Neuraxiale (intrathecale of epidurale) toediening van opioïden bij pijn bij kanker
Uitgangsvraag
Wat is het effect van neuraxiale (intrathecale of epidurale) toediening van opioïden op pijn bij patiënten met kanker in de palliatieve fase?
Aanbeveling
Bij patiënten met kanker in de palliatieve fase:
- Overweeg intrathecale toediening van opioïden, zo nodig in combinatie met een lokaalanestheticum en/of clonidine, voor de behandeling van pijn bij patiënten met kanker indien orale, transdermale of parenterale behandeling met opioïden leidt tot onvoldoende pijnstillend effect en/of gepaard gaat met ernstige bijwerkingen (1D).
- Overweeg epidurale toediening van opioïden, zo nodig in combinatie met een lokaalanestheticum en/of clonidine, indien intrathecale behandeling niet mogelijk is of bij een zeer korte levensverwachting (korter dan 4 weken) (1D).
Overwegingen
2008
Ondanks de voorschrijdende inzichten in veiligheid, effectiviteit en bijwerkingen en de optimalisering van de logistiek rondom de patiënt om epidurale en intrathecale toedie- ning van opioïden thuis toepasbaar te maken, heeft dit niet geleid tot een toename van deze toepassing. De laatste jaren zijn er verschillende andere opioïden op de markt gekomen en is de individuele dosering gemiddeld hoger geworden. De overstap naar epidurale en intrathecale opioïden kan hiermee worden uitgesteld. Ook het toenemend gebruik van subcutane opioïden in de thuissituatie heeft ertoe geleid dat thans minder frequent de intrathecale en epidurale toedieningsweg wordt gebruikt. De werkgroep is van mening dat de indicatie voor intrathecale en epidurale analgetica blijft bestaan, mits er optimaal gebruik is gemaakt van de orale en transdermaal toegediende opioïden.
2019
Hoewel bij de vergelijking het verschil in pijnreductie tussen intrathecale toediening van medicatie en systemische behandeling beperkt leek te zijn, toonden vele observationele studies een goede pijnreductie na neuraxiale toediening van opioïden. Het ging hier meestal om patiënten bij wie orale of transdermale medicatie onvoldoende effectief was. Mogelijk heeft neuraxiale toediening van opioïden dus een beter analgetisch effect dan orale of transdermale toediening, maar niet een beter analgetisch effect dan subcutane toediening. Met name voor epidurale opioïden is dit in 1 studie aangetoond (Kalso 1996).
In de reviews werd echter wel opgemerkt dat in veel studies, zowel RCTs als observationele, de bijwerkingen bij neuraxiale toediening van morfine lager waren. In de geïncludeerde RCT was dit ook na 3 maanden nog het geval.
De mogelijkheid om toevoegingen te doen van m.n. bupivacaïne en clonidine geeft opties om pijn beter te behandelen, m.n. bij neuropatische pijn (Eisenach 1995). Er is echter onvoldoende bewijs van goede kwaliteit omtrent de effectiviteit van bupivacaïne en clonidine bij de behandeling van pijn bij kanker.
Tenslotte moet men ook bij intrathecale toediening van opioïden bedacht zijn op het optreden van opioïd-geïnduceerde hyperalgesie (zie ook de module 4.4.12). Om deze reden wordt geadviseerd de dosering van morfine te beperken tot een maximum van 20 mg/dag (Deer 2017).
De plaatsing van een intrathecale catheter kan op praktische bezwaren stuiten, bijvoorbeeld als de pijn hoofdzakelijk thoracaal of cervicaal is gelokaliseerd, bij tumormassa t.p.v. de aanprikplaats of bij een zeer korte levensverwachting, als een snel beoordeelbaar effect gewenst is. In dat geval kan de voorkeur gegeven worden aan epidurale toediening van opioïden, al dan niet met adjuvantia.
Vanwege de strengere gradering van de bewijslast zijn de aanbevelingen uit 2008 afgezwakt. Daarnaast is een onderscheid gemaakt tussen intrathecale en epidurale toediening van opioïden.
Onderbouwing
Achtergrond
De werking van neuraxiaal (epiduraal of intrathecaal) toegediende opioïde analgetica berust op de binding van deze stoffen aan de zich in de achterhoorn van het ruggenmerg bevindende opioïdreceptoren. Ten gevolge van de korte afstand tussen toedieningsplaats en werkingsplaats is een aanzienlijk lagere dosis nodig (10-100x) dan bij systemische toediening van opioïden.
Bij de neuraxiale toediening van opioïden wordt meestal gebruik gemaakt van morfine. Combinatie met clonidine en/of het lokaalanestheticum bupivacaïne wordt vaak toegepast, wanneer de analgetische werking van de neuraxiaal toegediende opioïden onvoldoende is. Soms wordt ook gebruik gemaakt van andere opioïden.
Er wordt onderscheid gemaakt tussen epidurale en intrathecale toediening van analgetica.
Bij epidurale toediening is de katheter gelegen buiten de dura mater (het buitenste ruggenmergvlies) in de epidurale ruimte. Het analgetisch effect is segmentaal. Deze toedieningsweg heeft als voordeel dat er geen liquorlekkage met als gevolg ernstige hoofdpijnklachten kan ontstaan. Nadeel is dat er zich na enige weken een kapsel rond de katheter kan vormen, waardoor de effectiviteit van de toegediende opioïden afneemt en toediening soms onmogelijk wordt en er meer kans bestaat op systemische bijwerkingen.
Bij intrathecale toediening ligt de katheter aan de binnenzijde van de dura mater, in de liquor cerebrospinalis. Intrathecale toediening van opioïden heeft als voordeel dat deze langdurig toegepast kan worden zonder kans op kapselvorming rond de katheter. Nadeel is dat er soms, m.n. in de beginfase, liquorlekkage kan ontstaan. De liquorlekkage is overigens meestal adequaat te behandelen door het aanbrengen van een zgn. epidurale bloodpatch.
Bij beide toedieningswegen is er een (geringe) kans op het optreden van een meningitis. Indicaties tot het neuraxiaal toedienen van opioïde analgetica zijn:
- onvoldoende effect van oraal, transdermaal, subcutaan of intraveneus toegediende opioïde analgetica, terwijl geen andere pijnbehandelingsmethode toepasbaar is en er geen sprake is van gegeneraliseerde pijnklachten;
- ernstige bijwerkingen van oraal toegediende opioïde analgetica zoals misselijkheid, obstipatie of sufheid, die niet op andere wijze te behandelen zijn.
Contra-indicaties zijn:
- infectie;
- hoge druk in het centraal zenuwstelsel;
- stollingsstoornissen;
- wervelmetastasen met epidurale uitbreiding;
- uitgebreide infecties in de buurt van de insteekopening.
Als te verwachten is dat de neuraxiale toediening van opioïden langer dan enkele weken noodzakelijk is, verdient het de voorkeur te kiezen voor toediening via een Volledig Implanteerbaar Toedieningssysteem (VIT). Dit vermindert de kans op dislocatie van de katheter en infectie. Toediening van medicatie vindt in het algemeen plaats door middel van een draagbare infusiepomp met een reservoir.
Instelling van de begindosering bij het plaatsen van de katheter vindt als regel klinisch plaats.
De uittredeplaats van de katheter of de insteekplaats van de naald in de poort wordt wekelijks geïnspecteerd in verband met het eventueel optreden van infecties.
Intrathecale toediening van opioïden kan gepaard gaan met verschillende bijwerkingen (m.n. blaasretentie, sedatie, dysforie en misselijkheid en braken). Bij hoge doseringen morfine kunnen myoclonieën optreden. Tenslotte moet men bedacht zijn op het optreden van opioïd-geïnduceerde hyperalgesie (OIH, zie de module 4.4.12 Opioïdgeïnduceerde hyperalgesie).
Neuraxiale toediening van opioïden vindt (ook in de thuissituatie) plaats onder begeleiding en verantwoordelijkheid van de anesthesioloog-pijnspecialist en technische thuiszorgteams. Hiervoor is een continue bereikbaarheid een vereiste. Huisarts en thuiszorgverpleegkundige zijn in het algemeen niet direct betrokken, maar moeten wel op de hoogte zijn.
De module van 2019 is een evidence-based update van de module van de NVA-richtlijn van 2008. Het literatuuronderzoek en de overwegingen worden gescheiden beschreven. In 2008 kwam de werkgroep tot de volgende aanbeveling:
- De intrathecale en epidurale toediening van opioïden, zo nodig in combinatie met een lokaalanestheticum en/of clonidine, moet worden overwogen voor de behandeling van patiënten met pijn bij kanker indien orale en transdermale opioïden een onvoldoende pijnstillend effect of een teveel aan bijwerkingen geven.
Conclusies
2008
Epidurale en intrathecale opioïden
Het is aannemelijk dat intrathecale en epidurale toediening van opioïden (morfine) effectief is voor de behandeling van pijn bij patiënten met kanker (niveau 2).
(A2: Smith 2002)
(B: Ballantyne 2000)
Het is aannemelijk dat intrathecale en epidurale toediening van opioïden (morfine) bij patiënten met kanker veilig is. Het kent echter wel bijwerkingen en kathetergerelateerde complicaties, die afhankelijk zijn van de doses en de concentratie (niveau 2).
(B Ballantyne 2005, Mercadante 1999, Yaksh 2003)
Epidurale en intrathecale toevoegingen
Het is aannemelijk dat de toevoeging van bupivacaïne aan intrathecale en epidurale opioïden effectief en veilig is bij de pijnbehandeling van patiënten met kanker (niveau 2).
(A2: Deer 2002)
(B: Mironer 2002, Van Dongen 1999)
Het is aannemelijk dat de toevoeging van clonidine aan intrathecale en epidurale opioïden effectief en veilig is, vooral bij patiënten met neuropatische pijn (niveau 2).
(A2: Eisenach 1995)
2019
Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat intrathecale toediening met opioïden leidt tot een grotere pijnreductie dan conservatieve medicamenteuze behandeling bij patiënten met pijn en kanker in de palliatieve fase.
(Hayek 2011, Kurita 2011, Kurita 2015)
Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat epidurale toediening van opioïden niet effectiever is dan orale of subcutane toediening.
(Hayek 2011, Kurita 2011)
Samenvatting literatuur
Tot 2007
Epidurale en intrathecale opioïden
In een Cochranereview uit 2005 kon Ballantyne slechts één RCT includeren die bij patiënten met pijn bij kanker de intrathecale morfinetoediening vergeleek met de conventionele aanpak van orale en transdermale opioïden. Het klinisch succes was respectievelijk 85% en 71%. De groep met intrathecale morfine had minder pijn, minder bijwerkingen en leefde langer (Smith, 2002). De overige onderzoeken waren cohortonderzoeken van patiënten die uitsluitend met opioïden epiduraal of intrathecaal waren behandeld. De effectiviteit van epidurale toegediende opioïden is beschreven in 31 ongecontroleerde onderzoeken met een totaal van 1.343 patiënten. Toediening van intrathecale opioïden werd bestudeerd in 28 cohortonderzoeken met een totaal van 722 patiënten. Het meest toegepaste opioïd was morfine. Het analgetische effect was in de intrathecale en epidurale groepen goed tot uitstekend (respectievelijk 87% en 89%).
Bijwerkingen zoals misselijkheid, urineretentie, jeuk en hoofdpijn kwamen in de beginfase vaker voor in de intrathecaal behandelde groep. Infecties kwamen voor bij 1% (epiduraal) respectievelijk 2% (intrathecaal). Vanwege complicaties met de katheter (onder meer fibrose) moest in de epidurale groep in 16% van de gevallen de katheter worden gewisseld of verwijderd. In de intrathecale groep was dit 5%. Overige katheter- gerelateerde complicaties, zoals infecties en mechanische obstructies, wordt een wisse- lende incidentie gerapporteerd (1-44%) (Mercadante, 1999).
In een recent onderzoek naar veiligheid en complicaties is een relatie gevonden tussen het optreden van een ontstekingsmassa rondom een intrathecale katheter en de gebruikte concentratie en dosering van morfine (Yaksh, 2003). Overige opioïden lieten dit niet zien. Eerder was er een al verband gelegd tussen hoge doses morfine intrathecaal en het ontstaan van myoklonieën en hyperpathie. Langdurig toegediende intrathecale morfine geeft tevens hormonale veranderingen: hypogonadotroop hypogonadisme en hypocor-tisolisme (Abs, 2000).
Epidurale en intrathecale toevoegingen
Het is mogelijk naast opioïden andere stoffen toe te voegen voor epidurale en intra- thecale toediening. Hoewel er met vele middelen onderzoeken zijn gedaan, dient menzich te realiseren dat voor de meeste stoffen de veiligheid van met name intrathecale toediening niet is vastgesteld. Om deze redenen heeft de werkgroep zich beperkt tot die toevoegingen waarmee ruime ervaring bestaat, namelijk lokale anesthetica en clonidine. De toevoeging van een lokaal anestheticum is het meest onderzocht met bupivacaïne. In één RCT en meerdere cohortonderzoeken blijkt de toevoeging van bupivacaïne effectief te zijn bij patiënten die onvoldoende effect hebben van intra-thecaal en epiduraal toegediende morfine (Deer 2002, Mironer 2002, Van Dongen 1999).
De toevoeging van clonidine is onderzocht in één RCT en meerdere cohortonderzoeken. Clonidine bleek effectiever dan placebo (56% respectievelijk 5%), met name bij patiënten met neuropathische pijnen (Eisenach 1995).
2007-2016
Beschrijving van de studies
In totaal zijn er drie systematische reviews gevonden (Hayek 2011, Kurita 2011 en 2015). Deze reviews evalueerden het effect van neuraxiale toediening van opioïden versus usual care op pijn bij patiënten met kanker. In alle reviews werd dezelfde RCT bij patiënten met kanker opgenomen, welke de enige was die gevonden werd.
Kwaliteit van bewijs
Alle drie reviews hebben een risico op bias doordat verschillende methodologische aspecten niet beschreven zijn. In de review van Kurita et al (2011) zijn details beschreven wat betreft de zoekstrategie, in- en exclusiecriteria van de artikelen, en verantwoording van geïncludeerde studies. Er wordt niets vermeld over het zoeken van literatuur buiten de 3 vermelde databases. Hoewel er criteria worden genoemd voor het beoordelen van de methodologische kwaliteit van de geïncludeerde studies wordt de beoordeling niet vermeld. In de tweede review van Kurita (2015) wordt dit wel gedaan.
In de review van Hayek (2011) zijn géén details beschreven betreft een “a-priori protocol” (m.b.t. selectieve uitkomstmaat rapportage), het zoeken van niet-gepubliceerde literatuur, de synthese van de geïncludeerde studies en het beoordelen van publicatiebias.
Neuraxiale toediening van opioïden versus usual care
Effect op pijn
In de review van Hayek (2011) werden één RCT en vier observationele studies beoordeeld over intrathecale toediening van morfine. Vanwege de verschillende studiedesigns konden slechts beperkt conclusies worden getrokken. In de RCT trad na vier weken een significante daling van de VAS op t.o.v. systemische toediening van opioïden, een effect dat na drie maanden niet meer aanwezig was. In de observationele studies trad ook een daling van de VAS op, maar deze werd niet vergeleken met systemische toediening van opioïden De auteurs concludeerden dat er "moderate" bewijs was voor de effectiviteit van intrathecale therapie.
Kurita (2011) includeerde 44 studies, waarvan negen RCT’s. Vier hiervan hadden betrekking op intrathecale toediening van morfine en vijf op epidurale toediening van morfine, al dan niet met adjuvantia. Studiedesigns en uitkomstrapportages waren heterogeen. In slechts één RCT werd intrathecale toediening van morfine vergeleken met systemische behandeling. Deze studie werd ook al door Hayek besproken. In één RCT werd epidurale toediening van morfine vergeleken met subcutane toediening. Er werd geen verschil in pijnreductie tussen deze twee behandelingen gevonden. Daarnaast werd in één RCT epidurale morfinetoediening vergeleken met orale morfine, waarbij geen verschil in effectiviteit werd gevonden. De bijwerkingen waren lager in de epidurale groep. In één observationele studie was de pijnreductie beter bij intrathecale toediening van opioïden dan bij epidurale toediening.
De review uit 2015 van Kurita heeft eveneens negen RCTs geïncludeerd, maar er zijn er drie anders dan uit 2011. Twee van deze studies gaan over resp. fenol en ziconotide. Een derde vergelijkt toevoegen van bupivacaïne aan sufentanil epiduraal. Deze review voegt dus niets toe aan de bevindingen uit de vorige review van deze auteur uit 2011. De heterogeniteit van de studies en de beperkingen in onderzoekmethodiek resulteerden in een zwakke aanbeveling voor neuraxiale toediening van opioïden, al dan niet gecombineerd met adjuvantia.
Referenties
- Abs R, Verhelst J, Maeyaert J, et al. Endocrine consequences of long-term intrathecal administration of opioids. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2215-22.
- Ballantyne JC, Carwood CM. Comparative efficacy of epidural, subarachnoid, and intracerebroventricular opioids in patients with pain due to cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005; (1): CD005178.
- Deer TR, Caraway DL, Kim CK, et al. Clinical experience with intrathecal bupivacaine in combination with opioid for the treatment of chronic pain related to failed back surgery syndrome and metastatic cancer pain of the spine. Spine J 2002; 2: 274-8.
- Deer TR, Pope JE, HayekSM et al: The Polyanalgesic Consensus Conference (PACC): Recommendations on Intrathecal Drug Infusion Systems Best Practices and Guidelines. Neuromodulation 2017; 20: 96132
- Dongen RTM van, Crul BJP, Egmond J von. Intrathecal coadministration of bupivacaine diminishes morphine dose progression during longterm intrathecal infusion in cancer patients. Clin J Pain 1999; 15: 166-72.
- Eisenach JC, Pen S du, Dubois M, et al. Epidural clonidine analgesia for intractable cancer pain. The Epidural Clonidine Study Group. Pain 1995; 61: 391-9.
- Hassenbusch SJ, Gunes S, Wachsman S, et al. Intrathecal clonidine in the treatment of intractable pain: A phase I/II study. Pain Med 2002;3:85-91.
- Hayek SM, Deer TR, Pope JE, et al. Intrathecal therapy for cancer and non-cancer pain. Pain Physician. 2011; 14: 219-48.
- Kurita GP, Kaasa S, Sjogren P. Spinal opioids in adult patients with cancer pain: a systematic review: a European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC) opioid guidelines project. Palliat Med 2011; 25: 560-77. 10.1177/0269216310386279.
- Kurita GP, Benthien KS, Nordly M, et al. The evidence of neuraxial administration of analgesics for cancer-related pain: a systematic review. Acta Anaesthesiol Scandinavica 2015; 59: 1103-15. 10.1111/aas.12485.
- Mercadante S. Problems of long-term spinal opioid treatment in advanced cancer patients. Pain 1999; 79: 1-13.
- Mironer YE, Haasis JC, Chapple I, et al. Efficacy and safety of intrathecal opioid/bupivacaine mixture in chronic nonmalignant pain: A double blind, randomized, crossover, multicenter study by the National Forum of Independent Pain Clinicians (NFIPC). Neuromodulation 2002; 5: 208-13.
- Smith TJ, Peter SS, Deer T, et al. Randomized clinical trial of an implantable drug delivery system compared with comprehensive medical management for refractory cancer pain: impact on pain, drug-related toxicity, and survival. J Clin Oncol 2002; 20: 4040-9.
- Uhle EI, Becker R, Gatscher S, et al. Continuous intrathecal clonidine administration for the treatment of neuropathic pain. Stereotact Funct Neurosurg 2000;75:167-75.Yaksh TL, Horais KA, Tozier NA, et al. Chronically infused intrathecal morphine in dogs. Anesthesiology 2003; 99: 174-87.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 06-12-2019
Laatst geautoriseerd : 06-12-2019
Geplande herbeoordeling : 01-01-2025
Actualisatie
Deze richtlijn is goedgekeurd op 6 december 2019. De Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA) bewaakt samen met betrokken verenigingen de houdbaarheid van deze (modules van de) richtlijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld. De geldigheidstermijn van de richtlijn is maximaal 5 jaar na vaststelling. Indien de richtlijn dan nog actueel wordt bevonden, wordt de geldigheidsduur van de richtlijn verlengd.
Houderschap richtlijn
De houder van de richtlijn (NVA) moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen.
IKNL draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.
Juridische betekenis van richtlijnen
Een richtlijn is een kwaliteitsstandaard. Een kwaliteitsstandaard beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een kwaliteitsstandaard in het Register van Zorginstituut Nederland betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de kwaliteitsstandaard beschreven zorg verzekerde zorg is.
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.
Algemene gegevens
Autoriserende/instemmende en bij de werkgroep betrokken verenigingen:
- Nederlandse Internisten Vereniging
- Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
- Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
- Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
- Nederlandse Vereniging voor Neurologie
- Vereniging voor Specialisten Ouderengeneeskunde
- Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
- Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
- Nederlandse vereniging voor professionele palliatieve zorg
Financiering
Deze richtlijn c.q. module is gefinancierd door IKNL. De inhoud van de richtlijn c.q. module is niet beïnvloed door de financierende instantie.
Procesbegeleiding
IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg dat zich richt op het continu verbeteren van de oncologische en palliatieve zorg.
IKNL benadert preventie, diagnose, behandeling, nazorg en palliatieve zorg als een keten waarin de patiënt centraal staat. Om kwalitatief goede zorg te waarborgen ontwikkelt IKNL producten en diensten ter verbetering van de oncologische zorg, de nazorg en de palliatieve zorg, zowel voor de inhoud als de organisatie van de zorg binnen en tussen instellingen. Daarnaast draagt IKNL nationaal en internationaal bij aan de beleidsvorming op het gebied van oncologische en palliatieve zorg.
IKNL rekent het (begeleiden van) ontwikkelen, implementeren en evalueren van multidisciplinaire, evidence-based richtlijnen voor de oncologische en palliatieve zorg tot een van haar primaire taken. IKNL werkt hierbij conform de daarvoor geldende (inter)nationale kwaliteitscriteria. Bij ontwikkeling gaat het in toenemende mate om onderhoud (modulaire revisies) van reeds bestaande richtlijnen.
Doel en doelgroep
Doel
Een richtlijn geeft aanbevelingen ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek en consensus. De richtlijn 'Pijn’ geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met pijn bij kanker (zowel in de curatieve als de palliatieve fase) en beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren.
Hoewel de evidentie alleen is verzameld voor de diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker zijn de aanbevelingen ook grotendeels van toepassing voor patiënten met andere levensbedreigende aandoeningen.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met pijn zoals huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde, medisch specialisten, apothekers, verpleegkundigen, verzorgenden, verpleegkundig specialisten, physician assistants, fysiotherapeuten, medisch maatschappelijk werkers, geestelijk verzorgers, GZ- en klinisch psychologen.
Indien in de richtlijn wordt gesproken over zorgverleners rondom de patiënt met pijn, worden, afhankelijk van de specifieke situatie van de patiënt, alle bovengenoemde professionals bedoeld.
De richtlijn is ook relevant voor zorgverleners van andere disciplines en vrijwilligers die werkzaam zijn in de palliatieve fase. De multidimensionele benadering van de patiënt in de palliatieve fase vergt immers een gezamenlijke, interdisciplinaire verantwoordelijkheid, zoals ook in het Kwaliteitskader palliatieve zorg Nederland is beschreven.
Samenstelling werkgroep
Alle werkgroepleden en klankbordleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke, beroeps- en patiëntenverenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is geprobeerd rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines.
Het patiëntenperspectief is vertegenwoordigd door Patiëntenfederatie Nederland.
Bij de uitvoering van het evidence-based literatuuronderzoek is de kaderopleiding Palliatieve Zorg en een literatuuronderzoeker van IKNL en de voorzitter van de richtlijnwerkgroep betrokken geweest.
Werkgroepleden
- Mw. prof. dr. M.H.J. van den Beuken-van Everdingen, internist, NIV
- Dhr. dr. M.J.M.M. Giezeman †, anesthesioloog, NVA
- Dhr. dr. A. de Graeff (voorzitter), internist-oncoloog en hospice-arts, Palliactief
- Mw. drs. H. Klaren, klinisch geriater, NVKG
- Mw. B. Kramp, verpleegkundig specialist, V&VN
- Dhr. drs. M. Martens, specialist ouderengeneeskunde en consulent palliatieve zorg, Verenso
- Mw. drs. M.J. Oortman, huisarts, SCEN-arts, palliatief consulent en hospice-arts, NHG
- Dhr. drs. P. Oosterhof, poliklinisch apotheker, NVZA
- Mw. prof.dr. A.K.L. Reyners, internist, NIV
- Mw. M. Schielke, verpleegkundig pijnspecialist, V&VN
- Mw. drs. M.C. Sieders, huisarts (waarnemend), SCEN-arts, palliatief consulent, NHG
- Dhr. dr. M.F.M. Wagemans, anesthesioloog, NVA
Klankbordleden
- Dhr. prof. dr. K.C.P. Vissers, anesthesioloog, NVA
- Mw. drs. L. Bellersen, cardioloog, NVVC
- Mw. drs. B.A. Brouwer, neuroloog/pijnspecialist NVN/pijnspecialist
- Mw. M. Geerts, verpleegkundig specialist, V&VN
- Dhr. drs. S.M. de Hosson, longarts, NVALT
- Mw. drs. S. Visser, apotheker, KNMP
- Mw. drs. R. Lammers, beleidsmedewerker, Patiëntenfederatie Nederland
Ondersteuning
- Mw. T.T.M. Bluemink-Holkenborg, secretaresse, IKNL
- Mw. drs. M.G. Gilsing, adviseur (richtlijnen) palliatieve zorg, IKNL
- Mw. dr. O.L. van der Hel, literatuuronderzoeker, IKNL
- Prof.dr. J Kleijnen, epidemioloog, literatuuronderzoeker MUMC Maastricht/York
- Mw. L.K. Liu, secretaresse, IKNL
- Dhr. dr. R. Vernooij (i.s.m. de kaderopleiding Palliatieve Zorg), literatuuronderzoeker, IKNL
Belangenverklaringen
Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van werkgroep gemandateerd door de wetenschappelijke en beroepsverenigingen.
Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Een onafhankelijkheidsverklaring ‘Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling' zoals vastgesteld door onder meer de KNAW, KNMG, Gezondheidsraad, CBO, NHG en Orde van Medisch Specialisten is door de werkgroepleden bij aanvang en bij afronding van het traject ingevuld. De bevindingen zijn schriftelijk vastgelegd in de belangenverklaring en opvraagbaar via info@iknl.nl.
Inbreng patiëntenperspectief
De input van patiëntvertegenwoordigers is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt. Patiëntenfederatie Nederland is in het gehele richtlijntraject meegenomen en heeft plaats gehad in de klankbordgroep (zie ook de Samenstelling van de werkgroep).
Tijdens de landelijke consultatiefase heeft Patiëntenfederatie Nederland commentaar gegeven op de conceptrichtlijn en patiënten/naasten geraadpleegd via een referentenpanel voor onderzoeksaanvragen op het gebied van palliatieve zorg. Ook heeft de Patiëntenfederatie Nederland - naast NFK, nog andere patiëntenorganisaties benaderd voor het leveren van commentaar.
Patiëntenfederatie Nederland heeft tot slot de richtlijn goedgekeurd.
Patiënteninformatie gebaseerd op de richtlijn is opgesteld en gepubliceerd op de daarvoor relevante sites (o.a. zie link https://www.kanker.nl/gevolgen-van-kanker/pijn/wat-is/pijn-bij-kanker#show-menu).
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn.
Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de zorgpraktijk, inclusief borging daarvan.
Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL samen met de richtlijnwerkgroep een implementatieplan op en ondersteunt een aantal basis-activiteiten voor de implementatie. De verantwoordelijkheid voor verdere implementatie-activiteiten ligt bij de eigenaar van de richtlijn (en het veld).
Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie kunnen zowel op landelijk als regionaal niveau plaatsvinden. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme.
Het implementatieplan bij deze richtlijn is een belangrijk hulpmiddel om effectief de aanbevelingen uit deze richtlijn te implementeren voor en door de verschillende disciplines.
Werkwijze
In de huidige richtlijn zijn de NVA-richtlijn van 2015 en de richtlijn 'Pijn' van Pallialine samengevoegd. Daarbij zijn de onderdelen van de NVA-richtlijn, die in 2015 niet zijn herzien (en waarbij de teksten van de NVA-versie van 2008 onveranderd zijn gehandhaafd) grotendeels evidence-based (op basis van aanvullend literatuuronderzoek) aangepast en aangevuld met evidence-based en consensus-based teksten over de diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met gevorderde stadia van COPD of hartfalen. De onderdelen van de NVA-richtlijn die in 2015 zijn herzien zijn onveranderd overgenomen (zie ook de Algemene inleiding).
De bedoeling is om te komen tot een integrale en actuele richtlijn over de diagnostiek en behandeling van pijn bij zowel patiënten met kanker (in de curatieve én de palliatieve fase) als bij patiënten met COPD of hartfalen.
Voor de evidence-based (herzieningen van) modules zijn de aanbevelingen voorzien van een gradering met cijfers en letters om de verhouding tussen de sterkte van de aanbeveling en de kwaliteit van de evidence weer te geven (zie onderstaande tabel). Deze werkwijze is gebaseerd op de methodiek zoals voorgesteld door de GRADE working group (zie http://www.gradeworkinggroup.org).
|
Gradering van aanbevelingen |
|
|
Sterkte van de aanbeveling |
Cijfer |
|
Sterke aanbeveling |
1 |
|
Zwakke aanbeveling |
2 |
|
Kwaliteit van de evidence |
Letter |
|
Hoog |
A |
|
Matig |
B |
|
Laag |
C |
|
Zeer laag |
D |
De richtlijnteksten die gebaseerd zijn op uitgangsvragen, zijn opgebouwd volgens het volgende vaste stramien: uitgangsvraag en aanbevelingen, literatuur, conclusies, overwegingen en referenties. De evidence tabellen staan bij de desbetreffende modules. De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.
De uitgangsvragen zijn óf evidence-based (via de GRADE methodiek) óf consensus-based (zonder systematisch literatuuronderzoek) uitgewerkt.
De GRADE-methodiek
Selectie
Naast de selectie van studies op relevantie werd tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht:
- Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's)
- Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT's)
Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek.
Critical appraisal
De kwaliteit van bewijs wordt weergegeven in vier categorieën: hoog, matig, laag en zeer laag. RCT's starten hoog en observationele studies starten laag. Vijf factoren verlagen de kwaliteit van de evidentie (beperkingen in onderzoeksopzet, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatie bias) en drie factoren kunnen de kwaliteit van de evidentie verhogen (sterke associatie, dosis-respons relatie, plausibele (residuele) confounding) (zie tabel 1).
Tabel 1. GRADE-methodiek voor het graderen van bewijs
|
Quality of evidence |
Study design |
Lower if * |
Higher if * |
|
High (4) |
Randomized trial |
Study limitations -1 Serious -2 Very serious Inconsistency -1 Serious -2 Very serious Indirectness -1 Serious -2 Very serious Imprecision -1 Serious -2 Very serious Publication bias -1 Likely -2 Very likely |
Large effect + 1 Large + 2 Very large Dose response + 1 Evidence of a gradient All plausible confounding + 1 Would reduce a demonstrated effect, or + 1 Would suggest a spurious effect when results show no effect |
|
Moderate (3) |
|
||
|
Low (2)
|
Observational study |
||
|
Very low (1) |
|
Algehele kwaliteit van bewijs
Omdat het beoordelen van de kwaliteit van bewijs in de GRADE-benadering per uitkomstmaat geschiedt, is er behoefte aan het bepalen van de algehele kwaliteit van bewijs. Zowel voor als na het literatuuronderzoek wordt door de richtlijnwerkgroep bepaald welke uitkomstmaten cruciaal, belangrijk en niet belangrijk zijn.
Het niveau van de algehele kwaliteit van bewijs wordt in principe bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs. Als echter de kwaliteit van het bewijs verschilt tussen de verschillende cruciale uitkomstmaten zijn er twee opties:
- De uitkomstmaten wijzen in verschillende richtingen (zowel gewenst als ongewenste effecten) of de balans tussen gewenste en ongewenste effecten is onduidelijk, dan bepaalt de laagste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaten de algehele kwaliteit van bewijs;
- De uitkomstmaten in dezelfde richting wijzen (richting gewenst of richting ongewenst effecten), dan bepaalt de hoogste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaat dat op zichzelf voldoende is om de interventie aan te bevelen de algehele kwaliteit van bewijs.
Tabel 2. Formulering conclusies op basis van kwaliteit van bewijs per uitkomstmaat
|
Kwaliteit van bewijs |
Interpretatie |
Formulering conclusie |
|
Hoog |
Er is veel vertrouwen dat het werkelijk effect dicht in de buurt ligt van de schatting van het effect. |
Er is bewijs van hoge kwaliteit dat...
(Referenties) |
|
Matig |
Er is matig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij de schatting van het effect, maar er is een mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt. |
Er is bewijs van matige kwaliteit dat...
(Referenties) |
|
Laag |
Er is beperkt vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillend zijn van de schatting van het effect. |
Er is bewijs van lage kwaliteit dat....
(Referenties) |
|
Zeer laag |
Er is weinig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van de schatting van het effect. |
Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat....
(Referenties) |
|
Formulering algehele kwaliteit van bewijs: hoog/matig/laag/zeer laag |
||
Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen’
Naast de evidence uit de literatuur (conclusies) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen' in de richtlijntekst. Hierin worden de conclusies (op basis van de literatuur) geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen.
Figuur 1. Van bewijs naar aanbeveling
Bij het schrijven van de overwegingen zijn onderstaande zaken in acht genomen.
- Kwaliteit van het bewijs
Hoe hoger de algehele kwaliteit van het bewijs, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. - Balans van gewenste en ongewenste effecten
Hoe groter het verschil is tussen de gewenste en ongewenste effecten, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Hoe kleiner dit verschil of hoe meer onzekerheid over de grootte van het verschil, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
Toelichting: - Patiëntenperspectief
Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van patiënten bij het afwegen van de voor- en nadelen van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. - Professioneel perspectief
Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van professionals ten aanzien van de toepasbaarheid van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.
Toelichting:
- Kennis en ervaring met technieken/therapieën.
- Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie.
- Verwachte tijdbesparing.
- Verlies aan tijd door het invoeren van de interventie.
N.B.: de hierna volgende factoren (5, 6 en 7) alleen evalueren als een positief geformuleerde aanbeveling wordt overwogen! Een positief geformuleerde aanbeveling is een aanbeveling waarbij een bepaalde interventie wel ‘dient’ plaats te vinden (sterk) of wel ‘kan worden overwogen’ (zwak/conditioneel). Als dat daarentegen juist niet het geval is, is sprake van een negatief geformuleerde aanbeveling.
- Middelenbeslag
Hoe minder middelen er worden gebruikt (m.a.w. hoe lager de kosten van een interventie zijn vergeleken met de beschouwde alternatieven en andere kosten gerelateerd aan de interventie), des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke aanbeveling. Hoe meer onzekerheid over het middelenbeslag, des te waarschijnlijker wordt een conditionele aanbeveling. - Organisatie van zorg
Hoe meer onzekerheid of de geëvalueerde interventie daadwerkelijk op landelijke schaal toepasbaar is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
Toelichting: - Maatschappelijk perspectief
(Juridische overwegingen/ethische overwegingen/industriële belangen/vergoeding door verzekeraars/politieke en strategische consequenties)
Hoe groter de onzekerheid hierover is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
Toelichting:
- Indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling mogelijk de voorkeur hebben.
Methode voor het formuleren van aanbevelingen
GRADE kent twee soorten aanbevelingen: sterke aanbevelingen of conditionele (zwakke) aanbevelingen. De sterkte van aanbevelingen reflecteert de mate van vertrouwen waarin – voor de groep patiënten waarvoor de aanbevelingen zijn bedoeld - de gewenste effecten opwegen tegen de ongewenste effecten.
Formulering:
- Sterke aanbevelingen: Doe/geef etc. (of er dient…. te worden gegeven/gedaan)
- Zwakke/conditionele aanbevelingen: Overweeg….. te geven/te doen.
Consensus-based methodiek
Naast de evidence-based uitwerking (GRADE) zijn er ook uitgangsvragen via de consensus-based methodiek uitgewerkt. Hierbij zijn de richtlijnteksten ook gebaseerd op evidence, maar is er geen systematisch literatuuronderzoek gedaan en zijn de gevonden studies niet methodologisch beoordeeld.