Paracetamol bij pijn bij kanker
Uitgangsvraag
Wat is het effect van paracetamol op nociceptieve pijn en kwaliteit van leven bij patiënten met kanker?
Aanbeveling
Bij nociceptieve pijn:
- Start met monotherapie paracetamol (al dan niet gecombineerd met een NSAID, zie de module 4.4.4) (1D).
- Kies bij langdurig gebruik (>4 weken) voor een dosering van maximaal 3dd 1000 mg p.o. of supp. (2D).
- Bij starten van sterkwerkende opioïden: staak de onderhoudsdosering paracetamol en zet de dosering op ‘zo nodig, tot 3dd 1000 mg’ (2C).
Overwegingen
2008
Het combineren van paracetamol en opioïden kan tot doel hebben een betere pijnstilling en/of een opioïdsparend effect. Bij postoperatieve pijn is dit aangetoond (McQuay, 2003; Remy, 2005). Hoewel het effect ervan bij patiënten met kanker niet bewezen is, acht de werkgroep de argumenten om paracetamol te continueren of toe te voegen valide. Na enkele dagen kunnen de voordelen (betere pijnstilling en/of opioïdsparend effect) worden afgewogen tegen de nadelen (vooral de inname van de tabletten).
2019
T.a.v. van het gebruik van paracetamol als eerste stap bij de bestrijding van pijn bij patiënten met kanker werden bij het literatuuronderzoek geen recente gerandomiseerde studies gevonden. Echter, vanuit een andere search werd de studie van Nunes (Nunes 2014) gevonden. In deze studie worden 60 patiënten met pijn door kanker gerandomiseerd om pijnstilling te starten volgens de WHO-ladder (1e stap paracetomol, 2e stap codeïne, 3e stap morfine) of gelijk te starten met morfine. Gedurende 7 weken werd geen verschil gevonden tussen de groepen met betrekking tot pijn intensiteit, kwaliteit van leven, fysieke activiteit en tevredenheid. In de morfinegroep werden significant meer bijwerkingen gezien.
De werkgroep ziet geen aanleiding om de aanbeveling van de NVA-richtlijn van 2008 te wijzigen.
De aanbeveling van de werkgroep in 2008 t.a.v. het continueren van paracetamol na start met sterkwerkend opioïd was met name gebaseerd op de positieve RCT van Stockler (2004) waarin zowel een verbetering van pijn als van welbevinden werd gevonden door de toevoeging van paracetamol aan een sterk opioïd. De tweede gevonden RCT betreffende de waarde van het toevoegen van paracetamol aan behandeling met opioïden liet geen verschillen zien in pijn of kwaliteit van leven (Axelsson 2003).
Bij het literatuuronderzoek werden drie nieuwe RCT’s gevonden welke alle geen significante toegevoegde waarde lieten zien van paracetamol bij gebruik van een sterk opioïd. Bij deze conclusies kunnen vraagtekens gezet worden. Bij Cubero (2010) werden patiënten die al paracetamol gebruikten en die mogelijk wel baat hadden van de paracetamol, geëxcludeerd, daarnaast betreft het hier primair een rotatie studie van morfine naar methadon, waardoor zeer veel variabelen door elkaar spelen. De studie van Israel (2010) liet weliswaar geen significant verschil zien, maar er was wel een duidelijke trend waarneembaar dat de placebogroep hogere pijnscores aangaf en meer doorbraakmedicatie nodig had. Daarnaast werd paracetamol toegevoegd aan hoge tot zeer hoge (200-900 mg/24 uur) doseringen morfine. Een eventueel positief effect van paracetamol bij lagere doseringen morfine blijft hierdoor onbekend. De studie van Tasmacioglu had onvoldoende power om een eventueel verschil aan te tonen.
Axelsson et al publiceerden in 2008 een prospectieve klinische studie waarbij het effect werd geëvalueerd van het volledig stoppen van de paracetamol gedurende 4 dagen. Een kwart van de patiënten kreeg meer pijn, 53% van de patiënten wilde de paracetamol volledig stoppen en 29% van de patiënten wilde de paracetamol graag houden als zo nodig medicatie.
In de n=1 studie met crossover van Nikles (Nikles 2016) liet paracetamol geen meerwaarde zien boven placebo.
Een recente Cochrane review (Wiffen 2017) concludeert dat er noch voor aanraden, noch voor afraden van het toevoegen van paracetamol aan opioïden bewijs (van hoge kwaliteit) is.
Tegenover de positieve gerandomiseerde studie van Stockler (2004) staan dus vier negatieve gerandomiseerde studies (Axelsson 2003, Cubero 2010, Israels 2010, Tasmacioglu 2009), een negatieve n=1 crossover studie (Nikles 2016) en een prospectieve studie, waarbij meer dan de helft van de patiënten aangaf de paracetamol te willen staken. Bij veel patiënten lijkt continueren van de paracetamol na start met sterkwerkende opioïden dus niet aangewezen.
Wanneer paracetamol langer dan 1 maand gebruikt wordt, is de maximale dagdosering 2,5-3 gram (https://kennisbank.knmp.nl/article/Informatorium_Medicamentorum/S90.html).
Onderbouwing
Achtergrond
De module van 2019 is een evidence-based update van de module van de NVA-richtlijn van 2008. Het literatuuronderzoek en de overwegingen worden gescheiden beschreven.
In 2008 kwam de werkgroep tot de volgende aanbevelingen:
- Bij de behandeling van matig ernstige pijn bij patiënten met kanker kan monotherapie met paracetamol als eerste stap worden toegepast.
- Indien behandeling met paracetamol onvoldoende effect heeft, kan behandeling met een opioïd worden gestart.
- Indien een patiënt met pijn bij kanker start met opioïden, moet worden overwogen (in overleg met de patiënt) om paracetamol te continueren of toe te voegen. Na enkele dagen moet het door de patiënt ervaren pijnstillend effect van paracetamol worden afgewogen tegen de nadelen van inname van (extra) medicatie.
Conclusies
2008
De werkgroep is van mening dat paracetamol effectief is als eerste stap bij de behandeling van matig ernstige pijn bij patiënten met kanker (niveau 4)
(D: Werkgroep)
Er kan geen uitspraak worden gedaan over het effect van het continueren of toevoegen van paracetamol aan een behandeling met een stabiele dosering van een opioïd bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker.
2019
Er is bewijs van lage kwaliteit dat er geen verschil is in het effect van rotatie van morfine naar methadon en paracetamol versus rotatie naar methadon en placebo op pijn bij patiënten met kanker in de palliatieve fase (laag GRADE).
(Cubero 2010)
Er is bewijs van lage kwaliteit dat er geen verschil is in het effect op pijn tussen paracetamol en placebo bij patiënten die behandeld worden met hoge doseringen morfine i.v.m. pijn bij kanker in de palliatieve fase (laag GRADE).
(Israel 2010)
Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat er geen verschil is in het effect op pijn tussen paracetamol i.v. en placebo i.v. bij patiënten die behandeld worden met morfine i.v.m. pijn bij patiënten met kanker (zeer laag GRADE).
(Tasmacioglu 2009)
Er is bewijs van lage kwaliteit dat er geen verschil is in het effect op kwaliteit van leven tussen rotatie van morfine naar methadon zonder paracetamol versus rotatie naar methadon met paracetamol bij patiënten met pijn en kanker in de palliatieve fase (laag GRADE).
(Cubero 2010)
Samenvatting literatuur
Tot 2007
Het literatuuronderzoek tot 2007 leverde drie vergelijkende onderzoeken op (Stambaugh, 1982; Axelsson, 2003; Stockler, 2004).
Het eerste onderzoek vergeleek het effect binnen zes uur van achtereenvolgende
eenmalige toedieningen van placebo, 650 mg paracetamol, 4 mg butorfanol (een opioïd) of de combinatie van beide (in gerandomiseerde volgorde) bij 20 patiënten met gemetastaseerde maligniteiten met matig tot ernstige chronische kanker gerelateerde pijn in een dubbelblinde opzet (Stambaugh, 1982). Er was een niet-significante trend voor een beter effect van paracetamol ten opzichte van placebo. De werkgroep is van mening dat het effect van paracetamol bij matig ernstige pijn in de klinische praktijk is aangetoond, ook als stap 1 van de WHO-ladder. Het is aannemelijk dat het ontbreken van een significant effect van paracetamol ten opzichte van placebo in het onderzoek van Stambaugh wordt veroorzaakt door een te lage ‘power’ van het onderzoek om een verschil aan te tonen. In twee onderzoeken werd het effect bestudeerd van toevoeging van paracetamol (4-5x 1000 mg/24 uur) gedurende één week (Axelsson, 2003) of 48 uur (Stockler, 2004) aan behandeling met stabiele doseringen morfine, respectievelijk morfine of hydromorfon bij patiënten met kanker en persisterende, maar stabiele pijn in een dubbelblinde, placebogecontroleerde opzet met ‘cross-over’. In beide onderzoeken werden 30 patiënten opgenomen. Het eerste onderzoek liet geen verschillen zien in pijn of kwaliteit van leven (Axelsson, 2003). Bij het tweede onderzoek was er sprake van betere pijnstilling en meer welbevinden bij behandeling met de combinatie; meer patiënten spraken een voorkeur uit voor opioïd + paracetamol dan voor opioïd + placebo (Stockler, 2004). Er is geen evidente verklaring voor de discrepantie in de bevindingen van deze twee onderzoeken.
2007-2016
Er werden geen gerandomiseerde studies gevonden waarin het effect van paracetamol werd onderzocht als eerste stap bij de pijnbestrijding.
Bij het literatuuronderzoek werden drie aanvullende gerandomiseerde studies gevonden, die het effect evalueerden van de toevoeging van paracetamol aan een opioïd op de pijn en kwaliteit van leven bij patiënten met pijn en kanker. De controle-interventie is verschillend tussen de studies. In de studie van Cubero et al. (2010) wordt bij 50 patiënten rotatie van morfine naar methadon en paracetamol vergeleken met rotatie van morfine naar methadon en placebo. In de studie van Israel et al. (2010) wordt bij 31 patiënten paracetamol in combinatie met een opioïd (niet gespecificeerd, in een dosering minimaal equivalent aan 200 mg morfine) vergeleken met placebo + opioïd. In de studie van Tasmacioglu et al. (2009) wordt bij 43 patiënten met pijn bij kanker paracetamol i.v. + morfine vergeleken met placebo (NaCl 0,9%) i.v. + morfine.
Kwaliteit van bewijs
In de studie van Cubero et al (2010) is de blindering in een studieprotocol (waarin de uitkomstmaten vooraf beschreven worden) niet duidelijk beschreven, wat een risico op bias is. In de studie van Israel et al (2010) is de allocation concealment, blindering en een studie-protocol (incomplete outcome data) niet duidelijk beschreven, wat een risico op bias is. In de studie van Tasmacioglu et al (2009) is de randomisatie, incomplete outcome data en een studie-protocol (selective outcome reporting) niet duidelijk beschreven, wat een risico op bias is.
Effect op pijn
In de studie van Cubero et al (2010) is er géén statistisch significant verschil (p=0,57) gevonden tussen de interventiegroep en controlegroep met betrekking tot de pijnscore. De interventie-groep had een gemiddelde pijnscore van 4,26 (SD: 2,33) en de controlegroep een gemiddelde pijnscore van 3,31 (SD: 2,79) (MD: 0,95, 95%-CI: -0,49 tot 2,39).
In de studie van Israel et al (2010) is er géén statistisch significant verschil (p=0,60) gevonden tussen de interventie-arm en controle-arm met betrekking tot de pijnscore. De interventie-arm had een gemiddelde pijnscore van 3,43 (SD: 1,44) en de controle-arm een gemiddelde pijnscore van 3,59 (SD: 1,58)
In de studie van Tasmacioglu et al (2009) werd in beide groepen een significante daling van de pijn gevonden. Echter, er was geen verschil tussen beide groepen, noch qua pijnscore (p=0,27), noch qua morfinedosering (p=0,95).
Effect op kwaliteit van leven
In de studie van Cubero et al (2010) is er géén statistisch significant verschil gevonden tussen de interventie-arm en controle-arm met betrekking tot kwaliteit van leven gemeten met het QLQ-C30 instrument. De interventie-arm had een gemiddelde score van 55 (SD: 29) en de controle-arm een gemiddelde score van 49 (SD: 25) (MD: 6,0, 95%-CI: -9,19 tot 21,19).
In de andere twee gerandomiseerde studies werd kwaliteit van leven niet gemeten.
Referenties
- Axelsson B, Christensen SB. Is there an additive analgesic effect of paracetamol at step 3? A double-blind randomised controlled study. Palliat Med 2003; 17: 724-725.
- Axelsson B, Stellborn P, Ström g. Analgesic effect of paracetamol on cancer related pain in concurrent strong opioid therapy. A prospective clinical study. Acta Oncolog 2008; 47: 891-895
- Cubero DI, del Giglio A. Early switching from morphine to methadone is not improved by acetaminophen in the analgesia of oncologic patients: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Support Care Cancer 2010; 18: 235-42.
- Israel FJ, Parker G, Charles M, Reymond L. Lack of benefit from paracetamol (acetaminophen) for palliative cancer patients requiring high-dose strong opioids: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. J Pain Symptom Manage 2010; 39: 548-54.
- McQuay HJ, Edwards JE. Meta-analysis of single dose tramadol plus acetaminophen in acute postoperative pain. Eur J Anaesthesiol Suppl 2003;28:19-22.
- Nunes BC, Garcia JB, Sakata RT. Morphine as fist medication for treatment of cancer pain. Braz J Anesthesiol 2014; 64: 236-240.
- Remy C, Marret E, Bonnet F. Effects of acetaminophen on morphine side-effects and consumption after major surgery: meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Anesthesia 2005;94:505-13.
- Stambaugh JE. Additive analgesia of oral butorfanol/acetaminophen in patients with pain due to metastatic carcinoma. Curr Ther Res Clin Exp 1982;31:386-92.Nikle JGK, Mitchell J, Hardy H, et al). "Single-patient multiple crossover studies to determine the effectiveness of paracetamol in relieving pain suffered by patients with advanced cancer taking regular opioids: A pilot study." Palliat Med 2016; 30: 800-802.
- Stockler M, Vardy J, Pillai A, Warr D. Acetaminophen (paracetamol) improves pain and well-being in people with advanced cancer already receiving a strong opioid regimen: a randomised, double-blind, placebo-controlled cross-over trial. J Clin Oncol 2004; 16: 3389-3394.
- Tasmacioglu T, Aydinli I, Keskinbora K, Pekel AF, Salihoglu T, Sonsuz A. Effect of intravenous administration of paracetamol on morphine consumption in cancer pain control. Support Care Cancer 2009; 17:1 475-1481
- Wiffen PJS, Derry Moore RA, et al. Oral paracetamol (acetaminophen) for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2017; 7: CD012637.
Evidence tabellen
Patiëntengroep: Patiënten met pijn en kanker
Intervention: Paracetamol
Comparison: Geen paracetamol
Outcome: Pijn en kwaliteit van leven.
Primary studies
|
I Study ID |
II Method |
III Patient characteristics |
IV Intervention(s) |
V Results
|
VII Critical appraisal of study quality |
GRADE assessment |
|
|
|
(n=25)
versus
|
Pain (reported as VAS scale from 0-10 after 7 days)
Quality of Life (reported as global health score on the QLQ-C30 questionnaire after 7 days).
|
|
|
|
|
|
versus
|
Pain (reported as pain on a VAS scale from 0-10 after 4 days).
Quality of Life
|
|
|
|
|
|
versus
|
Pain.
Quality of Life
|
|
|
* self-calculated
Referenties
[1-3]
[1] Cubero DI, del Giglio A. Early switching from morphine to methadone is not improved by acetaminophen in the analgesia of oncologic patients: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. 2010; 18: 235-42. 10.1007/s00520-009-0649-8.
[2] Israel FJ, Parker G, Charles M, Reymond L. Lack of benefit from paracetamol (acetaminophen) for palliative cancer patients requiring high-dose strong opioids: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Journal of pain and symptom management. 2010; 39: 548-54. 10.1016/j.jpainsymman.2009.07.008.
[3] Tasmacioglu B, Aydinli I, Keskinbora K, et al. Effect of intravenous administration of paracetamol on morphine consumption in cancer pain control. Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. 2009; 17: 1475-81. 10.1007/s00520-009-0612-8.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 06-12-2019
Laatst geautoriseerd : 06-12-2019
Geplande herbeoordeling : 01-01-2025
Actualisatie
Deze richtlijn is goedgekeurd op 6 december 2019. De Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA) bewaakt samen met betrokken verenigingen de houdbaarheid van deze (modules van de) richtlijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld. De geldigheidstermijn van de richtlijn is maximaal 5 jaar na vaststelling. Indien de richtlijn dan nog actueel wordt bevonden, wordt de geldigheidsduur van de richtlijn verlengd.
Houderschap richtlijn
De houder van de richtlijn (NVA) moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen.
IKNL draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.
Juridische betekenis van richtlijnen
Een richtlijn is een kwaliteitsstandaard. Een kwaliteitsstandaard beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een kwaliteitsstandaard in het Register van Zorginstituut Nederland betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de kwaliteitsstandaard beschreven zorg verzekerde zorg is.
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.
Algemene gegevens
Autoriserende/instemmende en bij de werkgroep betrokken verenigingen:
- Nederlandse Internisten Vereniging
- Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
- Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
- Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
- Nederlandse Vereniging voor Neurologie
- Vereniging voor Specialisten Ouderengeneeskunde
- Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
- Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
- Nederlandse vereniging voor professionele palliatieve zorg
Financiering
Deze richtlijn c.q. module is gefinancierd door IKNL. De inhoud van de richtlijn c.q. module is niet beïnvloed door de financierende instantie.
Procesbegeleiding
IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg dat zich richt op het continu verbeteren van de oncologische en palliatieve zorg.
IKNL benadert preventie, diagnose, behandeling, nazorg en palliatieve zorg als een keten waarin de patiënt centraal staat. Om kwalitatief goede zorg te waarborgen ontwikkelt IKNL producten en diensten ter verbetering van de oncologische zorg, de nazorg en de palliatieve zorg, zowel voor de inhoud als de organisatie van de zorg binnen en tussen instellingen. Daarnaast draagt IKNL nationaal en internationaal bij aan de beleidsvorming op het gebied van oncologische en palliatieve zorg.
IKNL rekent het (begeleiden van) ontwikkelen, implementeren en evalueren van multidisciplinaire, evidence-based richtlijnen voor de oncologische en palliatieve zorg tot een van haar primaire taken. IKNL werkt hierbij conform de daarvoor geldende (inter)nationale kwaliteitscriteria. Bij ontwikkeling gaat het in toenemende mate om onderhoud (modulaire revisies) van reeds bestaande richtlijnen.
Doel en doelgroep
Doel
Een richtlijn geeft aanbevelingen ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek en consensus. De richtlijn 'Pijn’ geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met pijn bij kanker (zowel in de curatieve als de palliatieve fase) en beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren.
Hoewel de evidentie alleen is verzameld voor de diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker zijn de aanbevelingen ook grotendeels van toepassing voor patiënten met andere levensbedreigende aandoeningen.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met pijn zoals huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde, medisch specialisten, apothekers, verpleegkundigen, verzorgenden, verpleegkundig specialisten, physician assistants, fysiotherapeuten, medisch maatschappelijk werkers, geestelijk verzorgers, GZ- en klinisch psychologen.
Indien in de richtlijn wordt gesproken over zorgverleners rondom de patiënt met pijn, worden, afhankelijk van de specifieke situatie van de patiënt, alle bovengenoemde professionals bedoeld.
De richtlijn is ook relevant voor zorgverleners van andere disciplines en vrijwilligers die werkzaam zijn in de palliatieve fase. De multidimensionele benadering van de patiënt in de palliatieve fase vergt immers een gezamenlijke, interdisciplinaire verantwoordelijkheid, zoals ook in het Kwaliteitskader palliatieve zorg Nederland is beschreven.
Samenstelling werkgroep
Alle werkgroepleden en klankbordleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke, beroeps- en patiëntenverenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is geprobeerd rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines.
Het patiëntenperspectief is vertegenwoordigd door Patiëntenfederatie Nederland.
Bij de uitvoering van het evidence-based literatuuronderzoek is de kaderopleiding Palliatieve Zorg en een literatuuronderzoeker van IKNL en de voorzitter van de richtlijnwerkgroep betrokken geweest.
Werkgroepleden
- Mw. prof. dr. M.H.J. van den Beuken-van Everdingen, internist, NIV
- Dhr. dr. M.J.M.M. Giezeman †, anesthesioloog, NVA
- Dhr. dr. A. de Graeff (voorzitter), internist-oncoloog en hospice-arts, Palliactief
- Mw. drs. H. Klaren, klinisch geriater, NVKG
- Mw. B. Kramp, verpleegkundig specialist, V&VN
- Dhr. drs. M. Martens, specialist ouderengeneeskunde en consulent palliatieve zorg, Verenso
- Mw. drs. M.J. Oortman, huisarts, SCEN-arts, palliatief consulent en hospice-arts, NHG
- Dhr. drs. P. Oosterhof, poliklinisch apotheker, NVZA
- Mw. prof.dr. A.K.L. Reyners, internist, NIV
- Mw. M. Schielke, verpleegkundig pijnspecialist, V&VN
- Mw. drs. M.C. Sieders, huisarts (waarnemend), SCEN-arts, palliatief consulent, NHG
- Dhr. dr. M.F.M. Wagemans, anesthesioloog, NVA
Klankbordleden
- Dhr. prof. dr. K.C.P. Vissers, anesthesioloog, NVA
- Mw. drs. L. Bellersen, cardioloog, NVVC
- Mw. drs. B.A. Brouwer, neuroloog/pijnspecialist NVN/pijnspecialist
- Mw. M. Geerts, verpleegkundig specialist, V&VN
- Dhr. drs. S.M. de Hosson, longarts, NVALT
- Mw. drs. S. Visser, apotheker, KNMP
- Mw. drs. R. Lammers, beleidsmedewerker, Patiëntenfederatie Nederland
Ondersteuning
- Mw. T.T.M. Bluemink-Holkenborg, secretaresse, IKNL
- Mw. drs. M.G. Gilsing, adviseur (richtlijnen) palliatieve zorg, IKNL
- Mw. dr. O.L. van der Hel, literatuuronderzoeker, IKNL
- Prof.dr. J Kleijnen, epidemioloog, literatuuronderzoeker MUMC Maastricht/York
- Mw. L.K. Liu, secretaresse, IKNL
- Dhr. dr. R. Vernooij (i.s.m. de kaderopleiding Palliatieve Zorg), literatuuronderzoeker, IKNL
Belangenverklaringen
Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van werkgroep gemandateerd door de wetenschappelijke en beroepsverenigingen.
Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Een onafhankelijkheidsverklaring ‘Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling' zoals vastgesteld door onder meer de KNAW, KNMG, Gezondheidsraad, CBO, NHG en Orde van Medisch Specialisten is door de werkgroepleden bij aanvang en bij afronding van het traject ingevuld. De bevindingen zijn schriftelijk vastgelegd in de belangenverklaring en opvraagbaar via info@iknl.nl.
Inbreng patiëntenperspectief
De input van patiëntvertegenwoordigers is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt. Patiëntenfederatie Nederland is in het gehele richtlijntraject meegenomen en heeft plaats gehad in de klankbordgroep (zie ook de Samenstelling van de werkgroep).
Tijdens de landelijke consultatiefase heeft Patiëntenfederatie Nederland commentaar gegeven op de conceptrichtlijn en patiënten/naasten geraadpleegd via een referentenpanel voor onderzoeksaanvragen op het gebied van palliatieve zorg. Ook heeft de Patiëntenfederatie Nederland - naast NFK, nog andere patiëntenorganisaties benaderd voor het leveren van commentaar.
Patiëntenfederatie Nederland heeft tot slot de richtlijn goedgekeurd.
Patiënteninformatie gebaseerd op de richtlijn is opgesteld en gepubliceerd op de daarvoor relevante sites (o.a. zie link https://www.kanker.nl/gevolgen-van-kanker/pijn/wat-is/pijn-bij-kanker#show-menu).
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn.
Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de zorgpraktijk, inclusief borging daarvan.
Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL samen met de richtlijnwerkgroep een implementatieplan op en ondersteunt een aantal basis-activiteiten voor de implementatie. De verantwoordelijkheid voor verdere implementatie-activiteiten ligt bij de eigenaar van de richtlijn (en het veld).
Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie kunnen zowel op landelijk als regionaal niveau plaatsvinden. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme.
Het implementatieplan bij deze richtlijn is een belangrijk hulpmiddel om effectief de aanbevelingen uit deze richtlijn te implementeren voor en door de verschillende disciplines.
Werkwijze
In de huidige richtlijn zijn de NVA-richtlijn van 2015 en de richtlijn 'Pijn' van Pallialine samengevoegd. Daarbij zijn de onderdelen van de NVA-richtlijn, die in 2015 niet zijn herzien (en waarbij de teksten van de NVA-versie van 2008 onveranderd zijn gehandhaafd) grotendeels evidence-based (op basis van aanvullend literatuuronderzoek) aangepast en aangevuld met evidence-based en consensus-based teksten over de diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met gevorderde stadia van COPD of hartfalen. De onderdelen van de NVA-richtlijn die in 2015 zijn herzien zijn onveranderd overgenomen (zie ook de Algemene inleiding).
De bedoeling is om te komen tot een integrale en actuele richtlijn over de diagnostiek en behandeling van pijn bij zowel patiënten met kanker (in de curatieve én de palliatieve fase) als bij patiënten met COPD of hartfalen.
Voor de evidence-based (herzieningen van) modules zijn de aanbevelingen voorzien van een gradering met cijfers en letters om de verhouding tussen de sterkte van de aanbeveling en de kwaliteit van de evidence weer te geven (zie onderstaande tabel). Deze werkwijze is gebaseerd op de methodiek zoals voorgesteld door de GRADE working group (zie http://www.gradeworkinggroup.org).
|
Gradering van aanbevelingen |
|
|
Sterkte van de aanbeveling |
Cijfer |
|
Sterke aanbeveling |
1 |
|
Zwakke aanbeveling |
2 |
|
Kwaliteit van de evidence |
Letter |
|
Hoog |
A |
|
Matig |
B |
|
Laag |
C |
|
Zeer laag |
D |
De richtlijnteksten die gebaseerd zijn op uitgangsvragen, zijn opgebouwd volgens het volgende vaste stramien: uitgangsvraag en aanbevelingen, literatuur, conclusies, overwegingen en referenties. De evidence tabellen staan bij de desbetreffende modules. De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.
De uitgangsvragen zijn óf evidence-based (via de GRADE methodiek) óf consensus-based (zonder systematisch literatuuronderzoek) uitgewerkt.
De GRADE-methodiek
Selectie
Naast de selectie van studies op relevantie werd tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht:
- Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's)
- Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT's)
Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek.
Critical appraisal
De kwaliteit van bewijs wordt weergegeven in vier categorieën: hoog, matig, laag en zeer laag. RCT's starten hoog en observationele studies starten laag. Vijf factoren verlagen de kwaliteit van de evidentie (beperkingen in onderzoeksopzet, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatie bias) en drie factoren kunnen de kwaliteit van de evidentie verhogen (sterke associatie, dosis-respons relatie, plausibele (residuele) confounding) (zie tabel 1).
Tabel 1. GRADE-methodiek voor het graderen van bewijs
|
Quality of evidence |
Study design |
Lower if * |
Higher if * |
|
High (4) |
Randomized trial |
Study limitations -1 Serious -2 Very serious Inconsistency -1 Serious -2 Very serious Indirectness -1 Serious -2 Very serious Imprecision -1 Serious -2 Very serious Publication bias -1 Likely -2 Very likely |
Large effect + 1 Large + 2 Very large Dose response + 1 Evidence of a gradient All plausible confounding + 1 Would reduce a demonstrated effect, or + 1 Would suggest a spurious effect when results show no effect |
|
Moderate (3) |
|
||
|
Low (2)
|
Observational study |
||
|
Very low (1) |
|
Algehele kwaliteit van bewijs
Omdat het beoordelen van de kwaliteit van bewijs in de GRADE-benadering per uitkomstmaat geschiedt, is er behoefte aan het bepalen van de algehele kwaliteit van bewijs. Zowel voor als na het literatuuronderzoek wordt door de richtlijnwerkgroep bepaald welke uitkomstmaten cruciaal, belangrijk en niet belangrijk zijn.
Het niveau van de algehele kwaliteit van bewijs wordt in principe bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs. Als echter de kwaliteit van het bewijs verschilt tussen de verschillende cruciale uitkomstmaten zijn er twee opties:
- De uitkomstmaten wijzen in verschillende richtingen (zowel gewenst als ongewenste effecten) of de balans tussen gewenste en ongewenste effecten is onduidelijk, dan bepaalt de laagste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaten de algehele kwaliteit van bewijs;
- De uitkomstmaten in dezelfde richting wijzen (richting gewenst of richting ongewenst effecten), dan bepaalt de hoogste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaat dat op zichzelf voldoende is om de interventie aan te bevelen de algehele kwaliteit van bewijs.
Tabel 2. Formulering conclusies op basis van kwaliteit van bewijs per uitkomstmaat
|
Kwaliteit van bewijs |
Interpretatie |
Formulering conclusie |
|
Hoog |
Er is veel vertrouwen dat het werkelijk effect dicht in de buurt ligt van de schatting van het effect. |
Er is bewijs van hoge kwaliteit dat...
(Referenties) |
|
Matig |
Er is matig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij de schatting van het effect, maar er is een mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt. |
Er is bewijs van matige kwaliteit dat...
(Referenties) |
|
Laag |
Er is beperkt vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillend zijn van de schatting van het effect. |
Er is bewijs van lage kwaliteit dat....
(Referenties) |
|
Zeer laag |
Er is weinig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van de schatting van het effect. |
Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat....
(Referenties) |
|
Formulering algehele kwaliteit van bewijs: hoog/matig/laag/zeer laag |
||
Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen’
Naast de evidence uit de literatuur (conclusies) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen' in de richtlijntekst. Hierin worden de conclusies (op basis van de literatuur) geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen.
Figuur 1. Van bewijs naar aanbeveling
Bij het schrijven van de overwegingen zijn onderstaande zaken in acht genomen.
- Kwaliteit van het bewijs
Hoe hoger de algehele kwaliteit van het bewijs, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. - Balans van gewenste en ongewenste effecten
Hoe groter het verschil is tussen de gewenste en ongewenste effecten, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Hoe kleiner dit verschil of hoe meer onzekerheid over de grootte van het verschil, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
Toelichting: - Patiëntenperspectief
Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van patiënten bij het afwegen van de voor- en nadelen van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. - Professioneel perspectief
Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van professionals ten aanzien van de toepasbaarheid van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.
Toelichting:
- Kennis en ervaring met technieken/therapieën.
- Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie.
- Verwachte tijdbesparing.
- Verlies aan tijd door het invoeren van de interventie.
N.B.: de hierna volgende factoren (5, 6 en 7) alleen evalueren als een positief geformuleerde aanbeveling wordt overwogen! Een positief geformuleerde aanbeveling is een aanbeveling waarbij een bepaalde interventie wel ‘dient’ plaats te vinden (sterk) of wel ‘kan worden overwogen’ (zwak/conditioneel). Als dat daarentegen juist niet het geval is, is sprake van een negatief geformuleerde aanbeveling.
- Middelenbeslag
Hoe minder middelen er worden gebruikt (m.a.w. hoe lager de kosten van een interventie zijn vergeleken met de beschouwde alternatieven en andere kosten gerelateerd aan de interventie), des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke aanbeveling. Hoe meer onzekerheid over het middelenbeslag, des te waarschijnlijker wordt een conditionele aanbeveling. - Organisatie van zorg
Hoe meer onzekerheid of de geëvalueerde interventie daadwerkelijk op landelijke schaal toepasbaar is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
Toelichting: - Maatschappelijk perspectief
(Juridische overwegingen/ethische overwegingen/industriële belangen/vergoeding door verzekeraars/politieke en strategische consequenties)
Hoe groter de onzekerheid hierover is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
Toelichting:
- Indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling mogelijk de voorkeur hebben.
Methode voor het formuleren van aanbevelingen
GRADE kent twee soorten aanbevelingen: sterke aanbevelingen of conditionele (zwakke) aanbevelingen. De sterkte van aanbevelingen reflecteert de mate van vertrouwen waarin – voor de groep patiënten waarvoor de aanbevelingen zijn bedoeld - de gewenste effecten opwegen tegen de ongewenste effecten.
Formulering:
- Sterke aanbevelingen: Doe/geef etc. (of er dient…. te worden gegeven/gedaan)
- Zwakke/conditionele aanbevelingen: Overweeg….. te geven/te doen.
Consensus-based methodiek
Naast de evidence-based uitwerking (GRADE) zijn er ook uitgangsvragen via de consensus-based methodiek uitgewerkt. Hierbij zijn de richtlijnteksten ook gebaseerd op evidence, maar is er geen systematisch literatuuronderzoek gedaan en zijn de gevonden studies niet methodologisch beoordeeld.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.