Vochtbeleid DKA in ziekenhuis

Beoordeeld: 10-11-2021

Uitgangsvraag

Wat is het optimale vochtbeleid bij een kind met diabetes (nieuwe DM1 of bekende DM1) met DKA in het ziekenhuis?

De uitgangsvraag bevat de volgende deelvragen:

Wat is de optimale samenstelling van het i.v. vocht: natriumchloride 0.9% (NaCl 0.9%) of Ringer lactaat?
Wat is de optimale snelheid en duur van het i.v. rehydratiebeleid?

Aanbeveling

Geef bij duidelijke tekenen van dehydratie en/of shock een intraveneuze bolus van 10 ml/kg. Gebruik hiervoor NaCl 0,9%, Ringer lactaat of een gebalanceerde infuusvloeistof zoals Plasma-Lyte én:

Herhaal deze bij tekenen van shock, zoals:
- Zwakke pulsaties.
- Hypotensie.
- Gedaald bewustzijn.
- Verhoogd lactaat (cave stuwing bij afname).
Herhaal deze laagdrempelig bij aanhoudende tekenen van dehydratie, zoals:
- Verlengde capillary refill (> 2 sec).
- Tachycardie > 2SD voor leeftijd.
- Afgenomen turgor.

Rehydreer kinderen met DKA met Ringer lactaat of NaCl 0,9% of een gebalanceerde infuusvloeistof zoals Plasma-Lyte.

Start rehydratie bij kinderen met symptomatische hyperkaliëmie en/of nierinsufficiëntie met NaCl 0,9%. Vervolg de rehydratie bij normalisatie van het kaliumgehalte met Ringer lactaat, NaCl 0,9% of een gebalanceerde infuusvloeistof zoals Plasma-Lyte.

Rehydreer kinderen met DKA in 24 tot 48 uur.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Voor alle deelvragen en uitkomstmaten geldt dat er geen afzonderlijke conclusies getrokken kunnen worden voor kinderen met new-onset DM1, en kinderen met een bekende DM1 die zich presenteren met een DKA.

Deelvraag 1: samenstelling infuusvloeistof (NaCl 0,9% versus Ringer lactaat)

Op basis van een enkele RCT (Yung, 2017; zie Samenvatting literatuur) lijkt het gebruik van Ringer lactaat in plaats van NaCl 0,9% te leiden tot een enigszins snellere metabole normalisatie: een mogelijk snellere normalisatie van bicarbonaat en pH, maar weinig tot geen verschil in de tijdsduur tot subcutane insulinetoediening (bewijskracht volgens GRADE: Laag). Daarnaast reduceert Ringer lactaat enigszins de duur van verblijf op de PICU of High Dependency Unit (bewijskracht volgens GRADE: redelijk). Voor de overige uitkomstmaten is onvoldoende bewijs: er is geen conclusie mogelijk voor eventuele effecten van de samenstelling van de infuusvloeistof (NaCl 0,9% versus Ringer lactaat) op het risico op een afname in mentale status, en het risico op hersenoedeem, andere ernstige morbiditeit of mortaliteit.

Aanvullende argumenten

Naast het beschikbare directe bewijs is er een aantal andere argumenten in deze discussie. In de internationale ISPAD-richtlijn (Wolfsdorf, 2019) wordt voor resuscitatie geadviseerd NaCl 0,9% te gebruiken en voor verdere rehydratie worden NaCl 0,45%, NaCl 0,9%, Ringer lactaat en Plasma-Lyte of Hartmann’s oplossing als mogelijkheden genoemd.

De voorkeur voor NaCl 0,9% in het NVK-protocol uit 2012 (NVK, 2012) is gebaseerd op het argument dat het gebruik van vloeistoffen met een lagere natriumconcentratie een verhoogd risico geven op het dalen van de osmolaliteit, met als mogelijk gevolg een toename van het risico op hersenoedeem. In de grootste RCT bij kinderen (Kuppermann, 2018) wordt de helft van de kinderen gerehydreerd met NaCl 0,45%, een oplossing met een veel lagere concentratie natrium dan in Ringer lactaat. Het gebruik van deze hypotone vloeistof lijkt geen verhoogd risico op bewustzijnsdaling of hersenoedeem op te leveren en ook op de langere termijn werden er geen neurocognitieve verschillen in uitkomst gezien. Hierbij moet wel opgemerkt worden dat het beloop van de osmolaliteit in het artikel niet besproken wordt en kinderen met DKA en een EMV < 11 geëxcludeerd werden. De uitkomsten mogen daarmee niet zondermeer geëxtrapoleerd worden naar de meest ernstige groep.

Naast de RCT van Yung (2017) zijn er meerdere observationele studies die Ringer lactaat en NaCl 0,9% vergelijken. Een studie van Bergmann (2018) beschreef een verlaagd risico op hersenoedeem onder kinderen die rehydratie met Ringer lactaat (n=1762) kregen, vergeleken met NaCl 0,9% (n=43.841, RR 0,22, 95% BI 0,17 tot 0,29), en geen statistisch significant verschil in de duur van ziekenhuisopname. De gegevens werden uit een grote database geëxtraheerd en er waren geen gegevens over de ernst van de DKA beschikbaar. Daarmee is niet duidelijk of beide groepen vergelijkbaar zijn en is het risico op bias zeer hoog. Hsia (2015) vond in een retrospectieve cohortstudie (2 groepen: voor en na protocolwijziging) een lagere incidentie van vermoedelijk hersenoedeem onder kinderen die rehydratie met Ringer lactaat (incidentie 8,3 %) in plaats van NaCl 0,45% (incidentie 9,6%) kregen. Het groepsverschil wordt niet gerapporteerd maar lijkt niet statistisch significant. Hsia (2015) rapporteerden verder geen statistisch significante verschillen in het risico op ernstige morbiditeit, mortaliteit, of duur ziekenhuisopname tussen de groepen. Gezien het retrospectieve karakter met een historische controlegroep is het risico op bias zeer hoog.

Bij volwassen is het risico op hersenoedeem aanzienlijk lager dan bij kinderen. De twee kleine RCT’s bij volwassenen (Van Zyl, 2011 (n=57) en Mahler, 2012 (n=45)) die een gebalanceerde vloeistof (Ringer lactaat en Plasma-Lyte respectievelijk) vergelijken met NaCl 0,9% hebben verminderd bewustzijn of hersenoedeem niet als uitkomstmaat.

Plasma-Lyte is een andere gebalanceerde infuusvloeistof, met een nog lagere chloor concentratie (voor samenstelling zie tabel onder aan de Overwegingen). Er is 1 RCT (Williams, 2020) die het gebruik van Plasma-Lyte bij de behandeling van DKA bij kinderen onderzoekt. Bij 64 kinderen (DKA n= 66) in India wordt Plasma-Lyte vergeleken met NaCl 0.9%. Kinderen met shock kregen 20ml/kg van de studie vloeistof in 1 uur en alle kinderen kregen onderhoudsinfusie + rehydratie met 65-100ml/kg over 48 uur. Primaire uitkomstmaat was de incidentie van nieuw ontstane of progressieve acute kidney injury (AKI). Met betrekking tot de relevante uitkomstmaten voor deze richtlijn, was er 1 kind dat hersenoedeem ontwikkelde en overleed (Plasma-Lyte) en 1 kind dat overleed aan een schimmel sepsis bij multi-orgaanfalen (NaCl 0,9%). De tijd tot resolutie van de DKA (pH > 7.3, bicarbonaat > 15mmol/l en normaal EMV) was niet significant verschillend (mediaan (IQR) van 14.5 uur (12 tot 20) voor Plasma-Lyte en 16 uur (8 tot 20) voor NaCl 0,9%; p-waarde niet gemeld). De duur van opname op PICU was niet significant verschillend (mediaan (IQR) 48 uur (48 tot 60) voor Plasma-Lyte versus 47 uur (24-54) voor NaCl 0,9%; p=0,276). Ook de duur van opname in het ziekenhuis was niet significant verschillend (9 dagen (8 tot 12) voor Plasma-Lyte versus 10 (8,25 tot 11 dagen) voor NaCl 0,9%; p=0.396). De incidentie van hypokaliëmie was lager in de groep die Plasma-Lyte kreeg, maar niet significant verschillend (n=9 (26,5%) versus n=13 (40,6%); Odds ratio 1,90 (0,67 tot 5,37).

Eén van de fysiologische argumenten voor het gebruik van Ringer lactaat is de lagere en meer fysiologische chloor concentratie. Dit zou, in theorie, ertoe kunnen leiden dat er zich minder snel een hyperchloremische acidose ontwikkelt, met snellere metabole normalisatie tot gevolg. In de studie van Yung (2017) was de stijging in chloorconcentratie niet significant verschillend tussen beide groepen (NaCl 0,9%: 10mmol/l (SD 5,5) versus Ringer lactaat 8mmol/l (SD 5,2); verschil -2,2 (95%BI -0,2 tot 4,7; p 0,07). In de studie van Kuppermann (2018) wordt bij rehydratie met NaCl 0,45% (Cl^- concentratie 76mmol/l) wel een lagere incidentie van hyperchloremie gezien dan bij rehydratie met NaCl 0,9% (217/689= 31,5% versus 255/700 36,4%; RR 0,86 (p<0,001)). In de studie van Williams (2012) werd bij kinderen die Plasma-Lyte kregen zelfs een hogere chloor concentratie gezien (114,5 versus 118,5 mmol/l). Op basis van deze resultaten is er geen duidelijk voordeel voor een van beiden. In de volwassen literatuur zijn twee studies die hiernaar gekeken hebben. Van Zyl (2011) vergelijken bij 57 patiënten Ringer lactaat en NaCl 0,9% als resuscitatie vloeistof. De tijd tot metabole compensatie is iets korter voor de NaCl 0,9% groep, maar klinisch niet relevant en niet statistisch significant (1621 minuten versus 1710 minuten; log rank: p=0,758) en ook de chloor concentratie is niet verschillend (104 mmol/l voor NaCl 0,9% versus 111 mmol/l voor Ringer lactaat; p-waarde niet gemeld). Mahler (2012) vergelijkt Plasma-Lyte met NaCl 0,9% als resuscitatievloeistof bij 45 volwassen patiënten met DKA. Zowel chloor als bicarbonaat concentraties verschillen statistisch significant na resuscitatie, beiden in het voordeel van Plasma-Lyte (gemiddeld chloor 111 mmol/l (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) = 110-112) in de NaCl 0,9% groep en 105 mmol/l (95% BI = 103 tot 108) in de Plasma-Lyte groep (P ≤ 0,001); gemiddeld bicarbonaat 17 mmol/l (95% BI = 15 tot 18) in de NaCl 0,9% groep en 20 mmol/l (95% BI = 18-21) in de Plasma-Lyte groep (P = 0,020). In de internationale richtlijnen voor de behandeling van DKA bij volwassenen staat dat er voorlopig onvoldoende bewijs is voor het voordeel van het gebruik van gebalanceerde vloeistoffen (French, 2019).

Op basis van bovenstaande zijn er naar mening van de werkgroep onvoldoende argumenten om een voorkeur voor natriumchloride 0,9% of Ringer lactaat of Plasma-Lyte aan te geven. Ringer lactaat en Plasma-Lyte bevatten beiden kalium. Als er sprake is van een (symptomatische) hyperkaliëmie dan is de eerste stap van behandeling het niet toedienen van kaliumhoudende vloeistoffen. De werkgroep is van mening dat Ringer lactaat en Plasma-Lyte in deze gevallen niet toegediend moeten worden tot het kaliumgehalte gedaald is.

Bij een ernstig DKA (pH< 7.1) is het risico op hersenoedeem hoger. De vraag is of dit de keus voor NaCl 0,9% of Ringer lactaat beïnvloedt en met name of hier in het kader van het stabiel houden van de osmolaliteit gekozen zou moeten worden voor een oplossing met een hogere natriumconcentratie. In de studie van Yung wordt gekeken naar de subgroep met een ernstige DKA (pH< 7.1; NaCl 0,9% n=16; Ringer lactaat n=13). Er wordt een snellere normalisatie van pH en bicarbonaat gezien in de groep die Ringer lactaat krijgt (alleen p-waarden genoemd). De osmolaliteit wordt niet genoemd en voor een valide uitspraak over hersenoedeem zijn de aantallen te laag. De werkgroep is van mening dat voor kinderen met een ernstige DKA, op basis van het huidige bewijs, geen duidelijke voorkeur bestaat voor NaCl 0,9% of Ringer lactaat (of Plasma-Lyte), behoudens in het geval van (symptomatische) hyperkaliëmie en nierinsufficiëntie.

Deelvraag 2: snelheid en duur infuus (langzame versus snellere, of korte versus langere duur rehydratie)

Op basis van een enkele RCT (Kuppermann, 2018) lijkt een hogere infuussnelheid met snellere rehydratie, en een lagere zoutconcentratie (NaCl 0,45% versus NaCl 0,9%) mogelijk te leiden tot enige afname in het risico op een daling van het bewustzijn (bewijskracht volgens GRADE: Laag). Een hogere infuussnelheid met snellere rehydratie leidt mogelijk tot een afname in het risico op ernstige comorbiditeit (bewijskracht volgens GRADE: Laag), terwijl de natriumchloride concentratie van het infuus hier mogelijk weinig tot geen invloed op heeft (bewijskracht volgens GRADE: Laag). Snelheid van infusie en zoutconcentratie lijken niet of nauwelijks de snelheid van metabole normalisatie te beïnvloeden (bewijskracht volgens GRADE: Laag), noch de duur van de ziekenhuisopname (bewijskracht volgens GRADE: Laag). Een lagere zoutconcentratie resulteert mogelijk in een geringe afname in het risico op hypokaliëmie, terwijl de infuussnelheid hier mogelijk weinig tot geen invloed op heeft (bewijskracht volgens GRADE: Laag). Door een gebrek aan bewijs is er geen conclusie mogelijk voor eventuele effecten van infuussnelheid of natriumchloride concentratie op het risico op daling van het bewustzijn, hersenoedeem of mortaliteit.

Samenvattend zijn er aanwijzingen dat het gebruik van Ringer lactaat in plaats van NaCl 0,9% de metabole normalisatie enigszins kan versnellen en de opname op een PICU (of HDU) enigszins kan bekorten. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat bij gebruik van een zoutoplossing (NaCl 0,9% of 0,45%), een hoge infuussnelheid met snellere rehydratie het risico op een daling van het bewustzijn (en daarmee mogelijk hersenletsel) en het risico op ernstige comorbiditeit (enigszins) verlaagd, terwijl een lage zoutconcentratie mogelijk het risico op een daling van het bewustzijn (en mogelijk hersenletsel) en het risico op hypokaliëmie (enigszins) verlaagd. In alle gevallen dient rekening te worden gehouden met het feit dat vrijwel alle conclusies gebaseerd zijn op slechts één RCT van onvoldoende omvang: de effectschattingen zijn breed en de bewijskracht is over het algemeen laag. Door het ontbreken van (voldoende) bewijs voor een aantal cruciale uitkomstmaten, met name hersenletsel (hersenoedeem) en mortaliteit, is de overall GRADE bewijskracht zelfs zeer laag. Ondanks publicatie van de resultaten van de eerste RCT met een relatief grote studieomvang en een hoge studiekwaliteit (Kuppermann, 2018), is er nog steeds sprake van grote kennislacunes met betrekking tot de optimale samenstelling van de infuusvloeistof, de optimale infuussnelheid en optimale duur van intraveneuze rehydratie. Ook onbekend is of er hierbij onderscheid moet worden gemaakt tussen patiënten met nieuwe (new-onset) DM1 en patiënten met bekende DM1.

Aanvullende argumenten

In het NVK-protocol van Leroy en De Vroede (NVK, 2012) wordt aangeraden te rehydreren in 48 uur aangezien DKA meestal een langzaam ontstane metabole ontregeling is die ook langzaam gecorrigeerd moet worden. Het advies om ‘langzaam’ te rehydreren over 48h komt onder andere vanuit de in ongecontroleerd retrospectief observationeel onderzoek gevonden associatie van een verhoogd risico op hersenoedeem bij infusie van grote hoeveelheden hypotoon vocht in de eerste uren van behandeling (Duck, 1988). Hom (2008) vat de gecontroleerde retrospectieve studies samen die de risicofactoren op hersenoedeem bij kinderen met DKA onderzoeken (Edge, 2006; Glaser, 2001; Lawrence, 2005) met als uitgangsvraag of de snelheid van rehydratie geassocieerd is met hersenoedeem. Zowel Lawrence (2005) (n=24 met hersenoedeem) als Glaser (2001) (n=61 met hersenoedeem) vinden deze associatie niet, waarbij Glaser (2001) de patiënten het meest uitgebreid matcht op ernst (pH en 1^e glucose). De studie van Edge uit 2008 (n=43 met hersenoedeem) laat deze wel associatie zien, waarbij de controlegroep niet gematcht is op ernst. Potentieel belangrijke baseline karakteristieken zijn in deze studie dan ook niet vergelijkbaar tussen de onderzoeks- en controlegroep (pH, bicarbonaat, ureum). Na statistische correctie voor ernst op basis van pH heeft het tertiel bij wie de grootste hoeveelheid vocht wordt toegediend in de eerste 4 uur een odds ratio van 6,55 (95%BI 1,38 tot 30,97) op het ontwikkelen van hersenoedeem en opzichte van de groep in het laagste tertiel. Het risico op confounding in deze studie is zeer groot gezien de verschillen in baseline karakteristieken.

De precieze oorzaak van hersenoedeem is niet duidelijk. Op basis van de eerdergenoemde retrospectieve observationele studies werden shifts in osmolaliteit gezien als mogelijke oorzaak van hersenoedeem. De thans vigerende protocollen zijn gericht op het stabiel houden van de osmolaliteit, terughoudend te zijn met vochtbollussen en te rehydreren over een periode van 48 uur (Dunger, 2004; NVK, 2012). Inzichten in de pathofysiologie van hersenoedeem zijn de laatste jaren echter aan het verschuiven. Hypoperfusie en dehydratie lijken (samen met de osmolaliteit en aan DKA gerelateerde factoren als inflammatie), een rol te spelen bij het ontstaan van hersenoedeem en inadequate behandeling kan dit verergeren (Glaser, 2008; Tasker, 2014; Glaser, 2017; Long, 2017).

De internationale ISPAD-richtlijn (Wolfsdorf, 2018) geeft op basis van de studie van Kuppermann (2018) als advies te rehydreren in 24 tot 48 uur. Bij een ernstige DKA (pH< 7.1) is het risico op hersenoedeem hoger. De vraag is of de duur van rehydratie in deze groep anders zou moeten zijn. In de studie van Kuppermann (2018) wordt deze groep apart geanalyseerd. Er wordt een niet significant verschil ten voordele van de snelle rehydratie gezien in het aantal patiënten met een daling van het EMV < 14 (RR 0,69; 95%BI 0,34 tot 1,41). Een van de testen van het kortetermijngeheugen verbetert wel significant sneller in de groep met snelle rehydratie (alleen p-waarde gemeld: 0,01). Belangrijk is dat kinderen met een EMV < 11 grotendeels geëxcludeerd werden. Deze gegevens kunnen dan ook niet geëxtrapoleerd worden naar kinderen met een verminderd bewustzijn bij aanvang van de therapie.

Bij de behandeling van DKA wordt regelmatig gestart met een bolus vocht. Naast de vraag hoe snel gerehydreerd moet worden, is ook de vraag hoeveel en welke infuusvloeistof in de initiële fase gegeven moet worden en of terughoudendheid noodzakelijk is. De studie van Kuppermann (2018) is reeds uitgebreid besproken. In deze studie werd bij de langzame rehydratie groep 1 bolus NaCl 0,9% van 10ml/kg gegeven en bij de snelle groep 20ml/kg, zonder een verhoogd risico op achteruitgang van het EMV of hersenoedeem. Ook de studie van Bakes gebruikt 10ml/kg versus 20ml/kg, waarbij er geen verschil tussen de groepen gevonden wordt.

In een pilot RCT (n=18) uit 2013 vergelijkt Glaser 2 rehydratie schema’s bij kinderen met DKA (20ml/kg NaCl 0.9% + rehydratie in 48 uur op basis van 10% dehydratie en 2/3^e van de rehydratie in 1^e 24 uur versus 10 ml/kg NaCl 0.9% + rehydratie op basis van 7% dehydratie met rehydratie in 48 uur). In beide groepen werden additionele bolussen gegeven per discretie van de behandelend arts (mediaan 32 ml/kg (SD 17) in de 1^e groep en 19ml/kg (SD 10) in de 2^e groep). Primaire uitkomstmaat is verschil in verandering van ADC op MRI cerebrum over de tijd, waarbij er geen verschil is tussen de groepen. Ook bij vergelijk van groepen meer versus minder dan 50ml/kg in de 1^e 8 uur kregen werd geen verschil gezien.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Vanuit het perspectief van de patiënt is het vooral belangrijk dat hij/zij zich zo snel mogelijk weer beter voelt, overgeplaatst kan worden vanaf de PICU naar de gewone afdeling, of met ontslag naar huis kan en dit zonder dat er sprake is van bijwerkingen. Als de keus voor vloeistof hierin niet bijdraagt, dan is onderscheid irrelevant. Het is voor te stellen dat snellere rehydratie eerder leidt tot het minder dorstig en minder onwel voelen. De enige onderbouwing hiervoor is dat in de studie van Kuppermann (2018) de groep kinderen met de meest ernstige DKA (kwartiel met laagste pH of pCO2) een sneller herstel lieten zien in 1 van de 2 testen van het kortetermijngeheugen.

Kosten (middelenbeslag)

Ringer lactaat en NaCl 0,9% zijn goed verkrijgbaar. Plasma-Lyte wordt in Nederland minder gebruikt. De vanaf prijs volgens medicijnkosten.nl (geraadpleegd 26 november 2020) bedraagt €2,19 en €3,32 per dag voor NaCl 0,9% en Ringer lactaat respectievelijk en €4,82 per liter voor Plasma-Lyte 148. Dit zijn echter de kosten bij uitgifte door de apotheek. Binnen het ziekenhuis zijn de prijzen afhankelijk van onderhandeling bij inkoop en kunnen op basis daarvan aanzienlijk lager zijn. Gezien de lage prijzen, de relatief beperkte hoeveelheid die nodig is en totale kosten van de toediening van de verschillende vloeistoffen zal het verschil in kosten tenietgedaan worden door een minimaal verschil in een van de uitkomstmaten. Bij kinderen is een kosteneffectiviteitsstudie gedaan in Amerika naar het gebruik van Ringer lactaat in vergelijking met NaCl 0,9% bij de resuscitatie bij DKA bij kinderen (Bergmann, 2008). Omdat deze studie niet direct van toepassing is op de Nederlandse situatie en er in de beperkt beschikbare klinische informatie verschillen zijn in de ernst van de DKA, werd deze studie door de werkgroep als niet relevant beschouwd.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Het toedienen van intraveneus vocht bij DKA is in Nederland algemeen goed georganiseerd en zowel Ringer lactaat als NaCl 0,9% zijn goed verkrijgbaar. NaCl 0,45% wordt in Nederland (behalve in combinatie met glucose 2.5%) weinig toegediend en de werkgroep is van mening dat met de beschikbaarheid van NaCl 0,9% en Ringer lactaat en Plasma-Lyte, NaCl 0,45% geen toegevoegde waarde heeft. Er worden door de werkgroep geen problemen gezien in de aanvaardbaarheid of haalbaarheid. Net als in de eerdere NVK-richtlijn van Leroy en De Vroede (NVK, 2012) heeft de werkgroep ervoor gekozen om duidelijke handvatten voor de praktische uitvoering van de behandeling van DKA aan de huidige richtlijn toe te voegen in de vorm van een protocol (zie bijlage ‘Protocol Behandeling van kinderen met een Diabetische ketoacidose’).

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

De wetenschappelijke bewijskracht voor onderbouwing van het te voeren vochtbeleid bij DKA bij kinderen is laag tot zeer laag. De enige studie van goede kwaliteit is van Kuppermann (2018). Deze studie laat zien dat DKA een veel voorkomend probleem is met gelukkig een lage incidentie van ernstige morbiditeit op de korte en langere termijn. Wat de werkgroep betreft is de belangrijkste uitkomst van deze studie dat rehydratie met een hogere snelheid en hoeveelheid niet slechter lijkt en mogelijk leidt tot een minimaal sneller cognitief herstel, waarbij de klinische relevantie zeer beperkt is. Met betrekking tot geven van vochtbolussen bij start van de intraveneuze behandeling zijn er geen aanwijzingen dat het geven van 10ml/kg versus 20ml/kg of zelfs meer, een verhoging geeft van het risico op daling van het bewustzijn en/of hersenoedeem. Het nut van het toedienen van vochtbolussen bij hypovolemische shock staat naar mening van de werkgroep buiten kijf en gezien de afwezigheid van sterke aanwijzingen voor een nadelig effect, adviseert de werkgroep een initiële vochtbolus van 10ml/kg bij duidelijke tekenen van dehydratie. Indien er sprake is van shock, dan moet deze herhaald worden. Ook indien er sprake is van aanhoudende tekenen van ernstige dehydratie zonder dat er sprake is van shock, dan moet dit sterk overwogen worden.

Voor de vergelijking tussen gebalanceerde vloeistoffen en natriumchloride ontbreekt gedegen gerandomiseerd en vergelijkend onderzoek van voldoende groepsgrootte. In de uitgangsvraag is alleen Ringer lactaat meegenomen, aangezien dit de meest gebruikte gebalanceerde infuusoplossing is. Dezelfde argumentatie geldt echter ook voor Plasma-Lyte, een steeds vaker gebruikte gebalanceerde infuusvloeistof met een nog lagere chloor concentratie (zie tabel 1). Bij vergelijk met gebalanceerde vloeistoffen zijn de enige effecten op cruciale uitkomstmaten die gezien worden in de enige beschikbare studie een mogelijk snellere metabole normalisatie en sneller ontslag van de PICU. De grootte van het effect is daarbij klinisch niet relevant. Het grootste deel van de aanbevelingen moet de werkgroep derhalve doen op basis van zeer lage kwaliteit van bewijs, expert opinion en de fysiologische en praktische overwegingen. De werkgroep kiest ervoor om zoveel mogelijk uniformiteit qua infuusvloeistof na te streven, waarbij de internationale richtlijnen (ISPAD) meegenomen worden en adviezen, mits goed toepasbaar in de Nederlandse situatie, worden overgenomen. Er worden daarbij bij meerdere aanbevelingen verschillende opties geboden waarbij met opzet geen voorkeur voor een van de opties wordt uitgesproken. Hyperkaliëmie geeft risico op ritmestoornissen en daarmee ernstige morbiditeit. Het toedienen van kaliumhoudende infuusvloeistoffen brengt dan risico’s met zich mee, waarbij er met natriumchloride een goed alternatief is. De aanbeveling om in dit geval NaCl 0,9% toe te dienen wordt derhalve sterk geformuleerd.

Tabel 1 Overzicht met samenstelling verschillende rehydratievloeistoffen

		NaCl 0.9%	Ringer lactaat	Plasma-Lyte 148
Kationen	Na⁺ (mmol/l)	154	131	140
	K⁺ (mmol/l)		5,4	5
	Ca⁺⁺ (mmol/l)		1,8
	Mg⁺⁺ (mmol/l)			1,5
Anionen	Cl^- (mmol/l)	154	111	98
	Lactaat (mmol/l)		28
	Acetaat (mmol/l)			27
	Gluconaat (mmol/l)			23
Osmolariteit	mOsm/l	308	277	295

Onderbouwing

Achtergrond

De meest ernstige en gevreesde complicatie en oorzaak van het grootste deel van de mortaliteit bij kinderen met diabetische ketoacidose is hersenoedeem. Inzichten in de pathofysiologie achter hersenoedeem zijn de laatste jaren aan het verschuiven. Vasogeen hersenoedeem speelt mogelijk een belangrijkere rol dan oedeem door shifts in osmolaliteit (Tasker, 2014; Glaser, 2017; Long, 2017). De mogelijke klinische relevantie van osmolaliteit komt onder andere voort uit retrospectief observationeel onderzoek waarbij er aanwijzingen bestaan dat toediening van te veel vocht, snelle daling van de effectieve osmolaliteit en toediening van natriumbicarbonaat de kans op hersenoedeem significant doen toenemen (Edge, 2001; Glaser, 2001; Hoorn, 2007). Omdat de rol van de verschillende factoren bij het ontwikkelen van hersenoedeem en de relatie met intraveneuze vochttoediening onzeker is, is dan ook de uitgangsvraag: wat is het optimale vochtbeleid (samenstelling van i.v. vocht, snelheid en duur van i.v. rehydratie) bij een kind met diabetes (nieuwe DM1 of bekende DM1) met een DKA in het ziekenhuis?

Introduction

Cerebral edema is the most feared and dangerous complication of diabetic ketoacidosis and the main cause of mortality in diabetic ketoacidosis in children. The exact cause of cerebral edema is unknown. Insight in the pathophysiology has shifted in recent years (Tasker, 2014; Glaser, 2017; Long, 2017), with indications of a larger role for vasogenic, rather than osmotic edema. The central role for osmolality in cerebral edema in DKA stems from retrospective observational studies with indications that too much fluid administration, a rapid decrease in effective osmolality and administration of sodium bicarbonate significantly increase the risk of cerebral edema (Edge, 2001; Glaser, 2001; Hoorn, 2007). Since the role of the different factors in the cause of cerebral edema and its relation to intravenous fluid administration are unsure, the clinical question is: what is the optimal fluid management (composition of IV fluid, rate and duration of IV rehydration) in a child with new onset or known type 1 DM with DKA in the hospital?

Conclusies

Subquestion-1 What is the optimal composition of the IV rehydration fluid: normal saline (0.9% NaCl) or Ringer’s lactate?

Low

GRADE¹

Low

GRADE²

Low

GRADE³

Rehydration with Ringer’s lactate instead of normal saline may result in a clinically relevant reduction in duration to metabolic normalisation (as measured by duration to bicarbonate normalization) in children with (known or new-onset) DM1 and DKA, but the evidence is uncertain.

Rehydration with Ringer’s lactate instead of normal saline may result in a clinically relevant reduction in duration to metabolic normalization (as measured by duration to pH normalization) in children with (known or new-onset) DM1 and DKA, but the evidence is uncertain.

Rehydration with Ringer’s lactate instead of normal saline may result in little to no difference in duration to metabolic normalisation (as measured by duration to start of subcutaneous insulin administration) in children with (known or new-onset) DM1 and DKA.

Sources: (Yung, 2017)

Moderate GRADE⁴

Using Ringer’s lactate instead of normal saline likely reduces length of stay in PICU or HDU (High Dependency Unit) in children with (known or new-onset) DM1 and DKA slightly.

Total length of hospital stay is not reported.

Sources: (Yung, 2017)

GRADE⁵

Due to a lack of research data, no conclusions can be drawn on the effects of different compositions of the rehydration fluid (Ringer’s lactate or normal saline) on the risk of decline in mental status, brain injury (cerebral edema), other serious morbidity, or mortality, in children with (know or new-onset) DM1 and DKA.

Sources: (Yung, 2017)

Subquestion-2 What is the optimal rate and duration of IV rehydration?

Low

GRADE¹

A faster rate with shorter duration of rehydration compared with a slow rate with longer duration of rehydration* may result in a slight, and probably not clinically relevant, reduction of the risk of decline in mental status in children with (known or new-onset) DM1 and DKA.

*faster rate and shorter duration defined as 20ml/kg bolus and 10% dehydration corrected in 36 hours versus 10ml/kg bolus and 5% dehydration corrected in 48 hours.

Sources: (Kuppermann, 2018)

Low

GRADE²

A difference in rate of rehydration may result in little to no difference in duration to metabolic normalization* in children with (known or new-onset) DM1 and DKA.

*duration of metabolic normalisation defined as transition to subcutaneous insulin administration if within 24 hours, and time until anion gap ≤ 12 if transition to SC insulin was after 24 hours.

Sources: (Kuppermann, 2018; Bakes, 2016)

GRADE³

Due to a lack of research data, no conclusion can be drawn on the rate of rehydration in the risk of brain injury (cerebral edema) in children with (known or new-onset) DM1 and DKA.

Sources: (Kuppermann, 2018; Bakes, 2016)

Low

GRADE⁴

A fast rate of rehydration compared with a slower rate likely results in a reduction in risk of serious morbidity in children with (known or new-onset) DM1 and DKA.

Sources: (Kuppermann, 2018)

GRADE⁵

Due to a lack of research data, no conclusion can be drawn on the effects of different rates of rehydration on mortality in children with (know or new-onset) DM1 and DKA.

Sources: (Kuppermann, 2018; Bakes, 2016)

Low

GRADE⁶

A difference in rate of rehydration may result in little to no difference in length of hospital stay in children with (known or new-onset) DM1 and DKA.

Sources: (Kuppermann, 2018; Bakes, 2016)

Low

GRADE⁷

A faster rate of rehydration may result in little to no difference in the risk of hypokalemia.

Sources: (Kuppermann, 2018)

Samenvatting literatuur

Subquestion-1 Choice of IV rehydration fluid: normal saline versus Ringer’s lactate

One study (Yung, 2017) was included in the analysis.

Description of studies

Yung (2017) conducted a randomized double-blind controlled study in an Australian hospital. The RCT had a high study quality (low risk of bias) but was relatively small (n=77) and designed to have a power of 90% to detect an 8 hour time difference in time from randomization to bicarbonate normalization (defined as a venous HCO3 of 15 mmol/l or more) between intervention groups. Patients rehydrated with Ringer ’s lactate as initial intravenous fluid for at least 12 h were compared with patients rehydrated with normal saline (0.9%) as initial intravenous fluid for at least 12 h. Children aged up to 17 years old who were admitted to either the PICU or the high-dependency unit of an Australian hospital were included if diagnosed with moderate to severe DKA (defined as hyperglycemia (blood glucose > 11 mmol/l), venous pH < 7.3 and/or bicarbonate < 15 mmol/l, and ketonemia or ketonuria and glycosuria). Patients with a Glasgow Coma Scale (GCS) score of 10 or less at baseline, patients receiving mechanical ventilation, patients with hyponatremia, corrected Na < 130 mmol/l, or K+ > 5.5 mmol/l, and patients who had previously been enrolled were not included in the study. One participant did not reach the primary outcome (time to reach venous HCO₃ ≥ 15 mmol/l) as bicarbonate was 12.4mmol/l when intravenous fluids were ceased (with the patient in good clinical condition), leaving 38 participants in each group for analysis of the primary outcome. In both groups, 50% of the participants were previously diagnosed with diabetes, and 50% had new-onset diabetes.

Results

Decline in mental status and brain injury (cerebral edema; critical outcomes)

Yung (2017) reported adverse events potentially associated with cerebral edema (fall in GCS, headache, nausea, vomiting and seizures). A decline in GCS was observed (together with acute renal failure) in one of the 39 participants in the group receiving rehydration with normal saline and none in the group receiving rehydration with Ringer’s lactate. However, the study was heavily underpowered for a comparison of rare events such as (events associated with) cerebral edema, and the results do not allow us to draw a conclusion on the effect of composition of the IV rehydration fluid on the risk of a decline in mental status or cerebral edema.

Duration to metabolic normalisation (critical outcome)

Yung (2017) reports duration to bicarbonate normalisation, duration to pH normalisation and time to start of subcutaneous insulin:

Duration to bicarbonate normalisation

Yung (2017) found a shorter mean time to bicarbonate normalization in the group receiving rehydration with Ringer’s lactate (6.2 hours, SD 4.7) than the group receiving rehydration with normal saline (8.6 hours, SD 2.3). The difference was larger than 0.5 SD (difference 2.4 hours or 1.0 SD) and thus clinically relevant, however the ratio between the times (1.4, 95%CI 0.8 to 2.4) was not statistically significant and had a confidence interval covering both a clinically relevant reduction and increase in duration to bicarbonate normalization (-0.9 to 2.2 SD), indicating uncertainty about the direction of the effect. No conclusion on the effect of composition of the IV rehydration fluid on the duration to bicarbonate normalization can be drawn.

Duration to pH normalisation

Yung (2017) found a shorter mean time to pH normalization in the group receiving rehydration with Ringer’s lactate (7.5 hours, SD 1.8) than the group receiving rehydration with normal saline (8.5 hours, SD 2.8). The difference was larger than 0.5 SD (difference 1.0 hours or 0.6 SD) and may be clinically relevant, however the ratio between the times (1.1, 95%CI 0.8 to 1.6) was not statistically significant and had a confidence interval covering both a clinically relevant reduction and increase in duration to bicarbonate normalization (-0.8 to 1.1 SD), indicating uncertainty about the direction of the effect. No conclusion on the effect of composition of the IV rehydration fluid on the duration to pH normalization can be drawn.

Time to start of subcutaneous insulin

Yung (2017) found a shorter mean time to start subcutaneous insulin in the group receiving rehydration with Ringer’s lactate (14.3 hours, SD 1.6) than the group receiving rehydration with normal saline (15.2 hours, SD 2.4). The difference was smaller than 0.5 SD (difference 0.9 hours or 0.4 SD) and thus not clinically relevant. The ratio between the times (1.1, 95%CI 0.8 to 1.5) was not statistically significant and had a confidence interval covering both a clinically relevant reduction and increase in duration to bicarbonate normalization (-1.6 to 2.1 SD), indicating uncertainty about the direction of the effect. No conclusion on the effect of composition of the IV rehydration fluid on the duration to start subcutaneous insulin can be drawn.

Length of hospital stay (important outcome)

Yung (2017) found a shorter mean length of stay in a PICU or High Dependency Unit in the group receiving rehydration with Ringer’s lactate (17.3 hours, IQR 14.0 to 23.3) than the group receiving rehydration with normal saline (23.8 hours, IQR 15.8; to 6.4). The difference was statistically significant (p=.026) and may be clinically relevant. Total hospital length of stay is not mentioned. Using Ringer’s lactate instead of normal saline could shorten the length of stay in a PICU or High Dependency Unit in children with (known or new-onset) diabetes and moderate or severe DKA.

Serious morbidity and mortality (critical outcomes)

Yung (2017) only reported adverse events potentially associated with cerebral edema (see earlier in the text), and found one patient in the group receiving rehydration with normal saline who suffered both a decline in GCS, and acute renal failure, none were found in the group receiving rehydration with Ringer’s lactate. No deaths were recorded. However, the study was heavily underpowered for a comparison of rare events, and the results do not allow us to draw a conclusion on the effect of composition of the IV rehydration fluid on the risk of serious morbidity or mortality.

Hypokalemia

Yung (2017) did not report hypokalemia.

Subquestion-2 Slow versus faster rate, or short versus longer duration of rehydration

Two studies (Kuppermann, 2018; Bakes, 2016) were included in the analysis.

Description of studies

Kuppermann (2018) conducted a randomised controlled 2x2 factorial trial in 13 US emergency departments, the study had a relatively large sample size (n=1,389 episodes of DKA in 1,255 children) and a high study quality (low risk of bias). The aim of the study was to compare decline in mental status, operationalized as change in Glasgow Coma Scale score from 14 or 15 to below 14, following rehydration treatment. Children aged up to 18 years with a diagnosis of DKA were included. DKA was defined as a blood glucose level of > 300 mg per decilitre (16.7 mmol per liter) and either a venous pH of < 7.25 or a serum bicarbonate level of < 15 mmol per liter. Participating children were randomized to one of four interventions: fast rate of rehydration with 0.45 % saline (n = 344 patients), fast rate of rehydration with 0.9% saline (n = 351), slow rate of rehydration with 0.45 % saline (n = 345), or slow rate of rehydration with 0.9% saline (n = 349). The fast rehydration groups received 2 boluses of 0.9% saline 10ml/kg, dehydration was set at 10%, with half of the rehydration over the first 12h and the other half in the subsequent 24h. The slow rehydration groups receive a single 0.9% saline bolus 10 ml/kg, with dehydration estimated at 5% and rehydration over 48h. The authors evaluated a total of 1,389 episodes of DKA, experienced by 1,255 patients, 53% were previously diagnosed with diabetes, 47% had new-onset diabetes. In 1,361 episodes of DKA (98%) children presented with a Glasgow Coma Scale score of 14 or 15, and these were therefore included in the primary analysis. A large number of secondary outcome measures were investigated, including IQ and memory after recovery.

Bakes (2016) is a relatively small randomized controlled study (n=50 children), aiming to determine whether the volume of fluid administration in children with DKA influences the rate of metabolic normalization and length of treatment. Patients with DKA aged 0 to 18 years were included. DKA was defined as blood glucose > 250mg/dL (13.9 mmol per liter), ketone bodies in blood, and metabolic acidosis (venous pH < 7.30 or serum bicarbonate < 15 mmol/l). Included patients were randomized to either low volume intravenous infusion (10 ml/kg bolus + 1.25 X maintenance rate; n=25 patients) or high volume intravenous infusion (20 ml/kg bolus + 1.5 X maintenance rate; n=25 patients). For boluses 0.9% saline was used and for maintenance 0.675% saline was used. Of patients 46% were previously diagnosed with diabetes and 54% had new-onset diabetes. The RCT has a low study quality (high risk of bias) due to imbalances between the study groups at baseline. Despite randomization, patients in the high volume group had on average a substantially lower initial serum bicarbonate at baseline when compared to patients in the low-volume group: median 7 mmol/l (interquartile range, IQR, 5 to 11) as compared to 10 mmol/l (9 to 12). More patients in the high-volume group had a severe DKA (venous pH < 7.10 or bicarbonate < 5 mmol/l): 7 patients (28%) in comparison with 2 patients (8%) in the low-volume group.

Results

Decline in mental status (critical outcome)

This outcome is not reported by Bakes (2016). Kuppermann (2018) investigated decline in mental status among patients with a baseline GCS score ≥ 14. The study was designed to have 90 % power to detect a 7.5 % difference in rate of decline in mental status (Glasgow Coma Scale score from 14 or 15 to below 14), based on the assumption that 15% of children decline in mental status during a DKA episode. The authors reported that 3.0% (10 events in 337 DKA episodes) of the patients receiving rehydration at a fast rate with 0.45% saline, 3.2 % (11 events in 345 DKA episodes) of the patients receiving rehydration at a fast rate with 0.9 % saline, 3.3 % (11 events in 338 DKA episodes) of the patients receiving rehydration at a slow rate with 0.45 % saline, and 4.7 % (16 events in 341 DKA episodes) of the patients receiving rehydration at a slow rate with 0.9 % saline, declined below 14 on the GCS during the studied period.

Thus, patients receiving rehydration at a fast rate (21 events in 682 DKA episodes, i.e. pooling results obtained with 0.45 % and 0.9 % saline) had a 24 % lower risk of decline in mental status than patients receiving rehydration at a slow rate (27 events in 679 DKA episodes, pooled results, RR 0.77, 95%CI 0.44 to 1.36). This risk difference is probably not clinically relevant. Moreover, the effect estimate was not statistically significant and the confidence interval was broad, overlapping on both sides with the threshold for clinical decision making (a 25 % difference in relative risk (RR) for dichotomous outcomes). Patients receiving rehydration with 0.45 % saline (21 events in 675 DKA episodes, pooling results obtained with rehydration at fast and slow rates) had a 20 % lower risk of decline in mental status than patients receiving rehydration with 0.9 % saline (27 events in 686 DKA episodes, pooled results, RR 0.80, 95%CI 0.46 to 1.40). This risk difference is probably not clinically relevant. Moreover, the effect estimate was not statistically significant and the confidence interval was broad, overlapping on both sides with the threshold for clinical decision making, resulting in serious imprecision. Kuppermann found no evidence of an interaction between the effects of administration rate and concentration on decline in mental status (p=.76), however, this interaction analysis is likely to be underpowered.

Duration to metabolic normalization (critical outcome)

Kuppermann (2018) found similar median times to DKA resolution (defined as transition to subcutaneous insulin administration if within 24 hours, and time until anion gap ≤ 12 if transition to SC insulin was after 24 hours) in the group receiving rehydration at a fast rate with 0.45 % saline (14.0 hours, IQR 10.2 to 18.3), in the group receiving rehydration at a fast rate with 0.9 % saline (14.0 hours, IQR 9.8 to 18.3), in the group receiving rehydration at a slow rate with 0.45 % saline (14.9 hours, IQR 9.9 to 18.6), and in the group receiving rehydration at a slow rate with 0.9 % saline (13.6 hours, IQR 10.0 to 18.5). These differences are small and clinically not relevant. Moreover, there was no statistically significant difference between the effects of fast and slow administration (p=0.28) or between the effects of 0.45 % and 0.9 % saline concentration (p=.48). These results suggest that neither the sodium chloride concentration nor the rate of rehydration had a relevant influence on the duration to metabolic normalization, however, the effect estimates were broad resulting in serious imprecision. Bakes (2016) reported time to metabolic normalization (serum bicarbonate > 15 mmol/l and pH > 7.30), pH normalization (pH > 7.30), and bicarbonate normalization (serum bicarbonate >15 mmol/l). Median times to metabolic normalization were similar in the high volume infusion group (8.0 hours) and the low volume infusion group (7.7 hours), and the difference was not clinically relevant nor statistically significant, and the effect estimate was broad (0.3 hours, 95%CI -3.0 to 3.7, p=0.8). Median time to pH normalization was longer in the high volume infusion group (7.0 hours), than in the low volume infusion group (5.0 hours), this difference may be clinically relevant, but the effect estimate was broad and not statistically significant. Median time to bicarbonate normalization was longer in the high volume infusion group (9.1 hours) than in the low volume infusion group (6.5 hours), this difference may be clinically relevant but the effect estimate was broad and not statistically significant. It is unclear whether 95 % confidence intervals or interquartile ranges were reported, and therefore only the point estimates (medians) are reported here.

Thus, the results of Bakes (2016) differ from those obtained by Kuppermann (2018) in suggesting that low volume infusion may lead to a shorter normalization time. However, the study of Bakes (2016) is at a high risk of bias. As mentioned earlier, patients in the high volume group had a lower median serum bicarbonate and more severe DKA at baseline as compared to patients in the low-volume group. Therefore, the high volume infusion group was further from normal serum bicarbonate levels (> 15 mmol/l) which may explain the longer normalisation times. Overall, the results of Kuppermann (2018) and Bakes (2016) do not provide convincing evidence for a difference in duration of metabolic normalization as a result of differences in sodium chloride concentration (0.45% versus 0.9%) or rate of rehydration. On the other hand, statistical power was low and all effect estimates were broad and do not formally exclude the possibility of a clinically relevant difference in duration of metabolic normalization.

Brain injury (cerebral edema; critical outcome)

Kuppermann (2018) reported the frequency of clinically apparent brain injuries, defined as “a deterioration in neurologic status leading to initiation of hyperosmolar therapy or endotracheal intubation or resulting in death”, which included cerebral edema. Cases were reviewed by a committee of experts blinded to the treatment group to definitely establish the diagnosis. Similar rates of clinically apparent brain injury were found in the group rehydrated at a fast rate with 0.45 % saline (0.6 %, 2 events in 344 DKA episodes), at a fast rate with 0.9 % saline (0.6 %, 2 events in 345 DKA episodes), at a slow rate with 0.45 % saline (1.4 %, 5 events in 345 DKA episodes), and at a slow rate with 0.9% saline (0.9 %, 3 events in 349 DKA episodes).

Thus, patients receiving rehydration at a fast rate (4 events in 695 DKA episodes) had a 51 % lower risk of developing a clinically apparent brain injury than patients receiving rehydration at a slow rate (8 events in 694 DKA episodes, RR 0.50, 95%CI 0.15 to 1.65). This risk difference translates into a number-needed-to-treat (NNT) of 174, which fulfils the threshold for a clinically relevant effect on serious morbidity as defined by the working group (NNT < 500; see the section ‘Search and select’) and may therefore be clinically relevant. However, the effect estimate (95%CI 102 to -131) was not statistically significant and the confidence interval was broad, resulting in serious imprecision. Patients receiving rehydration with 0.45 % saline (7 events in 689 DKA episodes) had a 43 % higher risk of developing a clinically apparent brain injury than patients receiving rehydration with 0.9 % saline (5 events in 700 DKA episodes, RR 1.43, 95%CI 0.45 to 4.52). This risk difference translates into a clinically relevant NNT of 333. However, again the effect estimate (95%CI 255 to -40) was not statistically significant and the confidence interval was broad, resulting in serious imprecision. In both cases the risk difference was not statistically significant and the confidence interval was broad, running from a clinically relevant effect in favour of the intervention to a clinically relevant effect in favour of the alternative intervention (serious imprecision). Due to the very low number of events, the statistical power was insufficient to prove or exclude the possibility of a clinically relevant difference in brain injury depending on sodium chloride concentration and/or rehydration rate. Also note that no evidence was found for an interaction between administration rate and concentration (p=1.00), but that this interaction analysis is seriously underpowered. Bakes (2016) pooled cerebral edema with other adverse events (any change in mental status, unexpected abnormal metabolic disturbances, hemodynamic instability, worsening DKA despite treatment, dysrhythmias, or concerns by the treating physician, including signs or symptoms of cerebral edema, thrombosis or pulmonary edema), and recorded no events in either intervention arm. However, the study of Bakes (2016) was heavily underpowered for a comparison of rare events such as cerebral edema and other serious adverse events. Overall, the results of Kuppermann (2018) and Bakes (2016) do not provide convincing evidence for the presence or absence of an effect on the risk of brain injury by differences in sodium chloride concentration or rate of rehydration.

Serious morbidity (critical outcome)

Kuppermann (2018) pooled nervous system disorders; metabolism and nutrition disorders; gastrointestinal disorders; respiratory, thoracic and mediastinal disorders; cardiac disorders; hepatobiliary disorders; infections and infestations; renal and urinary disorders; and vascular disorders as serious adverse events. They found similar rates of serious adverse events in the group rehydrated at a fast rate with 0.45 % saline (1.5 %, 5 events in 344 DKA episodes), at a fast rate with 0.9% saline (1.1 %, 4 events in 351 DKA episodes), at a slow rate with 0.45 % saline (3.2 %, 11 events in 345 DKA episodes), and at a slow rate with 0.9 % saline (2.9 %, 10 events in 349 DKA episodes). Kuppermann (2018) did not provide statistical analysis, but calculations show that patients receiving rehydration at a fast rate (9 events in 686 DKA episodes) had a 57% lower risk of a serious adverse event than patients receiving rehydration at a slow rate (21 events in 685 DKA episodes, RR 0.43, 95%CI 0.20 to 0.93). This risk difference was statistically significant and translates into a clinically relevant number-needed-to-treat (NNT) of 57 (95%CI 41 to 466). Patients receiving rehydration with 0.45 % saline (19 events in 680 DKA episodes) had a 21% higher risk of a serious adverse event than patients receiving rehydration with 0.9 % saline (15 events in 691 DKA episodes, RR 1.16, 95%CI 0.57 to 2.36). This risk difference may be clinically relevant but it was not statistically significant and the confidence interval was broad, running from a clinically relevant effect in favour of the intervention to a clinically relevant effect in favour of the alternative intervention (: serious imprecision). Bakes (2016) analysed pooled adverse events but recorded no events in either intervention arm (see Brain injury). In summary, there is some evidence suggesting that a fast rate of rehydration may decrease the risk of serious adverse events, however the event rate and as a result the statistical power, was very low and the effect estimate is uncertain because of serious imprecision. There was no convincing evidence in favour of an effect of sodium chloride concentration on the risk of serious adverse events, although the effect estimate was very broad and did also not exclude the possibility of a clinically relevant effect.

Mortality (diabetes-related deaths; critical outcome)

Kuppermann (2018) reported one death in the group rehydrated at a fast rate with 0.45 % saline and none in the other groups. Bakes (2016) reported no deaths. Both studies were underpowered for comparisons of rare events, thus these results do not allow us to draw a conclusion on the effect of rehydration rate on diabetes-related mortality.

Length of hospital stay (important outcome)

Kuppermann (2018) reported similar median times to hospital discharge in the four intervention arms (fast rate with 0.45 % saline: 46.3 hours, IQR 27.3 to 66.3. Fast rate with 0.9% saline: 47.4 hours, IQR 26.6 to 67.2. Slow rate with 0.45 % saline: 48.6 hours, IQR 28.0 to 68.8. Slow rate with 0.9% saline: 46.4 hours, IQR 27.2 to 69.0). These differences are small and not clinically relevant. Moreover, there was no statistically significant difference between fast and slow (p=0.34) or between 0.45 % saline and 0.9 % saline (p=0.71). These results suggest that neither the sodium chloride concentration nor the rate of rehydration had a relevant influence on the length of hospital stay, however, the effect estimates were broad resulting in serious imprecision.

In the study by Bakes (2016), median length of treatment was 25 hours in the high volume infusion group and 21 hours in the low volume infusion group (p=.3). Median time to discharge was 25.3 hours in the high volume infusion group and 22.2 hours in the low volume infusion group (not significantly different, p-value not reported). The results suggest that low volume infusion may lead to a slightly shorter length of treatment, however, the differences were not statistically significant. Moreover, the study of Bakes (2016) is at a high risk of bias: as mentioned earlier in the text, patients with severe DKA are overrepresented in the high-volume group. Overall, the results of Kuppermann (2018) and Bakes (2016) do not provide evidence for a difference in length of hospital stay as a result of differences in sodium chloride concentration (0.45% versus 0.9%) or rate of rehydration. On the other hand, all effect estimates were broad and do not formally exclude the possibility of a clinically relevant difference in length of hospital stay.

Hypokalemia (important outcome)

This outcome is not reported by Bakes (2016). Kuppermann (2018) reported similar frequencies of hypokalemia in the treatment groups: fast rate with 0.45 % saline group (15 %), fast rate with 0.9% saline group (20 %), slow rate with 0.45 % saline group (17 %), and slow rate with 0.9% saline group (18 %; fast vs slow p=.81; 0.45 % saline versus 0.9% saline, p=.15). Thus, patients receiving rehydration at a fast rate (120 events in 695 DKA episodes) had a 3 % lower risk of hypokalemia than patients receiving rehydration at a slow rate (123 events in 694 DKA episodes, RR 0.97, 95%CI 0.78 to -1.22). Patients receiving rehydration with 0.45 % saline (110 events in 689 DKA episodes) had a 16 % lower risk of hypokalemia than patients receiving rehydration with 0.9 % saline (133 events in 700 DKA episodes, RR 0.84, 95 % CI 0.67 to -1.06). These risk differences are not clinically relevant. Moreover, the risk differences were not statistically significant and the confidence intervals were broad, resulting in imprecision.

Level of evidence of the literature

Subquestion-1 Choice of IV rehydration fluid: normal saline versus Ringer’s lactate

The level of evidence of the literature was assessed per comparison and outcome, using the GRADE methodology. The evidence comes from an RCT and therefore started at HIGH certainty. The level of evidence was downgraded to MODERATE, LOW or VERY LOW certainty, in case of risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, or publication bias.

Superscript numbers in the conclusions refer to the following reasons for downgrading:

The level of evidence was downgraded by 2 levels because of serious imprecision (95 % CI covered both a clinically important risk reduction and a clinically important risk increase; based on data from a single RCT).
The level of evidence was downgraded by 2 levels because of serious imprecision (95 % CI covered both a clinically important risk reduction and a clinically important risk increase; based on data from a single RCT).
The level of evidence was downgraded by 2 levels because of serious imprecision (95 %CI covered both a clinically important risk reduction and a clinically important risk increase; based on data from a single RCT).
The level of evidence was downgraded by 1 level because of imprecision (based on data from a single RCT).
The level of evidence could not be graded because of a lack of events/data.

Subquestion-2 Slow versus faster rate of IV infusion

The level of evidence of the literature was assessed per comparison and outcome, using the GRADE methodology. The evidence comes from RCTs and therefore started at HIGH certainty. The level of evidence was downgraded to MODERATE, LOW or VERY LOW certainty, in case of risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, or publication bias.

Superscript numbers in the conclusions refer to the following reasons for downgrading:

The level of evidence was downgraded by 2 levels because of serious imprecision (95 % CI covered both a clinically important risk reduction and a clinically important risk increase; based on data from a single RCT).
The level of evidence was downgraded by 2 levels because of serious imprecision (effect estimate covered both a clinically important risk reduction and a clinically important risk increase).
The level of evidence could not be graded because of a lack of events/data.
The level of evidence was downgraded by 2 levels because of serious imprecision (very low event rate; based on data from a single RCT).
The level of evidence could not be graded because of a lack of events/data.
The level of evidence was downgraded by 2 levels because of serious imprecision (effect estimate covered both a clinically important risk reduction and a clinically important risk increase).
The level of evidence was downgraded by 2 levels because of serious imprecision (95 % CI covered both a clinically important risk reduction and a clinically important risk increase; based on data from a single RCT).

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What is the optimal fluid management in a child with diabetes (new-onset or known DM1) with DKA in the hospital?

choice of IV rehydration fluid: normal saline versus Ringer’s lactate;
slow versus faster rate of IV infusion, or short versus longer duration of IV infusion.

P: children (age < 18 jaar) with new-onset or known (established) DM1 and (diabetic) ketoacidosis;

I: Ringer’s lactate (subquestion-1), slow rate of infusion (subquestion-2), short duration of infusion (subquestion-3);

C: normal saline (0.9% NaCl; subquestion-1), faster rate or longer duration of infusion (subquestion-2);

O: mental status, brain injury (cerebral edema), serious morbidity, time to metabolic normalisation, diabetes related mortality, length of hospital stay, and hypokalemia.

Relevant outcome measures

The working group considered the following outcome measures as critical outcome measures for decision making: decline in mental status (Glascow Coma Scale score < 14 and/or a depressed level of consciousness, restlessness, irritability, increased drowsiness, or confusion), brain injury (cerebral edema), duration to metabolic normalisation (no acidosis, ketones < 1mmol/l; normal osmolality; time to start SC insulin), serious morbidity (for example thrombosis, coagulation disorders, cerebral infarction, compromised circulation) and mortality (diabetes-related deaths). Length of hospital stay and hypokalemia were considered important (but not critical) outcome measures for decision making.

A priori, the working group did not further define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

For hard outcome measures of mortality (diabetes-related deaths) and serious morbidity (cerebral edema and other serious morbidities) the working group defined a number needed to treat (NNT) of 500 as the threshold for clinical decision making. For all other outcome measures, the default thresholds proposed by the international GRADE working group were used: a 25 % difference in relative risk (RR) for dichotomous outcomes, and 0.5 standard deviations (SD) for continuous outcomes.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from January 2000 until June 27, 2019. A broad search strategy was used that covered all prioritized clinical questions. The detailed search strategy is presented under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 1,174 hits. Studies were selected based on the following criteria: (systematic review of) comparative studies in children with new-onset or known DM1, comparison of IV infusion strategies (normal saline versus Ringer’s lactate, slow versus faster rates and short versus longer duration of IV infusion). Non-randomized studies were excluded if randomized studies of reasonable quality were available. Studies were initially selected based on screening of title and abstract. After reading the full text, 2 out of 3 studies were excluded for subquestion-1 (Bergmann, 2018; Hsia, 2015) and 4 out of 6 for subquestion-2 (Pruitt, 2019; Hsia, 2015,; Glaser, 2013; Hom, 2008; see the table with reasons for exclusion under the tab Methods).

Results

Three studies were included in the analysis of the literature: one for subquestion-1 (Yung, 2017), two for subquestion-2 (Kuppermann, 2018; Bakes, 2016). Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

Referenties

Bakes, K., Haukoos, J. S., Deakyne, S. J., Hopkins, E., Easter, J., McFann, K., ... & Rewers, A. (2016). Effect of volume of fluid resuscitation on metabolic normalization in children presenting in diabetic ketoacidosis: a randomized controlled trial. The Journal of emergency medicine, 50(4), 551-559.
Bergmann, K. R., Abuzzahab, M. J., Nowak, J., Arms, J., Cutler, G., Christensen, E., ... & Kharbanda, A. (2018). Resuscitation With Ringer's Lactate Compared With Normal Saline for Pediatric Diabetic Ketoacidosis. Pediatric emergency care.
Duck, S. C., & Wyatt, D. T. (1988). Factors associated with brain herniation in the treatment of diabetic ketoacidosis. The Journal of pediatrics, 113(1), 10-14.
Dunger, D. B., Sperling, M. A., Acerini, C. L., Bohn, D. J., Daneman, D., Danne, T. P., ... & Savage, M. O. (2004). European Society for Paediatric Endocrinology/Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society consensus statement on diabetic ketoacidosis in children and adolescents. Pediatrics, 113(2), e133-e140.
Edge, J. A., et al. "The UK case–control study of cerebral oedema complicating diabetic ketoacidosis in children." Diabetologia 49.9 (2006): 2002-2009.
French, E. K., Donihi, A. C., & Korytkowski, M. T. (2019). Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic syndrome: review of acute decompensated diabetes in adult patients. Bmj, 365.
Glaser, N., Barnett, P., McCaslin, I., Nelson, D., Trainor, J., Louie, J., ... & Kuppermann, N. (2001). Risk factors for cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis. New England Journal of Medicine, 344(4), 264-269.
Glaser, N. S., Marcin, J. P., Wootton-Gorges, S. L., Buonocore, M. H., Rewers, A., Strain, J., ... & Kuppermann, N. (2008). Correlation of clinical and biochemical findings with diabetic ketoacidosis–related cerebral edema in children using magnetic resonance diffusion-weighted imaging. The Journal of pediatrics, 153(4), 541-546.
Glaser, N. S., Wootton-Gorges, S. L., Buonocore, M. H., Tancredi, D. J., Marcin, J. P., Caltagirone, R., ... & Kuppermann, N. (2013). Subclinical cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis randomized to 2 different rehydration protocols. Pediatrics, 131(1), e73-e80.
Glaser, N. S., Wootton-Gorges, S. L., Kim, I., Tancredi, D. J., Marcin, J. P., Muir, A., & Kuppermann, N. (2017). Regional brain water content and distribution during diabetic ketoacidosis. The Journal of pediatrics, 180, 170-176.
Glaser, N., & Kuppermann, N. (2019). Fluid treatment for children with diabetic ketoacidosis: How do the results of the pediatric emergency care applied research network Fluid Therapies Under Investigation in Diabetic Ketoacidosis (FLUID) Trial change our perspective?. Pediatric diabetes, 20(1), 10-14.
Hom, J., & Sinert, R. (2008). Evidence-based emergency medicine/critically appraised topic. Is fluid therapy associated with cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis?. Annals of emergency medicine, 52(1), 69.
Kuppermann, N., Ghetti, S., Schunk, J. E., Stoner, M. J., Rewers, A., McManemy, J. K., ... & Quayle, K. S. (2018). Clinical trial of fluid infusion rates for pediatric diabetic ketoacidosis. New England Journal of Medicine, 378(24), 2275-2287.
Lawrence, S. E., Cummings, E. A., Gaboury, I., & Daneman, D. (2005). Population-based study of incidence and risk factors for cerebral edema in pediatric diabetic ketoacidosis. The Journal of pediatrics, 146(5), 688-692.
Long, B., & Koyfman, A. (2017). Emergency medicine myths: cerebral edema in pediatric diabetic ketoacidosis and intravenous fluids. The Journal of Emergency Medicine, 53(2), 212-221.
Mahler, S. A., Conrad, S. A., Wang, H., & Arnold, T. C. (2011). Resuscitation with balanced electrolyte solution prevents hyperchloremic metabolic acidosis in patients with diabetic ketoacidosis. The American journal of emergency medicine, 29(6), 670-674.
Tasker, R. C., & Acerini, C. L. (2014). Cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis: vasogenic rather than cellular? Pediatric diabetes, 15(4), 261-27,
Van Zyl, D. G., Rheeder, P., & Delport, E. (2012). Fluid management in diabetic-acidosis—Ringer's lactate versus normal saline: a randomized controlled trial. QJM: An International Journal of Medicine, 105(4), 337-343.
Wolfsdorf, J. I., Glaser, N., Agus, M., Fritsch, M., Hanas, R., Rewers, A., ... & Codner, E. (2018). ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Diabetic ketoacidosis and the hyperglycemic hyperosmolar state. Pediatric diabetes, 19, 155-177.
Yung, M., Letton, G., & Keeley, S. (2017). Controlled trial of Hartmann's solution versus 0.9% saline for diabetic ketoacidosis. Journal of paediatrics and child health, 53(1), 12-17.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))

Research question: What is the optimal fluid management in a child with diabetes (new-onset or known DM1) with DKA in the hospital?

This clinical question includes the following underlaying questions:

1. What is the optimal composition of the IV rehydration fluid: normal saline (0.9% NaCl) or Ringer’s lactate?

2. What is the optimal rate of IV infusion of rehydration fluids?

3. What is the optimal duration of IV infusion of rehydration fluids?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

1. What is the optimal composition of the IV rehydration fluid: normal saline (0.9% NaCl) or Ringer’s lactate?

Yung, 2017

Type of study:

RCT

Setting and country: Pediatric intensive care unit and high-dependency unit

Australia

Funding and conflicts of interest:

No information about funding. No conflicts of interest reported.

Inclusion criteria:

- Children 0-17 years old admitted to PICU or high-dependency unit

- Moderate to severe DKA (defined as hyperglycaemia (blood glucose >11 mmol/l), venous pH <7.3 and/or bicarbonate <15 mmol/l and ketonemia or ketonuria and glycosuria)

Exclusion criteria:

- Glasgow Coma Scale (GCS) score <11

- Mechanical ventilation

- Hyponatremia

- Corrected Na <130 mmol/l

- K⁺ >5.5 mmol/l

- Previous enrolment

N total at baseline:

Intervention (I): 38

Control (C): 39

Important prognostic factors²:

Age, median (IQR)

I: 12.9 (11.4;15.1)

C: 12.4 (8.5;15.0)

Sex, % M:

I: 61 %, C: 62 %

Previously known diabetes, n (%)

I: 19 (50%)

C: 19 (49%)

Weight kg, m (SD)

I: 42.7 (17.1)

C: 39.7 (19.6)

Duration of symptoms in hours, median (IQR)

I: 16.5 (9.3;33.3)

C: 20.1 (10.3;52.3)

Any SC insulin in previous 24 h, n (%)

I: 19 (50%)

C: 17 (44%)

Time from ED to randomisation h, median (IQR)

I: 2.1 (1.3;4.4)

C: 2.2 (1.7;3.5)

Time from randomisation to study fluid min, median (IQR)

I: 20 (10;35)

C: 20 (10;45)

Glucose (mmol/l), m (SD)

I: 21.8 (6.3)

C: 22.3 (5.8)

pH, median (IQR)

I: 7.12 (7.04;7.18)

C: 7.13 (6.93;7.18)

pH <7.1, n (%)

I: 13 (34%)

C: 16 (41%)

Na mmol/l, m (SD)

I: 137 (3.2)

C: 136 (3.7)

Corrected Na mmol/l, m (SD)

I: 142 (3.9)

C: 142 (4.4)

K mmol/l, m (SD)

I: 4.7 (1.0)

C: 4.3 (0.7)

Cl mmol/l, m (SD)

I: 107 (5.3)

C: 106 (5.4)

HCO₃ mmol/l, m (SD)

I: 7.8 (2.9)

C: 7.4 (3.0)

Anion gap mmol/l, m (SD)

I: 26.1 (4.1)

C: 26.3 (4.5)

Osmolarity, m (SD)

I: 320 (15)

C: 317 (14)

Ketones, median (IQR)

I: 5.4 (4.9;5.8)

C: 5.3 (4.7;5.7)

Groups comparable at baseline? Yes

Hartmann’s solution (Ringers lactate) as initial IV fluid for at least 12 h

N=38

0.9 % saline as initial IV fluid for at least 12 h

N=39

Length of follow-up:

Until discharge

Loss-to-follow-up:

1 patient (control) did not complete study protocol because bicarbonate was 12.4 mmol/l 16 h after enrolment when IV fluids were ceased. Judged clinically well, thus no longer requiring IV fluids despite low bicarbonate.

Metabolic normalisation

As measured by time (h) from randomisation to

- Venous HCO3 of ≥15 mmol/l

- Venous pH of 7.3

- Start subcutaneous insulin

- <16.1 mmol/l) of anion gap, defined as Na + K - (Cl + HCO3)

Length of stay in PICU or high dependency unit

Time from randomisation (h)

Adverse events

Events associated with cerebral edema: fall in Glasgow Coma Scale (GCS), headache, nausea, vomiting, seizures

Metabolic normalisation

Time to venous HCO3 ≥15 mmol/l, m (SD)

I: 6.2 (4.7)

C: 8.6 (2.3)

Ratio 1.4 (95% CI 0.8;2.4), p=.26

Time to venous pH 7.3, m (SD)

I: 7.5 (1.8)

C: 8.5 (2.8)

Ratio 1.1 (95% CI 0.8;1.6), p=.54

Time to start subcutaneous insulin, m (SD)

I: 14.3 (1.6)

C: 15.2 (2.4)

Ratio 1.1 (95% CI 0.8;1.5), p=.73

Time to normalisation (<16.1 mmol/l) of anion gap, defined as Na + K - (Cl + HCO3), m (SD)

I: 6.7 (1.6)

C: 6.3 (1.7)

Ratio 0.95 (95% CI 0.7;1.2), p=.67

Length of stay in PICU or high dependency, median (IQR)

I: 17.3 (14.0;23.3)

C: 23.8 (15.8;26.4)

p=.026

Adverse events, n (%)

I: 0 of 38 (0%)

C: 1 of 38 (3%)

(deterioration GCS and acute

renal failure)

Author’s conclude that HS is an acceptable alternative to NS in DKA and may benefit those with severe DKA

There was no difference in normalisation time (based on bicarbonate, pH, start of SC insulin, anion gap); Kaplan–Meier survival estimates showed shorter times for these end-points in the severe subgroup in HS (comparing 13 severe DKA patients in HS group with 16 in NS group); patients treated with HS received significantly less total fluids/kg, and length of stay (PICU or high dependency unit) was shorter in HS group

2. What is the optimal rate of IV infusion of rehydration fluids?

Kupperman, 2018

Type of study: RCT, 2x2 factorial design

Setting and country: 13 emergency departments in the Pediatric Emergency Care Applied Research Network (PECARN), USA

Funding and conflicts of interest: The Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (U01HD062417), the Emergency Medical Services for Children Network Development Demonstration Program of the Maternal and Child Health Bureau, Health Resources and Services Administration, (U03MC00008, U03MC00001, U03MC00003, U03MC00006, U03MC00007, U03MC22684,

U03MC22685). No conflicts of interest reported.

Inclusion criteria:

- Age 0-18 years

- Diagnosis of diabetic ketoacidosis (DKA), defined as a blood glucose level of

>300 mg per dL (16.7 mmol per L) and either a venous pH of <7.25 or a serum bicarbonate level of <15 mmol per L

Exclusion criteria:

- Underlying disorders that could affect mental status or neurocognitive evaluation

- Concurrent alcohol or narcotics use

- Head trauma

- Other conditions that could affect neurologic function

- Treated DKA

- Pregnancy

- Other factors for which treating physicians determined that a specific fluid and electrolyte therapy was necessary

- Glasgow Coma Scale (GCS) score ≤11 were excluded after year 2 of the trial

N total at baseline: 1389 episodes (1255 patients)

A/B/C/D

344/351/345/349

Important prognostic factors²:

Mean age, years:

A/B/C/D

11.5/11.8/11.6/11.6

Age under 6, %:

A/B/C/D

12.5/12.0/12.2/10.0

Sex, % M:

A/B/C/D

48.0/46.7/45.8/46.7

Previous diagnosis of diabetes, %:

A/B/C/D

50.6/51.9/53.6/55.0

Mean duration of diabetes, years:

A/B/C/D

4.8/5.1/4.9/4.8

No previous episodes of DKA, %:

A/B/C/D

24.3/18.8/33.0/30.7

Glycated hemoglobin level in previous year, %:

A/B/C/D

10.6/10.8/10.7/10.5

GCS score <14 at randomization, %:

A/B/C/D

2.0/1.7/2.0/2.3

GCS score 14 at randomization, %:

A/B/C/D

6.7/7.1/7.5/7.2

GSC score 15 at randomization, %:

A/B/C/D

91.3/91.2/90.4/90.5

Mean blood glucose, mg/dL:

A/B/C/D

519/524/523/522

Mean blood urea nitrogen (BUN), mg/dL:

A/B/C/D

17/17/17/17

Groups comparable at baseline?

Yes

A: 344 fast rate of rehydration with 0.45% NaCl-solution

B: 351 fast rate of rehydration with 0.9% NaCl-solution

C: 345 slow rate of rehydration with 0.45% NaCl-solution

D: 349 slow rate of rehydration with 0.9% NaCl-solution

Alternative intervention: see Intervention

Comparisons:

Fast vs slow = AB vs CD

Low vs high salt = AC vs BD

Note: analysis assumes no interaction between rate of rehydration and composition of infusion fluid (0.45% or 0.9% salt)

Length of follow-up:

48 hours

Loss-to-follow-up:

none

Incomplete outcome data:

none

Note: for primary endpoint (deterioration of neurologic status based on GCS<14), patients with GCS<14 at baseline were excluded (: 7 in A, 6 in B, 7 in C, 8 in D)

Deterioration of neurologic status

Defined as two consecutive GCS scores of <14 during any hour within the first 24 hours of DKA treatment

Clinically apparent brain injury

Defined as a deterioration in neurologic status leading to initiation of hyperosmolar therapy or endotracheal intubation or resulting in death

Time to DKA resolution

Defined as time to transition to subcutaneous insulin

if within 24 hours; time until anion gap ≤12 if transition to SC insulin was after 24 hours; time until transition to SC insulin if anion gap ≤12 not documented, in hours

Serious adverse events

Nervous system disorders; metabolism and nutrition disorders; gastrointestinal disorders; respiratory, thoracic and mediastinal disorders; cardiac disorders; hepatobiliary disorders; infections and infestations; renal and urinary disorders; vascular disorders

Other outcomes: time to hospital discharge (hours), hypokalemia (defined as serum potassium <3.0 mmol/l) and mortality

Deterioration of neurologic status (only for patients with GCS score ≥ 14 at baseline)

Number of events (%):

A: 10 (3.0 %)

B: 11 (3.2 %)

C: 11 (3.3 %)

D: 16 (4.7 %)

Fast adm.: 21 (3.1 %)

Slow adm.: 27 (4.0 %)

0.45 % solution: 21 (3.1 %)

0.9 % solution: 27 (3.9 %)

RR fast vs slow administration: 0.76 (95 % CI 0.44-1.33)

(Cochran–Mantel–Haenszel test stratified according to fast versus slow administration rate and trial site)

RR 0.45 % vs 0.9 % NaCl-solution: 0.80 (95 % CI 0.46-1.40)

(Cochran–Mantel–Haenszel test stratified according to 0.45% versus 0.9% NaCl concentration and trial site)

Interaction between administration rate and concentration: p=.76

(regression)

Clinically apparent brain injury

Number of events (%):

A: 2 (0.6 %)

B: 2 (0.6 %)

C: 5 (1.4 %)

D: 3 (0.9 %)

Fast adm.: 4 (0.6 %)

Slow adm.: 8 (1.2 %)

0.45 % solution: 7 (1.0 %)

0.9 % solution: 5 (0.7 %)

RR fast vs slow administration: 0.50 (95 % CI 0.15-1.66)

(Cochran–Mantel–Haenszel test stratified according to fast versus slow administration rate and trial site)

RR 0.45 % vs 0.9 % NaCl-solution: 1.43 (95 % CI 0.45-4.52)

(Cochran–Mantel–Haenszel test stratified according to 0.45% versus 0.9% NaCl concentration and trial site)

Interaction between administration rate and concentration: p=1.00

(regression)

Time to DKA resolution, median (25th percentile ‐ 75th percentile)

A: 14.0 (10.2-18.3)

B: 14.0 (9.8-18.3)

C: 14.9 (9.9-18.6)

D: 13.6 (10.0-18.5)

Fast adm.: median not reported

Slow adm.: median not reported

0.45 % solution: median not reported

0.9 % solution: median not reported

Fast adm. vs slow adm. p=.28

0.45% versus 0.9% p=.48

Time to hospital discharge, median (25th percentile ‐ 75th percentile)

A: 46.3 (27.3‐66.3)

B: 47.4 (26.6‐67.2)

C: 48.6 (28.0‐68.8)

D: 46.4 (27.2‐69.0)

Fast adm.: median not reported

Slow adm.: median not reported

0.45 % solution: median not reported

0.9 % solution: median not reported

Fast adm. vs slow adm. p=.34

0.45% versus 0.9% p=.71

Hypokalemia, n (%)

A: 51 (15)

B: 69 (20)

C: 59 (17)

D: 64 (18)

Fast adm.: 120 (17 %)

Slow adm.: 123 (18 %)

0.45 % solution: 110 (16 %)

0.9 % solution: 133 (19 %)

Unadjusted RR fast vs slow adm.: 0.97 (95 % CI 0.78-1.22)

Unadjusted RR 0.45 % vs 0.9 % NaCl-solution: 0.84 (95 % CI 0.67-1.06)

Fast adm. vs slow adm. p=.81

0.45% versus 0.9% p=.15

Mortality

Number of events:

A/B/C/D

1/0/0/0

Serious adverse events, n (%)

A: 5 (4.4)

B: 4 (3.2)

C: 11 (9.3)

D: 10 (7.8)

Fast adm.: 9 (1.3 %)

Slow adm.: 21 (3.1 %)

0.45 % solution: 16 (2.4 %)

0.9 % solution: 14 (2.0 %)

Unadjusted RR fast vs slow adm.: RR 0.43 (95 % CI 0.20-0.93)

Unadjusted RR 0.45 % vs 0.9 % NaCl-solution: 1.16 (95 % CI 0.57-2.36)

Authors conclude that neither the rate of administration nor the sodium chloride content of intravenous fluids significantly influenced neurologic outcomes of diabetic ketoacidosis in children

Note: supplementary materials states that each factor in the randomized arms (rate of rehydration and sodium content in the fluid) was tested separately at a 0.025 level, using a Bonferroni correction.

Note: only combined analysis results presented (AB vs CD, and AC vs BD)

Note: Power analysis based on main effects, not interaction effects

Bakes, 2016

Type of study: RCT

Setting and country: pediatric emergency

department and inpatient units, academic children’s hospital, USA

Funding and conflicts of interest: No information about funding. No conflicts of interest reported.

Inclusion criteria:

- Age 0-18 years

- Type 1 diabetes mellitus

- DKA, defined as glucose >250mg/dL, ketone bodies in blood, and metabolic acidosis (venous pH < 7.30 or serum bicarbonate < 15 mmol/l)

Exclusion criteria:

- Additional fluid resuscitation for treatment of hemodynamic instability required

- Weight > 70 kg

N total at baseline: 50

I: 25

C: 25

Important prognostic factors²:

Sex:

I: 28 % M

C: 52 % M

Difference 24 % (95 % CI -2 to -50 %)

New onset diabetes mellitus % (95 % CI):

I: 48 (27-67) %

C: 60 (39-79) %

Severity of DKA, mild:

I: 36 (18-57) %

C: 48 (28-69) %

Severity of DKA, severe:

I: 28 (12-49) %

C: 8 (1-26) %

Age, median (interquartile range):

I: 9 (6-12) years

C: 10 (8-13) years

Serum sodium mEq/l, median (IQR)

I: 131 (129-134)

C: 131 (129-134)

Serum potassium mEq/l, median (IQR)

I: 4.6 (4.0-5.2)

C: 4.4 (3.8-5.0)

Serum chloride mEq/l, median (IQR)

I: 97 (92-100)

C: 94 (93-99)

Serum bicarbonate mmol/l, median (IQR)

I: 7 (5-11)

C: 10 (9-12)

Serum urea nitrogen mg/dL, median (IQR)

I:18 (15-23)

C:17 (12-21)

Serum glucose mg/dL, median (IQR)

I: 482 (429-562)

C: 483 (377-583)

Serum magnesium mEq/l, median (IQR)

I: 2.3 (2.0-2.4)

C: 2.1 (1.9-2.4)

Serum phosphate mEq/l, median (IQR)

I: 4.9 (4.4-6.0)

C: 3.7 (2.9-4.9)

p=.01

Blood β-hydroxybutyrate mmol/l, median (IQR)

I: 4.6 (4.2-5.5)

C: 4.8 (4.1-5.6)

pCO₂ mm Hg, median (IQR)

I: 22 (19-29)

C: 24 (22-29)

pH, median (IQR)

I: 7.22 (7.10-7.25)

C: 7.19 (7.13-7.27)

Groups comparable at baseline?

No, differences in sex distribution and severity of DKA, serum phosphate, serum bicarbonate

High volume-infusion

20 ml/kg of IV 0.9% saline

bolus over the first hour followed by 0.675% saline + potassium replacement at 1.5 times maintenance

n=25

Low-volume infusion

10 ml/kg of IV 0.9% saline bolus over the first hour followed by 0.675% saline + potassium replacement

at 1.25 times maintenance (0.675% saline)

n=25

Length of follow-up:

35 hours

Loss-to-follow-up:

none

Incomplete outcome data:

none

Outcome measures:

Time to metabolic normalization

Defined as serum bicarbonate >15 mmol/l and pH > 7.30

Time to pH normalization Defined as defined as serum bicarbonate >15 mmol/l

Time to bicarbonate normalization

Defined as pH > 7.30.

Length of treatment

In hours

Time to discharge

Hours

Adverse events

Defined as any change in mental status, unexpected abnormal metabolic disturbances, clinical evidence of cerebral edema, hemodynamic instability, worsening DKA despite treatment, dysrhythmias, or concerns by the treating physician, including signs or symptoms of cerebral edema, thrombosis or pulmonary edema.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Time to metabolic normalization

Median (95 % CI (sic)):

I: 8.0 (6.9-11.0)

C: 7.7 (6.1-11.4)

Difference: 0.3 (95 % CI -3.0-3.7, p=.8, Wilcoxon rank sum test)

Time to pH normalization

Median (95 % CI (sic)):

I: 7.0 (4.5-10.4)

C: 5.0 (4.1-10.9)

(ns, Wilcoxon rank sum test for continuous variables)

Time to bicarbonate normalization

Median (95 % CI (sic)):

I: 9.1 (6.7-12.4)

C: 6.5 (5.5-8.7)

(ns, Wilcoxon rank sum test for continuous variables)

Length of treatment

Median (IQR):

I: 25 (16-36)

C: 21 (15-24)

(p=.3, Wilcoxon rank sum test for continuous variables)

Time to discharge

Median (95 % CI):

I: 25.3 (19.9-35.3)

C: 22.2 (18.9-24.8)

(ns, Wilcoxon rank sum test for continuous variables)

Adverse events

I: None recorded

C: None recorded

Authors conclude that higher-volume fluid resuscitation may expedite metabolic recovery in pediatric patients with DKA, length of hospital treatment

and time to discharge HR

did not differ significantly between treatment groups

Note: large differences in patient characteristics between groups on baseline, despite randomization; possibly due to small sample size; authors adjust their analyses for initial differences in bicarbonate levels, but this may introduce bias

Note: power analysis is based on a difference of 8 hours in recovery time (clinically relevant difference)

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: 1. What is the optimal composition of the IV rehydration fluid: normal saline (0.9% NaCl) or Ringer’s lactate? 2. What is the optimal rate of IV infusion of rehydration fluids?

Study reference (first author, publication year)	Describe method of randomisation	Bias due to inadequate concealment of allocation? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to selective outcome reporting on basis of the results? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to loss to follow-up? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to violation of intention to treat analysis? (unlikely/likely/unclear)
*1. What is the optimal composition of the IV rehydration fluid: normal saline (0.9% NaCl) or Ringer’s lactate?*
Yung, 2017	table of random numbers generated by statistician using randomly permuted blocks of 2, 4, 6 or 8. Consecutively numbered envelopes were drawn from one of four boxes according to stratification.	Unlikely	Unlikely*1	Unlikely*1	Unlikely*1	Unlikely	Unlikely	Unlikely
*2. What is the optimal rate of IV infusion of rehydration fluids?*
Kuppermann, 2018	Centralized randomization schedules using variable length permuted blocks; assignments made through use of interactive telephone service	Unlikely	Unlikely*2	Unlikely*2	Unlikely*2	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Bakes, 2016	Concealed randomization list generated in SAS	Unclear*3	Unlikely*3	Unclear*3	Unclear*3	Unlikely	Unlikely	Unlikely

*1 Treatment fluids were prepared by a pharmacy, participants, care providers, and outcome assessors were blinded to fluid treatment

*2 Participants, care providers and outcome assessors were not blinded to fluid treatment, however, bias appears unlikely for hard outcome measures.

*3 Despite reporting concealed randomisation, patients in the high volume group had on average more serious DKA and a lower initial bicarbonate at baseline, suggesting selection bias; Participants, care providers and outcome assessors were not blinded to fluid treatment, however, serious bias appears unlikely for the hard outcome measures.

Table of excluded studies

Author and year	Reason for exclusion
1. What is the optimal composition of the IV rehydration fluid: normal saline (0.9% NaCl) or Ringer’s lactate?
Bergmann 2018	Observational study, no RCT
Hsia 2015	Observational study, no RCT
2. What is the optimal rate of IV infusion of rehydration fluids?
Pruitt 2019	Observational study, no RCT
Hsia 2015	Observational study, no RCT
Glaser 2013	Pilot study (RCT with n=18 children)
Hom 2008	SR of non-randomized studies

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 10-11-2021

Laatst geautoriseerd : 10-11-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2025

Module^[1]	Regiehouder(s)^[2]	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn^[3]	Frequentie van beoordeling op actualiteit^[4]	Wie houdt er toezicht op actualiteit^[5]	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling^[6]
Vochtbeleid	NVK	2021	2023	Eens in twee jaar	NVK	Lopend onderzoek

[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (Half)jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] Regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Diabetesvereniging Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Doel en doelgroep

Doel

Doel is het opstellen van een modulaire evidence-based richtlijn conform de huidige criteria (OMS, 2011) naar aanleiding van feedback uit het veld en op basis van actuele wetenschappelijke gegevens. Dit moet leiden tot een nog meer gerichte en uniforme behandelingsstrategie van kinderen met DKA (bij nieuwe of bekende DM1). Een actualisatie van de richtlijn ‘Behandeling van kinderen met een Diabetische ketoacidose (DKA) of Hyperglykemisch Hyperosmolair syndroom (HHS) (NVK, 2012) is noodzakelijk omdat er sindsdien nieuwe publicaties verschenen zijn, en ervaringen met de richtlijn leert dat er een aantal punten herzien moeten worden, die maken dat de stellingen in de vorige richtlijn gedateerd zijn. Daarnaast zal patiënteninformatie worden ontwikkeld die zal aansluiten bij de informatie die al beschikbaar is op de website voor publieks- en patiënteninformatie Thuisarts.nl.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met een DKA. Aanvankelijk dient iedere kinderarts die spoedeisende zorg verleent een kind met een DKA op te kunnen vangen volgens de APLS-principes en vervolgens te kunnen starten met de basis opvang van een kind met een DKA. In de stabiele fase dient de kinderarts tijdig te overleggen met een kinderarts uit het diabetesteam die ervaring heeft met het ziektebeeld voor verder beleid en eventuele adviezen. Dit advies zal ook in de herziening worden meegenomen. Daarnaast zal in de herziening zowel de acute zorg voor een kind met nieuwe DM1 in het ziekenhuis worden beschreven, als de zorg voor een kind met bekende DM1 met een DKA. In het laatste geval zal de rol van thuisbehandeling van een DKA worden bekeken en de betrokkenheid van ouders/verzorgenden hierin.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met een diabetische ketoacidose.

Werkgroep

Dr. D.A. (Nina) Schott, kinderarts-endocrinoloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen; NVK (voorzitter)
Dr. D. (Dick) Mul, kinderarts-endocrinoloog, Diabeter, Rotterdam; NVK
Drs. M.L.C.S. (Marie-Louise) de Sonnaville-de Roy van Zuidewijn, kinderarts, OLVG, locatie Oost, Amsterdam; NVK (tot juni 2020)
R.M. (Ruud) van Gilst, kinderarts, Van Weel-Bethesda Ziekenhuis, Dirksland; NVK
E.E. (Eglantine) Barents, beleidsmedewerker Diabetesvereniging Nederland, Leusden; Diabetesvereniging Nederland (tot april 2020)
T. (Ties) Obers, beleidsmedewerker Diabetesvereniging Nederland, Leusden; Diabetesvereniging Nederland (vanaf november 2020)
Drs. G. (Gerald) Jaspers, kinderartsintensivist, Radboudumc, Nijmegen; NVK

Klankbordgroep

Dr. P.L.J.M. (Piet) Leroy, kinderartsintensivist, Maastricht UMC, Maastricht; NVK
Dr. J.J.J. (Jeroen) de Sonnaville, internist-endocrinoloog, Tergooi, locatie Hilversum en Blaricum; NIV
R.E.A. (Ruben) Musson, klinisch chemicus, UMC Utrecht, Utrecht; NVKC
M. (Miriam) van der Hulst, kinderdiabetesverpleegkundige, Diaboss, OLVG West; V&VN, Diabeteszorg
L. (Liesbeth) Spoelstra-van Paasen; verpleegkundig specialist AGZ, Reiner de Graaf Gasthuis, Delft; Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland, Netwerk VS Diabetes
H.M. (Henk) Kole, huisarts en kaderarts diabetes, Zorggroep Almere, Almere; NHG en Diabetes Huisartsen Advies Groep.

Met ondersteuning van

Dr. K.N.J. (Koert) Burger, epidemioloog, senior-adviseur; Kennisinstituut Federatie van Medisch Specialisten
H. (Hanneke) Olthuis-van Essen MSc, adviseur; Kennisinstituut Federatie van Medisch Specialisten
Dr. M. (Mattias) Göthlin, adviseur; Kennisinstituut Federatie van Medisch Specialisten
M. (Monique) Wessels (MSc), medisch informatiespecialist; Kennisinstituut Federatie van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Schott	Kinderarts-endocrinoloog Zuyderland Medisch Centrum, Sittard; daarnaast nul-uren contract Maastricht UMC	Voorzitter Pediatrisch reisgezelschap (onbetaald; groep kinderartsen die tweemaal per jaar bijeenkomen, geen commerciële sponsoring)	Geen	Geen
Barents	Beleidsadviseur Diabetesvereniging NL	Lid clinical audit board DPARD (Dutch Pediatric and Adult Registry of Diabetes; DICA/BIDON) onbetaald	Geen	Geen
Van Gilst	Kinderarts; Het van Weel Bethesda ziekenhuis; Bestuurder FMS (onder andere tekenbevoegd SKMS gelden)	Geen	Geen	Geen
Sonnaville - de Roy van Zuidewyn	Kinderarts OLVG-locatie Oost Amsterdam	Kinderarts OLVG locatie West (Diaboss), Amsterdam	Geen	Geen
Jaspers	Kinderarts-intensivist MUMC+ Maastricht	APLS instructeur SSHK (bijscholingscursus kinderreanimatie bij Stichting Spoedeisende Hulp bij Kinderen; onkosten en vrijwilligersvergoeding); Lid NVK Expertise groep innovatie (onbetaald)	Geen	Geen
Mul	Kinderarts-endocrinoloog bij Diabeter (centrum voor behandeling en research van kinderen en jongvolwassenen met type 1-diabetes)	Richtlijncommissie CF, onderdeel CFRD (onbetaald); bestuurslid Diabetes education study group (onbetaald); docent-arts-ass cursus diabetes kindergeneeskunde (betaald); docent vplk opleiding LUMC (betaald); bestuurslid BIDON namens NVK/SEK (onbetaald); redacteur Ned tijdschrift diabetologie (onbetaald); member SWEET, international diabetes registry (onbetaald); redacteur Lindeboomreeks, onderwerpen medische ethiek	Geen	Geen
Obers	Beleidsmedewerker Belangenbehartiging, Diabetes Vereniging Nederland, 24 uur/week; Freelance Adviseur voor Goede Doelen, Groei voor Goed, 16 uur/week	Lid Cliëntenraad, UMC Utrecht (onbetaald; vrijwilligersvergoeding)	Boegbeeld-functie bij patiëntenorganisatie	Geen
Schagen	Kinderarts-endocrinoloog, OLVG	Geen	Geen	Geen
*Klankbord*
Kole	Huisarts Zorggroep Almere (gezondheidscentrum de Spil) 32 uur/week	Kaderarts diabetes 6 uur/week (betaald); Medicom adviesraad ca. 4 uur/kwartaal (vacatiegelden)	Geen	Geen
De Sonnaville	Internist-endocrinoloog Tergooi Hilversum	Bestuurslid DESG (Diabetes Education Study Group Nederland, richt zich op (na-)scholing van professionals in NL; onbetaald)	Geen	Geen
Leroy	Kinderarts Intensivist Maastricht UMC+	Geen	Geen	Geen
Spoelstra-van Paasen	Verpleegkundig specialist, Reiner de Graaf Gasthuis, Delft	Geen	Geen	Geen
Musson	Klinisch Chemicus, UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afvaardiging van de patiëntenvereniging (Diabetesvereniging Nederland) in de werkgroep en telefonische interviews afgenomen door Diabetesvereniging Nederland. Het verslag hiervan (zie bijlagen) is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Diabetes Vereniging Nederland en Stichting Kind & Ziekenhuis. De aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor kinderen met een diabetische ketoacidose. Tevens zijn er tijdens een Invitational conference knelpunten aangedragen en geprioriteerd door het Nederlands Huisartsen Genootschap en de Diabetes Huisartsen Advies Groep, Diabetesvereniging Nederland, Stichting Kind & Ziekenhuis, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, en de Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Behandeling van kinderen met een Diabetische ketoacidose (DKA)

Behandeling van kinderen met een Diabetische ketoacidose (DKA)

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies