Uitgangsvraag

Op welk moment dient bij kinderen met schisis genetisch onderzoek te worden verricht?

 

Subvragen:

Wat is de optimale strategie voor genetische diagnostiek bij schisis?

 

Wat zijn de randvoorwaarden waaraan genetisch onderzoek moet voldoen bij schisis?

 

In hoeverre spelen nieuwe ontwikkelingen een rol bij het beleid ten aanzien van genetisch onderzoek?

Aanbeveling

Timing en indicatie voor genetisch onderzoek

Verwijs patiënten met een lipspleet met en zonder kaakspleet, lip-kaak-gehemeltespleet en gehemeltespleet bij voorkeur vóór de eerste operatie naar de afdeling Medische Genetica van een Universitair Medisch Centrum.

 

Bespoedig de verwijzing indien sprake is van groei- en voedingsproblemen, geassocieerde afwijkingen, ontwikkelingsachterstand, specifieke verdenking op een syndroomdiagnose of chromosoomafwijking.

 

Verricht bij een zuigeling met gehemeltespleet in eerste instantie een single nucleotide polymorphism (SNP) array voorafgaande aan de eerste operatie en eventueel in tweede instantie aanvullend genetisch onderzoek d.m.v. een genenpanel of Whole Exome Sequencing. Bij een kind met lipspleet met en zonder kaakspleet, of lip-kaak-gehemeltespleet is het advies de mogelijkheid van aanvullend genetisch onderzoek te overwegen en met ouders te bespreken.

 

Optimale strategie voor genetische diagnostiek bij schisis

Wanneer wordt besloten aanvullende genetische diagnostiek te verrichten bij patiënten met niet-syndromale schisis, is het advies Whole Exome Sequencing naar Single Nucleotide Variations in genpanels in combinatie met genoombreed Copy Number Variations-onderzoek te verrichten.

 

Randvoorwaarden voor genetisch onderzoek

Betrek altijd een klinisch geneticus indien genetisch onderzoek bij een kind met schisis wordt verricht.

 

Zorg voor een goede samenwerking tussen de klinisch geneticus en de laboratoriumspecialist. De laboratoriumspecialist dient goed te zijn geïnformeerd over de verschijnselen van de patiënt en de familie anamnese.

 

Betrek ouders bij de besluitvorming van de genetische diagnostiek en informeer hen goed over de inhoud van het onderzoek en de mogelijke uitslagen. Met name over de mogelijke kans op het vaststellen van een syndroomdiagnose die consequenties kan hebben later in het leven en de mogelijkheid van onduidelijke uitslagen of nevenbevindingen.

 

Voer binnen het laboratorium een jaarlijkse evaluatie uit van de resultaten van de uitgevoerde genetische onderzoeken, zodat inzicht wordt verkregen in de opbrengsten van de verrichte diagnostiek.

Inleiding

Schisis is een aangeboren afwijking met een complexe etiologie met een breed spectrum aan oorzaken bestaande uit onder andere enkele genmutaties, chromosoomafwijkingen, teratogenen, voedingsdeficiënties en infecties in de zwangerschap (Dixon, 2011; Leslie, 2013; Conte, 2016).

 

De verschillende typen schisis worden gecategoriseerd in syndromaal en niet- syndromaal, op basis van bijkomende verschijnselen en/of een ontwikkelingsachterstand. Er zijn meer dan 275 syndromen beschreven waarbij schisis een kenmerkend verschijnsel is (Setó-Salvia, 2014). Van een groeiend aantal syndromen is het verantwoordelijke gen bekend (Conte, 2016). Op dit moment wordt verondersteld dat 50% van de gehemeltespleten en 70% van de lipspleet met en zonder kaakspleten en lip-kaak-gehemeltespleten als niet-syndromaal kan worden beschouwd (Stanier, 2004; Dixon, 2011; Leslie, 2013; Wen, 2015). De oorzaak van niet-syndromale schisis is complex, waarvan in het algemeen wordt aangenomen dat een combinatie van genetische- en omgevingsfactoren een rol speelt.

 

Het onderscheid tussen syndromale en niet-syndromale schisis blijkt echter niet scherp.

De geassocieerde afwijkingen bij syndromale schisis zijn niet altijd herkenbaar of kunnen ook pas later in het leven verschijnen (van der Veen, 2006; Rozendaal, 2012, Setó-Salvia, 2014). Rittler (2011) vermeldt dat bij 7 tot 9% van de aanvankelijk als geïsoleerd veronderstelde schisis toch sprake blijkt van geassocieerde afwijkingen. Voorts blijken verschillende bekende ‘syndromale’ schisisgenen ook verantwoordelijk te kunnen zijn voor niet-syndromale schisis (Jezewski, 2003; Leoyklang, 2006; Leslie, 2015a en b, Moreno, 2009; Rahimov, 2012, Setó-Salvia, 2014, Brito, 2015).

 

Om goede zorg te kunnen bieden aan patiënten met schisis is etiologisch onderzoek van belang. Afhankelijk van de onderliggende oorzaak kan schisis gepaard gaan met specifieke bijkomende verschijnselen waarvoor controles van belang zijn (Maarse, 2012; Setó-Salvia, 2014). Prognose en herhalingskans hangen samen met deze onderliggende oorzaak.

 

Dit geldt zowel voor kinderen met schisis met bijkomende verschijnselen als voor kinderen die bij geboorte een geïsoleerde schisis lijken te hebben.

 

Op dit moment zijn verschillende mogelijkheden van DNA-onderzoek in de diagnostiek beschikbaar waaronder gericht genonderzoek, genpanelanalyse, Whole Exome Sequencing en Array analyse.

 

De vraag is wat de optimale strategie is bij de genetische diagnostiek bij schisis. Met name is het de vraag of door de nieuwe technische ontwikkelingen, de huidige diagnostische mogelijkheden en voortschrijdend inzicht het beleid ten aanzien van het verrichten van aanvullend genetische diagnostiek nog gebaseerd moet zijn op de aanwezigheid van bijkomende afwijkingen en/of type schisis.

Samenvatting literatuur

Niet van toepassing.

Zoeken en selecteren

De uitgangsvraag werd vanwege methodologische beperkingen niet systematisch uitgewerkt. Er werd een algemene search verricht naar klinisch genetische diagnostiek bij schisis. Een beschrijving van relevante literatuur en overige overwegingen zijn opgenomen in de paragraaf ‘overwegingen’. De aanbevelingen zijn daarom voornamelijk gebaseerd op expert opinion.

Referenties

  1. Bashir MA, Hodgkinson PD, Montgomery T, Splitt M. 22q11 Deletion in children with cleft lip and palate--is routine screening justified? J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2008;61(2):130-2.
  2. Brito LA, Yamamoto GL, Melo S, Malcher C, Ferreira SG, et al. Rare Variants in the Epithelial Cadherin Gene Underlying the Genetic Etiology of Nonsyndromic Cleft Lip with or without Cleft Palate. Hum Mutat. 2015 Nov;36(11):1029-33.
  3. Bureau A, Parker MM, Ruczinski I, Taub MA, Marazita ML, et al. Whole exome sequencing of distant relatives in multiplex families implicates rare variants in candidate genes for oral clefts. Genetics. 2014 Jul;197(3):1039-44.
  4. Conte F, Oti M, Dixon J, Carels CE, Rubini M, Zhou H. Systematic analysis of copy number variants of a large cohort of orofacial cleft patients identifies candidate genes for orofacial clefts. Hum Genet. 2016 Jan;135(1):41-59.
  5. Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC. Cleft lip and palate: understanding genetic and environmental influences. Nat Rev Genet. 2011 Mar;12(3):167-78.
  6. Fakhouri WD, Rahimov F, Attanasio C, Kouwenhoven EN, Ferreira De Lima RL, et al. An etiologic regulatory mutation in IRF6 with loss- and gain-of-function effects. Hum Mol Genet. 2014 May 15;23(10):2711-20
  7. Jezewski PA, Vieira AR, Nishimura C, Ludwig B, Johnson M, et al. Complete sequencing shows a role for MSX1 in non-syndromic cleft lip and palate. J Med Genet. 2003 Jun;40(6):399-407.
  8. Kousa YA, Schutte BC. Toward an orofacial gene regulatory network. Dev Dyn. 2015 Sep 1.
  9. Leslie EJ, Marazita ML. Genetics of cleft lip and cleft palate. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2013 Nov;163C(4):246-58.
  10. Leslie EJ, Koboldt DC, Kang CJ, Ma L, Hecht JT, et al. IRF6 mutation screening in nonsyndromic orofacial clefting: analysis of 1521 families. Clin Genet. 2015a Sep 8.
  11. Leslie EJ, Taub MA, Liu H, Steinberg KM, Koboldt DC, et al. Identification of functional variants for cleft lip with or without cleft palate in or near PAX7, FGFR2, and NOG by targeted sequencing of GWAS loci. Am J Hum Genet. 2015b Mar 5;96(3):397-411.
  12. Leoyklang P, Siriwan P, Shotelersuk V. A mutation of the p63 gene in non-syndromic cleft lip. J Med Genet. 2006 Jun;43(6):e28.
  13. Maarse W, Rozendaal AM, Pajkrt E, Vermeij-Keers C, Mink van der Molen AB, van den Boogaard MJ. A systematic review of associated structural and chromosomal defects in oral clefts: when is prenatal genetic analysis indicated? J Med Genet. 2012 Aug;49(8):490-8.
  14. Moreno LM, Mansilla MA, Bullard SA, Cooper ME, Busch TD, Machida J, Johnson MK, Brauer D, Krahn K, Daack-Hirsch S, L'heureux J, Valencia-Ramirez C, Rivera D, López AM, Moreno MA, Hing A, Lammer EJ, Jones M, Christensen K, Lie RT, Jugessur A, Wilcox AJ, Chines P, Pugh E, Doheny K, Arcos-Burgos M, Marazita ML, Murray JC, Lidral AC. FOXE1 association with both isolated cleft lip with or without cleft palate, and isolated cleft palate. Hum Mol Genet. 2009 Dec 15;18(24):4879-96
  15. Osoegawa K, Vessere GM, Utami KH, Mansilla MA, Johnson MK, et al. Identification of novel candidate genes associated with cleft lip and palate using array comparative genomic hybridisation. J Med Genet. 2008 Feb;45(2):81-6
  16. Rahimov F, Jugessur A, Murray JC. Genetics of nonsyndromic orofacial clefts. Cleft Palate Craniofac J. 2012 Jan;49(1):73-91.
  17. Rittler M, Cosentino V, López-Camelo JS, Murray JC, Wehby G, Castilla EE. Associated anomalies among infants with oral clefts at birth and during a 1-year follow-up. Am J Med Genet A. 2011 Jul;155A(7):1588-96.
  18. Rozendaal AM, Luijsterburg AJ, Ongkosuwito EM, van den Boogaard MJ, de Vries E, Hovius SE, Vermeij-Keers C. Delayed diagnosis and underreporting of congenital anomalies associated with oral clefts in the Netherlands: a national validation study. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2012 Jun;65(6):780-90.
  19. Setó-Salvia N, Stanier P. Genetics of cleft lip and/or cleft palate: association with other common anomalies. Eur J Med Genet. 2014 Aug;57(8):381-93.
  20. Stanier P, Moore GE. Genetics of cleft lip and palate: syndromic genes contribute to the incidence of non-syndromic clefts. Hum. Mol. Genet. 2004; 13 (suppl 1): R73-R81
  21. Shi M, Mostowska A, Jugessur A, Johnson MK, Mansilla MA, et al. Identification of microdeletions in candidate genes for cleft lip and/or palate. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2009
  22. Veen van der FJ, van Hagen JM, Berkhof J, Don Griot JP. Regional underreporting of associated congenital anomalies in cleft patients in the Netherlands. Cleft Palate Craniofac J. 2006 Nov;43(6):710-4.
  23. Wen Y, Lu . Risk prediction models for oral clefts allowing for phenotypic heterogeneity. Front Genet. 2015 Aug 13;6:264.

Evidence tabellen

 

Overwegingen

Het onderscheid tussen niet-syndromale en syndromale schisis is niet eenduidig. Bijkomende verschijnselen kunnen zo mild zijn dat ze niet direct onderkend worden, of pas later in het leven duidelijk worden. Daarbij blijkt niet-syndromale schisis ook het gevolg te kunnen zijn van een mutatie in bekende syndromale schisisgenen of een onderliggende chromosoomafwijking (Jezewski, 2003; Leoyklang, 2006; Moreno, 2009; Oesogawa, 2008; Rahimov, 2012, Setó-Salvia, 2014, Brito, 2015; Leslie, 2015a en b). Hoewel de kans op een chromosoomafwijking samen lijkt te hangen met het type schisis (Maarse, 2012) dient men zich te realiseren dat bovengenoemde percentages grotendeels gebaseerd zijn op oude analyse methoden, waarbij de interpretatie gebaseerd is op de kennis van dat moment.

 

Timing van genetische diagnostiek

Gezien de complexe etiologie van schisis, het groot aantal syndromen waarvan schisis onderdeel kan uitmaken, en het feit dat relevante familiegegevens een ingang kunnen zijn voor een onderliggende diagnose, is het advies een patiënt met schisis te verwijzen naar de afdeling Medische Genetica van een Universitair Medisch Centrum. Het heeft de voorkeur dat een kind met schisis voorafgaand aan de eerste operatie door een klinisch geneticus wordt gezien. Zodat genetische diagnostiek tijdig kan worden georganiseerd en bij het vaststellen van een onderliggende diagnose (bijvoorbeeld deletie 22q11.2) het beleid rond de operatie hierop kan worden aangepast. Indien onderzoek voor een operatie niet geindiceerd blijkt kan desgewenst het bloedmonster voor genetisch onderzoek tijdens de narcose worden afgenomen. Uiteraard is een snelle(re) verwijzing geïndiceerd bij groei- en voedingsproblemen, geassocieerde afwijkingen, ontwikkelingsachterstand, specifieke verdenking op een syndroomdiagnose of chromosoomafwijking.

 

De klinisch geneticus zal een uitgebreide anamnese, familie-anamnese en lichamelijk onderzoek verrichten om zo een (mogelijk) onderliggende syndroomdiagnose als oorzaak van de schisis in beeld te krijgen. De klinisch geneticus zal daarna met ouders de mogelijkheden van genetische diagnostiek en de impact op het vaststellen van het herhalingsrisico bespreken. Indien de schisis gepaard gaat met bijkomende afwijkingen, een belaste familie anamnese of verdenking op een specifieke syndroomdiagnose, is aanvullende genetische diagnostiek per definitie geïndiceerd.

 

Bij een zuigeling met een gehemeltespleet wordt geadviseerd in eerste instantie een single nucleotide polymorphism (SNP) array te verrichten, waarmee chromosomale afwijkingen, die relevant kunnen zijn voor een operatie, tijdig kunnen worden aangetoond of uitgesloten. De uitslagtermijn van een SNP array bedraagt in het algemeen 4 tot 8 weken. Wanneer hiermee geen oorzaak voor de gehemeltespleet wordt aangetoond, kan in tweede instantie worden overwogen aanvullend genetisch onderzoek te doen d.m.v. een genenpanel of whole exome sequencing (WES). De uitslag van dit onderzoek duurt vaak langer (minimaal 4 maanden) en zal dus in de meeste gevallen niet voor de operatie bekend zijn.

 

Bij een zuigeling met een lip-kaak-gehemeltespleet wordt geadviseerd aanvullend genetisch onderzoek te overwegen. Bij een gehemeltespleet en een lip-kaak-gehemeltespleet is er een grotere kans op een onderliggende syndroomdiagnose of chromosoomafwijking (Maarse, 2012). Niet altijd zijn mogelijke geassocieerde afwijkingen op jonge leeftijd herkenbaar (van der Veen, 2006; Rozendaal, 2012, Setó-Salvia, 2014). Hoewel een specifieke onderliggende diagnose wel consequenties kan hebben voor de verdere controles en counseling.

 

Bij geïsoleerde lipspleet met en zonder kaakspleet wordt door de klinische geneticus in het algemeen geen aanvullende genetische diagnostiek voorgesteld, omdat de kans op geassocieerde afwijkingen en ontwikkelingsachterstand bij lipspleet met en zonder kaakspleet lager lijkt dan bij een lip-kaak-gehemeltespleet en een gehemeltespleet (Maarse, 2012).

 

Daarentegen kan geïsoleerde lipspleet met en zonder kaakspleet ook gepaard gaan met een onderliggende chromosoomafwijking. In een studie blijkt 1,8% van de patiënten met een geïsoleerde lip spleet een 22q11.2 deletie te hebben (Rittler, 2011). Met de huidige beschikbare diagnostische mogelijkheden en inzichten kan de kans op een onderliggende etiologische microdeletie/duplicatie bij een geïsoleerde lipspleet met en zonder kaakspleet mogelijk hoger liggen.

 

Verder kan op grond van de literatuur geconcludeerd worden dat analyse van een groot aantal schisisgenen ook bij geïsoleerde lipspleet met en zonder kaakspleet een ingang kan zijn voor een onderliggende diagnose, gezondheidswinst kan opleveren (bijv. CDH1) of van belang is voor de counseling en bepaling van de herhalingskans (bijv. bij het vaststellen van een de novo IRF6 mutatie) (Brito, 2015, Jezewski, 2003; Leoyklang, 2006; Leslie, 2015a en b, Moreno, 2009; Rahimov, 2012, Setó-Salvia, 2014).

 

Aangezien er op dit moment geen studies zijn die de precieze opbrengst van een schisisgenpanel analyse beschrijven voor de verschillende schisistypen en ook bij lipspleet met en zonder kaakspleet het verrichten van genetische diagnostiek van belang kan zijn bij de counseling, is het voorstel om ook bij zuigelingen met een lipspleet met en zonder kaakspleet genetisch onderzoek te overwegen en de mogelijkheid van genetische diagnostiek met ouders te bespreken.

 

Ouders dienen goed te worden geïnformeerd over de inhoud van het DNA onderzoek, de mogelijke uitslagen en de termijn waarop deze beschikbaar komen, zodat zij op basis hiervan een gefundeerd besluit kunnen nemen. De werkgroep is van mening dat de uitslag van het onderzoek (bijvoorbeeld een genpanel voor schisis) binnen 3 maanden beschikbaar dient te zijn. Tijdens de informed consent procedure moet er speciale aandacht zijn voor de mogelijke kans op het vaststellen van een syndroomdiagnose die consequenties kan hebben later in het leven en de mogelijkheid van onduidelijke uitslagen of nevenbevindingen (Barry, 2012; Dondorp, 2013).

 

Optimale strategie voor genetische diagnostiek bij schisis

In de literatuur wordt de optimale strategie betreffende de keuze van genetische diagnostiek bij schisis niet beschreven. Wel is duidelijk dat in de meeste gevallen geen onderbouwde voorkeur kan worden aangegeven voor onderzoek naar Single Nucleotide Variations (SNV’s) in individuele kandidaatgenen of in panels van kandidaatgenen of voor onderzoek naar Copy Number Variations (CNV’s). Daarom is onderzoek met WES naar SNV’s in genpanels in combinatie met genoombreed CNV-onderzoek de aangewezen weg om te komen tot een genetische diagnose. Hierbij kan ook later naar data worden teruggegrepen om nieuw geïdentificeerde kandidaatgenen te onderzoeken.

In de nabije toekomst zal WES de aangewezen test worden welke in één onderzoek naar SNV’en CNV’s zowel in genen als daarbuiten samen kan vatten. Het is derhalve van belang dat er een goede samenwerking is tussen de klinisch geneticus en de laboratoriumspecialist. De laboratorium specialist dient goed te zijn geïnformeerd over de verschijnselen van de patiënt en de familie anamnese. Deze kennis kan van essentieel belang zijn bij de interpretatie van de genetische data.

 

Randvoorwaarden voor genetisch onderzoek

De werkgroep is van mening dat het verrichten van genetisch onderzoek bij kinderen met schisis aan een specifieke randvoorwaarden dient te voldoen:

  1. ouders dienen betrokken te worden in de besluitvorming rond de genetische, waarbij instemming van de ouders een vereiste is om te starten;
  2. bij het verrichten van de schisisgenpanelanalyse en SNP array is het van belang dat een klinisch geneticus betrokken is. Ouders dienen goed geïnformeerd te worden over de inhoud van het onderzoek en de mogelijke uitslagen. 
    Door het verrichten van een genetisch onderzoek kan een syndroomdiagnose worden gesteld waarbij sprake kan zijn van bijkomende verschijnselen bijvoorbeeld een syndroom dat gepaard gaat met een ontwikkelingsachterstand of met bijkomende verschijnselen die pas later in het leven ontstaan. Follow-up later in het leven is dan van belang. Anderzijds kan er ook sprake zijn van een niet eenduidige uitslag. Tevens bestaat er bij het verrichten van SNP array analyse een kans op nevenbevindingen;
  3. bij groei- en voedingsproblemen, geassocieerde afwijkingen, ontwikkelingsachterstand, specifieke verdenking op een syndroomdiagnose, of chromosoomafwijking is snelle diagnostiek geïndiceerd;
  4. een volledige WES kan alleen door een klinisch geneticus worden aangevraagd. WES onderzoek vindt plaats volgens een informed consent procedure waarbij ouders geïnformeerd worden over de mogelijkheid van nevenbevindingen en minder goed interpreteerbare bevindingen. Het onderzoek wordt ingezet als ouders toestemming hebben gegeven en een consentformulier hebben getekend.

Gezien de snelle ontwikkelingen binnen de genetische diagnostiek is het van belang dat alle resultaten van het verrichte genetisch onderzoek bij patiënten met schisis door de laboratoria jaarlijks worden geëvalueerd. Hiermee wordt een duidelijk beeld verkregen van de opbrengst van genetische diagnostiek bij schisis. Tevens kan een analyse worden gemaakt van de opbrengst van uitgebreide analyse bij schisis zonder opgemerkte geassocieerde afwijkingen en belaste familieanamnese ten opzichte van de totale kosten.

 

Vervolgens wordt geadviseerd patiënten rond de leeftijd van 4 tot 6 jaar opnieuw te zien voor een herevaluatie. Er is gekozen voor 4 tot 6 jaar, omdat men dan een betere indruk heeft van de ontwikkeling van het kind. Als er nog geen genetische diagnostiek is verricht, kan opnieuw worden overwogen of genetische diagnostiek geïndiceerd is.

Het vaststellen van een diagnose kan helpen bij schoolkeuze of aanvullende diagnostiek/ begeleiding. Wanneer er eerder bijkomende verschijnselen worden vastgesteld (zoals een ontwikkelingsachterstand, problemen met gehoor of visus) dan is een eerder consult geïndiceerd.

 

Tenslotte adviseert de werkgroep deze module van de richtlijn jaarlijks te herzien. Zodat het voorgestelde beleid ieder jaar kan worden aangepast aan eventuele nieuwe ontwikkelingen in de genetische diagnostiek en toenemende inzichten.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-09-2018

Laatst geautoriseerd : 01-09-2018

De richtlijnwerkgroep heeft als doel de richtlijn periodiek (digitaal) van updates te voorzien.

 

De NVPC is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Logopedie en Foniatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Mond- Kaak- en Aangezichtschirurgie
  • Nederlandse Verenging voor Schisis en Cranio Faciale Afwijkingen
  • Nederlandse Vereniging van Orthodontisten

Algemene gegevens

In samenwerking met:

Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied (NVKNO)

Nederlandse Vereniging van Orthodontisten (NVvO)

Nederlandse Vereniging voor Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie (NVMKA)

Nederlandse Vereniging voor Tandheelkunde (NVT)

Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN)

Nederlands Instituut van Psychologen (NIP)

Nederlandse Vereniging voor Logopedie en Foniatrie (NVLF)

Nederlandse Vereniging voor Schisis en Cranio-Faciale Afwijkingen (NVSCA)

Nederlandse Vereniging van Pedagogen en Onderwijskundigen (NVO)

 

Met ondersteuning van:

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

 

Financiering

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) met cofinanciering van de NVKNO, NVvO, NvT en NVMKA.

Doel en doelgroep

Doel

Doel van de richtlijn is het optimaliseren van de zorg voor patiënten met een schisis in Nederland, voor zover mogelijk onderbouwd met wetenschappelijke kennis uit onderzoek. Onder optimaliseren wordt ook verstaan het inzichtelijk maken van de oorzaak van de bestaande praktijkvariatie tussen de verschillende schisisteams en hierbij onderscheid te maken tussen gewenste en ongewenste praktijkvariatie in de behandeling van patiënten met een schisis. Dit resulteert in voorstellen voor een meer uniforme behandeling voor zover dit wetenschappelijk onderbouwd kan worden.

 

Specifieke aandacht zal worden gegeven aan de volgende onderwerpen:

    1. terugdringen van ongewenste/ongefundeerde praktijkvariatie in de werkwijze en behandelprotocollen van de Nederlandse schisisteams, zonder daarbij maatwerk, innovatie of onderzoek in de weg te staan;
    2. het beschikbaar stellen en toegankelijk maken van objectieve / evidence based informatie over de behandeling van schisis aan zorgverleners, patiënten, ouders en andere partijen;
    3. te bezien in hoeverre de bestaande organisatie van zorg aanpassing behoeft om te kunnen voldoen aan de eisen ten aanzien van “state of the art” behandeling van een kind of volwassene met een schisis en de controle daarop.

 

De richtlijn biedt op deze wijze een handvat voor een meer uniforme zorg op het gebied van de postnatale behandeling van een kind met een schisis en de implementatie van deze zorg in Nederland.

 

Doelgroep

De richtlijn is primair bedoeld voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg van een kind met een schisis: huisartsen, verloskundigen, gynaecologen, kinderartsen, keel-, neus- en oorartsen, plastische chirurgen, mond-, kaak- en aangezichtschirurgen, orthodontisten, klinisch genetici, gespecialiseerde verpleegkundigen, logopedisten, (kinder)tandartsen, medisch psychologen, orthopedagogen en maatschappelijk werkers. De secundaire doelgroep betreft de ouders en hun omgeving.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een multidisciplinair samengestelde werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een schisis en de NVSCA (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep). De werkgroepleden zijn door hun wetenschappelijke verenigingen en de NVSCA gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Samenstelling van de werkgroep:

  • dr. A.B. Mink van der Molen (voorzitter), plastisch chirurg, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • dr. R.J.C. Admiraal, KNO-arts, Radboudumc Nijmegen
  • dr. L.N.A. van Adrichem, plastisch chirurg, Erasmus MC Rotterdam
  • drs. F.Bierenbroodspot, Mond-, Kaak- en Aangezichtschirurg, Isala, Zwolle
  • drs. D. Bitterman, tandarts, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • dr. M.J.H. van den Boogaard, Klinisch Geneticus, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • drs. J.M. Dijkstra-Putkamer MPA, logopedist, Medisch Centrum Leeuwarden
  • dr. M.C.M. van Gemert-Schriks, tandarts-pedodontoloog, Academisch Centrum Tandheelkunde Amsterdam
  • Prof.dr. A.M. Kuijpers-Jagtman, orthodontist, Radboudumc Nijmegen
  • dr.C.M.Moues-Vink, plastisch chirurg, Medisch Centrum Leeuwarden Friesland
  • dr. H.F.N. Swanenburg de Veye, gezondheidszorgpsycholoog, Universitair Medisch Centrum Utrecht/Wilhelmina Kinderziekenhuis
  • drs. N. van Tol – Verbeek, orthopedagoog-generalist; Koninklijke Kentalis Deventer / Almelo
  • dr. C. Vermeij – Keers, registratieleider, Nederlandse Vereniging voor Schisis en Craniofaciale Afwijkingen
  • drs. H. de Wilde, logopedist, Universitair Medisch Centrum Utrecht

 

Met ondersteuning van:

  • P.H. Broos MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • dr. I.M. Mostovaya, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

 

Met dank aan:

  • drs. N.G. Janssen, Mond-, kaak- en aangezichtschirurg, Universitair Medisch Centrum Utrecht

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Op de richtlijnendatabase in de richtlijn behandeling van patiënten met een schisis vindt u een overzicht van de belangen van alle werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen.

 

In 2017/2018 hebben we de belangen opnieuw uitgevraagd van de mensen die meegewerkt hebben aan de aanvullende modules: (1) Le Fort I vs. distractie-osteogense en (2) NAM. Een overzicht van de belangen van deze werkgroepleden is zichtbaar in onderstaande tabel.  

 

De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatiemanagement

Extern gefinancierd onderzoek

Kennisvalorisatie

Overige belangen

Admiraal

Arts

geen

nee

nee

nee

nee

nee

nee

Bierenbroodspot

lid werkgroep vanuit de
NVMKA

nee

nee

nee

nee

nee

nee

nee

Bitterman

kinderarts in WKZ Utrecht. Op dit moment hoofd poli kindertandheelkunde van WKZ Utrecht

werkzaam als tandarts in algemene praktijk

nee

nee

nee

nee

nee

nee

De Wilde

logopedist WKZ Utrecht

Post HBO cursus Schisis

nee

nee

nee

nee

nee

nee

Dijkstra-Putkamer

logopedist schisisteam (8 uur p/w)
physician assistant KNO (32 uur p/w)

voorzitter werkgroep
logopedisten schisisteams
Nederland, onbetaald. Bestuurslid stichting Schisis Friesland, onbetaald. Bestuurslid NVSCA, onbetaald

nee

nee

nee

nee

nee

nee

Kuipers-Jagtman

Hoogleraar orthodontie; omvang 1,0 fte tot 01-03-2014; daarna 0,6 fte

Editor-in-Chief Orthodontics and Craniofacial Research, hoofdredacteur scientific impact-factor journal op het gebied van orthodontisch en craniofaciaal onderzoek; 0,2 fte, betaald
Deputy Professor, Universitas Indonesia, Jakarta (Indonesia), onderwijs en onderzoek op het gebied van orthodontie en schisis; onbetaald
Member Cochrane Oral Health Expert Group, beoordeling en priorering van onderwerpen voor Cochrane Systematic Reviews, beoordeling van Chochrane protocollen op het gebied van Oral Health, waaronder ook schisis valt; ontbetaald
Councillor World Federation of Orthodfontics, professional world organisation to advance the art and science of orthodontics throughout the world; onbetaald
Voorzitter Stichting Sumbing Bibir voor behandeling van en onderzoek naar schisis in Indonesia; onbetaald

nee

nee

Ik was tot 01-01-2014 hoofd van het Centrum voor Schisis en Craniofaciale Afwijkingen van het Radboudumc.

nee

nee

nee

Mink van der Molen

50% UMCU, 50% St.
Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein

nee

nee

nee

nee

nee

nee

nee

Moues

Werkgroep lid
Plastisch Chirurg te Leeuwarden

nee

nee

nee

nee

nee

nee

nee

Swanenburg de Veye

Gezondheidszorgpsycholoog

geen

nee

nee

nee

nee

nee

nee

Van Adrichem

Plastisch Chirurg, Erasmus MC Rotterdam (Sophia Kinderziekenhuis), sectorhoofd
Plastisch Chirurg, Velthuiskliniek (via Maatschap plastische chirurgie AZR/SFG)
Opleider Plastische Chirurgie Erasmus MC / SFG; plv afdelingshoofd Erasmus MC plch

Adviseur Medirisk/VVAA (betaald via Maatschap)
Vice-voorzitter kinderchirurgische groep (onbetaald, SKZ)
Secretaris concilium plastico chirurgicum (onbetaald, nvpc)
BBC NVPC adviseur op afroep (onbetaald)
Klankbordgroep Nieuwbouw Erasmus MC (onbetaald)
Projectgroep structuur thema Dijkzigt (onbetaald)
Voorzitter schisisteam Erasmus MC (onbetaald)
Voorzitter landelijke "Kenniscentra Schedelvormafwijkingen"

nee

nee

nee

nee

nee

nee

Van den Boogaard

klinisch geneticus

nee

nee

nee

nee

nee

nee

nee

Van Gemert – Schriks

Tandarts-pedodontoloog
- Coördinator post-initiële opleiding kindertandheelkunde (ACTA)
- Tandarts pedodontoloog CBT Rijnmond

 

geen

geen

geen

nvt

nvt

nee

Van Tol-Verbeek

behandelcoördinator Kentalis
vroeg-behandeling - 0,8 FTE

lid netwerk LZMG
en van de NVO (onbetaald)

nee

nee

nee

nee

nee

nee

Vermeij – Keers

registratieleider NVSCA schisis
en craniofaciale afwijkingen (onbetaald)

wetenschappelijk onderzoeker
Erasmus MC; gepensioneerd
met gastvrijheidsovereenkomst
(onbetaald)

nee

nee

nee

nee

nee

nee

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door middel van een focusgroepbijeenkomst. Een geanonimiseerd verslag is als bijlage bij de richtlijn gevoegd. De resultaten van de focusgroepbijeenkomst zijn waar mogelijk verwerkt in de richtlijn. Daarnaast heeft de BOSK de conceptrichtlijn beoordeeld tijdens de commentaarfase en suggesties voor verbetering van de richtlijn gegeven.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

 

De richtlijn wordt opgenomen in de richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl) waarmee hij toegankelijk is voor alle relevante beroepsgroepen en patiënten. Daarnaast wordt er een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in tijdschriften van de deelnemende wetenschappelijke verenigingen. Ook is de richtlijn te downloaden vanaf de websites van betrokken wetenschappelijke verenigingen en de NVSCA.

 

De werkgroep heeft echter besloten geen nieuwe indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn. De werkgroep beveelt de betrokken wetenschappelijke verenigingen aan om pas over een aantal jaren uitkomstindicatoren te ontwikkelen als de kwaliteitsregistratie van de NVSCA en PROMS ─ volgens bijvoorbeeld ICHOM ─ volledig operationeel zijn. Om dit te bereiken dienen de schisisteams eerst de tijd te krijgen toe te werken naar een uniforme werkwijze zoals beschreven in module Organisatie van zorg en het implementeren van PROMS.

Werkwijze

AGREE II

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen in het rapport ‘Richtlijnen 2.0’ van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad kwaliteit van de Orde van Medisch Specialisten. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (https://www.agreetrust.org/), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn in een invitational conference knelpunten besproken waarbij, naast vertegenwoordigers van de partijen in de werkgroep, vertegenwoordigers van de Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), de Bosk en Achmea aanwezig waren. Een verslag hiervan kunt u vinden in de bijlage bij de richtlijn.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn vervolgens verder uitgewerkt door de leden van de werkgroep en tijdens de werkgroepvergadering vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als kritiek, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vond, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en naar systematische reviews in Medline (OVID) en Cochrane Library. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van de desbetreffende uitgangsvraag. De gedetailleerde zoekstrategieën zijn vermeld in een bijlage bij de richtijn.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de kolom ‘Beoordeling kwaliteit studie’ van een evidencetabel.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html).

 

B) Voor vragen over de waarde van diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

Bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de gebruikelijke EBRO-methode (Van Everdingen, 2004).

 

GRADE 

Definitie

Hoog

­      het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan;

­      er is veel vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

Matig

­      het is mogelijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan;

­      er is matig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie.

Laag

­      het is waarschijnlijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan;

­      er is beperkt vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie.

Zeer laag

­      de conclusie is zeer onzeker;

­      er is weinig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie.

 

Formuleren van de conclusies

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar een of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op voor elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden door de werkgroep de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

 

Voor vragen over de waarde van diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusie(s), waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven. Omwille van de homogeniteit is het niveau van bewijs voor alle conclusies weergegeven als hoog/matig/laag/zeer laag, waarbij EBRO niveau 1 is vertaald naar hoog, 2 naar matig, 3 naar laag en 4 naar zeer laag.

 

Wanneer er voor een uitgangsvraag geen systematisch literatuuronderzoek werd verricht, is de literatuur niet beoordeeld op kwaliteit en is de kracht van het bewijs niet bepaald.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. Bij het formuleren en graderen van de aanbeveling worden minimaal de volgende vier factoren in ogenschouw genomen: algehele kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs; balans tussen voor- en nadelen van de interventie; waarden en voorkeuren van professional en patiënten; en beschikbare middelen.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.