Pijn bij patiënten met kanker

Initiatief: NVA Aantal modules: 66

NSAID’s bij pijn bij kanker

Uitgangsvraag

Wat is het effect van NSAID’s op nociceptieve pijn en kwaliteit van leven bij patiënten met kanker?

Aanbeveling

Bij nociceptieve pijn:

  • Overweeg een proefbehandeling met niet-selectieve NSAID’s (diclofenac, naproxen of ibuprofen) als toevoeging aan paracetamol of opioïden bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker, indien er sprake is van onvoldoende effect van optimaal gedoseerd paracetamol resp. opioïden. Hierbij moeten de risico’s (vooral maagschade) voor de individuele patiënt zorgvuldig worden afgewogen tegen de mogelijke baten. (2C)

Overwegingen

2008

Hoewel de methodologie van de onderzoeken niet optimaal is, is de werkgroep van mening dat er, mede gezien de klinische ervaring, een plaats is voor NSAIDs bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker. De vaak gehoorde bewering dat NSAIDs met name werkzaam zouden zijn bij bepaalde typen pijn (bijvoorbeeld botpijn of andere ‘inflammatoire pijn’) wordt niet gesteund door gegevens uit de literatuur (Eisenberg, 1994; Jenkins, 1999; Mercadante, 1999).

Gezien het ontbreken van onderzoeken over de effectiviteit van COX-2-selectieve NSAIDs bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker en het (vaker) optreden van cardiovasculaire cardiovasculaire complicaties bij deze middelen is er geen onderbouwing voor het gebruik hiervan bij deze doelgroep.

De werkgroep ziet geen aanleiding (mede op grond van de ervaring met NSAIDs bij ‘benigne’ pijn (Richtlijn NSAID-gebruik 2003) om een voorkeur uit te spreken voor specifieke niet-selectieve NSAIDs op grond van aangetoonde verschillen in effectiviteit of kans op bijwerkingen.

Bij de besluitvorming moeten de risico’s van het gebruik van NSAIDs (vooral maagschade, nierfunctiestoornissen en verlenging van de bloedingstijd) (Jenkins, 1999) bij de individuele patiënt worden afgewogen tegen de mogelijke baten. Indien de indicatie wordt gesteld en er sprake is van risicofactoren, moeten maatregelen ter preventie van maagschade worden genomen (Richtlijn NSAID-gebruik, 2003).

De werkgroep ziet vooral een plaats voor NSAIDs bij de behandeling van patiënten met matig ernstige pijn wanneer met paracetamol of opioïden onvoldoende pijnstilling wordt bereikt.

 

2019

Ten aanzien van het gebruik van NSAID’s als eerste stap bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker in de palliatieve fase werden bij het literatuuronderzoek geen recente gerandomiseerde studies gevonden. De werkgroep is op basis van klinische ervaring van mening dat NSAID’s in deze situatie toegevoegde waarde kunnen hebben.

Het literatuuronderzoek heeft één nieuwe studie (Duarte-Souza 2007) gevonden, welke in lijn is met de eerder geformuleerde conclusie dat het toevoegen van een NSAID aan opioïden bij kortdurende toediening (< 10 dagen) leidt tot een betere pijnbestrijding bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker. Er zijn geen andere recente gerandomiseerde studies m.b.t. het effect van NSAID’s op pijn bij patiënten met kanker gevonden. De review van Nabal concludeert dat er zwak bewijs is voor een effect (betere pijnstilling of opioïdsparend effect) van het toevoegen van een NSAID aan behandeling met opioïden (Nabal 2012).

Een recente Cochrane review (Derry 2017) concludeert op basis van elf geïncludeerde studies dat er onvoldoende bewijs van hoge kwaliteit is om het geven van NSAID’s alleen of in combinatie met opioïden voor alle drie de WHO-stappen te onderbouwen dan wel af te raden.

Er is (nog steeds) geen basis om een voorkeur uit te spreken voor een specifiek niet-selectief NSAID. In de praktijk worden diclofenac, naproxen en ibuprofen het meeste voorgeschreven. Metamizol is niet verkrijgbaar voor orale toediening. Het effect van COX-2-selectieve NSAID’s is niet onderzocht bij patiënten met kanker.

Bij de indicatiestelling moeten de risico’s van het gebruik van NSAID’s (vooral maagschade, nierfunctiestoornissen en verlenging van de bloedingstijd) bij de individuele patiënt worden afgewogen tegen de mogelijke baten. Indien de indicatie wordt gesteld en er sprake is van risicofactoren moeten maatregelen ter preventie van maagschade worden genomen. Ten aanzien van de bijwerkingen en de preventie en behandeling daarvan zijn geen nieuwe gezichtspunten gevonden.

Onderbouwing

NSAID's (Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) zijn pijnstillers, geschikt voor de behandeling van matige tot ernstige pijn. NSAID's oefenen hun werking uit door remming van het enzym cyclo-oxygenase (COX). Hiervan bestaan twee isovormen: COX-1 en COX-2. De klassieke (niet-selectieve) NSAID's (bijv. diclofenac, naproxen en ibuprofen) remmen zowel het COX-1 als het COX-2. Verder zijn er ook selectieve COX-2 remmers op de markt.

Het analgetisch effect van NSAID's is dosisafhankelijk tot een maximum, waarboven geen additioneel pijnstillend effect meer optreedt (het zgn. ‘plafond' of ‘ceiling'-effect). Het heeft dan ook geen zin hoger dan aanbevolen te doseren, omdat het effect niet toeneemt, maar de bijwerkingen wel.

Er zijn geen verschillen in effectiviteit tussen de klassieke NSAID's onderling en ook niet tussen de klassieke NSAID's enerzijds en de selectieve COX-2 remmers anderzijds. Combinaties van verschillende NSAID's hebben geen meerwaarde. Lokale toediening van NSAID's (in een crème of gel) is niet geschikt voor de behandeling van langer durende pijn.

NSAID's worden veel voorgeschreven bij pijn ten gevolge van botmetastasen, hoewel er geen bewijs bestaat dat NSAID's specifiek effectief zijn bij de behandeling van pijn door botmetastasen.

NSAID's kunnen met paracetamol en/of opioïden gecombineerd worden. Mogelijke voordelen van deze combinatie zijn een synergistisch effect en/of de mogelijkheid dat opioïden dan minder hoog gedoseerd hoeven te worden, waardoor de kans op bijwerkingen van opioïden zou kunnen afnemen. Nadelen van de combinatie zijn de grote hoeveelheid medicatie die moet worden ingenomen en de kans op bijwerkingen.


De volgende niet-selectieve NSAID's worden het meest gebruikt:

  • diclofenac tot 3 dd 50 of 2 dd 75 mg p.o. of 3 dd 50 mg rectaal;
  • naproxen tot 2 dd 500 mg p.o. of rectaal;
  • ibuprofen tot 4 dd 600 mg p.o. of 4 dd 500 mg rectaal.


De bijwerkingen van NSAID's zijn:

  • gastropathie met kans op ulcera en maagbloedingen (minder bij selectieve COX-2 remmers);
  • remming van de trombocytenaggregatie (minder bij selectieve COX-2 remmers);
  • nierfunctiestoornissen, met name bij een verminderd circulerend volume (zowel bij de klassieke NSAID's als bij selectieve COX-2 remmers);
  • bronchospasme, met name bij preëxistente astma (niet bij selectieve COX-2 remmers);
  • vochtretentie en oedeem;
  • cardiovasculaire bijwerkingen (zowel bij de klassieke NSAID's als bij selectieve COX-2 remmers).

Het grootste probleem vormen de gastro-intestinale bijwerkingen. Deze treden zowel bij orale als bij rectale toediening op. Ook de toedieningsvorm (bijv. enteric coated) is hierop niet van invloed. Hoe hoger gedoseerd wordt, hoe groter het risico is.

Risicofactoren voor maagschade tijdens gebruik van een NSAID zijn (zie de NHG-standaard maagklachten):

  • ulcus of maagcomplicaties in de voorgeschiedenis ongeacht de leeftijd;
  • leeftijd ≥ 70 jaar;
  • twee of meer van de volgende factoren:
    • leeftijd 60 tot 70 jaar;
    • ernstige invaliderende reumatoïde artritis, hartfalen of diabetes;
    • hoge dosering van een niet-selectief NSAID;
    • cumarinederivaat, DOAC, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, acetylsalicylzuurderivaat (als plaatjesremmer), systemisch werkend glucocorticoïd, SSRI, venlafaxine, duloxetine, trazodon of spironolacton.

Indien er risicofactoren in het spel zijn kan de arts kiezen uit drie strategieën:

  • toevoegen van een protonpompremmer (omeprazol of pantoprazol);
  • kiezen voor een COX-2-selectief NSAID (al dan niet in combinatie met een protonpompremmer);
  • toevoegen van misoprostol; misoprostol is echter minder effectief dan protonpompremmers en bij effectieve doses (800 ug/dag) treden relatief vaak bijwerkingen op.

Volgens de WHO-ladder kan een NSAID gegeven worden bij stap 1 (niet-opioïde medicamenteuze behandeling) en als toevoeging aan een behandeling met zwak en sterkwerkende opioïden.


De module van 2019 is een evidence-based update van de module van de NVA-richtlijn van 2008. Het literatuuronderzoek en de overwegingen worden gescheiden beschreven.

In 2008 kwam de werkgroep tot de volgende aanbeveling:

  • Het gebruik van niet-selectieve NSAIDs, al dan niet in combinatie met paracetamol en/of opioïden, moet worden overwogen bij de behandeling van matig ernstige pijn bij patiënten met kanker indien er sprake is van onvoldoende effect bij optimale dosering van paracetamol of opioïden. Hierbij moeten de risico’s (vooral maagschade) voor de individuele patiënt zorgvuldig worden afgewogen tegen de mogelijke baten.

2008

Het is aannemelijk dat niet-selectieve NSAID’s (na eenmalige toediening) effectiever zijn dan placebo bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker (niveau 2).

(B Bergmann 1994, Bosek 1996, Carlson 1990, Fuccella 1975, Jones 2000, Martino 1976, Moertel 1971, Moertel 1974, Pellegrini 1983, Puglisi 1989, Stambaugh 1981, Stambaugh 1988-1, Staquet 1989, Ventafridda 1975)

 

Het is aannemelijk dat er geen consistente verschillen zijn in effectiviteit of bijwerkingen tussen niet-selectieve NSAID’s bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker (niveau 2).

(B Corli 1993, Galluci 1992, Martino 1978, Minotti 1998, Panutti 1999, Rodriguez 2003, Sacchetti 1984, Saxena 1994, Toscani 1993, Toscani 1994, Turnbull 1986, Ventafridda 1990-1, Ventafridda 1990-2, Wool 1991, Yalçn 1997, Yalçn 1998)

 

Er kan geen uitspraak worden gedaan over de effectiviteit en bijwerkingen van NSAID’s in vergelijking met die van opioïden bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker.

 

Het is aannemelijk dat de combinatie van een niet-selectief NSAID en een opioïd bij kortdurende toediening (< 10 dagen) leidt tot een betere pijnbestrijding, een lagere dosis opioïden en/of minder bijwerkingen dan behandeling met een NSAID alleen of een opioïd alleen bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker (niveau 2).

(B Bjorkman 1993, Carlson 1990, Chary 1994, Ferrer-Brechner 1984, Legeby 2005, Lomen 1986, Mercadante 2002, Moertel 1974, Stambaugh 1988-2, Strobel 1992, Tuncer 2003, Weingart 1985)

 

2019

Er is bewijs van lage kwaliteit dat het toevoegen van metamizol bij start van morfine de pijnintensiteit bij patiënten met kanker in de palliatieve fase en pijn vermindert (laag GRADE).

(Duarte-Souza 2007)

 

Over het effect van het toevoegen van metamizol bij start van morfine op de kwaliteit van leven van patiënten met kanker in de palliatieve fase en pijn kan geen uitspraak worden gedaan op basis van de literatuur.

Tot 2007

Het literatuuronderzoek leverde één Cochrane-analyse (McNicol, 2005), twee systematische reviews (Eisenberg, 1994; Jenkins, 1999) en 53 gerandomiseerde onderzoeken op. Omdat niet alle gerandomiseerde onderzoeken zijn opgenomen in de Cochrane-analyse en de systematische reviews, worden de onderzoeken afzonderlijk benoemd. In deze onderzoeken werden de volgende middelen vergeleken:

  • NSAID versus placebo: 14 onderzoeken (Bergmann, 1994; Bosek, 1996; Carlson, 1990; Fuccella, 1975; Jones, 2000; Martino, 1976; Moertel, 1971; Moertel, 1974; Pellegrini, 1983; Puglisi, 1989; Stambaugh, 1981; Stambaugh, 1988-1; Staquet, 1989; Ventafridda, 1975);
  • NSAID versus NSAID: 16 onderzoeken (Corli, 1993; Galluci, 1992, Martino, 1978; Minotti, 1998; Panutti, 1999; Rodriguez, 2003; Sacchetti, 1984; Saxena, 1994; Toscani, 1993; Toscani, 1994; Turnbull, 1986; Ventafridda, 1990-1; Ventafridda, 990-2; Wool, 1991; Yalçn, 1997; Yalçn, 1998);
  • NSAID versus opioïd: 12 onderzoeken (Bosek, 1994; Dellemijn, 1994; Estape, 1990; Jameel, 1995; Luo, 2003; Martino, 1976; Moertel, 1971; Rodriguez, 1994; Staquet, 1993; Sunshine, 1988; Tonachella, 1985; Wallenstein, 1980);
  • NSAID + opioïd versus NSAID: zeven onderzoeken (Carlson, 1990; Minotti, 1989; Minotti, 1998; Moertel, 1974; Stambaugh, 1988-1; Staquet, 1993; Strobel, 1992);
  • NSAID + opioïd versus opioïd: 10 onderzoeken (Bjorkman, 1993; Chary, 1994; Ferrer-Brechner, 1984; Johnson, 1994; Legeby, 2005; Lomen, 1986; Mercadante, 2002; Stambaugh, 1988-2; Tuncer, 2003; Weingart, 1985).

Er zijn geen onderzoeken verricht die de combinatie van paracetamol en een NSAID vergelijken met paracetamol alleen.

Bij de verrichte onderzoeken zijn uitsluitend niet-selectieve NSAIDs gebruikt. Slechts een deel (acetylsalicylzuur, naproxen, diclofenac, ibuprofen, ketoprofen, piroxicam, difflunisal en sulindac) van de gebruikte NSAIDs is in 2006 geregistreerd in Nederland. Een groot deel onderzoekt het effect van een eenmalige dosering (Bergmann, 1994; Bosek, 1996; Carlson, 1990; Fuccella, 1975; Jones, 2000; Martino, 1976; Martino, 1978; Minotti, 1989; Minotti, 1998; Sacchetti, 1984; Moertel, 1971; Moertel, 1974; Pellegrini,1983; Puglisi, 1989; Stambaugh, 1981; Stambaugh, 1988-1; Staquet, 1989; Staquet,1993; Sunshine, 1988; Ventafridda, 1975; Wool, 1991). De duur van de andere onderzoeken varieert van 24 uur tot maximaal 14 dagen. Alle onderzoeken laten een betere pijnstilling zien na eenmalige toediening van een NSAID in vergelijking met placebo.

Wanneer verschillende NSAIDs met elkaar worden vergeleken (Corli, 1993; Galluci, 1992; Martino, 1978; Minotti, 1998; Panutti, 1999; Rodriguez, 2003; Sacchetti, 1984; Saxena,1994; Toscani, 1993; Toscani, 1994; Turnbull, 1986; Ventafridda, 1990-1; Ventafridda,1990-2; Wool, 1991; Yalçn, 1997; Yalçn, 1998) laten vier onderzoeken verschil in effectiviteit zien (ketoprofen >acetylsalicylzuur (Sacchetti, 1984), ketorolac >diclofenac (Wool, 1991), diflunisal >dipyron (Yalçn, 1998), ketorolac >dipyron (Yalçn, 1997)) en vier andere onderzoeken verschil in bijwerkingen (nimesulide minder bijwerkingen dan diclofenac (Corli, 1993), piroxicam <acetylsalicylzuur (Saxena, 1994), ketorolac<diclofenac (Toscani, 1994), ibuprofen <7 andere NSAIDs (Ventafridda, 1990-1 en 1990- 2)). In de overige onderzoeken werden geen verschillen in effectiviteit of bijwerkingen aangetoond.

Ook bij onderzoek bij niet-oncologische pijn zijn er geen consistente verschillen in effectiviteit of bijwerkingen tussen de verschillende niet-selectieve NSAIDs aangetoond (Richtlijn NSAID-gebruik, 2003).

Wanneer de effectiviteit van NSAIDs wordt vergeleken met die van opioïden, laten vier van de 12 onderzoeken een meerwaarde zien van NSAIDs (Dellemijn,1994; Moertel,1971; Sunshine,1988; Tonachella,1985). Zeven onderzoeken tonen minder bijwerkingen bij gebruik van NSAIDs (Bosek, 1994; Dellemijn,1994; Estape,1990; Jameel,1995; Martino,1976;Rodriguez,1994;Tonachella,1985). Hierbij moet worden opgemerkt dat de onderzoeksduur van de meeste onderzoeken korter dan een week was en er gebruik werd gemaakt van gefixeerde (niet-opklimmende en daardoor waarschijnlijk niet optimaal effectieve) doseringen van de opioïden. Hierdoor is het niet goed mogelijk een uitspraak te doen over de effectiviteit en bijwerkingen van NSAIDs in vergelijking met die van opioïden.

 

Wanneer de combinatie van een NSAID en een opioïd wordt vergeleken met een NSAID alleen (Carlson,1990; Minotti,1989; Minotti,1998; Moertel,1974; Stambaugh,1988-1; Staquet, 1993; Strobel, 1992) of een opioïd alleen (Bjorkman, 1993; Chary, 1994; Ferrer-Brechner, 1984; Johnson, 1994; Legeby, 2005; Lomen, 1986; Mercadante, 2002; Stambaugh, 1988-2; Tuncer, 2003; Weingart 1985), laten 12 onderzoeken (Bjorkman, 1993; Carlson, 1990; Chary, 1994; Ferrer-Brechner, 1984; Legeby, 2005; Lomen,1986; Mercadante, 2002; Moertel,1974; Stambaugh,1988-2; Strobel, 1992; Tuncer, 2003; Weingart, 1985) een (beperkte) meerwaarde zien van de combinatie in de zin van een betere pijnbestrijding, een lagere benodigde dosering van het opioïd en/of minder bijwerkingen. De duur van deze onderzoeken varieerde van een eenmalige toediening tot maximaal tien dagen.

 

2007-2016

Er is een systematische review van Nabal (2012) gevonden waarin het effect van het toevoegen van NSAID’s aan opioïden ten opzichte van alleen opioïden op pijn bij patiënten met kanker evalueerde. In deze systematische review waren zeven gerandomiseerde studies geïncludeerd welke allemaal voor 2008 gepubliceerd zijn en opgenomen zijn in de vorige versie van de NVA-richtlijn. Eén van de beschreven gerandomiseerde studies is niet beschreven in de richtlijn van 2008 (Duarte-Souza 2007). In deze studie wordt bij 34 patiënten gestart met morfine (10 mg per os elke vier uur) in combinatie met placebo of metamizol (500 mg per os elke 6 uur). Na 48 uur werd er geswitcht van placebo naar metamizol en vice versa. De pijn werd op baseline, na 48 (voor de switch) en 96 uur gemeten.

Er zijn geen gerandomiseerde studies vanaf 2008 gevonden waarin het effect van NSAID’s werd onderzocht bij patiënten met kanker en pijn.

 

Kwaliteit van bewijs

Het betreft een dubbel-blinde, gerandomiseerde studie met een cross-over design waarbij 16 patiënten eerst placebo kregen en 18 patiënten startten met metamizol. Het studieprotocol en de outcome data zijn duidelijk beschreven.

 

Effect op pijn

De patiënten die eerst placebo en vervolgens metamizol kregen hadden een pijnscore van 7.31 ± 0.29 (baseline), 7.06 ± 0.32 (na 48 uur) en 3.18 ± 0.39 (na 96 uur). De patiënten die eerst metamizol kregen en vervolgens placebo hadden een pijnscore van 6.88 ± 0.28 (baseline), 5.5 ± 0.31 (na 48 uur) en 1,94 ± 0.37 (na 96 uur). In beide groepen nam de pijn significant af na het toevoegen van de metamizol (p<0,001). De verschillen tussen beide groepen waren significant na 48 uur (p=0,001) en na 96 uur (p=0.03). Achtentwintig patiënten gaven aan dat de pijn het beste onder controle was tijdens behandeling met metamizol, voor twee patiënten was er geen verschil tussen metamizol en placebo en vier patiënten prefereerden placebo.

 

Effect op kwaliteit van leven

Kwaliteit van leven is niet gemeten in deze studie.

  1. Bergmann JF, Chassany O, Gandiol J, et al. A randomised clinical trial of the effect of informed consent on the analgesic activity of placebo and naproxen in cancer pain. Clin Trials Metaanal 1994; 29: 41-7.
  2. Bjorkman R, Ullman A, Hedner J. Morphine-sparing effect of diclofenac in cancer pain. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44: 1-5.
  3. Bosek V, Cox CE. Comparison of analgesic effect of locally and systemically administered ketorolac in mastectomy patients. Ann Surg Oncol 1996; 3: 62-6.
  4. Bosek V, Miguel R. Comparison of morphine and ketorolac for intravenous patient-controlled analgesia in postoperative cancer patients. Clin J Pain 1994;10:314-8.
  5. Carlson RW, Borrison RA, Sher HB, et al. A multiinstitutional evaluation of the analgesic efficacy and safety of ketorolac tromethamine, acetaminophen plus codeine and placebo in cancer pain. Pharmacotherapy 1990; 10: 211-6.
  6. Chary S, Goughnour BR, Moulin DE, et al. The dose-response relationship of controlled release codeine (Codeine Contin) in chronic cancer pain. J Pain Symptom Manage 1994; 9: 363-71.
  7. Corli O, Cozzolino A, Scaricabarozzi I. Nimesulide and diclofenac in the control of cancer-related pain. Comparison between oral and rectal administration. Drugs 1993; 46(Suppl 1): 152-5.
  8. Dellemijn PLI, Verbiest HBC, Vliet JJ van, et al. Medical therapy of malignant nerve pain. A randomized doubleblind explanatory trial with naproxen versus slow-release morphine. Eur J Cancer 1994;30A:1244- 50.
  9. Derry S, Wiffen PJ, Moore RA, McNicol ED, Bell RF, Carr DB, McIntyre M, Wee B. Oral nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for cancer pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2017; 7: CD012638.
  10. Duarte Souza JF, Lajolo PP, Pinczowski H, del Giglio A. Adjunct dipyrone in association with oral morphine for cancer-related pain: the sooner the better. Support Care Cancer 2007; 15: 1319-23.
  11. Eisenberg E, Berkey CS, Carr DB, et al. Efficacy and safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs for cancer pain: a meta-analysis. J Clin Oncol 1994;12:2756-65.
  12. Estape J, Vinolas N, Gonzales B, et al. Ketorolac, a new non-opioid analgesic: a double-blind trial versus pentazocine in cancer pain. J Int Med Res 1990;18:298-304.
  13. Ferrer-Brechner T, Ganz P. Combination therapy with ibuprofen and methadone for chronic cancer pain. Am J Med 1984; 77: 78-83.
  14. Fuccella LM, Conti F, Corvi G, et al. Double-blind study of the analgesic effect of indoprofen (K 4277). Clin Pharmacol Ther 1975; 17: 277-83.
  15. Galluci M, Toscani F, Mapelli A, et al. Nimesulide in the treatment of advanced cancer pain. Double-blind comparison with naproxen. Arzneimittelforschung 1992; 42: 1028-30.
  16. Jameel A, Stein RC, Rawson NSB, et al. Comparative study of intramuscular ketorolac tromethamine and morphine in patients experiencing cancer pain. Int J Oncol 1995;6:1307-11.
  17. Jenkins CA, Bruera E. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs as adjuvant analgesics in cancer patients. Palliat Med 1999;13:183-6.
  18. Johnson JR, Miller AJ. The efficay of choline magnesium trisalicylate (CMT) in the management of metastatic bone pain: a pilot study. Palliat Med 1994;8:129-35.
  19. Jones RD, Miles W, Prankerd R, et al. Tenoxicam i.v. in major gynaecological surgery – pharmacokinetic, pain relief and haematological effects. Anaesth Intensive Care 2000; 28: 491-500.
  20. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade, 2003.
  21. Legeby M, Sandelin K, Wickman M, et al. Analgesic efficacy of diclofenac in combination with morphine and paracetamol after mastectomy and immediate breast reconstruction. Acta Anaesthesiol Scan 2005;49:1360-6.
  22. Lomen PL, Samal BA, Lamborn KR, et al. Am J Med 1986; 80(3A): 83-7.
  23. Luo J, Wang H, Wang H, et al. Treatment of moderate and severe cancer pain by lornoxicam: 32 cases report. Chin J Clin Rehab 2003;7:656-7.
  24. Martino G, Emanueli A, Mandelli V, et al. A controlled study of the analgesic effect of two non-steroidal antiinflammatory drugs in cancer pain. Arzneimittelforschung 1978; 28: 1657-9.
  25. Martino G, Ventafridda V, Parini J, et al. A controlled study of the analgesic activity of indoprofen in patients with cancer pain. In: Bonica JJ, Albe-Fessard D (eds). Pharmacological agents in chronic pain, Vol 1, Advances in pain research and therapy. New York: Raven Press, 1976: 573-8.
  26. McNicol E, Strassels S, Goudas L, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs or paracetamol, alone or combined with opioids for cancer pain. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005(2), CD005180.
  27. Mercadante S, Casuccio A, Agnello A, et al. Analgesic effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in cancer pain due to somatic or visceral mechanisms. J Pain Symptom Manage 1999; 17: 351-356.
  28. Mercadante S, Fulfaro F, Casuccio A. A randomised controlled study on the use of anti-inflammatory drugs in patients with cancer pain on morphine therapy: effects on dose-escalation and a pharmacoeconomic analysis. Eur J Cancer 2002; 38: 1358-63.
  29. Minotti V, Angelis V de, Righetti E, et al. Double-blind evaluation of analgesic efficacy of orally administered diclofenac, diclofenac plus codeine and diclofenac plus imipramine in chronic cancer pain. Pain 1998; 74: 133-7.
  30. Minotti V, Betti M, Ciccarese G, et al. A double-blind study comparing two single dose regimens of ketorolac with diclofenac in pain due to cancer. Pharmacotherapy 1998;18:504-8.
  31. Minotti V, Patoia L, Roila F, et al. Double-blind evaluation of analgesic efficacy of orally administered diclofenac, nefopam, and acetylsalicylic acid (ASA) plus codeine in chronic cancer pain. Pain 1989;36:177-83.
  32. Moertel CG, Ahmann DL, Taylor WF, et al. Aspirin and pancreatic cancer pain. Gastroenterology 1971; 60: 552-3.
  33. Moertel CG, Ahmann DL, Taylor WF, et al. Relief of pain by oral medications. A controlled evaluation of analgesic combinations. JAMA 1974; 229: 55-9.
  34. Nabal M, Librada S, Redondo MJ, Pigni A, Brunelli C, Caraceni A. The role of paracetamol and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in addition to WHO Step III opioids in the control of pain in advanced cancer. A systematic review of the literature. Palliat Med. 2012; 26: 305-12
  35. Panutti F, Della Cuna GR, Ventafridda V, et al. A double-blind evaluation of the analgesic efficacy and toxicity or oral ketorolac and diclofenac in cancer pain. Tumori 1999; 85: 96-100.
  36. Pellegrini A, Massidda B, Pellegrini B, et al. Effect of i.v. indoprofen on cancer pain and serum prolactin and growth hormone levels – a controlled pharmacological study vs i.m. morphine and placebo. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1983;21:483-6.
  37. Puglisi G, Garaguiola U. Pirprofen and pentazocine in the treatment of cancer pain. A double-blind, placebocontrolled study. Curr Ther Res Clin Exp 1989;45:333-8.
  38. Rodriguez M, Barutell C, Rull M, et al. Efficacy and tolerance of oral dipyrone versus oral morphine for cancer pain. Eur J Cancer 1994;30A:584-7.
  39. Rodriguez MJ, Contreras D, Galvez R, et al. Double-blind evaluation of short-term analgesic efficacy of orally administered dexketoprofen trometamol and ketorolac in bone cancer pain. Pain 2003;104:103-10.
  40. Sacchetti G, Camera P, Rossi AP, et al. Injectable ketoprofen vs acetylsalicylic acid for the relief of severe cancer pain: a double-blind crossover trial. Drug Intell Clin Pharm 1984;18:403-6.
  41. Saxena A, Andley M, Gnanasekaran N. Comparison of piroxicam and acetylsalicylic acid for pain in head and neck cancers: a double-blind study. Palliat Med 1994; 8: 223-9.
  42. Stambaugh J, Drew J. A double-blind parallel evaluation of the efficacy and safety of a single dose of ketoprofen in cancer pain. J Clin Pharmacol 1988; 28(Suppl 12): S34-9.
  43. Stambaugh JE, Drew J. The combination of ibuprofen and oxycodone/acetaminophen in the management of chronic cancer pain. Clin Pharmacol Ther 1988; 44: 665-9.
  44. Stambaugh JE, Sarajian C. Analgesic effect of zomepirac sodium in patients with pain due to cancer. J Clin Pharmacol 1981; 21: 501-7.
  45. Staquet M, Renaud A. Double-blind, randomized trial of piroxicam and codeine in cancer pain. Curr Ther Res 1993;53:435-40.
  46. Sunshine A, Olson NZ. Analgesic efficacy of ketoprofen in postpartum, general surgery, and chronic cancer pain. J Clin Pharmacol 1988;28(Suppl 12):S47-50.
  47. Staquet MJ. A double-blind study with placebo control of intramuscular ketorolac tromethamine in the treatment of cancer pain. J Clin Pharmacol 1989;29:1031-6.
  48. Strobel E. Drug therapy in severe tumor pain. Comparative study of a new combination preparation versus diclofenac- Na. Fortschr Med 1992; 110: 411-4.
  49. Tonachella R, Curcio CG, Grossi E. Diclofenac sodium in cancer pain: a double-blind within-patients comparison with pentazocine. Curr Ther Res Clin Exp 1985;37:1130-3.
  50. Toscani F, Galucci M, Scaricabarozzi I. Nimesulide in the treatment of advanced cancer pain. Double-blind comparison with naproxen. Drugs 1993; 46(Suppl 1):1 56-8.
  51. Toscani F, Piva L, Galluci M, et al. Ketorolac versus diclofenac sodium in cancer pain. Arzneimittelforschung 1994; 44: 550-4.
  52. Tuncer S, Pirbudak L, Balat O, et al. Adding ketoprofen to intravenous patient-controlled analgesia with tramadol after major gynaecological cancer surgery: a double-blinded, randomised, placebo-controlled clinical trial. Eur J Gynaecol Oncol 2003; 24: 181-4.
  53. Turnbull R, Hills LJ. Naproxen versus aspirin as analgesics in advanced malignant disease. J Palliat Care 1986; 1: 25-8.
  54. Ventafridda V, Conno F de, Panerai AE, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs as the first step in cancer pain therapy: double-blind within-patient study comparing nine drugs. J Int Med Res 1990; 18: 21-9.
  55. Ventafridda V, Martino G, Mandeli V, et al. Indoprofen, a new analgesic and anti-inflammatory drug in cancer pain. Clin Pharmacol Ther 1975;17:284-9.
  56. Ventafridda V, Toscani F, Tamburini M, et al. Sodium naproxen versus sodium diclofenac in cancer pain control. Arzneimittelforschung 1990; 40: 1132-4.
  57. Wallenstein SL, Rogers A, Kaiko RF, et al. Relative analgesic potency of oral zomepirac and intramuscular morphine in cancer patients with postoperative pain. J Clin Pharmacol 1980;20:250-8.
  58. Weingart WA, Sorkness CA, Earhart RH. Analgesia with oral narcotics and added ibuprofen in cancer patients. Clin Pharm 1985; 4: 53-8.
  59. Wool C, Prandoni P, Polistena P, et al. Ketorolac suppositories in the treatment of neoplastic pain: a randomized clinical trial versus diclofenac. Curr Ther Res Clin Exp 1991; 49: 854-61.
  60. Yalçn S, Güllü IH, Tekuzman G, et al. A comparison of two nonsteroidal antiinflammatory drugs (diflunisal versus dipyrone) in the treatment of moderate to severe cancer pain: a randomized crossover study. Am J Clin Oncol 1998; 21: 185-8.
  61. Yalçn S, Güllü IH, Tekuzman G, et al. Ketorolac tromethamine in cancer pain. Acta Oncol 1997; 36: 232.

Patiëntengroep: Patiënten met pijn en kanker

Intervention: NSAID (ibuprofen, diclofenac, naxproxen)

Comparison: Geen NSAID (ibuprofen, diclofenac, naxproxen)

Outcome: Pijn en kwaliteit van leven

 

Systematic reviews

I Study ID

 II Method

III Patient characteristics

IV Intervention(s)

V Results

 

VII Critical appraisal of study quality

GRADE assessment

  • Nabal et al. (2012)
  • Design: systematic review.
  • Conflicts of interest reported and none known.
  • Search date: 2010
  • Searched databases: Medline, EMBASE, and CENTRAL.
  • Included study designs: only RCTs.
  • Number of included studies: 12 studies.
  • No protocol reported.
  • Eligibility criteria: conducted in human, adult patients with chronic cancer pain; a randomized controlled trial (RCT) or a meta-analysis of reported data from RCTs; studies containing data on patient-reported efficacy and/or side effects of NSAIDs or paracetamol in addition to opioids compared to placebo or opioids alone; and written in English

 

  • NSAID + opioids

 

versus

 

  • Opioids

The results of this systematic review are only described narratively and no meta-analysis is performed.

 

Pain

Dipyrone + morphine versus morphine

  • 1 study: additive analgesic effect of dypirone.

Ibuprofen + opioids versus opioids

  • 2 studies: addition of ibuprofen improved pain relief.

Ketorolac + morphine versus morphine

  • 1 study: No difference in analgesic efficacy.

Diclofenac+ morphine versus morphine

  • 1 study: No difference in analgesic efficacy.

Choline magnesium trisalicylate + morphine versus morphine

  • 1 study: No difference in analgesic efficacy.

Flurbiprofen + opioids versus opioids

  • 1 study: No difference in analgesic efficacy.

 

 

Quality of life:

  • Not reported
  • Unclear risk of bias due to no description of a protocol, searching grey literature, no rating of scientific quality, synthesis of the results, and assessment of publication bias.
  • Low quality of evidence due to risk of bias and imprecision.

 

Referenties [1]

[1] Nabal M, Librada S, Redondo MJ, et al. The role of paracetamol and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in addition to WHO Step III opioids in the control of pain in advanced cancer. A systematic review of the literature. Palliative Medicine. 2012; 26: 305-12.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 06-12-2019

Laatst geautoriseerd  : 06-12-2019

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2025

Actualisatie

Deze richtlijn is goedgekeurd op 6 december 2019. De Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA) bewaakt samen met betrokken verenigingen de houdbaarheid van deze (modules van de) richtlijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld. De geldigheidstermijn van de richtlijn is maximaal 5 jaar na vaststelling. Indien de richtlijn dan nog actueel wordt bevonden, wordt de geldigheidsduur van de richtlijn verlengd.

 

Houderschap richtlijn
De houder van de richtlijn (NVA) moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen.
IKNL draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.


Juridische betekenis van richtlijnen
Een richtlijn is een kwaliteitsstandaard. Een kwaliteitsstandaard beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een kwaliteitsstandaard in het Register van Zorginstituut Nederland betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de kwaliteitsstandaard beschreven zorg verzekerde zorg is.
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Vereniging van Specialisten Ouderengeneeskunde
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse vereniging voor professionele palliatieve zorg

Algemene gegevens

Autoriserende/instemmende en bij de werkgroep betrokken verenigingen:

  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Vereniging voor Specialisten Ouderengeneeskunde
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse vereniging voor professionele palliatieve zorg

 

Financiering
Deze richtlijn c.q. module is gefinancierd door IKNL. De inhoud van de richtlijn c.q. module is niet beïnvloed door de financierende instantie.

Procesbegeleiding
IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg dat zich richt op het continu verbeteren van de oncologische en palliatieve zorg.
IKNL benadert preventie, diagnose, behandeling, nazorg en palliatieve zorg als een keten waarin de patiënt centraal staat. Om kwalitatief goede zorg te waarborgen ontwikkelt IKNL producten en diensten ter verbetering van de oncologische zorg, de nazorg en de palliatieve zorg, zowel voor de inhoud als de organisatie van de zorg binnen en tussen instellingen. Daarnaast draagt IKNL nationaal en internationaal bij aan de beleidsvorming op het gebied van oncologische en palliatieve zorg.

IKNL rekent het (begeleiden van) ontwikkelen, implementeren en evalueren van multidisciplinaire, evidence-based richtlijnen voor de oncologische en palliatieve zorg tot een van haar primaire taken. IKNL werkt hierbij conform de daarvoor geldende (inter)nationale kwaliteitscriteria. Bij ontwikkeling gaat het in toenemende mate om onderhoud (modulaire revisies) van reeds bestaande richtlijnen.

Doel en doelgroep

Doel

Een richtlijn geeft aanbevelingen ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek en consensus. De richtlijn 'Pijn’ geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met pijn bij kanker (zowel in de curatieve als de palliatieve fase) en beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren.

Hoewel de evidentie alleen is verzameld voor de diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker zijn de aanbevelingen ook grotendeels van toepassing voor patiënten met andere levensbedreigende aandoeningen.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met pijn zoals huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde, medisch specialisten, apothekers, verpleegkundigen, verzorgenden, verpleegkundig specialisten, physician assistants, fysiotherapeuten, medisch maatschappelijk werkers, geestelijk verzorgers, GZ- en klinisch psychologen.

Indien in de richtlijn wordt gesproken over zorgverleners rondom de patiënt met pijn, worden, afhankelijk van de specifieke situatie van de patiënt, alle bovengenoemde professionals bedoeld.

De richtlijn is ook relevant voor zorgverleners van andere disciplines en vrijwilligers die werkzaam zijn in de palliatieve fase. De multidimensionele benadering van de patiënt in de palliatieve fase vergt immers een gezamenlijke, interdisciplinaire verantwoordelijkheid, zoals ook in het Kwaliteitskader palliatieve zorg Nederland is beschreven.

Samenstelling werkgroep

Alle werkgroepleden en klankbordleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke, beroeps- en patiëntenverenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is geprobeerd rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines.
Het patiëntenperspectief is vertegenwoordigd door Patiëntenfederatie Nederland.
Bij de uitvoering van het evidence-based literatuuronderzoek is de kaderopleiding Palliatieve Zorg en een literatuuronderzoeker van IKNL en de voorzitter van de richtlijnwerkgroep betrokken geweest.

 

Werkgroepleden

  • Mw. prof. dr. M.H.J. van den Beuken-van Everdingen, internist, NIV
  • Dhr. dr. M.J.M.M. Giezeman †, anesthesioloog, NVA
  • Dhr. dr. A. de Graeff (voorzitter), internist-oncoloog en hospice-arts, Palliactief
  • Mw. drs. H. Klaren, klinisch geriater, NVKG
  • Mw. B. Kramp, verpleegkundig specialist, V&VN
  • Dhr. drs. M. Martens, specialist ouderengeneeskunde en consulent palliatieve zorg, Verenso
  • Mw. drs. M.J. Oortman, huisarts, SCEN-arts, palliatief consulent en hospice-arts, NHG
  • Dhr. drs. P. Oosterhof, poliklinisch apotheker, NVZA
  • Mw. prof.dr. A.K.L. Reyners, internist, NIV
  • Mw. M. Schielke, verpleegkundig pijnspecialist, V&VN
  • Mw. drs. M.C. Sieders, huisarts (waarnemend), SCEN-arts, palliatief consulent, NHG
  • Dhr. dr. M.F.M. Wagemans, anesthesioloog, NVA

 

Klankbordleden

  • Dhr. prof. dr. K.C.P. Vissers, anesthesioloog, NVA
  • Mw. drs. L. Bellersen, cardioloog, NVVC
  • Mw. drs. B.A. Brouwer, neuroloog/pijnspecialist NVN/pijnspecialist
  • Mw. M. Geerts, verpleegkundig specialist, V&VN
  • Dhr. drs. S.M. de Hosson, longarts, NVALT
  • Mw. drs. S. Visser, apotheker, KNMP
  • Mw. drs. R. Lammers, beleidsmedewerker, Patiëntenfederatie Nederland 

 

Ondersteuning

  • Mw. T.T.M. Bluemink-Holkenborg, secretaresse, IKNL
  • Mw. drs. M.G. Gilsing, adviseur (richtlijnen) palliatieve zorg, IKNL
  • Mw. dr. O.L. van der Hel, literatuuronderzoeker, IKNL
  • Prof.dr. J Kleijnen, epidemioloog, literatuuronderzoeker MUMC Maastricht/York
  • Mw. L.K. Liu, secretaresse, IKNL
  • Dhr. dr. R. Vernooij (i.s.m. de kaderopleiding Palliatieve Zorg), literatuuronderzoeker, IKNL

Belangenverklaringen

Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van werkgroep gemandateerd door de wetenschappelijke en beroepsverenigingen.

Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Een onafhankelijkheidsverklaring ‘Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling' zoals vastgesteld door onder meer de KNAW, KNMG, Gezondheidsraad, CBO, NHG en Orde van Medisch Specialisten is door de werkgroepleden bij aanvang en bij afronding van het traject ingevuld. De bevindingen zijn schriftelijk vastgelegd in de belangenverklaring en opvraagbaar via info@iknl.nl.

Inbreng patiëntenperspectief

De input van patiëntvertegenwoordigers is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt. Patiëntenfederatie Nederland is in het gehele richtlijntraject meegenomen en heeft plaats gehad in de klankbordgroep (zie ook de Samenstelling van de werkgroep).

Tijdens de landelijke consultatiefase heeft Patiëntenfederatie Nederland commentaar gegeven op de conceptrichtlijn en patiënten/naasten geraadpleegd via een referentenpanel voor onderzoeksaanvragen op het gebied van palliatieve zorg. Ook heeft de Patiëntenfederatie Nederland - naast NFK, nog andere patiëntenorganisaties benaderd voor het leveren van commentaar.

Patiëntenfederatie Nederland heeft tot slot de richtlijn goedgekeurd.

Patiënteninformatie gebaseerd op de richtlijn is opgesteld en gepubliceerd op de daarvoor relevante sites (o.a. zie link https://www.kanker.nl/gevolgen-van-kanker/pijn/wat-is/pijn-bij-kanker#show-menu).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn.
Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de zorgpraktijk, inclusief borging daarvan.
Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL samen met de richtlijnwerkgroep een implementatieplan op en ondersteunt een aantal basis-activiteiten voor de implementatie. De verantwoordelijkheid voor verdere implementatie-activiteiten ligt bij de eigenaar van de richtlijn (en het veld).
Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie kunnen zowel op landelijk als regionaal niveau plaatsvinden. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme.
Het implementatieplan bij deze richtlijn is een belangrijk hulpmiddel om effectief de aanbevelingen uit deze richtlijn te implementeren voor en door de verschillende disciplines.

Werkwijze

In de huidige richtlijn zijn de NVA-richtlijn van 2015 en de richtlijn 'Pijn' van Pallialine samengevoegd. Daarbij zijn de onderdelen van de NVA-richtlijn, die in 2015 niet zijn herzien (en waarbij de teksten van de NVA-versie van 2008 onveranderd zijn gehandhaafd) grotendeels evidence-based (op basis van aanvullend literatuuronderzoek) aangepast en aangevuld met evidence-based en consensus-based teksten over de diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met gevorderde stadia van COPD of hartfalen. De onderdelen van de NVA-richtlijn die in 2015 zijn herzien zijn onveranderd overgenomen (zie ook de Algemene inleiding).

De bedoeling is om te komen tot een integrale en actuele richtlijn over de diagnostiek en behandeling van pijn bij zowel patiënten met kanker (in de curatieve én de palliatieve fase) als bij patiënten met COPD of hartfalen.

 

Voor de evidence-based (herzieningen van) modules zijn de aanbevelingen voorzien van een gradering met cijfers en letters om de verhouding tussen de sterkte van de aanbeveling en de kwaliteit van de evidence weer te geven (zie onderstaande tabel). Deze werkwijze is gebaseerd op de methodiek zoals voorgesteld door de GRADE working group (zie http://www.gradeworkinggroup.org).

Gradering van aanbevelingen

Sterkte van de aanbeveling

Cijfer

Sterke aanbeveling

1

Zwakke aanbeveling

2

Kwaliteit van de evidence

Letter

Hoog

A

Matig

B

Laag

C

Zeer laag

D

 

De richtlijnteksten die gebaseerd zijn op uitgangsvragen, zijn opgebouwd volgens het volgende vaste stramien: uitgangsvraag en aanbevelingen, literatuur, conclusies, overwegingen en referenties. De evidence tabellen staan bij de desbetreffende modules. De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.
De uitgangsvragen zijn óf evidence-based (via de GRADE methodiek) óf consensus-based (zonder systematisch literatuuronderzoek) uitgewerkt.

De GRADE-methodiek
Selectie
Naast de selectie van studies op relevantie werd tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht:

  1. Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's)
  2. Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT's)

Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek.

Critical appraisal
De kwaliteit van bewijs wordt weergegeven in vier categorieën: hoog, matig, laag en zeer laag. RCT's starten hoog en observationele studies starten laag. Vijf factoren verlagen de kwaliteit van de evidentie (beperkingen in onderzoeksopzet, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatie bias) en drie factoren kunnen de kwaliteit van de evidentie verhogen (sterke associatie, dosis-respons relatie, plausibele (residuele) confounding) (zie tabel 1).


Tabel 1. GRADE-methodiek voor het graderen van bewijs

Quality of evidence

Study design

Lower if *

Higher if *

High (4)

Randomized trial

Study limitations

-1 Serious

-2 Very serious

Inconsistency

-1 Serious

-2 Very serious

Indirectness

-1 Serious

-2 Very serious

Imprecision

-1 Serious

-2 Very serious

Publication bias

-1 Likely

-2 Very likely

Large effect

+ 1 Large

+ 2 Very large

Dose response

+ 1 Evidence of a gradient

All plausible confounding

+ 1 Would reduce a demonstrated effect, or

+ 1 Would suggest a spurious effect when results show no effect

Moderate (3)

 

Low (2)

 

Observational study

Very low (1)

 

 

Algehele kwaliteit van bewijs

Omdat het beoordelen van de kwaliteit van bewijs in de GRADE-benadering per uitkomstmaat geschiedt, is er behoefte aan het bepalen van de algehele kwaliteit van bewijs. Zowel voor als na het literatuuronderzoek wordt door de richtlijnwerkgroep bepaald welke uitkomstmaten cruciaal, belangrijk en niet belangrijk zijn.
Het niveau van de algehele kwaliteit van bewijs wordt in principe bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs. Als echter de kwaliteit van het bewijs verschilt tussen de verschillende cruciale uitkomstmaten zijn er twee opties:

  • De uitkomstmaten wijzen in verschillende richtingen (zowel gewenst als ongewenste effecten) of de balans tussen gewenste en ongewenste effecten is onduidelijk, dan bepaalt de laagste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaten de algehele kwaliteit van bewijs;
  • De uitkomstmaten in dezelfde richting wijzen (richting gewenst of richting ongewenst effecten), dan bepaalt de hoogste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaat dat op zichzelf voldoende is om de interventie aan te bevelen de algehele kwaliteit van bewijs.

Tabel 2. Formulering conclusies op basis van kwaliteit van bewijs per uitkomstmaat

Kwaliteit van bewijs

Interpretatie

Formulering conclusie

Hoog

Er is veel vertrouwen dat het werkelijk effect dicht in de buurt ligt van de schatting van het effect.

Er is bewijs van hoge kwaliteit dat...

 

(Referenties)

Matig

Er is matig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij de schatting van het effect, maar er is een mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt.

Er is bewijs van matige kwaliteit dat...

 

(Referenties)

Laag

Er is beperkt vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillend zijn van de schatting van het effect.

Er is bewijs van lage kwaliteit dat....

 

(Referenties)

Zeer laag

Er is weinig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van de schatting van het effect.

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat....

 

(Referenties)

Formulering algehele kwaliteit van bewijs: hoog/matig/laag/zeer laag

 

Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen’
Naast de evidence uit de literatuur (conclusies) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen' in de richtlijntekst. Hierin worden de conclusies (op basis van de literatuur) geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen.

F1

Figuur 1. Van bewijs naar aanbeveling

 
Bij het schrijven van de overwegingen zijn onderstaande zaken in acht genomen.

  1. Kwaliteit van het bewijs
    Hoe hoger de algehele kwaliteit van het bewijs, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.
  2. Balans van gewenste en ongewenste effecten
    Hoe groter het verschil is tussen de gewenste en ongewenste effecten, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Hoe kleiner dit verschil of hoe meer onzekerheid over de grootte van het verschil, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
    Toelichting:
  3. Patiëntenperspectief
    Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van patiënten bij het afwegen van de voor- en nadelen van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.
  4. Professioneel perspectief
    Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van professionals ten aanzien van de toepasbaarheid van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.
    Toelichting:
  • Kennis en ervaring met technieken/therapieën.
  • Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie.
  • Verwachte tijdbesparing.
  • Verlies aan tijd door het invoeren van de interventie.

 

N.B.: de hierna volgende factoren (5, 6 en 7) alleen evalueren als een positief geformuleerde aanbeveling wordt overwogen! Een positief geformuleerde aanbeveling is een aanbeveling waarbij een bepaalde interventie wel ‘dient’ plaats te vinden (sterk) of wel ‘kan worden overwogen’ (zwak/conditioneel). Als dat daarentegen juist niet het geval is, is sprake van een negatief geformuleerde aanbeveling.

 

  1. Middelenbeslag
    Hoe minder middelen er worden gebruikt (m.a.w. hoe lager de kosten van een interventie zijn vergeleken met de beschouwde alternatieven en andere kosten gerelateerd aan de interventie), des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke aanbeveling. Hoe meer onzekerheid over het middelenbeslag, des te waarschijnlijker wordt een conditionele aanbeveling.
  2. Organisatie van zorg
    Hoe meer onzekerheid of de geëvalueerde interventie daadwerkelijk op landelijke schaal toepasbaar is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
    Toelichting:
  3. Maatschappelijk perspectief
    (Juridische overwegingen/ethische overwegingen/industriële belangen/vergoeding door verzekeraars/politieke en strategische consequenties)
    Hoe groter de onzekerheid hierover is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.

 

Toelichting:

  • Indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling mogelijk de voorkeur hebben.

 

Methode voor het formuleren van aanbevelingen

GRADE kent twee soorten aanbevelingen: sterke aanbevelingen of conditionele (zwakke) aanbevelingen. De sterkte van aanbevelingen reflecteert de mate van vertrouwen waarin – voor de groep patiënten waarvoor de aanbevelingen zijn bedoeld - de gewenste effecten opwegen tegen de ongewenste effecten.

 

Formulering:

  • Sterke aanbevelingen: Doe/geef etc. (of er dient…. te worden gegeven/gedaan)
  • Zwakke/conditionele aanbevelingen: Overweeg….. te geven/te doen.

 

Consensus-based methodiek
Naast de evidence-based uitwerking (GRADE) zijn er ook uitgangsvragen via de consensus-based methodiek uitgewerkt. Hierbij zijn de richtlijnteksten ook gebaseerd op evidence, maar is er geen systematisch literatuuronderzoek gedaan en zijn de gevonden studies niet methodologisch beoordeeld.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Speciale patiëntengroepen