Radionucliden bij pijn bij kanker

Beoordeeld: 06-12-2019

Uitgangsvraag

Wat is het effect van behandeling met radionucliden op pijn bij patiënten met kanker?

Aanbeveling

Overweeg bij patiënten met multifocale pijnklachten op basis van uitgebreide osteoblastische botmetastasering ten gevolge van primaire tumoren een behandeling met een radionuclide.
Overweeg bij progressie van pijnklachten na initiële respons een tweede behandeling met een radionuclide.

Overwegingen

Hoewel de meeste onderzoeken naar het effect van radionucliden zijn verricht bij patiënten met pijnlijke botmetastasen van een mammacarcinoom of prostaatcarcinoom, is er geen reden om te verwachten dat het effect anders zal zijn bij osteoblastische botmetastasen bij andere tumoren. De werkgroep is daarom van mening dat een behandeling met een radionuclide valt te overwegen bij multifocale pijnklachten door botmetastasen met verhoogde activiteit op een recente botscintigrafie ongeacht de aard van de primaire tumor.

De keuze voor een bepaald radionuclide hangt af van de gewenste snelheid van het effect (zie tabel 2), de uitbreiding van de metastasen en de grootte van de laesies (in relatie tot de reikwijdte van het radionuclide), de beenmergreserve (zie tabel 2) en de beschikbaarheid en kosten van het radionuclide. Over het algemeen werken kortlevende preparaten zoals Re-186-HEDP en Sm-153-EDTMP sneller (kortere fysische halfwaardetijd, waardoor hoger dosistempo). Ook wordt bij Re-186-HEDP en Sm-153- EDTMP minder hematologische toxiciteit gerapporteerd, zeker bij patiënten met diffuse metastasen die al chemotherapie of uitgebreide radiotherapie hebben gehad. Sm-153- EDTMP en Re-186-HEDP worden meestal als dagbehandeling gegeven, waarbij het merendeel van de radioactiviteit kan worden tijdens de opname opgevangen. Sr-89- chloride werkt vaak pas na een aantal dagen, maar er zou een langere werkingsduur zijn door de langere halfwaardetijd. Bij patiënten met minder pijn, of pijn die redelijk onder controle is met analgetica, en een lagere metastatische ‘load’ kan Sr-89-chloride worden gebruikt, dat in poliklinische setting kan worden gegeven.

Tabel 2. Criteria voor behandeling (vrij naar Finlay, 2005)

Radionuclide	Trombocyten	Leukocyten	Hemoglobine	Serum•	Karnofsky-	Prognose
				creatinine	performance•	(in weken)
score
89 Strontium	≥ 100	> 2	NR	< 130	> 40	NR
153 Samarium	≥ 100	≥ 3	NR	< 130	40-70	12-16
186 Rhenium	≥ 100	≥ 3	NR	< 130	45-70	12-24

NR = niet relevant

De meeste patiënten in bovengenoemde onderzoeken waren overigens al uitgebreid voorbehandeld met uitwendige radiotherapie, chemotherapie en/of antihormonale therapie. De werkgroep is van mening dat combinatietherapieën met overige behandelingmodaliteiten alleen in onderzoeksverband zouden moeten worden toegepast.

Onderbouwing

Achtergrond

Indien een patiënt op diverse plaatsen verspreid in het lichaam pijn ervaart door de aanwezigheid van multipele botmetastasen, kan een systemische pijnbehandeling met radionucliden worden overwogen. Radionucliden zijn radioactieve bronnen (=isotopen, ofwel radioactieve deeltjes) die intraveneus worden toegediend. Ze zijn gekoppeld aan stoffen die in botweefsel en vooral in botmetastasen worden opgenomen. Dit geheel wordt een radiofarmacon genoemd. Radiofarmaca hechten aan plaatsen in het bot met een verhoogd metabolisme (=osteoblastenactiviteit) waar een therapeutische straling gericht wordt afgegeven door middel van bètadeeltjes. Doordat selectief een bestralingsdoses wordt afgegeven aan het zogenoemde ‘target’-weefsel, is er slechts een geringe toxiciteit en worden geen effecten op lange termijn gerapporteerd. Een eerdere behandeling met uitwendige radiotherapie voor meer lokale of locoregionale pijnklachten (zie ook de module Radiotherapie), sluit een radionuclidenbehandeling in een latere fase zeker niet uit.

In tabel 1 staan de courante radiofarmaca die in Nederland op de afdelingen Nucleaire Geneeskunde kunnen worden toegepast: 89 Strontium (Sr-89-chloride), 153 Samarium (Sm-153-EDTMP) en 186 Rhenium (Re-186-HEDP).

Tabel 1. Radiofarmaca (Finlay, 2005)

Radionuclide	Carrier ligand	Halfwaardetijd	Bèta-energie	Gamma-	Maximale reik•	Tijd tot
		(dagen)	(MeV)	energie (MeV)	wijdte (mm)	respons
89 Strontium	chloride	50,5	1,46	-	7,0	2-4 weken
153 Samarium	EDTMP	1,9	0,81	0,103	2,5	2-7 dagen
186 Rhenium	HEDP	3,8	1,07	0,137	4,5	2-7 dagen

EDTMP = ethyleendiaminetetramethyleenzuur; HEDP = 1-1-hydro-ethylideendifosfaat.

Voorafgaand aan de behandeling ondergaat de patiënt een botscintigram (99mTc- methyleendifosfonaat) om de foci met verhoogde opname te visualiseren en te matchen met de anamnestisch pijnlijke lokalisaties. Dit dient om er zeker van te zijn dat de pijn afkomstig is van osteoblastische metastasen. Bij patiënten met een predominant osteolytische metastasering ten gevolge van matige opname is respons minder waarschijnlijk doordat het radiofarmacon minder of niet wordt opgenomen. Contra- indicaties voor een behandeling met radionucliden zijn: leuko- of trombopenie, matige nierfunctie, zwangerschap, compressie van het myelum en dreigende fracturen.

De belangrijkste bijwerking die wordt gerapporteerd, is met name passagère trombopenie die meestal vier tot vijf weken van de behandeling de maximale daling laat zien. Passagère leukopenie is meestal zeer mild. Anemie wordt zelden gezien (Bauman, 2005; Finlay, 2005).

Conclusies

Behandeling met een radionuclide ten opzichte van placebo

Het is aangetoond dat een behandeling met een radionuclide een betere pijnrespons tot stand brengt dan een behandeling met een placebo bij patiënten met pijnlijke botmetastasen van diverse primaire tumoren (niveau 1).

(A1: Bauman 2005, Finlay 2005, McQuay 1999)

(A2: Roque 2003, Han 2002, Lewington 1991, Maxon 1991, Sartor 2004, Serafini 1998)

Onderlinge vergelijking tussen diverse radionucliden, aantal toedieningen, doseringen

Het is aannemelijk dat er bij patiënten met pijn bij kanker geen verschil is in pijnrespons tussen een behandeling met Sr-89-chloride en Re-186-HEDP (niveau 2).

(A2: Sciuto 2001)

(B: Pifanelli 2001)

Onderlinge vergelijking tussen diverse radionucliden, aantal toedieningen, doseringen

Het is aannemelijk dat bij botmetastasen bij patiënten met een mammacarcinoom het pijnstillende effect na Re-186-HEDP sneller optreedt dan na Sr-89-chloride Niveau 2).

(A2: Sciuto 2001)

Behandeling met Sr-89-chloride ten opzichte van uitwendige radiotherapie

Het is aangetoond dat er geen verschil is in lokale respons op pijn bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van een prostaatcarcinoom tussen een behandeling met Sr-89-chloride en uitwendige radiotherapie (niveau 1).

(A2: Oosterhof 2003, Quilty 1994)

Uitwendige radiotherapie met of zonder aanvullend Sr-89-chloride

Op basis van bovengenoemde onderzoeken kan geen eenduidige conclusie worden getrokken over de waarde van toevoeging van Sr-89-chloride aan uitwendige radiotherapie bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van een prostaatcarcinoom.

Behandeling met Sr-89-chloride met of zonder aanvullend chemotherapie

Het is aannemelijk dat de toevoeging van chemotherapie aan een behandeling met Sr-89-chloride een beter pijnstillend effect bewerkstelligt dan behandeling met Sr-89-chloride alleen bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van een prostaatcarcinoom.

(A2: Sciuto 2002)

(C: Sciuto 1996)

Chemotherapie met of zonder aanvullend Sr-89-chloride

Er zijn aanwijzingen dat de toevoeging van Sr-89-chloride aan een behandeling met chemotherapie voor botmetastasen ten gevolge van prostaatcarcinoom zowel een overlevingsvoordeel als een langere pijn-respons kan bewerkstelligen.

(B: Tu 2001)

Chemotherapie ten opzichte van Sr-89-chloride

Er zijn aanwijzingen dat er geen verschil in pijnrespons is bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van een prostaatcarcinoom tussen een behandeling met Sr-89-chloride of chemotherapie.

(B: Nilsson 2005)

Samenvatting literatuur

Behandeling met een radionuclide ten opzichte van placebo

Twee dubbelblind gerandomiseerde onderzoeken vergeleken Sm-153-EDTMP met placebo: Serafini observeerde bij 118 patiënten (prostaat=80, mamma=21, overig=17) na vier weken 30% versus 14% complete response na respectievelijk Sm-153- EDTMP en placebo (p<0,02) (Serafini, 1998). Sartor noteerde bij 152 patiënten met prostaatcarcinoom 37% afname in opioïdgebruik na Sm-153-EDTMP ten opzichte van 26% toename na placebo (Sartor, 2004).

Lewington publiceerde een dubbelblind gerandomiseerd cross-overonderzoek waarin 32 patiënten met prostaatcarcinoom een betere respons bereikten na Sr-89- chloride ten opzichte van placebo (respons na vijf weken bij tien patiënten ten opzichte van vijf patiënten, p < 0,03) (Lewington, 1991). Twee gerandomiseerde onderzoeken naar Re- 186-HEDP toonden beide een verbeterde respons na radionuclide ten opzichte van placebo bij patiënten met diverse primaire tumoren (Maxon, 1991) en bij patiënten met prostaatcarcinoom (Han, 2002).

Onderlinge vergelijking tussen diverse radionucliden, aantal toedieningen, doseringen

Er zijn twee onderzoeken verschenen waarin het pijnstillend effect van diverse radionucliden onderling vergeleken is. Piffanelli publiceerde een retrospectief observationeel onderzoek naar het effect van Sr-89-chloride en Re-186-HEDP bij 510 patiënten met prostaatcarcinoom (Pifanelli, 2001). Ze rapporteerden enige respons bij 90% van de patiënten na beide behandelingen. Sciuto publiceerde een gerandomiseerd onderzoek naar 50 patiënten met mammacarcinoom, waarbij tussen Sr-89-chloride en Re-186-HEDP geen verschil werd gezien in overall response (84% versus 92%) en duur van de respons (gemiddeld 125 versus 107 dagen) (Sciuto, 2001). De mediane tijd tot respons was sneller na Re-186-HEDP dan na Sr-89-chloride (vier dagen versus 21 dagen, p<0,001).

Verschillende sterkten van Sm-153-EDTMP werden bekeken door Tian (37 MBq versus 18 MBq) en Resche (0,5 mCi/kg versus 1,0 mCi/kg). In beide onderzoeken zaten ruim 100 patiënten met prostaatcarcinoom, mammacarcinoom, longcarcinoom en overige carcinomen. Tian rapporteerde een gelijk effect van 84% met 33% myelotoxiciteit (Tian, 1999). Resche vond echter een verbetering van de respons van 55% naar 70% na vier weken met de hogere dosis (Resche, 1997).

Behandeling met Sr-89-chloride ten opzichte van uitwendige radiotherapie

Twee gerandomiseerde onderzoeken rapporteerden het effect van uitwendige bestraling ten opzichte van Sr-89-chloride bij patiënten met prostaatcarcinoom (Quilty, 1994; Oosterhof, 2003). In het onderzoek van Quilty werden 284 patiënten eerst gestratificeerd naar wenselijkheid voor lokale uitwendige radiotherapie (=RT) of ‘hemibody irradiation’(=HBI, half lichaamsbestraling bij uitgebreide botmetastasering) en vervolgens gerandomiseerd tussen RT of Sr-89-chloride, en HBI of Sr-89-chloride (Quilty, 1994). In de vier groepen werd geen verschil gezien in totale pijnafname na drie maanden: ± 67 tot 70% respons en ± 40% afname van analgetica in alle behandelgroepen. Wel werd een significant lager aantal nieuwe pijnlijke lokalisaties gerapporteerd in de twee groepen met Sr-89-chloride: afwezigheid van pijnlijke overige lokalisaties werd gezien bij 64% na Sr-89-chloride versus 42% na lokale RT en bij 73% na Sr-89-chloride versus 51% na HBI (p <0,05). Na Sr-89-chloride werd een verhoogde hematologische toxiciteit gezien, zich uitend in afname van leukocyten- en trombocytenaantal.

Oosterhof rapporteerde bij 203 patiënten een gelijk pijnstillend effect na Sr-89-chloride en RT: 35% en 33% (Oosterhof, 2003). Hier werd echter geen verschil gemeld in pijn op andere lokalisaties of inname van analgetica. Opvallend was een significant mediaan overlevingsvoordeel na RT (11 maanden ten opzichte van 7,2 maanden, p=0,05). Er werd geen verschil in toxiciteit gemeld.

Uitwendige radiotherapie met of zonder aanvullend Sr-89-chloride

Er zijn twee dubbelblind gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd naar uitwendige radiotherapie met of zonder toevoeging van Sr-89-chloride (Porter, 1993; Smeland, 2003). Porter rapporteerde bij 120 patiënten met een hormonaal uitbehandeld prostaatcarcinoom eenzelfde mediane overleving van 7,1 maanden en een gelijke pijnrespons op de indexsite (Porter, 1993). Na toevoeging van Sr-89-chloride ten opzichte van placebo was er echter een significante verlaging in analgeticagebruik na drie maanden (2% versus 17%) en waren er minder nieuwe pijnlijke sites (40% versus 23% pijnvrij) (p <0,05). In het onderzoek van Smeland kon deze bevinding niet worden bevestigd (Smeland, 2003). Echter, dit onderzoek werd voortijdig beëindigd vanwege een te langzame ‘accrual’ (benodigd n=140). Zij rapporteerden bij 95 patiënten (64=prostaat, 19=mamma en 10=overig) een gelijk pijnstillend effect van 50% voor beide armen, met 32% verbetering in de kwaliteit van leven.

Na toevoeging van Sr-89-chloride werd in beide onderzoeken een verhoogde hematologische toxiciteit gerapporteerd: graad-3 tot 4-toxiciteit 10% versus 0% leukopenie, 32% versus 3% trombopenie (Porter, 1993) en graad-1 tot 2-toxiciteit 35% versus 12% leukopenie, 15% versus 4% trombopenie (Smeland, 2003).

Behandeling met Sr-89-chloride met of zonder aanvullend chemotherapie

Twee onderzoeken zijn gepubliceerd naar het additieve effect van chemotherapie op Sr- 89-chloride (Sciuto, 1996; Sciuto, 2002). Een prospectief onderzoek van Sciuto bestudeerde bij 30 patiënten met prostaatcarcinoom de toevoeging van carboplatine 100 mg/m2 aan Sr-89-chloride (Sciuto, 1996). Er werd hogere kans op respons gerapporteerd van de combinatiebehandeling. Daarna volgde een gerandomiseerd onderzoek: 70 patiënten met prostaatcarcinoom werden gerandomiseerd tussen Sr-89- chloride met cisplatine 50 mg/m2 of placebo (Sciuto, 2002). Een overall pijnrespons van 91% versus 63% werd gezien ten gunste van de toevoeging van cisplatine, met een mediane duur van de respons van 120 versus 60 dagen (p <0,01). Ook de performancescore verbeterde bij 66% van de patiënten na cisplatine versus 26% na placebo (p=0,002).

Chemotherapie met of zonder aanvullend Sr-89-chloride

Een gerandomiseerd fase-II-onderzoek bestudeerde bij patiënten met vergevorderd prostaatcarcinoom de waarde van toevoeging van Sr-89-chloride aan chemotherapie (Tu, 2001). In totaal 103 patiënten kregen inductiechemotherapie. Na twee tot drie cycli werden patiënten die klinisch stabiel of in remissie waren (n=72) gerandomiseerd naar doxorubicine (wekelijks, 6x) met of zonder Sr-89-chloride. Er werd zowel een verbeterde mediane overleving (27,7 versus 16,8 maanden, p <0,001) gerapporteerd als een langere mediane tijd tot progressie (onder meer toename PSA, toename klachten zoals pijn) na toevoeging van Sr-89-chloride (13,9 versus zeven maanden, p<0,001).

Chemotherapie ten opzichte van Sr-89-chloride

Een gerandomiseerd dubbelblind fase-II-onderzoek bestudeerde de effectiviteit van Sr- 89-chloride ten opzichte van FEM-chemotherapie (=5-FU, epirubicine en mitomycine C) (Nilsson, 2005). Bij 35 patiënten met een hormoonrefractair prostaatcarcinoom werd een gelijke pijnreductie gezien na drie weken. Bijwerkingen waren mild na Sr-89-chloride en ernstiger na FEM.

Zoeken en selecteren

Er is een groot aantal onderzoeken verschenen waarin naar het effect op pijn is gekeken van een behandeling met radionucliden, al dan niet in combinatie met andere behandelingsmodaliteiten. Er is een verdeling te maken in onderzoeken naar:

behandeling met een radionuclide ten opzichte van placebo (Han, 2002; Lewington, 1991; Maxon, 1991; Sartor, 2004; Serafini, 1998);
onderlinge vergelijking tussen diverse radionucliden, aantal toedieningen, doseringen (Piffanelli, 2001; Resche, 1997; Sciuto, 2001; Tian, 1999);
behandeling met Sr-89-chloride ten opzichte van uitwendige radiotherapie (Oosterhof, 2003; Quilty, 1994);
uitwendige radiotherapie met of zonder aanvullend Sr-89-chloride (Porter, 1993; Smeland, 2003);
behandeling met Sr-89-chloride met of zonder aanvullende chemotherapie (Sciuto, 1996; Sciuto, 2002);
chemotherapie met of zonder aanvullend Sr-89-chloride (Tu, 2001);
chemotherapie ten opzichte van Sr-89-chloride (Nilsson, 2005).

Naast bovengenoemde artikelen zijn er in de literatuur vijf systematische reviews gepubliceerd die een aantal van bovenstaande onderzoeken hebben beoordeeld. In 1995 verscheen een systematische review (Robinson, 1995), gevolgd door twee Cochrane reviews (McQuay, 2000; Roque, 2003). McQuay rapporteerde naast 20 RCTs over 43 verschillende radiotherapieschema’s aanvullend over acht zeer diverse RCTs met betrekking tot pijnbestrijding met radionucliden. Roque behandelde slechts vier onderzoeken met de vraagstelling radionuclide versus placebo. In 2005 verschenen nog een uitgebreide systematische review (Bauman, 2005) en een overzichtsartikel (Finlay, 2005). Omdat de vijf reviews het veelvoud van heterogene onderzoeken met diverse combinaties van behandelingen en diverse definities van pijnrespons niet eenduidig rapporteren, heeft de werkgroep ervoor gekozen hieronder alle verschillende combinaties zoals boven uiteengezet apart te bespreken.

Referenties

Ahonen A, Joensuu H. Samarium-153-EDTMP in bone metastases. J Nucl Biol Med 1994;38(4 Suppl 1):123-7. Bauman G, Charette M. Radiopharmaceuticals for the palliation of painful bone metastases-a systematic review.Radiother Oncol 2005;75:258-70.
Finlay I, Mason M, Shelley M. Radioisotopes for the palliation of metastatic bone cancer: a systematic review.Lancet Oncol 2005;6:392-400.
Han S, de Klerk J. The PLACORHEN study; a double-blind, placebo-controlled, randomized radionuclide studey with (186)Re-etidronate in hormone-resistent prostate cancer patients with painful bone metastases. Placebo Controlled Rhenium Study. J Nucl Med 2002;43:1150-6.
Lewington V, McEwan A. A prospective, randomized doulble-blind crossover study to examine the efficacy of strontium-89 in pain palliaition in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone. Eur J Cancer 1991;27:954-8.
Maxon H, Schroder L. Rhenium-186(Sn)HEDP for treatment of painful osseous metastases: results of a couble-blind crossover comparison with placebo. J Nucl Med 1991;32:1877-81.
McQuay HJ, Collins SL, Carroll D. Radiotherapy for the palliation of painful bone metastases. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD001793.
Nilsson S, Strang P. Palliation of bone pain in prostate cancer using chemotherapy and strontium-89. A randomized phase II study. J Pain Symptom Manage 2005;29:352-7.
Oosterhof GO, Roberts JT, de Reijke TM. Strontium(89) chloride versus palliative local field radiotherapy in patients with hormonal escaped prostate cancer: a phase III study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Genitourinary Group. Eur Urol 2003;44:519-26.
Piffanelli A, Dafermou A. Radionuclide therapy for painful bone metastases. An Italian multicentre observational study. Writing Committee of an Ad Hoc Study Group. Q J Nucl Med 2001;45:100-7.
Porter AT, McEwan AJ, Powe JE. Results of a randomized phase-III trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int J Rad Onc Biol Phys 1993;25:805-13.
Quilty PM, Kirk D, Bolger JJ. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 1994;31:33-40.
Resche I, Chatal J. A dose-controlled study of 153Sm-ethylenediaminetetramethyl- enephosphoante (EDTMP) in the treatment of patients with painful bone metastases. Eur J Cancer 1997;33:1583-91.
Robinson R, Preston D. Strontium 89 therapy for the palliation of pain due to osseous metastases. JAMA 1995;274:420-4.
Roque M, Martinez-Zapata M. Radioisotopes for metastatic bone pain. Cochrane Database Syst Rev 2003;CD003347.
Sciuto R, Festa A. Metastatic bone pain palliation with 89-Sr and 186-Re-HEDP in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2001;66:101-9.
Sciuto R, Maini C. Radiosensitization with low-dose carboplatin enhances pain palliation in radioisotope therapy with strontium-89. Nucl Med Commun 1996;17:799-804.
Sciuto R, Festa A. Effects of low-dose cisplatin on 89Sr therapy for painful bone metastases from prostate cancer: a randomized clinical trial. J Nucl Med 2002;43:79-86.
Sartor O, Reid R. Samarium-153-Lexidronam complex for treatment of painful bone metastases in hormone- refractory prostate cancer. Urology 2004;63:940-5.
Serafini A, Houston S. Palliation of pain associated with metastatic bone cancer using Samarium-153 lexidronam: a double-blind placebo-controlled clinical trial. J Clin Oncol 1998;16:1574-81.
Smeland S, Erikstein B, Aas M. Role of strontium-89 as adjuvant to palliative external beam radiotherapy is ques- tionable: results of a double-blind randomized study. Int J Rad Onc Biol Phys 2003;56:1397-404.
Tian J, Zhang J. Multicentre trial on the efficacy and toxicity of single-dose samarium-153-ethylenediaminete-tramethylene phosphonate as a palliative treatment for painful skeletal metastases in China. Eur J Nucl Med 1999;26:2-7.
Tu S, Millikan R. Bone-targeted therapy for advanced androgen-independent carcinoma of the prostate: a randomized phase II trial. Lancet 2001;357:336-41.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 06-12-2019

Laatst geautoriseerd : 06-12-2019

Geplande herbeoordeling : 01-01-2025

Actualisatie

Deze richtlijn is goedgekeurd op 6 december 2019. De Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA) bewaakt samen met betrokken verenigingen de houdbaarheid van deze (modules van de) richtlijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld. De geldigheidstermijn van de richtlijn is maximaal 5 jaar na vaststelling. Indien de richtlijn dan nog actueel wordt bevonden, wordt de geldigheidsduur van de richtlijn verlengd.

Houderschap richtlijn
De houder van de richtlijn (NVA) moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen.
IKNL draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.

Juridische betekenis van richtlijnen
Een richtlijn is een kwaliteitsstandaard. Een kwaliteitsstandaard beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een kwaliteitsstandaard in het Register van Zorginstituut Nederland betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de kwaliteitsstandaard beschreven zorg verzekerde zorg is.
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Vereniging van Specialisten Ouderengeneeskunde
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Nederlandse vereniging voor professionele palliatieve zorg

Algemene gegevens

Autoriserende/instemmende en bij de werkgroep betrokken verenigingen:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Vereniging voor Specialisten Ouderengeneeskunde
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Nederlandse vereniging voor professionele palliatieve zorg

Financiering
Deze richtlijn c.q. module is gefinancierd door IKNL. De inhoud van de richtlijn c.q. module is niet beïnvloed door de financierende instantie.

Procesbegeleiding
IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg dat zich richt op het continu verbeteren van de oncologische en palliatieve zorg.
IKNL benadert preventie, diagnose, behandeling, nazorg en palliatieve zorg als een keten waarin de patiënt centraal staat. Om kwalitatief goede zorg te waarborgen ontwikkelt IKNL producten en diensten ter verbetering van de oncologische zorg, de nazorg en de palliatieve zorg, zowel voor de inhoud als de organisatie van de zorg binnen en tussen instellingen. Daarnaast draagt IKNL nationaal en internationaal bij aan de beleidsvorming op het gebied van oncologische en palliatieve zorg.

IKNL rekent het (begeleiden van) ontwikkelen, implementeren en evalueren van multidisciplinaire, evidence-based richtlijnen voor de oncologische en palliatieve zorg tot een van haar primaire taken. IKNL werkt hierbij conform de daarvoor geldende (inter)nationale kwaliteitscriteria. Bij ontwikkeling gaat het in toenemende mate om onderhoud (modulaire revisies) van reeds bestaande richtlijnen.

Doel en doelgroep

Doel

Een richtlijn geeft aanbevelingen ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek en consensus. De richtlijn 'Pijn’ geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met pijn bij kanker (zowel in de curatieve als de palliatieve fase) en beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren.

Hoewel de evidentie alleen is verzameld voor de diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker zijn de aanbevelingen ook grotendeels van toepassing voor patiënten met andere levensbedreigende aandoeningen.

Doelgroep

Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met pijn zoals huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde, medisch specialisten, apothekers, verpleegkundigen, verzorgenden, verpleegkundig specialisten, physician assistants, fysiotherapeuten, medisch maatschappelijk werkers, geestelijk verzorgers, GZ- en klinisch psychologen.

Indien in de richtlijn wordt gesproken over zorgverleners rondom de patiënt met pijn, worden, afhankelijk van de specifieke situatie van de patiënt, alle bovengenoemde professionals bedoeld.

De richtlijn is ook relevant voor zorgverleners van andere disciplines en vrijwilligers die werkzaam zijn in de palliatieve fase. De multidimensionele benadering van de patiënt in de palliatieve fase vergt immers een gezamenlijke, interdisciplinaire verantwoordelijkheid, zoals ook in het Kwaliteitskader palliatieve zorg Nederland is beschreven.

Samenstelling werkgroep

Alle werkgroepleden en klankbordleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke, beroeps- en patiëntenverenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is geprobeerd rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines.
Het patiëntenperspectief is vertegenwoordigd door Patiëntenfederatie Nederland.
Bij de uitvoering van het evidence-based literatuuronderzoek is de kaderopleiding Palliatieve Zorg en een literatuuronderzoeker van IKNL en de voorzitter van de richtlijnwerkgroep betrokken geweest.

Werkgroepleden

Mw. prof. dr. M.H.J. van den Beuken-van Everdingen, internist, NIV
Dhr. dr. M.J.M.M. Giezeman †, anesthesioloog, NVA
Dhr. dr. A. de Graeff (voorzitter), internist-oncoloog en hospice-arts, Palliactief
Mw. drs. H. Klaren, klinisch geriater, NVKG
Mw. B. Kramp, verpleegkundig specialist, V&VN
Dhr. drs. M. Martens, specialist ouderengeneeskunde en consulent palliatieve zorg, Verenso
Mw. drs. M.J. Oortman, huisarts, SCEN-arts, palliatief consulent en hospice-arts, NHG
Dhr. drs. P. Oosterhof, poliklinisch apotheker, NVZA
Mw. prof.dr. A.K.L. Reyners, internist, NIV
Mw. M. Schielke, verpleegkundig pijnspecialist, V&VN
Mw. drs. M.C. Sieders, huisarts (waarnemend), SCEN-arts, palliatief consulent, NHG
Dhr. dr. M.F.M. Wagemans, anesthesioloog, NVA

Klankbordleden

Dhr. prof. dr. K.C.P. Vissers, anesthesioloog, NVA
Mw. drs. L. Bellersen, cardioloog, NVVC
Mw. drs. B.A. Brouwer, neuroloog/pijnspecialist NVN/pijnspecialist
Mw. M. Geerts, verpleegkundig specialist, V&VN
Dhr. drs. S.M. de Hosson, longarts, NVALT
Mw. drs. S. Visser, apotheker, KNMP
Mw. drs. R. Lammers, beleidsmedewerker, Patiëntenfederatie Nederland

Ondersteuning

Mw. T.T.M. Bluemink-Holkenborg, secretaresse, IKNL
Mw. drs. M.G. Gilsing, adviseur (richtlijnen) palliatieve zorg, IKNL
Mw. dr. O.L. van der Hel, literatuuronderzoeker, IKNL
Prof.dr. J Kleijnen, epidemioloog, literatuuronderzoeker MUMC Maastricht/York
Mw. L.K. Liu, secretaresse, IKNL
Dhr. dr. R. Vernooij (i.s.m. de kaderopleiding Palliatieve Zorg), literatuuronderzoeker, IKNL

Belangenverklaringen

Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van werkgroep gemandateerd door de wetenschappelijke en beroepsverenigingen.

Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Een onafhankelijkheidsverklaring ‘Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling' zoals vastgesteld door onder meer de KNAW, KNMG, Gezondheidsraad, CBO, NHG en Orde van Medisch Specialisten is door de werkgroepleden bij aanvang en bij afronding van het traject ingevuld. De bevindingen zijn schriftelijk vastgelegd in de belangenverklaring en opvraagbaar via info@iknl.nl.

Inbreng patiëntenperspectief

De input van patiëntvertegenwoordigers is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt. Patiëntenfederatie Nederland is in het gehele richtlijntraject meegenomen en heeft plaats gehad in de klankbordgroep (zie ook de Samenstelling van de werkgroep).

Tijdens de landelijke consultatiefase heeft Patiëntenfederatie Nederland commentaar gegeven op de conceptrichtlijn en patiënten/naasten geraadpleegd via een referentenpanel voor onderzoeksaanvragen op het gebied van palliatieve zorg. Ook heeft de Patiëntenfederatie Nederland - naast NFK, nog andere patiëntenorganisaties benaderd voor het leveren van commentaar.

Patiëntenfederatie Nederland heeft tot slot de richtlijn goedgekeurd.

Patiënteninformatie gebaseerd op de richtlijn is opgesteld en gepubliceerd op de daarvoor relevante sites (o.a. zie link https://www.kanker.nl/gevolgen-van-kanker/pijn/wat-is/pijn-bij-kanker#show-menu).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn.
Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de zorgpraktijk, inclusief borging daarvan.
Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL samen met de richtlijnwerkgroep een implementatieplan op en ondersteunt een aantal basis-activiteiten voor de implementatie. De verantwoordelijkheid voor verdere implementatie-activiteiten ligt bij de eigenaar van de richtlijn (en het veld).
Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie kunnen zowel op landelijk als regionaal niveau plaatsvinden. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme.
Het implementatieplan bij deze richtlijn is een belangrijk hulpmiddel om effectief de aanbevelingen uit deze richtlijn te implementeren voor en door de verschillende disciplines.

Werkwijze

In de huidige richtlijn zijn de NVA-richtlijn van 2015 en de richtlijn 'Pijn' van Pallialine samengevoegd. Daarbij zijn de onderdelen van de NVA-richtlijn, die in 2015 niet zijn herzien (en waarbij de teksten van de NVA-versie van 2008 onveranderd zijn gehandhaafd) grotendeels evidence-based (op basis van aanvullend literatuuronderzoek) aangepast en aangevuld met evidence-based en consensus-based teksten over de diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met gevorderde stadia van COPD of hartfalen. De onderdelen van de NVA-richtlijn die in 2015 zijn herzien zijn onveranderd overgenomen (zie ook de Algemene inleiding).

De bedoeling is om te komen tot een integrale en actuele richtlijn over de diagnostiek en behandeling van pijn bij zowel patiënten met kanker (in de curatieve én de palliatieve fase) als bij patiënten met COPD of hartfalen.

Voor de evidence-based (herzieningen van) modules zijn de aanbevelingen voorzien van een gradering met cijfers en letters om de verhouding tussen de sterkte van de aanbeveling en de kwaliteit van de evidence weer te geven (zie onderstaande tabel). Deze werkwijze is gebaseerd op de methodiek zoals voorgesteld door de GRADE working group (zie http://www.gradeworkinggroup.org).

Gradering van aanbevelingen
Sterkte van de aanbeveling	Cijfer
Sterke aanbeveling	1
Zwakke aanbeveling	2
Kwaliteit van de evidence	Letter
Hoog	A
Matig	B
Laag	C
Zeer laag	D

De richtlijnteksten die gebaseerd zijn op uitgangsvragen, zijn opgebouwd volgens het volgende vaste stramien: uitgangsvraag en aanbevelingen, literatuur, conclusies, overwegingen en referenties. De evidence tabellen staan bij de desbetreffende modules. De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.
De uitgangsvragen zijn óf evidence-based (via de GRADE methodiek) óf consensus-based (zonder systematisch literatuuronderzoek) uitgewerkt.

De GRADE-methodiek
Selectie
Naast de selectie van studies op relevantie werd tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht:

Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's)
Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT's)

Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek.

Critical appraisal
De kwaliteit van bewijs wordt weergegeven in vier categorieën: hoog, matig, laag en zeer laag. RCT's starten hoog en observationele studies starten laag. Vijf factoren verlagen de kwaliteit van de evidentie (beperkingen in onderzoeksopzet, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatie bias) en drie factoren kunnen de kwaliteit van de evidentie verhogen (sterke associatie, dosis-respons relatie, plausibele (residuele) confounding) (zie tabel 1).

Tabel 1. GRADE-methodiek voor het graderen van bewijs

Quality of evidence	Study design	Lower if *	Higher if *
High (4)	Randomized trial	Study limitations -1 Serious -2 Very serious Inconsistency -1 Serious -2 Very serious Indirectness -1 Serious -2 Very serious Imprecision -1 Serious -2 Very serious Publication bias -1 Likely -2 Very likely	Large effect + 1 Large + 2 Very large Dose response + 1 Evidence of a gradient All plausible confounding + 1 Would reduce a demonstrated effect, or + 1 Would suggest a spurious effect when results show no effect
Moderate (3)
Low (2)	Observational study
Very low (1)

Algehele kwaliteit van bewijs

Omdat het beoordelen van de kwaliteit van bewijs in de GRADE-benadering per uitkomstmaat geschiedt, is er behoefte aan het bepalen van de algehele kwaliteit van bewijs. Zowel voor als na het literatuuronderzoek wordt door de richtlijnwerkgroep bepaald welke uitkomstmaten cruciaal, belangrijk en niet belangrijk zijn.
Het niveau van de algehele kwaliteit van bewijs wordt in principe bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs. Als echter de kwaliteit van het bewijs verschilt tussen de verschillende cruciale uitkomstmaten zijn er twee opties:

De uitkomstmaten wijzen in verschillende richtingen (zowel gewenst als ongewenste effecten) of de balans tussen gewenste en ongewenste effecten is onduidelijk, dan bepaalt de laagste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaten de algehele kwaliteit van bewijs;
De uitkomstmaten in dezelfde richting wijzen (richting gewenst of richting ongewenst effecten), dan bepaalt de hoogste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaat dat op zichzelf voldoende is om de interventie aan te bevelen de algehele kwaliteit van bewijs.

Tabel 2. Formulering conclusies op basis van kwaliteit van bewijs per uitkomstmaat

Kwaliteit van bewijs	Interpretatie	Formulering conclusie
Hoog	Er is veel vertrouwen dat het werkelijk effect dicht in de buurt ligt van de schatting van het effect.	Er is bewijs van hoge kwaliteit dat... (Referenties)
Matig	Er is matig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij de schatting van het effect, maar er is een mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt.	Er is bewijs van matige kwaliteit dat... (Referenties)
Laag	Er is beperkt vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillend zijn van de schatting van het effect.	Er is bewijs van lage kwaliteit dat.... (Referenties)
Zeer laag	Er is weinig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van de schatting van het effect.	Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat.... (Referenties)
Formulering algehele kwaliteit van bewijs: hoog/matig/laag/zeer laag

Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen’
Naast de evidence uit de literatuur (conclusies) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen' in de richtlijntekst. Hierin worden de conclusies (op basis van de literatuur) geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen.

Figuur 1. Van bewijs naar aanbeveling

Bij het schrijven van de overwegingen zijn onderstaande zaken in acht genomen.

Kwaliteit van het bewijs
Hoe hoger de algehele kwaliteit van het bewijs, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.
Balans van gewenste en ongewenste effecten
Hoe groter het verschil is tussen de gewenste en ongewenste effecten, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Hoe kleiner dit verschil of hoe meer onzekerheid over de grootte van het verschil, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
Toelichting:
Patiëntenperspectief
Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van patiënten bij het afwegen van de voor- en nadelen van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.
Professioneel perspectief
Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van professionals ten aanzien van de toepasbaarheid van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.
Toelichting:

Kennis en ervaring met technieken/therapieën.
Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie.
Verwachte tijdbesparing.
Verlies aan tijd door het invoeren van de interventie.

N.B.: de hierna volgende factoren (5, 6 en 7) alleen evalueren als een positief geformuleerde aanbeveling wordt overwogen! Een positief geformuleerde aanbeveling is een aanbeveling waarbij een bepaalde interventie wel ‘dient’ plaats te vinden (sterk) of wel ‘kan worden overwogen’ (zwak/conditioneel). Als dat daarentegen juist niet het geval is, is sprake van een negatief geformuleerde aanbeveling.

Middelenbeslag
Hoe minder middelen er worden gebruikt (m.a.w. hoe lager de kosten van een interventie zijn vergeleken met de beschouwde alternatieven en andere kosten gerelateerd aan de interventie), des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke aanbeveling. Hoe meer onzekerheid over het middelenbeslag, des te waarschijnlijker wordt een conditionele aanbeveling.
Organisatie van zorg
Hoe meer onzekerheid of de geëvalueerde interventie daadwerkelijk op landelijke schaal toepasbaar is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
Toelichting:
Maatschappelijk perspectief
(Juridische overwegingen/ethische overwegingen/industriële belangen/vergoeding door verzekeraars/politieke en strategische consequenties)
Hoe groter de onzekerheid hierover is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.

Toelichting:

Indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling mogelijk de voorkeur hebben.

Methode voor het formuleren van aanbevelingen

GRADE kent twee soorten aanbevelingen: sterke aanbevelingen of conditionele (zwakke) aanbevelingen. De sterkte van aanbevelingen reflecteert de mate van vertrouwen waarin – voor de groep patiënten waarvoor de aanbevelingen zijn bedoeld - de gewenste effecten opwegen tegen de ongewenste effecten.

Formulering:

Sterke aanbevelingen: Doe/geef etc. (of er dient…. te worden gegeven/gedaan)
Zwakke/conditionele aanbevelingen: Overweeg….. te geven/te doen.

Consensus-based methodiek
Naast de evidence-based uitwerking (GRADE) zijn er ook uitgangsvragen via de consensus-based methodiek uitgewerkt. Hierbij zijn de richtlijnteksten ook gebaseerd op evidence, maar is er geen systematisch literatuuronderzoek gedaan en zijn de gevonden studies niet methodologisch beoordeeld.

Richtlijnendatabase

Pijn bij patiënten met kanker