nodig

NSAID’s

Veiligheid

onveilig

Dosering

geen doseeradvies (onveilig)

Fentanyl

Veiligheid

veilig

veilig

geen nadelige effecten bekend

Dosering

start met een halve begindosering en verhoog voorzichtig

start met een halve begindosering en verhoog voorzichtig

start met een halve begindosering en verhoog voorzichtig

Buprenorfine1

Veiligheid

geen nadelige effecten bekend

geen nadelige effecten bekend

geen nadelige effecten bekend

Dosering

aanpassing van de dosering is niet nodig 

start met een halve begindosering en verhoog voorzichtig

start met een halve begindosering en verhoog voorzichtig

Morfine

Veiligheid

geen nadelige effecten bekend

geen nadelige effecten bekend

geen nadelige effecten bekend

Dosering (PO)

start met halve begindosering en verhoog voorzichtig

start met halve begindosering en verhoog voorzichtig

start met een kwart begindosering en verhoog voorzichtig

Dosering (IV)

geen dosisaanpassing 

verdubbel het doseerinterval

verdubbel het doseerinterval

Oxycodon 

Veiligheid

geen nadelige effecten bekend

geen nadelige effecten bekend

geen nadelige effecten bekend

Dosering

start met een halve begindosering en verhoog voorzichtig

start met een halve begindosering en verhoog voorzichtig

start met een halve begindosering en verdubbel het doseerinterval

Hydromorfon

Veiligheid

onbekend

onbekend

onbekend

Dosering (PO)

start met een kwart begindosering en verhoog voorzichtig

start met een kwart begindosering en verhoog voorzichtig

start met maximaal een kwart begindosering en verhoog voorzichtig

Dosering (IV)

geen doseeradvies mogelijk

geen doseeradvies mogelijk

geen doseeradvies mogelijk

Tapentadol

Veiligheid

onbekend

onbekend

onveilig

Dosering

aanpassing van de dosering is niet nodig

start met 50 mg maximaal elke 8 uur of 50 mga 1 keer daags en verhoog voorzichtig

geen doseeradvies (onveilig)

Methadon

Veiligheid

nadelige effecten bekend

nadelige effecten bekend

nadelige effecten bekend

Dosering

aanpassing van de dosering is niet nodig

aanpassing van de dosering is niet nodig

aanpassing van de dosering is niet nodig

Codeïne1

Veiligheid

 

nadelige effecten bekend

onveilig

Dosering

aanpassing van de dosering is niet nodig

Geen doseeradvies (onveilig, want onwerkzaam)

 

 

 

Tramadol1

Veiligheid

geen nadelige effecten bekend

geen nadelige effecten bekend

geen nadelige effecten bekend

Dosering

start met 50 mg elke 12 uur, verhoog op geleide van effect en bijwerkingen

start met 25 mg, verhoog tot maximaal 100 mg elke 12 uur

 

(1) Het gebruik van deze middelen bij de behandeling van pijn wordt in deze richtlijn niet geadviseerd.

Voor alle opioïden geldt het advies te starten met de laagste begindosering en goed te monitoren. De dosering moet langzaam, liefst in kleinere stappen dan normaal, op geleide van effect en bijwerkingen opgebouwd worden. De bijwerkingen van de opioïden zijn veelal vergelijkbaar met patiënten met een normale leverfunctie. Bij patiënten met een verminderde leverfunctie kunnen opioïden een hepatische encefalopathie uitlokken of verergeren. Gelet op de hierboven besproken literatuur en aanbevelingen bovenstaande is er een lichte voorkeur voor fentanyl, met morfine als alternatief. Over oxycodon worden wisselende adviezen gegeven.

Onderbouwing

Leverfunctiestoornissen komen regelmatig voor bij patiënten met kanker. Daarbij wordt onderscheid gemaakt tussen cholestatische leverfunctiestoornissen (waarbij met name direct bilirubine, gamma-GT en alkalisch fosfatase verhoogd zijn) en parenchymateuze leverfunctiestoornissen waarbij met name de transaminases en soms ook direct en indirect bilirubine verhoogd kunnen zijn.

Bij cholestase kan verminderde uitscheiding van geglucuronideerde metabolieten van analgetica via de gal in de darm optreden en kan cumulatie optreden. In de praktijk geeft dit zelden problemen.

Wanneer de functie van de lever te kort gaat schieten en toenemend leverfalen ontstaat (bijv. door massale levermetastasen of door eindstadium levercirrose), lopen direct en indirect bilirubine en ammoniak op, kunnen de transaminases dalen en gaat de synthesefunctie van de lever tekort schieten, met o.a. als gevolg afname van het serumalbumine en daling van de stollingsfactoren met verlenging van de stollingstijden. In deze situatie kan cumulatie optreden van (metabolieten van) analgetica, die door de lever worden geïnactiveerd, met name door het cytochroom P450 enzymsysteem (vooral CYP1A2, CYP2D6, CY2C9, CYP 2C19, CYP3A3 en CYP3A4). Een verminderde doorbloeding van de lever kan hierbij eveneens een rol spelen. In deze situatie kunnen bepaalde analgetica gecontra-indiceerd zijn of kunnen lagere doseringen en/of toegenomen dosisintervallen aangewezen zijn.

Leverfalen kan gepaard gaan met een verlaagd serumalbumine en/of ascites. Dit kan van invloed zijn op het verdelingsvolume en leiden tot verhoogde of juist verlaagde concentraties van analgetica. Het effect hiervan is niet goed te voorspellen.

NB Bij leveraandoeningen kan als gevolg van de verminderde leverfunctie ook een afname van de nierfunctie optreden (het zgn. hepatorenaal syndroom). Dit kan consequenties hebben voor middelen (of werkzame metabolieten) die via de nier worden uitgescheiden. Dit blijft hier verder buiten beschouwing.

Paracetamol

Een verminderde leverfunctie leidt tot een toename van de halfwaardetijd, een toename van de AUC en een afgenomen klaring van paracetamol. Bij kortdurend gebruik (max. twee weken leidt dit niet tot bijwerkingen.
(Bosilkovski 2012, Imani 2014)

 

NSAID’s

Er is een verhoogd risico op nefrotoxiciteit en bloedingen als gevolg van NSAID’s bij patiënten met een verminderde leverfunctie. (Bosilkovski 2012, Imani 2014 Rhee 2007).

 

Een verminderde leverfunctie heeft weinig effect op de farmacokinetiek van ibuprofen en diclofenac; bij naproxen en celecoxib is de klaring duidelijk afgenomen.

(Bosilkovski 2012, Rhee 2007)

 

Opioïden

Bij transdermale toediening van fentanyl bij een verminderde leverfunctie zijn de Cmax en de AUC verhoogd, maar is de halfwaardetijd onveranderd.
(Bosilkovski 2012)

 

Bij toediening van morfine of hydromorfon bij een verminderde leverfunctie zijn de biologische beschikbaarheid (als gevolg van een verminderd first-pass effect) en de halfwaardetijd toegenomen en de klaring afgenomen.
(Bosilkovski 2012, Imani 2014 Rhee 2007)

 

Bij toediening van oxycodon en methadon bij een verminderde leverfunctie zijn de Cmax en de AUC sterk toegenomen.
(Bosilkovski 2012, Soleimanpur 2016)

Verschillende reviews schenken aandacht aan de gevolgen van een verminderde leverfunctie op het metabolisme van analgetica (Bosilkovska 2012, Imani 2014, Rhee 2007, Soleimanpour 2016). De reviews hebben betrekking op patiënten met een verminderde leverfunctie (Bosilkovska 2012, Rhee 2007), primaire leverziektes (Soleimanpour 2016) of levercirrose (Imani 2014). In onderstaande tekst wordt dit onderscheid niet gemaakt en gesproken over een verminderde leverfunctie (ongeacht de onderliggende ziekte). De studies hebben met name betrekking op de farmacokinetische veranderingen en veel minder op de klinische gevolgen daarvan.

 

Paracetamol

Een verminderde leverfunctie leidt tot een toename van de halfwaardetijd van paracetamol met 50-100% (vooral bij een Child-Pugh Klasse C, zie tabel 1), een toename van de AUC en een afgenomen klaring van ongebonden paracetamol (Bosilkovski 2012, Imani 2014, Rhee 2007). Twee dubbelblinde gerandomiseerde studies bij patiënten met een verminderde leverfunctie lieten geen bijwerkingen zien gedurende kortdurende behandeling met paracetamol 4 g/dag in vergelijking met placebo (besproken in Bosilkovski 2012 en Imani 2014).

 

NSAID’s

Patiënten met een verminderde leverfunctie zijn verhoogd gevoelig voor nefrotoxische effecten van NSAID’s, vooral in aanwezigheid van ascites. De combinatie van het effect van NSAID’s op de trombocytenaggregatie en het tekort aan stollingsfactoren en/of de aanwezigheid van oesofagusvarices bij ernstige leveraandoeningen verhoogt de kans op bloedingen. De hepatotoxiciteit van NSAID’s is een andere reden om zeer terughoudend te zijn met het gebruik van NSAID’s bij een verminderde leverfunctie (Bosilkovska 2012, Imani 2014).

De invloed van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van NSAID’s hangt af van het soort NSAID. Een verminderde leverfunctie heeft weinig effect op de farmacokinetiek van ibuprofen en diclofenac; bij naproxen en celecoxib is de klaring duidelijk afgenomen (Bosilkovski 2012, Rhee 2007).

 

Opioïden

Bij transdermale toediening van fentanyl bij een verminderde leverfunctie zijn de Cmax en de AUC verhoogd, maar is de halfwaardetijd onveranderd (Bosilkovski 2012). Mogelijk is er bij een afgenomen leverfunctie sprake van veranderingen in de permeabiliteit van de huid en absorptie van fentanyl uit de pleister (Soleimanpur 2016). Over de relevantie hiervan zijn echter geen harde data beschikbaar.

Bij toediening van morfine of hydromorfon bij een verminderde leverfunctie zijn de biologische beschikbaarheid (als gevolg van een verminderd first-pass effect) en de halfwaardetijd toegenomen en de klaring afgenomen (Bosilkovski 2012, Imani 2014 Rhee 2007).

Bij toediening van oxycodon en methadon bij een verminderde leverfunctie zijn de Cmax en de AUC sterk toegenomen (Bosilkovski 2012, Rhee 2007, Soleimanpur 2016).

  1. Bosilkovska M, Walder B, Besson M, Daali Y, Desmeules. Analgesics in patients with hepatic impairment. Drugs 2012; 72: 1645-1669.
  2. Hanna M. The effects of liver impairment on opioids used to relieve pain in cancer pain. Palliat Med 2011; 25: 604-605.
  3. Imani F, Motavaf M, Safari S, Alavian SM. The therapeutic use of analgesics in patients with liver cirrhosis: a literature review and evidence-based recommendations. Hepat Mon 2014; 14(10): e23539. doi: 10.5812/
  4. Oliverio C, Malone N, Rosielle DA. Opioid use in liver failure #260. J Palliat Med 2012; 15: 1389-1391.
  5. Rhee C, Broadbent AM. Palliation and liver failure: palliative medicine dosage guidelines. J Palliat Med 2007; 10: 677-685.
  6. Soleimanpour H, Safari S, Shahsavari Nia K, Sanaie S, Alavian SM. Opioid drugs in patients with liver disease: a systematic review. Hepat Mon 2016; 16(4): e32636. doi: 10.5812.
  7. Weersink RA, Bouma M, Burger DM, et al. Evidence-based recommendationsto improve the safe use of drugs in patients with liver cirrhosis. Drug Saf 2018 Jan 12. doi: 10.1007/s40264-017-0635-x. (Epub ahead of print)

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 06-12-2019

Laatst geautoriseerd  : 06-12-2019

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2025

Actualisatie

Deze richtlijn is goedgekeurd op 6 december 2019. De Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA) bewaakt samen met betrokken verenigingen de houdbaarheid van deze (modules van de) richtlijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld. De geldigheidstermijn van de richtlijn is maximaal 5 jaar na vaststelling. Indien de richtlijn dan nog actueel wordt bevonden, wordt de geldigheidsduur van de richtlijn verlengd.

 

Houderschap richtlijn
De houder van de richtlijn (NVA) moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen.
IKNL draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.


Juridische betekenis van richtlijnen
Een richtlijn is een kwaliteitsstandaard. Een kwaliteitsstandaard beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een kwaliteitsstandaard in het Register van Zorginstituut Nederland betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de kwaliteitsstandaard beschreven zorg verzekerde zorg is.
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Vereniging van Specialisten Ouderengeneeskunde
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse vereniging voor professionele palliatieve zorg

Algemene gegevens

Autoriserende/instemmende en bij de werkgroep betrokken verenigingen:

  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Vereniging voor Specialisten Ouderengeneeskunde
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse vereniging voor professionele palliatieve zorg

 

Financiering
Deze richtlijn c.q. module is gefinancierd door IKNL. De inhoud van de richtlijn c.q. module is niet beïnvloed door de financierende instantie.

Procesbegeleiding
IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg dat zich richt op het continu verbeteren van de oncologische en palliatieve zorg.
IKNL benadert preventie, diagnose, behandeling, nazorg en palliatieve zorg als een keten waarin de patiënt centraal staat. Om kwalitatief goede zorg te waarborgen ontwikkelt IKNL producten en diensten ter verbetering van de oncologische zorg, de nazorg en de palliatieve zorg, zowel voor de inhoud als de organisatie van de zorg binnen en tussen instellingen. Daarnaast draagt IKNL nationaal en internationaal bij aan de beleidsvorming op het gebied van oncologische en palliatieve zorg.

IKNL rekent het (begeleiden van) ontwikkelen, implementeren en evalueren van multidisciplinaire, evidence-based richtlijnen voor de oncologische en palliatieve zorg tot een van haar primaire taken. IKNL werkt hierbij conform de daarvoor geldende (inter)nationale kwaliteitscriteria. Bij ontwikkeling gaat het in toenemende mate om onderhoud (modulaire revisies) van reeds bestaande richtlijnen.

Doel en doelgroep

Doel

Een richtlijn geeft aanbevelingen ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek en consensus. De richtlijn 'Pijn’ geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met pijn bij kanker (zowel in de curatieve als de palliatieve fase) en beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren.

Hoewel de evidentie alleen is verzameld voor de diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker zijn de aanbevelingen ook grotendeels van toepassing voor patiënten met andere levensbedreigende aandoeningen.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met pijn zoals huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde, medisch specialisten, apothekers, verpleegkundigen, verzorgenden, verpleegkundig specialisten, physician assistants, fysiotherapeuten, medisch maatschappelijk werkers, geestelijk verzorgers, GZ- en klinisch psychologen.

Indien in de richtlijn wordt gesproken over zorgverleners rondom de patiënt met pijn, worden, afhankelijk van de specifieke situatie van de patiënt, alle bovengenoemde professionals bedoeld.

De richtlijn is ook relevant voor zorgverleners van andere disciplines en vrijwilligers die werkzaam zijn in de palliatieve fase. De multidimensionele benadering van de patiënt in de palliatieve fase vergt immers een gezamenlijke, interdisciplinaire verantwoordelijkheid, zoals ook in het Kwaliteitskader palliatieve zorg Nederland is beschreven.

Samenstelling werkgroep

Alle werkgroepleden en klankbordleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke, beroeps- en patiëntenverenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is geprobeerd rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines.
Het patiëntenperspectief is vertegenwoordigd door Patiëntenfederatie Nederland.
Bij de uitvoering van het evidence-based literatuuronderzoek is de kaderopleiding Palliatieve Zorg en een literatuuronderzoeker van IKNL en de voorzitter van de richtlijnwerkgroep betrokken geweest.

 

Werkgroepleden

  • Mw. prof. dr. M.H.J. van den Beuken-van Everdingen, internist, NIV
  • Dhr. dr. M.J.M.M. Giezeman †, anesthesioloog, NVA
  • Dhr. dr. A. de Graeff (voorzitter), internist-oncoloog en hospice-arts, Palliactief
  • Mw. drs. H. Klaren, klinisch geriater, NVKG
  • Mw. B. Kramp, verpleegkundig specialist, V&VN
  • Dhr. drs. M. Martens, specialist ouderengeneeskunde en consulent palliatieve zorg, Verenso
  • Mw. drs. M.J. Oortman, huisarts, SCEN-arts, palliatief consulent en hospice-arts, NHG
  • Dhr. drs. P. Oosterhof, poliklinisch apotheker, NVZA
  • Mw. prof.dr. A.K.L. Reyners, internist, NIV
  • Mw. M. Schielke, verpleegkundig pijnspecialist, V&VN
  • Mw. drs. M.C. Sieders, huisarts (waarnemend), SCEN-arts, palliatief consulent, NHG
  • Dhr. dr. M.F.M. Wagemans, anesthesioloog, NVA

 

Klankbordleden

  • Dhr. prof. dr. K.C.P. Vissers, anesthesioloog, NVA
  • Mw. drs. L. Bellersen, cardioloog, NVVC
  • Mw. drs. B.A. Brouwer, neuroloog/pijnspecialist NVN/pijnspecialist
  • Mw. M. Geerts, verpleegkundig specialist, V&VN
  • Dhr. drs. S.M. de Hosson, longarts, NVALT
  • Mw. drs. S. Visser, apotheker, KNMP
  • Mw. drs. R. Lammers, beleidsmedewerker, Patiëntenfederatie Nederland 

 

Ondersteuning

  • Mw. T.T.M. Bluemink-Holkenborg, secretaresse, IKNL
  • Mw. drs. M.G. Gilsing, adviseur (richtlijnen) palliatieve zorg, IKNL
  • Mw. dr. O.L. van der Hel, literatuuronderzoeker, IKNL
  • Prof.dr. J Kleijnen, epidemioloog, literatuuronderzoeker MUMC Maastricht/York
  • Mw. L.K. Liu, secretaresse, IKNL
  • Dhr. dr. R. Vernooij (i.s.m. de kaderopleiding Palliatieve Zorg), literatuuronderzoeker, IKNL

Belangenverklaringen

Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van werkgroep gemandateerd door de wetenschappelijke en beroepsverenigingen.

Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Een onafhankelijkheidsverklaring ‘Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling' zoals vastgesteld door onder meer de KNAW, KNMG, Gezondheidsraad, CBO, NHG en Orde van Medisch Specialisten is door de werkgroepleden bij aanvang en bij afronding van het traject ingevuld. De bevindingen zijn schriftelijk vastgelegd in de belangenverklaring en opvraagbaar via info@iknl.nl.

Inbreng patiëntenperspectief

De input van patiëntvertegenwoordigers is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt. Patiëntenfederatie Nederland is in het gehele richtlijntraject meegenomen en heeft plaats gehad in de klankbordgroep (zie ook de Samenstelling van de werkgroep).

Tijdens de landelijke consultatiefase heeft Patiëntenfederatie Nederland commentaar gegeven op de conceptrichtlijn en patiënten/naasten geraadpleegd via een referentenpanel voor onderzoeksaanvragen op het gebied van palliatieve zorg. Ook heeft de Patiëntenfederatie Nederland - naast NFK, nog andere patiëntenorganisaties benaderd voor het leveren van commentaar.

Patiëntenfederatie Nederland heeft tot slot de richtlijn goedgekeurd.

Patiënteninformatie gebaseerd op de richtlijn is opgesteld en gepubliceerd op de daarvoor relevante sites (o.a. zie link https://www.kanker.nl/gevolgen-van-kanker/pijn/wat-is/pijn-bij-kanker#show-menu).

Methode ontwikkeling

Consensus based

Implementatie

Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn.
Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de zorgpraktijk, inclusief borging daarvan.
Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL samen met de richtlijnwerkgroep een implementatieplan op en ondersteunt een aantal basis-activiteiten voor de implementatie. De verantwoordelijkheid voor verdere implementatie-activiteiten ligt bij de eigenaar van de richtlijn (en het veld).
Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie kunnen zowel op landelijk als regionaal niveau plaatsvinden. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme.
Het implementatieplan bij deze richtlijn is een belangrijk hulpmiddel om effectief de aanbevelingen uit deze richtlijn te implementeren voor en door de verschillende disciplines.

Werkwijze

In de huidige richtlijn zijn de NVA-richtlijn van 2015 en de richtlijn 'Pijn' van Pallialine samengevoegd. Daarbij zijn de onderdelen van de NVA-richtlijn, die in 2015 niet zijn herzien (en waarbij de teksten van de NVA-versie van 2008 onveranderd zijn gehandhaafd) grotendeels evidence-based (op basis van aanvullend literatuuronderzoek) aangepast en aangevuld met evidence-based en consensus-based teksten over de diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met gevorderde stadia van COPD of hartfalen. De onderdelen van de NVA-richtlijn die in 2015 zijn herzien zijn onveranderd overgenomen (zie ook de Algemene inleiding).

De bedoeling is om te komen tot een integrale en actuele richtlijn over de diagnostiek en behandeling van pijn bij zowel patiënten met kanker (in de curatieve én de palliatieve fase) als bij patiënten met COPD of hartfalen.

 

Voor de evidence-based (herzieningen van) modules zijn de aanbevelingen voorzien van een gradering met cijfers en letters om de verhouding tussen de sterkte van de aanbeveling en de kwaliteit van de evidence weer te geven (zie onderstaande tabel). Deze werkwijze is gebaseerd op de methodiek zoals voorgesteld door de GRADE working group (zie http://www.gradeworkinggroup.org).

Gradering van aanbevelingen

Sterkte van de aanbeveling

Cijfer

Sterke aanbeveling

1

Zwakke aanbeveling

2

Kwaliteit van de evidence

Letter

Hoog

A

Matig

B

Laag

C

Zeer laag

D

 

De richtlijnteksten die gebaseerd zijn op uitgangsvragen, zijn opgebouwd volgens het volgende vaste stramien: uitgangsvraag en aanbevelingen, literatuur, conclusies, overwegingen en referenties. De evidence tabellen staan bij de desbetreffende modules. De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.
De uitgangsvragen zijn óf evidence-based (via de GRADE methodiek) óf consensus-based (zonder systematisch literatuuronderzoek) uitgewerkt.

De GRADE-methodiek
Selectie
Naast de selectie van studies op relevantie werd tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht:

  1. Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's)
  2. Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT's)

Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek.

Critical appraisal
De kwaliteit van bewijs wordt weergegeven in vier categorieën: hoog, matig, laag en zeer laag. RCT's starten hoog en observationele studies starten laag. Vijf factoren verlagen de kwaliteit van de evidentie (beperkingen in onderzoeksopzet, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatie bias) en drie factoren kunnen de kwaliteit van de evidentie verhogen (sterke associatie, dosis-respons relatie, plausibele (residuele) confounding) (zie tabel 1).


Tabel 1. GRADE-methodiek voor het graderen van bewijs

Quality of evidence

Study design

Lower if *

Higher if *

High (4)

Randomized trial

Study limitations

-1 Serious

-2 Very serious

Inconsistency

-1 Serious

-2 Very serious

Indirectness

-1 Serious

-2 Very serious

Imprecision

-1 Serious

-2 Very serious

Publication bias

-1 Likely

-2 Very likely

Large effect

+ 1 Large

+ 2 Very large

Dose response

+ 1 Evidence of a gradient

All plausible confounding

+ 1 Would reduce a demonstrated effect, or

+ 1 Would suggest a spurious effect when results show no effect

Moderate (3)

 

Low (2)

 

Observational study

Very low (1)

 

 

Algehele kwaliteit van bewijs

Omdat het beoordelen van de kwaliteit van bewijs in de GRADE-benadering per uitkomstmaat geschiedt, is er behoefte aan het bepalen van de algehele kwaliteit van bewijs. Zowel voor als na het literatuuronderzoek wordt door de richtlijnwerkgroep bepaald welke uitkomstmaten cruciaal, belangrijk en niet belangrijk zijn.
Het niveau van de algehele kwaliteit van bewijs wordt in principe bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs. Als echter de kwaliteit van het bewijs verschilt tussen de verschillende cruciale uitkomstmaten zijn er twee opties:

  • De uitkomstmaten wijzen in verschillende richtingen (zowel gewenst als ongewenste effecten) of de balans tussen gewenste en ongewenste effecten is onduidelijk, dan bepaalt de laagste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaten de algehele kwaliteit van bewijs;
  • De uitkomstmaten in dezelfde richting wijzen (richting gewenst of richting ongewenst effecten), dan bepaalt de hoogste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaat dat op zichzelf voldoende is om de interventie aan te bevelen de algehele kwaliteit van bewijs.

Tabel 2. Formulering conclusies op basis van kwaliteit van bewijs per uitkomstmaat

Kwaliteit van bewijs

Interpretatie

Formulering conclusie

Hoog

Er is veel vertrouwen dat het werkelijk effect dicht in de buurt ligt van de schatting van het effect.

Er is bewijs van hoge kwaliteit dat...

 

(Referenties)

Matig

Er is matig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij de schatting van het effect, maar er is een mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt.

Er is bewijs van matige kwaliteit dat...

 

(Referenties)

Laag

Er is beperkt vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillend zijn van de schatting van het effect.

Er is bewijs van lage kwaliteit dat....

 

(Referenties)

Zeer laag

Er is weinig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van de schatting van het effect.

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat....

 

(Referenties)

Formulering algehele kwaliteit van bewijs: hoog/matig/laag/zeer laag

 

Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen’
Naast de evidence uit de literatuur (conclusies) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen' in de richtlijntekst. Hierin worden de conclusies (op basis van de literatuur) geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen.

F1

Figuur 1. Van bewijs naar aanbeveling

 
Bij het schrijven van de overwegingen zijn onderstaande zaken in acht genomen.

  1. Kwaliteit van het bewijs
    Hoe hoger de algehele kwaliteit van het bewijs, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.
  2. Balans van gewenste en ongewenste effecten
    Hoe groter het verschil is tussen de gewenste en ongewenste effecten, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Hoe kleiner dit verschil of hoe meer onzekerheid over de grootte van het verschil, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
    Toelichting:
  3. Patiëntenperspectief
    Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van patiënten bij het afwegen van de voor- en nadelen van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.
  4. Professioneel perspectief
    Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van professionals ten aanzien van de toepasbaarheid van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.
    Toelichting:
  • Kennis en ervaring met technieken/therapieën.
  • Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie.
  • Verwachte tijdbesparing.
  • Verlies aan tijd door het invoeren van de interventie.

 

N.B.: de hierna volgende factoren (5, 6 en 7) alleen evalueren als een positief geformuleerde aanbeveling wordt overwogen! Een positief geformuleerde aanbeveling is een aanbeveling waarbij een bepaalde interventie wel ‘dient’ plaats te vinden (sterk) of wel ‘kan worden overwogen’ (zwak/conditioneel). Als dat daarentegen juist niet het geval is, is sprake van een negatief geformuleerde aanbeveling.

 

  1. Middelenbeslag
    Hoe minder middelen er worden gebruikt (m.a.w. hoe lager de kosten van een interventie zijn vergeleken met de beschouwde alternatieven en andere kosten gerelateerd aan de interventie), des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke aanbeveling. Hoe meer onzekerheid over het middelenbeslag, des te waarschijnlijker wordt een conditionele aanbeveling.
  2. Organisatie van zorg
    Hoe meer onzekerheid of de geëvalueerde interventie daadwerkelijk op landelijke schaal toepasbaar is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
    Toelichting:
  3. Maatschappelijk perspectief
    (Juridische overwegingen/ethische overwegingen/industriële belangen/vergoeding door verzekeraars/politieke en strategische consequenties)
    Hoe groter de onzekerheid hierover is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.

 

Toelichting:

  • Indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling mogelijk de voorkeur hebben.

 

Methode voor het formuleren van aanbevelingen

GRADE kent twee soorten aanbevelingen: sterke aanbevelingen of conditionele (zwakke) aanbevelingen. De sterkte van aanbevelingen reflecteert de mate van vertrouwen waarin – voor de groep patiënten waarvoor de aanbevelingen zijn bedoeld - de gewenste effecten opwegen tegen de ongewenste effecten.

 

Formulering:

  • Sterke aanbevelingen: Doe/geef etc. (of er dient…. te worden gegeven/gedaan)
  • Zwakke/conditionele aanbevelingen: Overweeg….. te geven/te doen.

 

Consensus-based methodiek
Naast de evidence-based uitwerking (GRADE) zijn er ook uitgangsvragen via de consensus-based methodiek uitgewerkt. Hierbij zijn de richtlijnteksten ook gebaseerd op evidence, maar is er geen systematisch literatuuronderzoek gedaan en zijn de gevonden studies niet methodologisch beoordeeld.