Adjuvante analgetica zijn gedefinieerd als geneesmiddelen met een primaire indicatie anders dan pijn, maar met pijnstillende eigenschappen onder bepaalde omstandigheden. De groep adjuvante analgetica bestaat uit diverse geneesmiddelen uit verscheidene farmacotherapeutische klassen. Bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker kunnen ze als monotherapie worden gegeven of als toevoeging aan een opioïd. In de volgende modules worden de verschillende medicatieklassen, gebruikt als adjuvante analgetica bij de behandeling van pijn bij kanker, besproken. Achtereenvolgens wordt ingegaan op:

1. anti-epileptica;
2. antidepressiva;
3. N-Methyl-D-Aspartaat (NMDA) receptor-antagonisten;
4. restgroep (lokaalanesthetica, antipsychotica, corticosteroïden, bisfosfonaten, denosumab, cannabinoïden en botuline).

Deelvraag 1: Op welke wijze dient pijn bij patiënten met kanker met anti-epileptica te worden behandeld?

Er is bewijs van lage kwaliteit dat bij het gebruik van anti-epileptica (gabapentine, pregabaline, valproïnezuur, fenytoïne, lamotrigine, levetiracetam) bij neuropatische pijn en bij gecombineerde nociceptieve en neuropatische pijn bij kanker 57% (95%BI: 44-70%) van de patiënten een klinisch relevante verbetering in pijnintensiteit ervaren (laag GRADE).

(Jongen, 2013)

Er is bewijs van matige kwaliteit dat gabapentine effectief is bij de behandeling van niet-chemotherapie geïnduceerde neuropatische pijn bij patiënten met kanker (matig GRADE).

(Yan, 2014)

Het is onduidelijk of gabapentine effectief is bij de behandeling van chemotherapie geïnduceerde neuropatische pijn bij patiënten met kanker (zeer lage GRADE).

(Rao, 2007; Yan 2014)

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat lamotrigine niet effectief is voor het verlichten van neuropatische pijn in patiënten met chemotherapie geïnduceerde perifere neuropathie (zeer laag GRADE).

(Rao, 2008)

Er is bewijs van lage kwaliteit dat levetiracetam niet effectief is bij patiënten met het chronische postmastectomie pijnsyndroom (laag GRADE).

(Vilholm, 2008)

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat pregabaline effectief is voor het verlichten van neuropatische pijn bij patiënten met kanker (zeer laag GRADE).

(Bennett, 2013; Mercadante, 2013; Nishihara, 2013; Raptis, 2011)

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat pregabaline effectief is voor het verlichten van neuropatische pijn bij patiënten met kanker.

(Garassino, 2013; Raptis, 2013)

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat pregabaline is bij de behandeling van chemotherapie geïnduceerde neuropatische pijn bij patiënten met kanker (zeer laag GRADE).

(Bennet 2013)

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat pregabaline effectief is voor het verlichten van pijn bij botmetastasen bij patiënten met kanker (zeer laag GRADE).

(Nishihara, 2013)

Over de effectiviteit van carbamazepine, topiramaat en oxcarbazepine bij pijn bij patiënten met pijn bij kanker kan geen uitspraak worden gedaan.

Deelvraag 2: Op welke wijze dient pijn bij patiënten met kanker met antidepressiva te worden behandeld?

Er is bewijs van lage kwaliteit dat bij het gebruik van amitriptyline en venlafaxine bij neuropatische pijn en bij gecombineerde nociceptieve en neuropatische pijn bij kanker 55% (95%BI: 40-69%) van de patiënten een klinisch relevante verbetering in pijnintensiteit ervaren (laag GRADE).

(Jongen, 2013)

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat kortdurend gebruik (7-14 dagen) van amitriptyline en imipramine niet leidt tot vermindering van pijnintensiteit bij patiënten met neuropatische pijn bij kanker (zeer laag GRADE).

(Bennett, 2010)

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat postoperatieve behandeling met venlafaxine gedurende tien dagen het risico op chronische neuropatische pijn na mastectomie vermindert (zeer laag GRADE).

(Amr 2010)

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat kortdurende behandeling met venlafaxine rondom oxaliplatine behandeling het risico op chemotherapie-geïnduceerde neuropatische pijn vermindert (zeer laag GRADE).

(Durand, 2011)

Er is bewijs van lage kwaliteit dat duloxetine effectief is bij de behandeling van neuropatische pijn bij patiënten met chemotherapie-geïnduceerde neuropathie (laag GRADE).

(Smith, 2013)

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat amitriptyline effectief is voor de behandeling van neuropatische pijn bij patiënten met kanker (zeer laag GRADE).

(Banerjee, 2013; Mishra, 2012)

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat amitriptyline niet effectief is voor de behandeling van chemotherapie-geïnduceerde neuropatische pijn bij patiënten met kanker (zeer laag GRADE).

(Kautio, 2008)

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat imipramine gecombineerd met een lage dosering anti-epilepticum effectiever is voor de behandeling van pijn bij botmetastasen dan een anti-epilepticum alleen (zeer laag GRADE).

(Nishihara, 2013; Young-Chang, 2009)

Deelvraag 3: Op welke wijze dient pijn bij patiënten met kanker met NMDA receptorantagonisten te worden behandeld?

Er is bewijs van lage kwaliteit dat adjuvante behandeling met ketamine als aanvulling op opioïd gebruik bij pijn bij kanker leidt tot vermindering van pijn (laag GRADE).

(Bell, 2012; Bredlau, 2013; Hardy, 2012)

Over de effectiviteit van memantine en amantadine bij patiënten met pijn bij kanker kan geen uitspraak worden gedaan.

Deelvraag 4: Op welke wijze dient pijn bij patiënten met kanker met overige adjuvante analgetica te worden behandeld?

Er is bewijs van lage kwaliteit dat oraal toegediend methylprednisolon niet effectiever is dan placebo bij patiënten die opioïden gebruiken bij pijn bij kanker (laag GRADE).

(Paulsen, 2014)

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat corticosteroïden een matig effect hebben op pijnintensiteit bij patiënten met pijn bij kanker (zeer laag GRADE).

(Paulsen, 2013 )

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat langdurig gebruik (acht weken) van corticosteroïden geassocieerd is met ernstige bijwerkingen, terwijl bij kortdurend gebruik (zeven dagen) de incidentie van bijwerkingen vergelijkbaar is met placebo (zeer laag GRADE).

(Paulsen, 2013)

Er is bewijs van hoge kwaliteit dat intraveneuze toediening van methylprednisolon vooraf aan radiotherapie effectief is ter preventie van “pain flare” na palliatieve radiotherapie voor pijnlijke metastasen van de wervelkolom (hoog GRADE).

(Yousef, 2014)

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat oraal dexamethason effectief is ter preventie van “pain flare” na palliatieve radiotherapie voor pijnlijke botmetastasen (zeer laag GRADE).

(Chow, 2007; Hird, 2009; Mahmoud, 2014)

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat tetrahydrocannabinol: cannabidiol effectief is bij het verminderen van de pijnklachten bij patiënten met pijn bij kanker (zeer laag GRADE).

(Campbell, 2001; Johnson, 2013)

Er is geen literatuur die de effectiviteit van antipsychotica en botuline toxine beschrijft als adjuvant analgeticum bij patiënten met pijn bij kanker.

Er is bewijs van matige kwaliteit dat eenmalige toediening van lidocaïne intraveneus effectief is voor het verminderen van pijnintensiteit bij patiënten met opioïd-refractaire pijn bij kanker.

(Sharma, 2009)

Deelvraag 1: Op welke wijze dient pijn bij patiënten met kanker met anti-epileptica te worden behandeld?

Beschrijving studies

Anti-epileptica algemeen

Jongen (2013) bestudeert in een systematische review het wetenschappelijk bewijs voor de gunstige effecten en bijwerkingen van farmacotherapeutische behandeling van neuropatische pijn bij kanker. Onder andere wordt het effect van anti-epileptica in deze review bestudeerd. Er worden in totaal 30 artikelen geïncludeerd, waarvan er 14 (n=1079, in behandelgroep n=612) de effecten van anti-epileptica (gabapentine, pregabaline, lamotrigine, levetiracetam, valproïnezuur, fenytoïne) beschreven. De primaire uitkomstmaat was de absolute risk benefit (ARB): ofwel het aantal patiënten met een gedefinieerde mate van pijnverlichting gedeeld door het totale aantal patiënten in de behandelgroep. De secundaire uitkomstmaat was de absolute risk harm (ARH): de fractie patiënten die gestopt zijn met de studie wegens bijwerkingen.

Gabapentine

Als uitgangsartikel werd de systematische review van Yan (2014) gebruikt. In deze review werd het effect van gabapentine op pijn beschreven in patiënten met pijn bij kanker of in perioperatieve pijn. Er werden tien gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCTs) geïdentificeerd die het effect van gabapentine bestudeerden bij patiënten met pijn bij kanker met in totaal 1307 patiënten. Het was niet mogelijk om de resultaten van de studies te poolen, door een grote variatie in studie opzet.

Tevens werd de cross-over RCT van Rao (2007) geïncludeerd, die de effectiviteit van gabapentine versus placebo op pijn bestudeerde bij chemotherapie geïnduceerde perifere neuropathie. Er werden 115 patiënten geïncludeerd die eerst zes weken met placebo of gabapentine werden behandeld, gevolgd door een washout periode van twee weken en vervolgens zes weken behandeling met de andere modaliteit. Pijn werd gemeten middels de Brief Pain Inventory-Short-Form (BPI) en de Short Form – McGill Pain Questionnaire.

Daarnaast werd een open-label RCT geïncludeerd. Banerjee, 2013 beschrijft in 88 patiënten met neuropatische pijn bij kanker de effectiviteit van gabapentine versus amitriptyline op pijnintensiteit. Patiënten werden gerandomiseerd naar tramadol 150 tot 200 mg plus gabapentine getitreerd van 600 tot 1800 mg oraal (n=48) of tramadol 150-200 mg plus amitriptyline getitreerd van 25 tot 100 mg oraal (n=40). De patiënten werden gedurende zes maanden gevolgd. Pijn werd gemeten volgens de Visual Analogue Scale (VAS, 0 tot 10).

Lamotrigine

Rao (2008) beschrijft in een RCT de effectiviteit van lamotrigine versus placebo bij patiënten met chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie (CIPN). Er worden 131 (lamotrigine n=63) patiënten geïncludeerd en gedurende tien weken gevolgd, waarbij de dosis lamotrigine wordt opgebouwd van 25 mg naar 300 mg per dag. Pijn wordt gemeten middels de NRS 0 tot 10.

Levetiracetam

Vilholm (2008) beschrijft in een cross-over RCT de effectiviteit van levetiracetam versus

placebo bij vrouwen met postmastectomie pijn syndroom. In deze studie werden 27 patiënten geïncludeerd en gedurende vier weken behandeld met levetiracetam 500 tot 3000 mg (n=15) of placebo. Daarna volgde een wash-out periode van één week, waarna de patiënten nog vier weken de andere behandeling kregen. Pijn verlichting werd gemeten met behulp van de Numeric Rating Scale (NRS).

Pregabaline

Als uitgangspaper werd de systematische review van Bennett (2013) geïncludeerd. In deze review werd de effectiviteit van pregabaline op neuropatische pijn bij patiënten met kanker bestudeerd. Er werden in totaal vijf studies gevonden, waarvan één RCT (n=120, 30 patiënten behandeld met pregabaline), drie observationele studies (n=23, 345 en 273) en één case-report. Door de variatie in studie-opzet was het niet mogelijk om de resultaten te poolen.

Daarnaast werden er vijf RCTs geïncludeerd die na de review van Bennett waren gepubliceerd.

Raptis (2013) is een RCT die de effectiviteit van pregabaline (oraal) versus fentanyl (transdermaal) beschrijft bij patiënten met neuropatische pijn bij kanker. Er werden 120 (60 per groep) patiënten geïncludeerd en gedurende vier weken gevolgd. Patiënten en behandelaars werden niet geblindeerd voor de behandeling. Pijn werd gemeten middels de Visual Analogue Scale (VAS), schaal 0 tot 10.

Mercadante (2013) beschrijft het effect van de combinatie pregabaline plus morfine versus alleen morfine op pijn in patiënten met een vergevorderd stadium van kanker. In deze studie startten 60 patiënten (26 in de pregabaline groep) met de studie en kregen zij of alleen morfine 60 mg/dag vertraagde afgifte of morfine met pregabaline 25 tot 150 mg/dag erbij. Patiënten werden gedurende vier weken gevolgd en pijn werd gemeten middels een 0 tot 10 punts NRS.

Garassino (2013) beschrijft in een RCT de effectiviteit van twee analgetische regimes op pijnintensiteit bij patiënten met neuropatische, niet chemotherapie geïnduceerde pijn bij kanker. Patiënten worden gerandomiseerd voor oxycodon 20 mg/dag plus pregabaline 50 mg/dag met ophoging van de dosering pregebaline zonodig (n=38) of voor pregabaline 50 mg/dag plus oxycodone 20 mg/dag met ophoging van de dosering oxycodon zonodig. Patiënten worden gedurende 14 dagen gevolgd. Pijnintensiteit wordt gemeten volgens een 0-10 NRS.

Mishra (2012) beschrijft een gerandomiseerde dubbelblinde studie die de effectiviteit van amitriptyline, gabapentine en pregabaline vergelijkt bij patiënten met neuropatische pijn bij kanker. Er werden 120 patiënten geïncludeerd, 30 per groep, die ofwel amitriptyline 50 tot 100 mg/dag, ofwel pregabaline 150 tot 600 mg/dag, ofwel gabapentine 600 tot 1800 mg/dag, ofwel placebo, gedurende vier weken oraal kregen. Pijn werd gemeten middels de VAS (0 tot 10).

Resultaten

Anti-epileptica algemeen

Pijnintensiteit

Jongen (2013) bestudeert in een systematische review het wetenschappelijk bewijs voor de gunstige effecten en bijwerkingen van farmaceutische behandeling van neuropatische pijn bij kanker. De gemiddelde ARB voor anti-epileptica, geschat op basis van 14 studies, was 0,57 (95% BI: 0,44 tot 0,70). De gemiddelde afname van pijn gemeten op de pijnschaal was 48% met anti-epileptica.

Bijwerkingen

Jongen (2013) bestudeert in een systematische review het wetenschappelijk bewijs voor de gunstige effecten en bijwerkingen van farmaceutische behandeling van neuropatische pijn bij kanker. De gemiddelde ARH was voor anti-epileptica 0,05 (95% BI: 0,02 tot 0,16), ofwel gemiddeld 5% van de patiënten moesten stoppen met de medicatie wegens bijwerkingen.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit is met twee niveaus verlaagd, wegens imprecisie (laag patiënt aantal) en beperkingen studie opzet (geen adequate vergelijking met controlegroep mogelijk).

Gabapentine

Pijnintensiteit

Yan (2014) concludeert op basis van tien geïncludeerde studies die het effect van gabapentine op pijn bestudeerden dat gabapentine de pijnintensiteit verlaagde. Door grote variatie in studieopzet was pooling niet mogelijk. De drie studies met betrekking tot chemotherapie-geïnduceerde neuropatische pijn lieten tegengestelde resultaten zien.

Rao (2007) beschrijft in een RCT de effectiviteit van gabapentine versus placebo in patiënten met CIPN. Er wordt geen significant verschil gevonden tussen gabapentine en placebo. Echter baseline pijn scores waren laag (4/10 op een numerieke rating scale). Het is daarmee aannemelijk dat de studie de sensitiviteit mist om een verschil waar te nemen in pijnintensiteit.

Banerjee (2013) beschrijft dat op alle tijdstippen (zes maanden follow-up) er geen verschil wordt gevonden in pijnscores gemeten tussen de gabapentine en amitriptyline groep. Wel vindt in beide groepen een significante daling van pijnintensiteit plaats.

Bijwerkingen

Yan (2014) concludeert dat de meest gerapporteerde bijwerkingen overeenkomen met de bijwerkingen beschreven op de bijsluiter: slaperigheid (19%), duizeligheid (17%), ataxie (13%) en vermoeidheid (11%). Tevens worden in de literatuur perifere oedeem en seksuele problemen beschreven.

Rao (2007) geeft aan dat de incidentie van de volgende bijwerkingen niet verschilde tussen de gabapentine en de placebo groep: uitdroging, diarree, duizeligheid, dyspepsie, vermoeidheid, flatulentie, misselijkheid, uitslag, myalgie en overgeven.

Banjeree (2013) benoemt dat de incidentie van bijwerkingen niet verschilde tussen beide groepen: 12/40 bij gabapentine en 15/36 bij amitriptyline. Wel was er in de amitriptylinegroep significant vaker sprake van posturele hypotensie (9/36 vs. 2/40, p=0.02) en een droge mond (8/36 vs. 2/40, p=0.04).

Bewijskracht van de literatuur

Voor patiënten met niet-chemotherapie geïnduceerde pijn bij kanker is de bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit met één niveau verlaagd, wegens risk of bias in de geïncludeerde studies.

Voor patiënten met chemotherapie geïnduceerde pijn bij kanker is de bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit met 1 niveau verlaagd, wegens imprecisie (laag patiënten aantal).

Lamotrigine

Pijnintensiteit

Rao (2008) beschrijft in een RCT de effectiviteit van lamotrigine versus placebo in patiënten met CIPN. Er wordt geen verschil gevonden in niveau van pijnintensiteit na tien weken behandeling. De gemiddelde afname in NRS was 0,3 in de lamotrigine en 0,5 in de placebogroep (p=0,56) (95%CI worden niet weergegeven).

Bijwerkingen

Rao (2008) beschrijft dat er geen verschil wordt gezien in de incidentie van bijwerkingen tussen de lamotrigine en placebo groep. Wel zijn er meer patiënten die stoppen met de studie in de lamotriginegroep (33% vs. 18%, p=0,06) wegens bijwerkingen.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (onduidelijkheid over randomisatie, blindering, wel/niet intention to treat analyse) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Levetiracetam

Pijnintensiteit

Vilholm (2008) beschrijft in een cross-over RCT de effectiviteit van levetiracetam bij

vrouwen met postmastectomie pijn syndroom. Er wordt geen verschil gevonden in mate van pijn verlichting, gemeten middels 0 tot 10 punts NRS tussen de beide groepen: levetiracetam: mediaan en range: 0 (0 tot 9), placebo: 2 (0 tot 9). Het gebruik van escape pijnmedicatie verschilde ook niet tussen de groepen.

Bijwerkingen

Vilholm (2008) beschrijft dat het aantal patiënten dat bijwerkingen rapporteerde niet significant verschilde tussen de levetiracetam (11/25) en de placebogroep (10/25) (p=0,58). Wel werd er meer vermoeidheid gerapporteerd in de levetiracetamgroep (10/25 vs. 2/25, p-waarde niet vermeld).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet; extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid, (alleen borstkanker patiënten)) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Pregabaline

Pijnintensiteit

Bennett (2013) beschrijft in een systematische review wat het effect is van pregabaline

op neuropatische pijn bij patiënten met kanker. Er wordt op basis van vijf studies (waarvan slechts één RCT, drie observationele studies en één case-report) geconcludeerd, dat het op basis van de huidige literatuur niet mogelijk is om conclusies te trekken over het effect van pregabaline op pijnintensiteit bij neuropatische pijn bij patiënten met kanker. Eén studie (23 patiënten) betrof chemotherapie-geïnduceerde neropathische pijn.

Raptis (2013) is een RCT die de effectiviteit van pregabaline (oraal) versus fentanyl (transdermaal) beschrijft bij patiënten met neuropatische pijn bij kanker. In de pregabalinegroep ondervond een significant groter proportie van de patiënten een daling >30% op de VAS schaal, dan in de fentanyl groep: pregabaline: 73%, (95% CI 60% tot 84%); fentanyl: 37%, ( 95% CI 25% tot 50%), p<0,001. Tevens was de gemiddelde percentage van pijn verandering significant groter in de pregabaline groep: pregabaline: 46%, (95% CI 40% tot 53%); fentanyl: 22%, (95% CI 15% tot 30%), p<0,001.

Mercadante (2013) beschrijft het effect van de combinatie pregabaline plus morfine versus alleen morfine op pijn in patiënten met een vergevorderd stadium van kanker. Pijnintensiteit is na vier weken behandeling niet significant lager in de pregabaline plus morfinegroep (NRS±SD: 3,5±1,9) dan in de morfinegroep (2,7 ± 1,8) p=0,29.

Garassino (2013) beschrijft dat er geen significant verschil wordt gevonden in afname van pijnintensiteit tussen de beide groepen. In de oxycodon plus ophoging pregabalinegroep ervoer 77% van de patiënten een minstens 33% daling in pijnintensiteit; in de pregabaline plus ophoging oxycodongroep was dit 64%; p=0,25.

Mishra (2012) beschrijft in een RCT dat de effectiviteit van amitriptyline op neuropatische pijn bij behandeling gedurende vier weken gelijk was aan die van gabapentine en placebo, terwijl de pregabalinegroep in week drie en vier een significant lagere pijnscore aangaf. In alle vier de groepen vindt een significante daling van pijnscores plaats over tijd.

Bijwerkingen

Bennett (2013) beschrijft dat duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn, vermoeidheid, droge mond, misselijkheid, ataxie, tremor, perifeer oedeem, gewichtstoename, wazig zien en obstipatie voorkomen. Dit is ook in overeenkomst met de bijsluiter van pregabaline.

Raptis (2013) beschrijft dat er significant meer bijwerkingen worden gezien in de fentanylgroep (57%), dan in de pregabalinegroep (27%), p<0,009. Tevens stoppen er meer patiënten met de studie wegens bijwerkingen in de fentanylgroep (17%) dan in de pregabalinegroep (5%), p=0,04. De meest gerapporteerde bijwerkingen in de fentanylgroep waren (incidentie wordt niet vermeld): slaperigheid en misselijkheid.

Mercadante (2013) beschrijft dat er geen verschil wordt gevonden in de incidentie van de volgende bijwerkingen in de pregabaline plus morfine versus de placebogroep: misselijkheid, overgeven, duizeligheid, verwarring, droge mond en obstipatie.

Nishihara (2013) beschrijft dat in alle drie de groepen duizeligheid en slaperigheid als bijwerkingen worden gerapporteerd. De frequenties van de bijwerkingen en de verhouding per groep worden echter niet vermeld.

Garassino (2013) beschrijft dat de incidentie van bijwerkingen (obstipatie, slaperigheid, verwarring, jeuk misselijkheid) niet significant verschilde tussen de groepen.

Mishra (2012) beschrijft dat de incidentie van bijwerkingen gelijk was in de vier groepen, in week vier waren er zelfs significant meer bijwerkingen in de placebogroep.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (onduidelijkheid in randomisatie procedures en allocatie concealment, vroegtijdig afbreken studie waardoor power-issues); tegenstrijdige resultaten (inconsistentie); het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Deelvraag 2: Op welke wijze dient pijn bij patiënten met kanker met antidepressiva te worden behandeld?

Beschrijving studies

Antidepressiva algemeen

Jongen (2013) bestudeert in een systematische review het wetenschappelijk bewijs voor de gunstige effecten en bijwerkingen van farmaceutische behandeling van neuropatische pijn bij kanker. Onder andere wordt het effect van antidepressiva in deze review bestudeerd. Er worden in totaal 30 artikel geïncludeerd, waarvan er vijf (n=189, in behandelgroep n=95) de effecten van antidepressiva (amitriptyline, vier studies en venlafaxine, één studie) beschreven. Opvallend was dat duloxetine niet geïncludeerd was in de zoekopdracht. De primaire uitkomstmaat was de absolute risk benefit (ARB): ofwel het aantal patiënten met een gedefinieerde mate van pijnverlichting gedeeld door het totale aantal patiënten in de behandelgroep. De secundaire uitkomstmaat was de absolute rik harm (ARH): de fractie patiënten die gestopt was met de studie wegens bijwerkingen.

Bennett (2010) is een systematische review die het effect van adjuvante analgetica (antidepressiva en anti-epileptica) op neuropatische pijn bij kanker beschrijft. In deze review worden acht studies geïncludeerd, waarvan twee de effectiviteit van antidepressiva beschrijven (één studie amitriptyline (Mercandante, 2002), n=15; één studie imipramine (Walsh, 1986), n=69; beide gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCTs)).

Serotonin Reuptake Inhibitors Venlafaxine

Durand (2011) beschrijft in een gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT) in 48 patiënten de effecten van venlafaxine op oxaliplatine-geinduceerde neuropatische pijn. De patiënten kregen één uur vooraf aan de eerste oxaliplatine chemotherapie ofwel 50mg venlafaxine of placebo en vervolgens 37,5mg vertraagde afgifte venlafaxine of placebo eenmaal daags van dag 2 tot 11. Pijn werd gemeten middels de Numeric Rating Scale (0 tot 10).

Duloxetine

Smith (2013) beschrijft in een gerandomiseerde cross-over trial in 231 patiënten met chemotherapie-geïnduceerde neuropathie het effect van duloxetine 60mg 1dd versus placebo gedurende vijf weken op neuropatische pijn. In de eerste randomisatieperiode maken 88 patiënten in de duloxetinegroep en 99 patiënten in de placebogroep de eerste studie periode van vijf weken af. Na een washout periode van drie weken start de tweede studieperiode. Deze wordt door 81 patiënten in de behandelgroep en 74 in de placebogroep afgemaakt. Er is meer uitval in de duloxetinegroep dan in de placebogroep wegens bijwerkingen. Pijn werd gemeten volgens de Brief Pain Inventory (BPI), intensiteit gemeten op een schaal van 0 tot 10.

Tricyclische Antidepressiva Amitriptyline

Banerjee (2013) beschrijft een open-label RCT in 88 patiënten met neuropatische pijn bij kanker de effectiviteit van gabapentine versus amitriptyline op pijn. Patiënten worden gerandomiseerd naar tramadol 150 tot 200 mg plus gabapentine getitreerd van 600 tot 1800 mg oraal (n=48) of tramadol 150 tot 200 mg plus amitriptyline getitreerd van 25 tot 100 mg oraal (n=40). De patiënten worden gedurende zes maanden gevolgd. Pijn wordt gemeten volgens de Visual Analogue Scale (VAS, 0 tot 10).

Mishra (2012) beschrijven een gerandomiseerde dubbelblinde studie die de effectiviteit van amitriptyline, gabapentine en pregabaline vergelijkt bij patiënten met neuropatische pijn bij kanker. Er werden 120 patiënten geïncludeerd, 30 per groep, die ofwel amitriptyline 50 tot 100 mg/dag, ofwel pregabaline 150 tot 600 mg/dag, ofwel gabapentine 600 tot 1800 mg/dag, ofwel placebo, gedurende vier weken oraal kregen. Pijn werd gemeten middels de VAS (0 tot 10).

Kautio (2008) beschrijft een gerandomiseerde geblindeerde trial, waarin de effectiviteit van amitriptyline wordt bestudeerd bij patiënten met neuropatische pijn geïnduceerd door chemotherapie. Er worden 44 patiënten geïncludeerd en uiteindelijk 17 gerandomiseerd voor de amitriptylinegroep (10 mg/dag, titreren naar max 50 mg/dag) en 16 voor placebo. Patiënten werden gedurende acht weken behandeld. Pijn werd gemeten volgens de Verbal Rating Scale (0 tot 5).

Imipramine

Young-Chang (2009) beschrijft een gerandomiseerde gecontroleerde trial waarin de effectiviteit van gabapentine plus imipramine, versus enkel gabapentine of enkel imipramine wordt vergeleken op neuropatische pijn bij kanker. Patiënten worden gerandomiseerd vier groepen: 1) gabapentine 200 mg + imipramine 10 mg tweemaal daags (n=14), 2) gabapentine 200 mg tweemaal daags (n=14), 3) gabapentine 400 mg tweemaal daags (n=12), 4) imipramine 10 mg tweemaal daags (n=12). Bij aanvang van de studie en zeven dagen na aanvang van de behandeling werd de pijn gemeten volgens een 0 tot 10 NRS.

Nishihara (2013) beschrijft een gerandomiseerde gecontroleerde trial waarin de effectiviteit van een antidepressivum plus anti-epilepticum versus alleen een anti- epilepticum op pijn bij botmetastasen wordt getest. Patiënten worden gerandomiseerd voor een behandeling met alleen pregabaline (50 mg driemaal daags, n=12), pregabaline plus imipramine (25 mg driemaal daags plus 5 mg tweemaal daags, n=12) en pregabaline plus mirtazapine (25 mg driemaal daags plus 7,5 mg tweemaal daags, n=13) gedurende 14 dagen. Pijn wordt dagelijks gemeten volgens een 0-10 NRS.

Resultaten

Antidepressiva algemeen

Pijnintensiteit

Jongen (2013) bestudeert in een systematische review het wetenschappelijk bewijs voor de gunstige effecten en bijwerkingen van farmaceutische behandeling van neuropatische pijn bij kanker. De gemiddelde ARB voor antidepressiva, geschat op basis van vijf RCTs, was 0,55 (95% BI: 0,40 tot 0,69). De gemiddelde afname van pijn gemeten op de pijnschaal was 25% met antidepressiva.

Bennett (2010) beschrijft dat de twee geïncludeerde RCT bewijs leveren dat de toevoeging van een antidepressivum aan opioiden bij pijn bij kanker binnen vier tot acht dagen leidt tot een afname van pijn. Echter is een pijnafname op een 0 tot 10 schaal van

>1 onwaarschijnlijk, wat vraagtekens zet bij de klinische relevantie van de verbetering van pijnklachten.

De in Bennett (2010) geïncludeerde RCT Mercadante (2002) vergelijkt behandeling met een opioïd en amitriptyline 50 mg eenmaal daags, gedurende 14 dagen met een opioïd plus placebo. Pijnintensiteit wordt met een 0 tot 10 Numeric Rating scale gemeten. Alhoewel de ergste pijn significant lager is in de amitriptylinegroep (7,0 vs. 7,9 p=0,035) versus placebo, is de gemiddelde pijn niet lager (4,7 vs. 5,4, p>0,05). Tevens is de mate van pijn verlichting (gemeten met 0 tot 10 schaal) niet significant hoger in de amitriptyline groep: 3,5 vs. 2,3 p>0,05.

De andere in Bennet (2010) geïncludeerde RCT Walsh (1986) vergelijkt een behandeling van opioïd plus imipramine 50 tot 75mg/dag met enkel opioïd gedurende zeven dagen. Er worden geen getallen vermeld van pijnscores, maar wel dat pijnscores in beide groepen vergelijkbaar waren.

Bijwerkingen

Jongen (2013) bestudeert in een systematische review het wetenschappelijk bewijs voor de gunstige effecten en bijwerkingen van farmaceutische behandeling van neuropatische pijn bij kanker. De gemiddelde ARH was voor antidepressiva 0,13 (95% BI: 0,07 tot 0,21), ofwel gemiddeld 13% van de patiënten moesten stoppen met de medicatie wegens bijwerkingen.

Bennett (2010) beschrijft dat de incidentie van slaperigheid, verwardheid en een droge mond significant (p<0,05) hoger was in de groep patiënten die een antidepressivum kreeg in vergelijking met de groep die placebo kreeg.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit is met twee niveaus verlaagd gezien imprecisie (afname in pijnintensiteit niet klinisch relevant) en beperking in onderzoeksopzet (geen vergelijking met controlegroep in review Jongen, 2013).

Serotonin Reuptake Inhibitors Venlafaxine

Pijnintensiteit

Durand (2011) beschrijft in een gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT) in 48 patiënten de effecten van venlafaxine op oxaliplatine-geïnduceerde neuropatische pijn. Er waren significant meer patiënten in de venlafaxinegroep zonder neurotoxiciteit versus placebo: 31% vs. 5%, p=0,03. Venlafaxine was significant beter dan placebo in het verlichten van stekende pijn (p<0,001), pijn getriggerd door kou (p=0,06) en tevens was het algemeen functioneren van de patiënt beter in de venlafaxinegroep (p<0,001). Na drie maanden was de neuro-sensoire toxiciteit minder ernstig in de venlafaxine groep. Graad 3 toxiciteit was 0% in de venlafaxinegroep versus 33% bij placebo, p=0,03. Tevens was er meer graad 0 toxiciteit (ofwel geen toxiciteit) in de venlafaxinegroep: 39% vs. 6%, p=0,06.

Bijwerkingen

Durand (2011) beschrijft dat er geen ernstige (graad 3 tot 4) bijwerkingen werden gerapporteerd in de venlafaxinegroep. Wel waren graad 1 tot 2 bijwerkingen frequent: misselijkheid (43%) en asthenie (39%).

Amr (2010) beschrijft dat er vaker slaperigheid en duizeligheid werd gerapporteerd in de venlafaxine en gabapentinegroep in vergelijking met placebo, als was dit verschil niet significant. In de gabapentine en venlafaxinegroep klaagde ca. 50% van de patiënten over misselijkheid en 33% over overgeven binnen 24 uur na de ingreep. Er was geen verschil in incidentie hiervan tussen de behandelgroepen.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (onduidelijkheid over randomisatie methode); het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Duloxetine

Pijnintensiteit

Smith (2013) beschrijft in een gerandomiseerde cross-over trial in 231 patiënten met chemotherapie-geïnduceerde neuropathie het effect van duloxetine 60 mg eenmaal daags versus placebo gedurende vijf weken op neuropatische pijn. De patiënten in de duloxetinegroep beschreven een grotere afname in de gemiddelde pijn (gemiddelde verandering pijnscore: 1,06 (95% BI: 0,72 tot 1,40) versus placebo: 0,34 (95%BI: 0,01 tot 0,66), p=0,003. Het verschil in pijnscore voor en na behandeling was ook groter in de duloxetinegroep in vergelijking met placebo: 0,73 (95%CI 0,26 tot 1,20). In de duloxetinegroep rapporteerden 59% van de patiënten een afname van pijn, versus 38% in de placebogroep.

Bijwerkingen

Smith (2013) beschrijft dat er geen ernstige of matig-ernstige (graad 4 en 5) bijwerkingen werden gerapporteerd in de duloxetinegroep, wel waren er meer gemiddeld-ernstige (graad 3) bijwerkingen in de duloxetine (7%) versus placebogroep (3%). De meest voorkomende bijwerkingen waren vermoeidheid (7%), slapeloosheid (5%) en misselijkheid (5%).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie); ongelijke uitval wegens bijwerkingen in de placebo- en behandelgroep en onduidelijkheid over of er een intention-to-treat analyse is uitgevoerd.

Tricyclische Antidepressiva Amitriptyline

Pijnintensiteit

Banerjee (2013) beschrijft in een open-label RCT de effectiviteit van amitriptyline versus

gabapentine op neuropatische pijn bij patiënten met pijn bij kanker. Op alle tijdstippen (zes maanden follow-up) wordt er geen verschil in pijnscores gemeten tussen de gabapentine- en amitriptylinegroep. Wel vindt in beide groepen een significante daling van pijnintensiteit plaats.

Mishra (2012) beschrijft in een RCT dat de effectiviteit van amitriptyline op neuropatische pijn bij behandeling gedurende vier weken gelijk was aan die van gabapentine en placebo, terwijl de pregabalinegroep in week drie en vier een significant lagere pijnscore aangaf. In alle vier de groepen vindt een significante daling van pijnscores plaats over tijd.

Kautio (2008) beschrijft een gerandomiseerde geblindeerde trial, waarin de effectiviteit van amitriptyline ten opzicht van placebo wordt bestudeerd bij patiënten met chemotherapie geïnduceerde neuropatische pijn. Er wordt geen verschil gevonden in pijnscore tussen de beide groepen na een behandeling van acht weken.

Bijwerkingen

Banjeree (2013) benoemt dat de incidentie van bijwerkingen niet verschilde tussen beide groepen: 12/40 bij gabapentine en 15/36 bij amitriptyline. Wel was er in de amitriptylinegroep significant vaker sprake van posturele hypotensie (9/36 vs. 2/40, p=0,02) en een droge mond (8/36 vs. 2/40, p=0,04).

Mishra (2012) beschrijft dat de incidentie van bijwerkingen gelijk was in de vier groepen, in de week vier waren er zelfs significant meer bijwerkingen in de placebogroep.

Kautio (2008) beschrijft de bijwerkingen niet expliciet. Wel wordt er genoemd dat er drie patiënten vroegtijdig met de studie gestopt waren wegens bijwerkingen, allen in de placebogroep.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit is met drie niveaus verlaagd naar zeer laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet: het geringe aantal patiënten (imprecisie); hoge drop-out percentages; geen intention to-treat analyses.

Imipramine

Pijnintensiteit

Young-Chang (2009) beschrijft een gerandomiseerde gecontroleerde trial waarin de effectiviteit van gabapentine plus imipramine, versus enkel gabapentine of enkel imipramine wordt vergeleken op neuropatische pijn bij kanker. Na zeven dagen behandeling is de NRS significant (p=0,005) lager in de gabapentine- plus imipraminegroep (2, range 2 tot 3) versus de gabapentine 400 mg/dag (4,5 range 3 tot 6), gabapentine 800 mg/dag (4, range 3 tot 5) en imipramine (5 range 3 tot 6,5) groepen. Tevens is het aantal pijn episodes kleiner in de gabapentine- plus imipraminegroep (1, range 0 tot 2) versus de gabapentine 400mg/dag (3, range 3 tot 4), gabapentine 800 mg/dag (3,5 range 3,5 tot 4,5) en imipramine (4 range 3 tot 6) groepen (p<0,001) en is de totale dosering gebruikte opioïd rescue medicatie dan ook lager (p=0,008).

Nishihara (2013) beschrijft een gerandomiseerde gecontroleerde trial waarin de effectiviteit van een antidepressivum plus anti-epilepticum versus alleen een anti- epilepticum op pijn bij botmetastasen wordt getest. Vanaf dag drie zijn de pijnscores in de pregabaline- plus imipraminegroep en de pregabaline- plus mirtazapinegroep significant lager dan in de pregabalinegroep en dit blijft het geval tot dag 14 (einde follow-up).

Bijwerkingen

Young-Chang (2009) beschrijft in de imipraminegroep milde slaperigheid bij 4/12 patiënten, milde duizeligheid bij 1/12 patiënt en misselijkheid bij 1/12 patiënt. In de imipramine- plus gabapentinegroep hebben 5/14 patiënten last van milde duizeligheid en 1/14 van misselijkheid. In de gabapentine 800 mg/dag -groep wordt significant meer duizeligheid (mild en ernstig) gezien dan in de overige drie groepen.

Nishihara (2013) beschrijft dat in alle drie de groepen duizeligheid en slaperigheid als bijwerkingen worden gerapporteerd. De frequenties van de bijwerkingen en de verhouding per groep worden echter niet vermeld.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit is met 3 niveaus verlaagd naar zeer laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (blindering onduidelijk, geen informatie over eventuele loss to follow-up) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Deelvraag 3: Op welke wijze dient pijn bij patiënten met kanker met NMDA receptorantagonisten te worden behandeld?

Beschrijving studies

Ketamine

Voor de vergelijking van ketamine versus placebo (als aanvulling op therapie met opioïden) werd de Cochrane review van Bell (2012) als uitgangspunt genomen. Voor deze review werd van 1966 tot mei 2012 gezocht in de Cochrane library, Medline en Embase. Twee Randomized Controlled Trials (RCTs) van volwassenen met kanker en pijn bij behandeling met opioïden werden geïncludeerd. Studies waarbij patiënten al een NMDA-receptor antagonist gebruikten of vrijwilligers waren werden geëxcludeerd. Daarnaast werd de review van Bredlau (2013) meegenomen, een systematische review die de effectiviteit van ketamine op pijnintensiteit bij chronische pijn bij kanker bestudeert. Er werden in deze review vijf RCTs (en zes observationele studies en één case series) geïncludeerd. Twee RCTs waren dezelfde als bij Bell (2013), één was Hardy (2013) (zie hieronder) en twee waren RCTs die niet in Bell (2013) geïncludeerd omdat zij geen placebo- (maar actieve) controlegroep hadden en er “design flaws” waren. De reden om deze review te includeren was dat de bijwerkingen van ketamine op systematische wijze waren vastgelegd en beschreven in deze publicatie.

Om ook de meest recente literatuur mee te nemen is aan de hand van dezelfde selectiecriteria nog één additionele RCT die na mei 2012 is gepubliceerd geïncludeerd in deze literatuuranalyse: Hardy (2012). In deze RCT werden 185 patiënten geïncludeerd, waarvan er 93 werden gerandomiseerd voor een behandeling met ketamine en de overige 92 voor placebo. Ketamine werd in een opbouwschema van 100, 300 en 500 mg per 24 uur intraveneus toegediend. De dosering werd elke 24 uur verhoogd indien de toegediende dosis de pijn onvoldoende verlichtte (<2 punten verbetering op de BPI schaal). De patiënten waren gemiddeld 64 jaar oud en 51% was man. Daarnaast werd Salas (2012) geïncludeerd, een RCT die de effectiviteit van ketamine samen met morfine (n=11) versus morfine samen met placebo (n=9) op pijnintensiteit bestudeerden in patiënten met pijn bij kanker. Patiënten werden gedurende 48 uur gevolgd. Pijn werd gemeten aan de hand van de Numeric Pain Intensity Scale (NPIS 0 tot 10). Deze RCT werd voor de review van Bell (2012) gepubliceerd, maar niet meegenomen in de review omdat de controlegroep minder dan tien patiënten bevatte.

Resultaten

Pijnintensiteit

In de review van Bell (2012) wordt geconcludeerd dat er onvoldoende bewijs is aangaande het effect van ketamine als adjuvant van opioïden bij pijn bij kanker. Bredlau (2013) concludeert dat ketamine mogelijk een optie is voor de behandeling van hardnekkige chronische pijn bij kanker, maar dat er veel beperkingen in de bewijskracht hiervoor zijn. Hardy (2012) concludeert dat het gebruik van ketamine geen significante verbetering oplevert in pijnintensiteit in vergelijking met placebo als adjuvant bij opioïden gebruik bij pijn bij kanker. Eenzelfde conclusie werd getrokken uit de RCT van Salas (2012) (niet geïncludeerd in de review van Bell omdat één van de groepen minder dan tien patiënten bevatte. In deze laatste studie wordt gesuggereerd dat er responders van non-responders te onderscheiden zijn: 4 van de 11 patiënten hadden een afname van >3 punten op de VAS schaal.

In de review van Bell (2012) wordt geconcludeerd dat ketamine een belangrijk, maar zeker geen perfect, middel is voor de behandeling van refractaire pijn bij patiënten met kanker. En dat de literatuur het overwegen van toevoegen van ketamine ondersteunt.

Bijwerkingen

Er werden geen studies gevonden over de bijwerkingen van esketamine.

Bredlau (2013) geeft een overzicht van de meest voorkomende bijwerkingen van ketamine en de incidentie hiervan: slaperigheid (45%), misselijkheid/overgeven (33%), obstipatie (31%), gevoel van dronkenschap (46%), hallucinaties (14%), duizeligheid (12%), depersonalisatie / derealisatie (30%), injectie-gerelateerde complicaties (bij subcutane toediening, 11%), vermoeidheid (23%). De volgende bijwerkingen worden ook genoemd maar is de genoemde incidentie minder dan 15 cases, dus de incidentie in percentage niet goed te bepalen: nystagmus, anorexie, verwarring, verhoogde bloeddruk, hypoxie, arritmieën, dysurie/urineretentie, spraakproblemen, pruritus, geheugenproblemen, droom stoornissen, angst, zwakte van de benen, agitatie, spasmen, diplopie, dysfagie en steriele abcessen.

Hardy (2012) beschrijft meer en ernstigere “adverse events” in de ketaminegroep versus placebo. De incidence rate ratio van adverse events was 1,95 95% BI 1,46 tot 2,61 p<0,001 voor de ketamine groep. Tevens was de odds ratio (OR) voor het ervaren van de ernstigere adverse events 1,09 95% BI 1,00 tot 1,18 p=0,039. De meest voorkomende bijwerkingen waren: irritatie injectieplaats (intraveneuze toediening), slaperigheid, duizeligheid en cognitieve verstoring. In de ketaminegroep werd tevens een significante toename in psychotoxiciteit over tijd gemeten ten opzichte van placebo.

Salas (2012) beschrijft dat de incidentie van de volgende bijwerkingen niet significant verschilt tussen de interventiegroep en de controlegroep: vermoeidheid, misselijkheid, depressie, angst, slaperigheid, eetlust, kortademigheid en algemeen welbevinden.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit is voor Ketamine met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet; extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid); het geringe aantal patiënten (imprecisie) in de review enerzijds en hoger dan geanticipeerde drop-out in de RCT anderzijds.

Deelvraag 4: Op welke wijze dient pijn bij patiënten met kanker met overige adjuvante analgetica te worden behandeld?

Beschrijving studies

Cannabinoïden

Als uitgangsartikel werd de systematische review van Campbell (2001) gebruikt. Deze

review beschrijft de literatuur die de effectiviteit van cannabinoïden bij pijn bestudeert.

In een submodule wordt de effectiviteit van cannabinoïden bij pijn bij kanker

beschreven. In totaal worden er vijf studies (vier papers), cross-over studies die het effect van cannabinoïden vergelijken met placebo, codeïne of secobarbital bij patiënten met pijn bij kanker. Alle geïncludeerde studies hebben kleine (n=10-37) patiënt- aantallen en een korte (zes tot zeven uur) follow-up tijd.

Tevens is een randomized controlled trial: Johnson (2013) geïncludeerd, die de effectiviteit van tetrahydrocannabinol:cannabidiol (THC:CBD) versus THC versus placebo bestudeert. Er werden 177 patiënten (58 tot 60 per groep) in deze studie geïncludeerd. Pijn werd gemeten volgens de Numeric Rating Scale (NRS). Patiënten werden gedurende twee weken gevolgd.

Corticosteroïden

Als uitgangsartikel werd de systematische review van Paulsen (2013) gebruikt. In deze review werden vier studies geïncludeerd die de effectiviteit van corticosteroïden (methylprednisolon en dexamethason) op pijn bij kanker beschrijven. De geïncludeerde studies varieerden in patiënt grootte (n=40, 51, 173, 403) en follow-up tijd (vijf dagen, zeven dagen, acht weken en acht weken). Bij beoordeling van de kwaliteit van de studies werd de bewijskracht gegradeerd als zeer laag.

Paulsen (2014) is een RCT, die de effectiviteit van methylprednisolon 32mg versus placebo bestudeert in 47 patiënten (n=25 methylprednisolon) met pijn bij een gevorderd stadium van kanker. Patiënten worden gedurende zeven dagen behandeld en gevolgd. Pijn wordt gemeten met de Numeric Rating Scale (NRS) 0 tot 10 punten.

Daarnaast werden een viertal studies geïncludeerd die specifiek het effect van corticosteroïden op “pain flare” na radiotherapie beschreven. “Pain flare” werd hierbij gedefinieerd als een verschil in toename in ergste pijn van twee punten op een 11-punts pijnschaal in zonder een afname in gebruik van pijnstillers of een 25% toename in inname van pijnstillers zonder afname in ergste pijn score. Hierbij was de voorwaarde ook dat de ergste pijn score en/of de inname van pijnstillers weer normaliseerden naar baseline niveau (om onderscheid te maken met progressieve ziekte).

Chow (2007) beschrijft een prospectieve observationele studie met enkel een interventiegroep, waarin 33 patiënten met botmetastasen die radiotherapie krijgen minstens een uur van tevoren oraal dexamethason innemen. De incidentie van “pain flare” en de pijnintensiteit (middels de BPI 0 tot 10) werden gemeten gedurende tien dagen.

Hird (2009) beschrijft een prospectieve observationele studie met enkel een interventiegroep, waarin 62 patiënten met botmetastasen die radiotherapie krijgen van tevoren en drie dagen na de radiotherapie dexamethason oraal innemen. De incidentie van “pain flare” en de pijnintensiteit (middels de European Organization for Reserach and Treatment of Cancer (EORTC)) werden gemeten tot zes weken na de laatste radiotherapie behandeling. In totaal worden 41 patiënten geanalyseerd, die de volledige follow-up afmaken.

Mahmoud (2014) is een RCT die de effectiviteit van orale dexamethason (n=68) ter preventie van “pain flare” vergelijkt ten opzichte van geen profylaxe (n=79) bij patiënten met botmetastasen. Pijnintensiteit werd gemeten middels de BPI (0 tot 10). Patiënten werden tot tien dagen na de laatste radiotherapie behandeling gevolgd.

Yousef (2014) is een RCT die de effectiviteit van intraveneuze methylprednisolon (n=60) versus placebo (n=60) bestudeert bij patiënten met wervelmetastasen. De primaire uitgangsmaat is de incidentie van “pain flare”, daarnaast wordt ook de pijnintensiteit bestudeerd (NRS 0-10). De patiënten worden gedurende vier weken gevolgd.

Locaalanesthetica

Er werd één cross-over RCT geïncludeerd Sharma (2009). In deze studie werd het effect van intraveneuze lidocaïne toediening versus placebo op pijnintensiteit bestudeerd. Patiënten met opioïd-refractaire pijn bij kanker kregen een infuus met of lidocaïne of placebo en 14 dagen later een infuus met het andere. Er werden 62 patiënten geïncludeerd, waarvan er 50 beide behandelingen ondergingen en werden geanalyseerd. Pijnintensiteit werd gemeten met de Numeric Rating Scale (0 tot 10).

Resultaten

Cannabinoïden

Pijnintensiteit

Campbell (2001) concludeert in een systematische review waarin negen cross-over

studies (waarvan vijf bij patiënten met kanker) dat nociceptieve pijn in het beste geval even goed met 60mg codeïne als met een enkele dosis orale cannabinoïd kan worden behandeld. Er worden geen studies gevonden waarin de effectiviteit van gerookte cannabis wordt bestudeerd.

Johnson (2010) concludeert in een RCT in 177 patiënten dat de daling van NRS in de THC:CBD-groep (-1,37 95% BI niet weergegeven) significant meer is dan in de placebogroep (-0,69), p=0,014. Daarbij is er geen significant verschil tussen de daling in NRS score tussen de THC-groep (-1,01), p=0,25. In de THC: CBD-groep hadden 23 (43%) van alle patiënten een 30% daling in pijnscore (responders), in de THC-groep waren dit 12 (23%) mensen en 12 (21%) in de placebogroep. Er waren significant meer responders in de THC:CBD-groep vergeleken met placebo: odds ratio: 2,81 (95% BI 1,22 tot 6,50 p=0,006). Er werden geen verschillen tussen de groepen gezien voor gebruik van medicatie van doorbraakpijn.

Bijwerkingen

Campbell (2001) concludeert in een systematische review waarin negen cross-over studies (waarvan vijf bij patiënten met kanker) dat slaperigheid (40%), sedatie en een verlaagde bloeddruk als bijwerkingen worden gerapporteerd bij studies met orale cannabinoïden.

Johnson (2013) concludeert in een RCT in 177 patiënten dat er meer misselijkheid en overgeven wordt gerapporteerd in de THC:CBD-groep versus placebo.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (geen duidelijkheid over randomisatie procedure in RCT); tegenstrijdige resultaten (inconsistentie); het geringe aantal patiënten (imprecisie); heterogeniteit van verschillende studies.

Corticosteroïden

Pijnintensiteit

De systematische review Paulsen (2013) beschrijft de effectiviteit van corticosteroïden (methylprednisolon en dexamethason) bij patiënten met pijn bij kanker in vier gerandomiseerde studies. Een cross-over studie liet een significante afname in pijnintensiteit zien. In een ander RCT had het toevoegen van corticosteroïden aan andere analgetica geen effect. Twee studies rapporteerden het effect op pijn niet adequaat (geen vermelding van pijnscores). Een van deze studies vermeldde dat er geen effect was op pijn terwijl de andere een significante afname in pijn rapporteerde.

Paulsen (2014) is een RCT, die de effectiviteit van methylprednisolon 32mg versus placebo bestudeert in patiënten met pijn bij een gevorderd stadium van kanker gedurende zeven dagen. Er werd na zeven dagen geen verschil gezien in pijnintensiteit: gemiddeld verschil in NRS in methylprednisolongroep: -1,16 (-1,96 tot -0,35), placebo: - 0,68 (-1,28 tot -0,08), p=0,50.

Wat betreft de “pain flare” na radiotherapie, Chow (2007) beschrijft dat 8/33 (24%, 95% BI: 10 tot 39%) van de patiënten die dexamethason kregen “pain flare” ontwikkelden. Daarnaast daalden zowel de ergste (met 3,2 punten), gemiddelde (met 1,8 punten) als huidige pijn (met 0,9 punten) op dag tien in vergelijking met baseline, als wordt er niet gerapporteerd of deze behandeling wel of niet significant was.

Hird (2009) beschrijft dat 9/41 (22%, 95% BI: 11 tot 38%) patiënten een “pain flare” ontwikkelden na profylactische behandeling met orale dexamethason voor en na radiotherapie. De pijnintensiteit was zes weken na behandeling (45,6 ± 30,0) lager dan bij baseline (63,4 ± 24,8 p=0,01).

Mahmoud (2014) beschrijft dat in de dexamethasonegroep 11 (16%) patiënten “pain flare” ontwikkelden, versus 30 (38%) in de groep die geen corticosteroïd kreeg (p=0,0033).

Yousef (2014) beschrijft dat de gemiddelde, ergste en huidige pijn significant verschilde tussen de methylprednisolon- en de placebogroep na twee (p=0,037) en vier weken (p=0,025). De incidentie van “pain flare” was lager in de methylprednisolon (7%) groep, vergeleken met de placebo (20%) groep (p<0,05).

Bijwerkingen

De systematische review Paulsen (2013) beschrijft de effectiviteit van corticosteroïden (methylprednisolon en dexamethason) bij patiënten met pijn bij kanker in vier gerandomiseerde studies. Twee van de geïncludeerde studies hebben een follow-up tijd van acht weken; bij deze studies werden significant meer bijwerkingen bij de corticosteroïdgroep gezien in vergelijking met placebo: gastro-intestinale bijwerkingen (waaronder overgeven), hypocalciemie, anemie, hyperglycemie en cardiovasculaire bijwerkingen. Bij studies met een korte follow-up periode (vijf tot zeven dagen) waren de bijwerkingen vergelijkbaar in de corticosteroïd en placebogroep.

Paulsen (2014) is een RCT, die de effectiviteit van methylprednisolon 32 mg versus placebo bestudeert in patiënten met pijn bij een gevorderd stadium van kanker gedurende zeven dagen. Er werd geen significant verschil gevonden in de incidentie van bijwerkingen tussen de corticosteroïd- en placebogroep. Wel was de mate van misselijkheid (methylprednisolon groep: -16,7 (-27,0 tot -6,3), placebo: 3,3(-4,5 tot 11,1), p=0,003) en anorexie (methylprednisolongroep: -24,0 (-37,5 tot -10,5), placebo: 1,5 (-8,1 tot 11,2), p=0,001) lager in de prednisolongroep. Deze twee parameters werden gemeten met de Eastern Cooperative Oncology Performance Status, schaal 0 tot 100.

Chow (2007) rapporteert dat geen patiënten klaagden over gastro-intestinale problemen, stemmingsstoornissen of slaapproblemen.

Hird (2009) beschrijft dat er geen gastro-intestinale bijwerkingen werden gerapporteerd in de 41 patiënten die werden behandeld met orale dexamethason. Er was geen significant verschil op baseline en na zes weken in vermoeidheid, misselijkheid/ overgeven, dyspneu, slapeloosheid, verlies van eetlust, obstipatie of diarree.

Mahmoud (2014) beschrijft dat hoewel de bijwerkingen werden bijgehouden, er geen bijwerkingen van dexamethason zijn gerapporteerd.

Yousef (2014) beschrijft dat hoewel de bijwerkingen werden bijgehouden, er geen bijwerkingen van methylprednisolon zijn gerapporteerd.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet; tegenstrijdige resultaten (inconsistentie); extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid); het geringe aantal patiënten (imprecisie); publicatiebias.

Locaalanesthetica

Pijnintensiteit

Sharma (2009) beschrijft in een cross-over RCT dat de pijnintensiteit significant meer daalde na een lidocaïne injectie (6,34 ± 1,73) dan na een injectie met placebo (2,30 ± 2,40 p voor verschil <0,001). Tevens hield de pijnstillend effect langer aan: 9,34 ± 2,58 dagen in de lidocaïnegroep versus 3,82 ± 1,87 dagen in de placebogroep (p voor verschil <0,001); en was de gemiddelde pijnintensiteit in die periode lager in de lidocaïne (1,44 ± 1,43) dan in de placebogroep (5,20 ± 2,25 p voor verschil <0,001). Na de lidocaïne injectie werden er tevens minder vaak medicijnen voor doorbraakpijn gebruikt: 1,45 ± 0,20 doses per dag in de lidocaïnegroep versus 1,76 ± 0,25 in de placebogroep (p voor verschil 0,01).

Bijwerkingen

Sharma (2009) beschrijft dat er geen significant verschil is in het aantal patiënten dat bijwerkingen rapporteerden na de lidocaïne (52%) of de placebo (36%) toediening (p=0,20). Wel ondervonden er meer patiënten na de lidocaïne toediening twee of meer bijwerkingen gelijktijdig (20%) vergeleken met de placebo (2%) toediening (p=0,006). De gerapporteerde bijwerkingen waren tinnitus, gevoelloosheid rond de mond, sedatie, licht gevoel in het hoofd en hoofdpijn; de incidentie werd niet beschreven.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit is met 1 niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte pijnintensiteit een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat; en bijwerkingen voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase and Cochrane is met relevante zoektermen gezocht naar systematic reviews, RCTs, cohort of case control studies over het gebruik van anti epileptica bij patiënten met pijn bij kanker.

Resultaten

Twaalf studies zijn opgenomen in de literatuuranalyse. Zie ook de evidence tabellen.

Deelvraag 1: Op welke wijze dient pijn bij patiënten met kanker met anti-epileptica te worden behandeld?

Zoeken en selecteren

P: patiënten met kanker en pijn;

I: anti-epilepticum (pregabalin, valproate, phenytoin, carbamazepine, lamotrigin, topiramate, levetiracetam en oxcarbazepine);

C: 1) placebo; 2) ander adjuvant analgeticum;

O: pijnintensiteit gemeten met een Visual Analogue Scale en/of Numeric Rating Scale.

De literatuurzoekactie leverde 189 treffers op.

Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

• systematische review of vergelijkend onderzoek;
• vergelijking van gabapentin met placebo, pregabalin, valproate, phenytoin, carbamazepine, lamotrigin, topiramate, levetiracetam of oxcarbazepine;
• rapportage van pijnintensiteit.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 36 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 24 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en 12 studies definitief geselecteerd.

Twaalf studies zijn opgenomen in de literatuuranalyse. Zie ook de evidence tabellen.

Deelvraag 2: Op welke wijze dient pijn bij patiënten met kanker met antidepressiva te worden behandeld?

Zoeken en selecteren

P: patiënten met kanker en pijn;

I: antidepressivum (TCA; SNRI; SSRI; amitriptyline; nortriptyline; duloxetine; imipramine; doxepine; venlafaxine; bupropion; citalopram; clomipramine; desipramine; fluoxetine; mirtazepine; paroxetine; sertraline);

C: 1) placebo; 2) ander adjuvant analgeticum;

O: pijnintensiteit gemeten met een Visual Analogue Scale en/of Numeric Rating Scale.

De literatuurzoekactie leverde 208 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

• systematische review, of origineel vergelijkend onderzoek;
• er wordt gekeken naar de effectiviteit van een antidepressivum als adjuvant analgeticum;
• pijnintensiteit wordt gemeten;
• patiënten met pijn bij kanker.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 21 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 11 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en tien studies definitief geselecteerd.

Tien studies zijn opgenomen in de literatuuranalyse. Zie ook de evidence tabellen.

Deelvraag 3: Op welke wijze dient pijn bij patiënten met kanker met NMDA receptorantagonisten te worden behandeld?

Zoeken en selecteren

P: patiënten met kanker en pijn;

I: NMDA receptorantagonist (ketamine; memantine; amantadine; dextrometorphan);

C: 1) placebo; 2) ander adjuvant analgeticum;

O: pijnintensiteit gemeten met een Visual Analogue Scale en/of Numeric Rating Scale.

De literatuurzoekactie leverde 217 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: relevantie voor het beantwoorden van de uitgangsvraag, origineel onderzoek of een systematische review, overeenkomst tussen de studiepopulatie en de patiëntgroep voor wie de richtlijn bedoeld is, overeenkomst tussen de uitgangsmaten van de studie en de gekozen uitgangsmaten. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 20 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 17 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en vier studies definitief geselecteerd.

Voor ketamine zijn twee reviews en twee RCTs opgenomen in de literatuuranalyse.

Deelvraag 4: Op welke wijze dient pijn bij patiënten met kanker met overige adjuvante analgetica te worden behandeld?

Zoeken en selecteren

P: patiënten met kanker en pijn;

I: local anesthetic; cannabinoid; lidocaine; capsaicin; BTX-A; botulinumtoxin; corticosteroid; dexamethasone;

C: 1) placebo; 2) ander adjuvant analgeticum;

O: pijnintensiteit gemeten met een Visual Analogue Scale en/of Numeric Rating Scale.

De literatuurzoekactie leverde 696 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

• systematische reviews, gerandomiseerde, gecontroleerde studies en observationele studies;
• waarin de effectiviteit van locale analgetica, cannabinoïden, lidocaïne, capsaicine, BTX/A, botuline toxine, corticosteroïden, wordt bestudeerd op pijnintensiteit;
• met als controlegroep placebo of een ander analgeticum;
• het middel moet primair als analgeticum worden voorgeschreven;
• bij patiënten met pijn bij kanker;
• follow-up tijd onbepaald;
• artikel moet relevant zijn voor de Nederlandse klinische praktijk, dat wil zeggen, het beschreven analgeticum moet in Nederland verkrijgbaar zijn.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 46 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 36 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en tien studies definitief geselecteerd.