Bisfosfonaten bij pijn bij kanker
Uitgangsvraag
Wat is het effect van behandeling met bisfosfonaten op pijn bij patiënten met kanker?
Aanbeveling
- Schrijf bisfosfonaten standaard voor bij patiënten met multipel myeloom (ziekte van Kahler) of met osteolytische botmetastasen ten gevolge van een mammacarcinoom, mits er sprake is van een levensverwachting van langer dan drie maanden.
- Overweeg behandeling met zoledroninezuur i.v. bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van een prostaatcarcinoom, mits er sprake is van een levensverwachting van langer dan drie maanden.
- Het standaard voorschrijven van bisfosfonaten bij botmetastasen ten gevolge van andere vormen van kanker dan hierboven genoemd wordt niet aanbevolen.
Overwegingen
De bijwerkingen van bisfosfonaten zijn in het algemeen gering. Asymptomatische hypocalciëmie, temperatuursverhoging, spier- en gewrichtspijn (bij pamidroninezuur), gastrointestinale klachten (misselijkheid, braken en diarree, vooral bij orale toediening van clodroninezuur en ibandroninezuur) en nierfunctiestoornissen (bij zoledroninezuur) zijn beschreven (Djulbegovic 2005, Pavlakis 2005, Ross 2004, Wong 2002). Een zeldzame, maar ernstige bijwerking is osteonecrose van de mandibula. Orale toediening van pamidroninezuur geeft aanleiding tot ernstige misselijkheid en braken en wordt om die reden niet meer toegepast.
Gezien de bewezen effectiviteit van bisfosfonaten bij multipel myeloom en botmetastasen ten gevolge van het mammacarcinoom en de geringe kans op bijwerkingen, worden bisfosfonaten meestal standaard voorgeschreven als er sprake is van botdestructie (ook als er (nog) geen sprake is van pijn). Omdat het effect van bisfosfonaten pas op wat langere termijn (weken tot maanden) optreedt, worden bisfosonaten alleen voorgeschreven bij een langere levensverwachting dan drie maanden. Dan wordt geadviseerd de behandeling door te zetten totdat de lichamelijke toestand van de patiënt sterk achteruit gaat (Berenson 2002, Hillner 2000, Hillner 2003, Ross 2003).
Op basis van het verrichte onderzoek kan bij deze patiëntengroepen geen voorkeur worden uitgesproken voor een specifiek bisfosfonaat en de toedieningsweg ervan (oraal of intraveneus). In Nederland worden voor deze indicatie clodroninezuur en ibandroninezuur gebruikt voor orale toediening en pamidroninezuur, zoledroninezuur en ibandroninezuur voor intraveneuze toediening. In de overwegingen voor een keuze moeten de eventuele nadelen van de toedieningsweg en de kosten van de verschillende bisfosfonaten worden meegenomen.
De waarde van bisfosfonaten bij de behandeling van patiënten met botmetastasen ten gevolge van een prostaatcarcinoom is onzeker. Clodroninezuur en pamidroninezuur zijn niet effectief. Slechts één studie toont een significant effect aan van zoledroninezuur t.o.v. placebo. Bij deze patiëntengroep zal een afweging moeten worden gemaakt tussen de voor- en nadelen van intraveneuze behandeling met zoledroninezuur.
Onderbouwing
Achtergrond
Bothaarden of botmetastasen kunnen leiden tot ernstige morbiditeit: pijnklachten, verminderde mobiliteit, pathologische fracturen, compressie van zenuwen, wortels of ruggenmerg en hypercalciëmie. Botmetastasen gaan gepaard met een verhoogde resorptie van bot door verhoogde activiteit van osteoclasten.
Bisfosfonaten zijn middelen die de botafbraak tegengaan door remming van de activiteit van de osteoclasten. Ze worden toegepast bij patiënten met bothaarden als gevolg van multipel myeloom (ziekte van Kahler) en bij patiënten met botmetastasen van andere maligniteiten. Deze behandeling heeft vooral een preventief (zo veel mogelijk voorkomen c.q. uitstellen van aan botmetastasen gerelateerde morbiditeit) en in mindere mate een therapeutisch karakter.
Voor deze indicatie is in studieverband gebruik gemaakt van de volgende bisfosfonaten: pamidroninezuur (APD, i.v. of p.o. toegediend), clodroninezuur (i.v. of p.o.), zoledroninezuur (i.v.), ibandroninezuur (i.v. of p.o.) en etidroninezuur (i.v. en p.o.).
Conclusies
Het is aangetoond dat behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met multipel myeloom (ziekte van Kahler) en patiënten met osteolytische botmetastasen van een mammacarcinoom leidt tot vermindering van pijn en andere complicaties van bothaarden of botmetastasen (niveau 1).
(A1: Berenson 2000, Coleman 2004, Djulbegovic 2002, Hillner 2000, Hillner 2003, Mannix 2000, Pavlakis 2005, Ross 2003, Ross 2004, Wong 2002)
Het is aangetoond dat orale toediening van clodroninezuur geen invloed heeft op pijn en andere complicaties van botmetastasen ten gevolge van het prostaatcarcinoom (niveau 1).
(A2: Dearnaly 2003, Ernst 2003, Kylmala 1993, 1997)
Het is aannemelijk dat intraveneuze toediening van pamidroninezuur geen invloed heeft op pijn en andere complicaties van botmetastasen ten gevolge van het prostaatcarcinoom (niveau 2).
(A2: Small 2003)
Het is aannemelijk dat behandeling met zoledroninezuur van patiënten met botmetastasen ten gevolge van een prostaatcarcinoom leidt tot afname van pijn en andere complicaties van botmetastasen (niveau 2).
(A2: Saad 2002, 2004)
De werkgroep is van mening dat het effect van bisfosfonaten bij botmetastasen ten gevolge van andere maligniteiten dan hierboven genoemd onvoldoende is aangetoond (niveau 4).
(D: Werkgroep)
Samenvatting literatuur
Het literatuuronderzoek leverde vier Cochrane reviews op over de rol van bisfosfonaten bij resp. de ziekte van Kahler (multipel myeloom) (Djulbegovic 2002), het mammacarcinoom (Pavlakis 2005), het prostaatcarcinoom (Yuen 2006) en botmetastasen in het algemeen (Wong 2002) alsmede zeven recente (uit de periode 2000-2005) systematische reviews over de rol van bisfosfonaten bij de ziekte van Kahler (Berenson 2002), bij het mammacarcinoom (Hillner 2000, Hillner 2003) en bij botmetastasen in het algemeen(Coleman 2004, Mannix 2000, Ross 2003, Ross 2004), zes placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde studies bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van een prostaatcarcinoom (Dearnaly 2003, Ernst 2003, Kylmala 1993, Kylmala 1997, Saad 2002, Saad 2004, Small 2003) en één placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde studie bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van diverse andere soorten kanker (Rosen 2003, Rosen 2004).
In de Cochrane review over de rol van bisfosfonaten bij de ziekte van Kahler werden 11 gerandomiseerde studies met een bisfosfonaat (4x pamidroninezuur, 4x clodroninezuur, 2x etidroninezuur en 1x ibandroninezuur) versus placebo (8x) of geen behandeling (3x) opgenomen (Djulbegovic 2002). Twee andere studies, opgenomen in de review van Berenson (Berenson 2002), vergeleken zoledroninezuur met pamidroninezuur bij de ziekte van Kahler.
Behandeling met bisfosfonaten leidt tot een significante afname van pijn en van pathologische wervelfracturen bij de ziekte van Kahler (Berenson 2002, Djulbegovic 2002, Mannix 2000, Ross 2003, Ross 2004). Zoledroninezuur is even effectief als pamidroninezuur (Berenson 2002). Er is geen effect van bisfosfonaten op de overleving (Berenson 2002, Djulbegovic 2002).
In de Cochrane review over de rol van bisfosfonaten bij (meestal osteolytische) botmetastasen bij het mammacarcinoom werden 16 gerandomiseerde studies met een bisfosfonaat (7x pamidroninezuur, 5x clodroninezuur, 3x ibandroninezuur en 1x zoledroninezuur) versus placebo (14x) of geen behandeling (2x) opgenomen (Pavlakis 2005). Twee andere studies in deze review vergeleken zoledroninezuur met pamidroninezuur (Pavlakis 2005).
Behandeling met bisfosfonaten leidt bij patiënten met een mammacarcinoom tot een significante afname van aan botmetastasen gerelateerde morbiditeit (Coleman 2004, Hillner 2000, Hillner 2003, Mannix 2000, Pavlakis 2005, Ross 2004). Het risico op ‘skeletal events’ (in de Cochrane review gedefinieerd als ontstaan van nieuwe botmetastasen, pathologische fracturen, ruggenmergscompressie, noodzaak tot radiotherapie of chirurgie van het skelet en/of ontstaan c.q. progressie van pijnklachten) neemt af met 16% bij orale toediening van bisfosfonaten en met 17% bij intraveneuze toediening (Pavlakis 2005). Er is een significante afname van pijn (Pavlakis 2005, Hillner 2000, Hillner 2003, Mannix 2000). Zoledroninezuur is minstens even effectief als pamidroninezuur (Hillner 2003, Pavlakis 2005). Er is geen effect van bisfosfonaten op de overleving (Pavlakis 2005).
Een Cochrane review over de rol van bisfosfonaten bij botmetastasen bij het prostaatcarcinoom kwam niet tot eenduidige conclusies (Yuen 2006). Clodroninezuur en pamidroninezuur zijn niet effectief in vergelijking met placebo bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van prostaatcarcinoom (Dearnaly 2003, Ernst 2003, Kylmala 1993 en 1997, Small 2003). Zoledroninezuur leidt in vergelijking met placebo tot een significante afname van pijnklachten en andere complicaties van botmetastasen bij het prostaatcarcinoom (Saad 2002/2004).
Een placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studie bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van een aantal andere maligniteiten waaronder veel patiënten met een niet-kleincellig bronchuscarcinoom (49%) liet zien dat behandeling met zoledroninezuur leidt tot een afname van skelet-gerelateerde morbiditeit (Rosen 2003, Rosen 2004).
In de Cochrane review over de rol van bisfosfonaten in het algemeen werden 25 studies (8 bij patiënten met ziekte van Kahler, zes bij mammacarcinoom, vier bij prostaatcarcinoom en zeven bij diverse maligniteiten) met een bisfosfonaat (14x clodroninezuur, 8x pamidroninezuur, 3x etidroninezuur) versus placebo (20x) of geen behandeling (5x) opgenomen (Wong 2002). Veertien van deze studies waren ook opgenomen in de andere Cochrane reviews. Ook in deze review werd het effect van bisfosfonaten aangetoond bij de ziekte van Kahler en bij botmetastasen ten gevolge van het mammacarcinoom.
Het effect van bisfosfonaten bij andere ziektes dan de ziekte van Kahler en botmetastasen ten gevolge van het mamma- of prostaatcarcinoom is niet systematisch onderzocht; in deze studies was er altijd sprake van een heterogene groep van patiënten.
Referenties
- Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, Anderson K, Lipton A, Yee GC, et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol 2002;20:3719-3736.
- Coleman RE. Bisphosphonates: clinical experience. The Oncologist 2004;9(suppl 4):14-27.
- Dearnaly DP, Sydes MR, Mason MD, Stott M, Powell CS, Robinson AC, et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of oral sodium clodronate for metastatic prostate cancer (MRC PR05 Trial). J Natl Cancer Inst 2003;95:1300-1311.
- Djulbegovic B, Wheatly K, Ross J, Clark O, Bos G, Goldschmidt H, et al. Bisphosphonates in multiple myeloma. Cochrane Database Syst Rev 2002, CD003188.
- Ernst DS, Tannock IF, Winguist EW, Venner PM, Reyno L, Moore MJ, et al. Randomised, double-blind, controlled trial of mitoxantrone/prednisone and clodronate versus mitoxantrone/prednisone and placebo in patients with hormone-refractory prostate cancer and pain. J Clin Oncol 2003;21:3335-3342.
- Hillner BE, Ingle JN, Berenson JR Janjan CG, Albain KS, Lipton A, et al. American Society of Clinical Oncology guideline on the role of bisphosphonates in breast cancer. J Clin Oncol 2000;18:1378-1391.
- Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, Gralow J, Yee G, Janjan CG, et al. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:4042-4057.
- Kylmala T, Tammela T, Risteli L, et al. Evaluation of the effect of oral clodronate on skeletal metastases with type I collagen metabolites. A controlled trial of the Finnish Prostate Cancer Group. Eur J Cancer 1993; 29A: 821-825.
- Kylmala T, Taube T, Tammela TL. Concomitant i.v. and oral clodronate in the relief of bone pain : A double-blind placebo-controlled study in patients with metastatic prostate cancer. Br J Cancer 1997; 94: 1458-1468.
- Mannix K, Ahmedzai SH, Anderson H, Lloyd-Williams M, Wilcock A. Using bisphosphonates to control the pain of bone metastases: evidence-based guidelines for palliative care. Pall Med 2000;14:455-461.
- Pavlakis N, Schmidt RL, Stockler M. Bisphosphonates for breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005, CD003474.
- Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, Yanagihara R, Hirsch V, Krzakowski M, et al. Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: a phase III, randomized trial the zoledronic acid lung cancer and other solid tumors study group. J Clin Oncol 2003;21:3150-3157.
- Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, Yanagihara R, Hirsch V, Krzakowski M, et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung cancer and other solid tumors: a randomized, phase III, double-blind placebo-controlled trial Cancer 2004;100:2613-2621.
- Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, Patel S, Broadley K, Johnston SRD. Systematic review of role of bisphosphonates on skeletal morbidity in metastatic cancer. BMJ 2003;327:469-472.
- Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, Patel S, Wonderling D, Normand C, Broadley K. A systematic review of the role of bisphosphonates in metastatic disease. Health Technol Assess 2004;8: 1-176.
- Saad F, Gleason DM, Murray R, Hussain A, Gittelman MC, Bilhartz DL, Wynne C, et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458-1468.
- Saad F, Gleason DM, Murray R, Hussain A, Gittelman MC, Bilhartz DL, Wynne C, et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with hormone-refractory metastatic prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004;96:879-882.
- Small EJ, Smith MR, Seaman JJ, Petrone Stephanie S, Kowalski MO. Combined analysis of two multicenter, randomized, placebo-controlled studies of pamidronate disodium for the palliation of bone pain in men with metastatic prostate cancer. J Clin Oncol 2003;21:4277-4284.
- Wong R, Wiffen PJ. Bisphosphonates for the relief of pain secondary to bone metastases. Cochrane Database Syst Rev 2002, CD002068.
- Yen KK, Shelley M, Sze WM, Mason MD. Bisphosphonates for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006, CD006250.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 06-12-2019
Laatst geautoriseerd : 06-12-2019
Geplande herbeoordeling : 01-01-2025
Actualisatie
Deze richtlijn is goedgekeurd op 6 december 2019. De Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA) bewaakt samen met betrokken verenigingen de houdbaarheid van deze (modules van de) richtlijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld. De geldigheidstermijn van de richtlijn is maximaal 5 jaar na vaststelling. Indien de richtlijn dan nog actueel wordt bevonden, wordt de geldigheidsduur van de richtlijn verlengd.
Houderschap richtlijn
De houder van de richtlijn (NVA) moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen.
IKNL draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.
Juridische betekenis van richtlijnen
Een richtlijn is een kwaliteitsstandaard. Een kwaliteitsstandaard beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een kwaliteitsstandaard in het Register van Zorginstituut Nederland betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de kwaliteitsstandaard beschreven zorg verzekerde zorg is.
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.
Algemene gegevens
Autoriserende/instemmende en bij de werkgroep betrokken verenigingen:
- Nederlandse Internisten Vereniging
- Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
- Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
- Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
- Nederlandse Vereniging voor Neurologie
- Vereniging voor Specialisten Ouderengeneeskunde
- Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
- Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
- Nederlandse vereniging voor professionele palliatieve zorg
Financiering
Deze richtlijn c.q. module is gefinancierd door IKNL. De inhoud van de richtlijn c.q. module is niet beïnvloed door de financierende instantie.
Procesbegeleiding
IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg dat zich richt op het continu verbeteren van de oncologische en palliatieve zorg.
IKNL benadert preventie, diagnose, behandeling, nazorg en palliatieve zorg als een keten waarin de patiënt centraal staat. Om kwalitatief goede zorg te waarborgen ontwikkelt IKNL producten en diensten ter verbetering van de oncologische zorg, de nazorg en de palliatieve zorg, zowel voor de inhoud als de organisatie van de zorg binnen en tussen instellingen. Daarnaast draagt IKNL nationaal en internationaal bij aan de beleidsvorming op het gebied van oncologische en palliatieve zorg.
IKNL rekent het (begeleiden van) ontwikkelen, implementeren en evalueren van multidisciplinaire, evidence-based richtlijnen voor de oncologische en palliatieve zorg tot een van haar primaire taken. IKNL werkt hierbij conform de daarvoor geldende (inter)nationale kwaliteitscriteria. Bij ontwikkeling gaat het in toenemende mate om onderhoud (modulaire revisies) van reeds bestaande richtlijnen.
Doel en doelgroep
Doel
Een richtlijn geeft aanbevelingen ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek en consensus. De richtlijn 'Pijn’ geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met pijn bij kanker (zowel in de curatieve als de palliatieve fase) en beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren.
Hoewel de evidentie alleen is verzameld voor de diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker zijn de aanbevelingen ook grotendeels van toepassing voor patiënten met andere levensbedreigende aandoeningen.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met pijn zoals huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde, medisch specialisten, apothekers, verpleegkundigen, verzorgenden, verpleegkundig specialisten, physician assistants, fysiotherapeuten, medisch maatschappelijk werkers, geestelijk verzorgers, GZ- en klinisch psychologen.
Indien in de richtlijn wordt gesproken over zorgverleners rondom de patiënt met pijn, worden, afhankelijk van de specifieke situatie van de patiënt, alle bovengenoemde professionals bedoeld.
De richtlijn is ook relevant voor zorgverleners van andere disciplines en vrijwilligers die werkzaam zijn in de palliatieve fase. De multidimensionele benadering van de patiënt in de palliatieve fase vergt immers een gezamenlijke, interdisciplinaire verantwoordelijkheid, zoals ook in het Kwaliteitskader palliatieve zorg Nederland is beschreven.
Samenstelling werkgroep
Alle werkgroepleden en klankbordleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke, beroeps- en patiëntenverenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is geprobeerd rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines.
Het patiëntenperspectief is vertegenwoordigd door Patiëntenfederatie Nederland.
Bij de uitvoering van het evidence-based literatuuronderzoek is de kaderopleiding Palliatieve Zorg en een literatuuronderzoeker van IKNL en de voorzitter van de richtlijnwerkgroep betrokken geweest.
Werkgroepleden
- Mw. prof. dr. M.H.J. van den Beuken-van Everdingen, internist, NIV
- Dhr. dr. M.J.M.M. Giezeman †, anesthesioloog, NVA
- Dhr. dr. A. de Graeff (voorzitter), internist-oncoloog en hospice-arts, Palliactief
- Mw. drs. H. Klaren, klinisch geriater, NVKG
- Mw. B. Kramp, verpleegkundig specialist, V&VN
- Dhr. drs. M. Martens, specialist ouderengeneeskunde en consulent palliatieve zorg, Verenso
- Mw. drs. M.J. Oortman, huisarts, SCEN-arts, palliatief consulent en hospice-arts, NHG
- Dhr. drs. P. Oosterhof, poliklinisch apotheker, NVZA
- Mw. prof.dr. A.K.L. Reyners, internist, NIV
- Mw. M. Schielke, verpleegkundig pijnspecialist, V&VN
- Mw. drs. M.C. Sieders, huisarts (waarnemend), SCEN-arts, palliatief consulent, NHG
- Dhr. dr. M.F.M. Wagemans, anesthesioloog, NVA
Klankbordleden
- Dhr. prof. dr. K.C.P. Vissers, anesthesioloog, NVA
- Mw. drs. L. Bellersen, cardioloog, NVVC
- Mw. drs. B.A. Brouwer, neuroloog/pijnspecialist NVN/pijnspecialist
- Mw. M. Geerts, verpleegkundig specialist, V&VN
- Dhr. drs. S.M. de Hosson, longarts, NVALT
- Mw. drs. S. Visser, apotheker, KNMP
- Mw. drs. R. Lammers, beleidsmedewerker, Patiëntenfederatie Nederland
Ondersteuning
- Mw. T.T.M. Bluemink-Holkenborg, secretaresse, IKNL
- Mw. drs. M.G. Gilsing, adviseur (richtlijnen) palliatieve zorg, IKNL
- Mw. dr. O.L. van der Hel, literatuuronderzoeker, IKNL
- Prof.dr. J Kleijnen, epidemioloog, literatuuronderzoeker MUMC Maastricht/York
- Mw. L.K. Liu, secretaresse, IKNL
- Dhr. dr. R. Vernooij (i.s.m. de kaderopleiding Palliatieve Zorg), literatuuronderzoeker, IKNL
Belangenverklaringen
Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van werkgroep gemandateerd door de wetenschappelijke en beroepsverenigingen.
Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Een onafhankelijkheidsverklaring ‘Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling' zoals vastgesteld door onder meer de KNAW, KNMG, Gezondheidsraad, CBO, NHG en Orde van Medisch Specialisten is door de werkgroepleden bij aanvang en bij afronding van het traject ingevuld. De bevindingen zijn schriftelijk vastgelegd in de belangenverklaring en opvraagbaar via info@iknl.nl.
Inbreng patiëntenperspectief
De input van patiëntvertegenwoordigers is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt. Patiëntenfederatie Nederland is in het gehele richtlijntraject meegenomen en heeft plaats gehad in de klankbordgroep (zie ook de Samenstelling van de werkgroep).
Tijdens de landelijke consultatiefase heeft Patiëntenfederatie Nederland commentaar gegeven op de conceptrichtlijn en patiënten/naasten geraadpleegd via een referentenpanel voor onderzoeksaanvragen op het gebied van palliatieve zorg. Ook heeft de Patiëntenfederatie Nederland - naast NFK, nog andere patiëntenorganisaties benaderd voor het leveren van commentaar.
Patiëntenfederatie Nederland heeft tot slot de richtlijn goedgekeurd.
Patiënteninformatie gebaseerd op de richtlijn is opgesteld en gepubliceerd op de daarvoor relevante sites (o.a. zie link https://www.kanker.nl/gevolgen-van-kanker/pijn/wat-is/pijn-bij-kanker#show-menu).
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn.
Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de zorgpraktijk, inclusief borging daarvan.
Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL samen met de richtlijnwerkgroep een implementatieplan op en ondersteunt een aantal basis-activiteiten voor de implementatie. De verantwoordelijkheid voor verdere implementatie-activiteiten ligt bij de eigenaar van de richtlijn (en het veld).
Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie kunnen zowel op landelijk als regionaal niveau plaatsvinden. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme.
Het implementatieplan bij deze richtlijn is een belangrijk hulpmiddel om effectief de aanbevelingen uit deze richtlijn te implementeren voor en door de verschillende disciplines.
Werkwijze
In de huidige richtlijn zijn de NVA-richtlijn van 2015 en de richtlijn 'Pijn' van Pallialine samengevoegd. Daarbij zijn de onderdelen van de NVA-richtlijn, die in 2015 niet zijn herzien (en waarbij de teksten van de NVA-versie van 2008 onveranderd zijn gehandhaafd) grotendeels evidence-based (op basis van aanvullend literatuuronderzoek) aangepast en aangevuld met evidence-based en consensus-based teksten over de diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met gevorderde stadia van COPD of hartfalen. De onderdelen van de NVA-richtlijn die in 2015 zijn herzien zijn onveranderd overgenomen (zie ook de Algemene inleiding).
De bedoeling is om te komen tot een integrale en actuele richtlijn over de diagnostiek en behandeling van pijn bij zowel patiënten met kanker (in de curatieve én de palliatieve fase) als bij patiënten met COPD of hartfalen.
Voor de evidence-based (herzieningen van) modules zijn de aanbevelingen voorzien van een gradering met cijfers en letters om de verhouding tussen de sterkte van de aanbeveling en de kwaliteit van de evidence weer te geven (zie onderstaande tabel). Deze werkwijze is gebaseerd op de methodiek zoals voorgesteld door de GRADE working group (zie http://www.gradeworkinggroup.org).
|
Gradering van aanbevelingen |
|
|
Sterkte van de aanbeveling |
Cijfer |
|
Sterke aanbeveling |
1 |
|
Zwakke aanbeveling |
2 |
|
Kwaliteit van de evidence |
Letter |
|
Hoog |
A |
|
Matig |
B |
|
Laag |
C |
|
Zeer laag |
D |
De richtlijnteksten die gebaseerd zijn op uitgangsvragen, zijn opgebouwd volgens het volgende vaste stramien: uitgangsvraag en aanbevelingen, literatuur, conclusies, overwegingen en referenties. De evidence tabellen staan bij de desbetreffende modules. De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.
De uitgangsvragen zijn óf evidence-based (via de GRADE methodiek) óf consensus-based (zonder systematisch literatuuronderzoek) uitgewerkt.
De GRADE-methodiek
Selectie
Naast de selectie van studies op relevantie werd tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht:
- Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's)
- Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT's)
Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek.
Critical appraisal
De kwaliteit van bewijs wordt weergegeven in vier categorieën: hoog, matig, laag en zeer laag. RCT's starten hoog en observationele studies starten laag. Vijf factoren verlagen de kwaliteit van de evidentie (beperkingen in onderzoeksopzet, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatie bias) en drie factoren kunnen de kwaliteit van de evidentie verhogen (sterke associatie, dosis-respons relatie, plausibele (residuele) confounding) (zie tabel 1).
Tabel 1. GRADE-methodiek voor het graderen van bewijs
|
Quality of evidence |
Study design |
Lower if * |
Higher if * |
|
High (4) |
Randomized trial |
Study limitations -1 Serious -2 Very serious Inconsistency -1 Serious -2 Very serious Indirectness -1 Serious -2 Very serious Imprecision -1 Serious -2 Very serious Publication bias -1 Likely -2 Very likely |
Large effect + 1 Large + 2 Very large Dose response + 1 Evidence of a gradient All plausible confounding + 1 Would reduce a demonstrated effect, or + 1 Would suggest a spurious effect when results show no effect |
|
Moderate (3) |
|
||
|
Low (2)
|
Observational study |
||
|
Very low (1) |
|
Algehele kwaliteit van bewijs
Omdat het beoordelen van de kwaliteit van bewijs in de GRADE-benadering per uitkomstmaat geschiedt, is er behoefte aan het bepalen van de algehele kwaliteit van bewijs. Zowel voor als na het literatuuronderzoek wordt door de richtlijnwerkgroep bepaald welke uitkomstmaten cruciaal, belangrijk en niet belangrijk zijn.
Het niveau van de algehele kwaliteit van bewijs wordt in principe bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs. Als echter de kwaliteit van het bewijs verschilt tussen de verschillende cruciale uitkomstmaten zijn er twee opties:
- De uitkomstmaten wijzen in verschillende richtingen (zowel gewenst als ongewenste effecten) of de balans tussen gewenste en ongewenste effecten is onduidelijk, dan bepaalt de laagste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaten de algehele kwaliteit van bewijs;
- De uitkomstmaten in dezelfde richting wijzen (richting gewenst of richting ongewenst effecten), dan bepaalt de hoogste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaat dat op zichzelf voldoende is om de interventie aan te bevelen de algehele kwaliteit van bewijs.
Tabel 2. Formulering conclusies op basis van kwaliteit van bewijs per uitkomstmaat
|
Kwaliteit van bewijs |
Interpretatie |
Formulering conclusie |
|
Hoog |
Er is veel vertrouwen dat het werkelijk effect dicht in de buurt ligt van de schatting van het effect. |
Er is bewijs van hoge kwaliteit dat...
(Referenties) |
|
Matig |
Er is matig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij de schatting van het effect, maar er is een mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt. |
Er is bewijs van matige kwaliteit dat...
(Referenties) |
|
Laag |
Er is beperkt vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillend zijn van de schatting van het effect. |
Er is bewijs van lage kwaliteit dat....
(Referenties) |
|
Zeer laag |
Er is weinig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van de schatting van het effect. |
Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat....
(Referenties) |
|
Formulering algehele kwaliteit van bewijs: hoog/matig/laag/zeer laag |
||
Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen’
Naast de evidence uit de literatuur (conclusies) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen' in de richtlijntekst. Hierin worden de conclusies (op basis van de literatuur) geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen.
Figuur 1. Van bewijs naar aanbeveling
Bij het schrijven van de overwegingen zijn onderstaande zaken in acht genomen.
- Kwaliteit van het bewijs
Hoe hoger de algehele kwaliteit van het bewijs, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. - Balans van gewenste en ongewenste effecten
Hoe groter het verschil is tussen de gewenste en ongewenste effecten, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Hoe kleiner dit verschil of hoe meer onzekerheid over de grootte van het verschil, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
Toelichting: - Patiëntenperspectief
Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van patiënten bij het afwegen van de voor- en nadelen van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. - Professioneel perspectief
Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van professionals ten aanzien van de toepasbaarheid van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.
Toelichting:
- Kennis en ervaring met technieken/therapieën.
- Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie.
- Verwachte tijdbesparing.
- Verlies aan tijd door het invoeren van de interventie.
N.B.: de hierna volgende factoren (5, 6 en 7) alleen evalueren als een positief geformuleerde aanbeveling wordt overwogen! Een positief geformuleerde aanbeveling is een aanbeveling waarbij een bepaalde interventie wel ‘dient’ plaats te vinden (sterk) of wel ‘kan worden overwogen’ (zwak/conditioneel). Als dat daarentegen juist niet het geval is, is sprake van een negatief geformuleerde aanbeveling.
- Middelenbeslag
Hoe minder middelen er worden gebruikt (m.a.w. hoe lager de kosten van een interventie zijn vergeleken met de beschouwde alternatieven en andere kosten gerelateerd aan de interventie), des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke aanbeveling. Hoe meer onzekerheid over het middelenbeslag, des te waarschijnlijker wordt een conditionele aanbeveling. - Organisatie van zorg
Hoe meer onzekerheid of de geëvalueerde interventie daadwerkelijk op landelijke schaal toepasbaar is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
Toelichting: - Maatschappelijk perspectief
(Juridische overwegingen/ethische overwegingen/industriële belangen/vergoeding door verzekeraars/politieke en strategische consequenties)
Hoe groter de onzekerheid hierover is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
Toelichting:
- Indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling mogelijk de voorkeur hebben.
Methode voor het formuleren van aanbevelingen
GRADE kent twee soorten aanbevelingen: sterke aanbevelingen of conditionele (zwakke) aanbevelingen. De sterkte van aanbevelingen reflecteert de mate van vertrouwen waarin – voor de groep patiënten waarvoor de aanbevelingen zijn bedoeld - de gewenste effecten opwegen tegen de ongewenste effecten.
Formulering:
- Sterke aanbevelingen: Doe/geef etc. (of er dient…. te worden gegeven/gedaan)
- Zwakke/conditionele aanbevelingen: Overweeg….. te geven/te doen.
Consensus-based methodiek
Naast de evidence-based uitwerking (GRADE) zijn er ook uitgangsvragen via de consensus-based methodiek uitgewerkt. Hierbij zijn de richtlijnteksten ook gebaseerd op evidence, maar is er geen systematisch literatuuronderzoek gedaan en zijn de gevonden studies niet methodologisch beoordeeld.