Insulinebeleid bij DKA

Beoordeeld: 10-11-2021

Uitgangsvraag

Wat is het optimale insulinebeleid bij een kind met een diabetische ketoacidose (DKA) bij diabetes mellitus type 1 (DM1)?

De uitgangsvraag bevat de volgende deelvragen:

Wat is het optimale moment van starten met i.v. insuline?
Wat is de optimale toedieningsvorm voor insuline: intraveneus of subcutaan? (bij welke kinderen met een DKA moet i.v. insuline worden toegediend?)
Wat is de optimale strategie voor dosering van i.v. insuline: wat is de optimale startdosering en hoe vindt aanpassing plaats (op basis van osmolaliteit en glucosespiegel of ketonen?)

Aanbeveling

Ga volgens onderstaand stappenplan te werk:

Maak onderscheid op basis van:

nieuwe patiënt met DM1 of bekende patiënt met DM1;
mild/matig of ernstige DKA*;
leeftijd boven of onder twee jaar.

*In de thuissituatie bij een bekende patiënt met DM1 zal dit aan de hand van klinische alarmsignalen, bloedglucosewaardes en ketonenspiegels plaatsvinden, zie Praktisch DKA protocol (bijlage).

Bij een DM1 met een ernstige DKA en/of klinische alarmsymptomen moet de behandeling in het ziekenhuis plaatsvinden middels snelwerkende insuline i.v.:

Start insuline i.v. 1 uur na initiële vochtbolus. Overweeg bij een bekende patiënt met DM1 eerder te starten met insulinetherapie.
Start insuline op 0,025 tot 0,05 IE/kg/uur. Overweeg bij kinderen < 2 jaar een lagere dosering van bijvoorbeeld 0,0125 tot 0,025 IE/kg/uur. Geef nooit een bolus!

Bij een nieuwe diagnose DM1 zonder klinische alarmsymptomen en een milde tot matige DKA kan de behandeling starten met subcutane insuline-injecties:

Start met langwerkende subcutane insuline-analogen, in een startdosering van 1 dd 0,2 IE/kg en overweeg correctie van de hyperglykemie met 0,1 IE/kg (ultra) snelwerkende insuline (bij kinderen < 2 jaar 0,05 IE/kg).
Vervolg hierna het insulinebeleid zoals dat voor een nieuwe patiënt met DM1 is vastgelegd in de lokale protocollen.
Overweeg i.v. behandeling bij onvoldoende ervaring met s.c. insulinetherapie.

Bij een bekende patiënt met DM1 zonder klinische alarmsymptomen en een milde tot matige DKA:

Start insuline 0,15 IE/kg subcutaan en herhaal iedere 2 uur tot verbetering biochemie of klinische situatie.
Vervolg hierna het insulinebeleid zoals dat voor een patiënt met DM1 is vastgelegd in de lokale protocollen.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Voor alle deelvragen en uitkomstmaten geldt dat er geen afzonderlijke conclusies getrokken kunnen worden voor kinderen met new-onset DM1, en kinderen met een bekende DM1 die zich presenteren met een DKA.

Deelvraag-1 (optimaal moment van starten insulinetherapie). Voor deelvraag-1 naar het optimale moment van starten met insulinebehandeling werden geen studies gevonden die voldeden aan de selectiecriteria en zijn derhalve geen conclusies mogelijk.

Deelvraag-2 (optimale toedieningsvorm: intraveneus of subcutaan). Op basis van de geïncludeerde studies die betrekking hebben op milde of matige DKA is er geen zekerheid over de optimale toedieningsvorm, intraveneus of subcutaan. Bij de studies die intraveneuze toediening vergeleken met subcutane toediening van insuline waren voor de cruciale uitkomstmaat tijd tot metabole normalisatie de data moeilijk te interpreteren vanwege de rapportage van niet vooraf bepaalde gestratificeerde analyses en het ontbreken van gegevens. De bewijskracht van de resultaten wordt verder beperkt door imprecisie, risico op bias en indirectheid (bewijskracht volgens GRADE: zeer laag). Geen van de geïncludeerde studies rapporteerde gegevens over de cruciale uitkomstmaten mentale status en morbiditeit. Aangezien er geen tot zeer weinig gevallen waren van sterfte en hersenoedeem, kon er voor deze cruciale uitkomstmaten geen conclusie getrokken worden.

Deelvraag-3 (optimale insulinedoseringsstrategie). Bij de studies die verschillende insulinedoseringsstrategieën vergeleken waren er voor de cruciale uitkomstmaat tijd tot metabole normalisatie waren er geen klinisch relevante verschillen tussen de interventies. De bewijskracht van de resultaten wordt beperkt door imprecisie, risico op bias en indirectheid (bewijskracht volgens GRADE: zeer laag GRADE). Geen van de geïncludeerde studies rapporteerde gegevens over de cruciale uitkomstmaat ernstige morbiditeit. Aangezien er geen tot zeer weinig gevallen waren van sterfte, hersenoedeem en verminderde mentale status, kon er voor deze cruciale uitkomstmaten geen conclusie getrokken worden.

De overall bewijskracht is hiermee zeer laag voor alle drie de deelvragen. Er is duidelijk sprake van kennislacunes met betrekking tot optimale insulinetherapie (startmoment, toedieningsvorm en doseringsstrategie) bij kinderen met DM1 en ketoacidose in het ziekenhuis.

Aanvullende argumenten

Deelvraag-1 (optimaal moment van starten insulinetherapie). In de richtlijn van de International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) wordt aangegeven dat er ten minste 1 uur na de start van de vochttoediening gestart kan worden met insuline. Hierbij refereren zij aan de matched case-control studie van Edge (2006), waarin er is gekeken naar risicofactoren voor het ontwikkelen van hersenoedeem bij kinderen met DM1 en ketoacidose. In deze studie werden 43 kinderen met DM1 en DKA met hersenoedeem (cases) vergeleken met 169 kinderen met DM en ketoacidose maar zonder hersenoedeem (matched controles). Op baseline hadden de cases ernstigere DKA ten opzichte van de controles. De toediening van insuline in het eerste uur na de start van de vloeistoftoediening bleek een significante risicofactor voor het ontwikkelen van hersenoedeem (OR 12,7; 95% BI 1,41 tot 114,5). In de analyse is gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, nieuwe/bestaande DM1 en ernst van de acidose op baseline. Voor deze analyse zijn alleen de kinderen met complete datasets meegenomen (n=20 cases, n=47 controles), gebruikmakend van een conditionele logistische regressieanalyse. De toediening van insuline in een dosis van 4,4 tot 11 units in de eerste twee uur was geassocieerd met een significant hoger risico op hersenoedeem vergeleken met geen toediening van insuline in deze tijdsperiode (OR 4,97; 95%BI 1,28 tot 19,32, n=26). Voor doseringen tussen de 0,2 en 4,2 units werd er een niet-significant verhoogd risico op hersenoedeem gevonden, vergeleken met geen toediening van insuline in deze periode. De analyse is gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, nieuwe/bestaande DM1 en ernst van de acidose op baseline. Voor deze analyse zijn alle datasets meegenomen, gebruik makend van ongeconditioneerde logistische regressieanalyse. De bewijskracht van de resultaten wordt beperkt vanwege het lage aantal geïncludeerde kinderen, het uitsluiten van grote aantallen deelnemers met ontbrekende gegevens in de statistische analyses ('complete case'-analyse) en de correctie voor ernst van de DKA achteraf. Hierdoor ontstaat een groot risico op bias.

Deelvraag-2 (optimale toedieningsvorm: intraveneus of subcutaan)

Intraveneuze (i.v.) toediening van insuline blijft de voorkeursbehandeling voor de behandeling van DKA in de meeste richtlijnen (ISPAD/ADA). Dit beleid vereist opname voor continue i.v. insuline toediening. Daarnaast is het de vraag of er onderscheid gemaakt zou moeten/kunnen worden ten aanzien van de ernst van de DKA en of er sprake is van reeds bekende of nieuw ontstane DM1. Het potentiële voordeel van s.c. insuline-injecties is het eventueel vermijden van een opname. Een nadeel is de zorg over de effectiviteit en veiligheid van s.c. insuline-injecties. Mede omdat de ISPAD-richtlijn suggereert dat bij een slechte perfusie van de perifere weefsels i.m. toediening of eventueel i.v. insuline een betere optie is, hiervoor bestaat geen wetenschappelijk bewijs en is gebaseerd op expert opinion. Een Cochrane-review (Andrade‐Castellanos, 2016) analyseerde vijf kleine RCT's (totaal n = 201) waarin subcutane injecties van insuline-analogen (lispro en aspart) werden vergeleken met reguliere i.v. insuline bij kinderen en volwassen patiënten met milde tot matige DKA. Hierin werd geen statistisch significant verschil aangetoond in tijd tot herstel van DKA (0,2 uur; 95% BI -1,7 tot 2,1) en hypoglykemie (relatief risico 0,59; 95%BI 0,23 tot 1,52), totale benodigde insuline en duur ziekenhuis opname (-0,38 uur; 95%BI -0,97 tot 0,22). Deze bevindingen waren gebaseerd op bewijs van zeer lage tot lage kwaliteit en werden beperkt door het aantal onderzoeken en deelnemers. Gegevens over morbiditeit en veiligheid zijn beperkt, waarbij hypoglykemie de enige gemelde nadelige uitkomst was, en dat er tot op heden geen sterfgevallen in studies zijn opgetreden (Andrade-Castellanos ,2016; Umpierrez, 2004; Karoli, 2011; Ersoz, 2006). Voor kinderen is er momenteel een groot tekort aan sterk bewijs voor de optimale insuline behandeling van DKA. In een recente publicatie (Priyambada, 2020) wordt door de ISPAD ingegaan op de rol van s.c. insuline bij de behandeling van DKA bij kinderen. Op basis van de reeds hierboven genoemde literatuur wordt geconcludeerd dat bij een ongecompliceerde milde tot matige DKA (pH 7,1-7,3 en bicarbonaat 5-15 mmol/l) s.c. insuline een optie is (bewijskracht laag).

In de context van de toenemende vraag naar beperkte IC-bedden, vergelijkbare resultaten bij vergelijking van subcutane versus intraveneuze insuline en het potentieel voor besparingen in de gezondheidszorg, lijkt het de werkgroep logisch om subcutane snelle insuline-analogen te overwegen als vervanging voor intraveneuze insuline ondanks de bovengenoemde beperkingen.

Een ander argument is de veiligheid van de toedieningsweg. Bij een ernstige DKA, of als er sprake is van een gecompliceerde DKA (verminderd bewustzijn, sepsis, nierinsufficiëntie, et cetera) wordt in alle richtlijnen geadviseerd continue insuline i.v. te geven en de werkgroep sluit zich hierbij aan gezien het risico op hersenoedeem. Bij een ongecompliceerde milde en matige DKA is het risicoprofiel anders. Hierbij is het voorkomen van verergering van de DKA en ziekenhuis opname, zeker bij een bekende patiënt met DM1, belangrijk aangezien het risico op hersenoedeem dan zeer laag is. Ervaring in de behandeling van diabetes en DKA is dan wel essentieel.

Deelvraag-3 (optimale insulinedoseringsstrategie). De insuline behandeling beoogt in de eerste plaats het verlagen van de hyperglykemie en het uitschakelen van de lipolyse en ketogenese (Luzi, 1988). Het is onbekend hoe snel de ketoacidose moet verdwijnen. De meeste richtlijnen hanteren een aanvangsdosis van 0,1 IE/kg/uur, sommige prefereren een lagere dosis van meestal 0,05 IE/kg/uur (Glaser, 2008). Voordeel van een lage start dosering zou een lager risico op een snelle daling van de osmolaliteit en daarmee de kans op hersenoedeem. Daar staat tegenover dat de ketoacidose minder snel verbetert. De enige prospectieve studie is gedaan door Nallasamy (2014), echter de studie was zwaar underpowered waardoor significantie niet behaald werd. Tijdens deze studie ontwikkelde in de groep die behandeld werd met de standaarddosering van 0,1 IE/kg/uur één kind hersenoedeem, terwijl in de lage doseringsgroep van 0,05 IE/kg/uur geen van de kinderen hersenoedeem ontwikkelde. De andere studies van Puttha (2010) en Al Hanshi (2011) werd niks vermeld over ernstige complicaties en waren ook die studies zwaar underpowered en de stratificatie matig. Alhoewel er weinig bekend is over de uitkomstmaten aangaande verbetering van de acidose, ketose, hyperglykemie en elektrolytstoornissen, lijkt een lagere dosering van 0,05 IE/kg/uur niet ondergeschikt aan de standaarddosering van 0,1 IE/kg/uur. De werkgroep opteert daarom te starten met een lage dosering insuline. Bij zeer jonge kinderen kan voor een nog lagere dosering gekozen worden, bijvoorbeeld 0,025 of 0,0125 IE/kg/uur, zoals vermeld in het protocol uit 2012. Indien de base excess (BE) en/of ketose niet adequaat daalt, moet de dosering opgehoogd worden. Ook indien na het verbeteren van de DKA en ketose een relaps ontstaat moet men bedacht zijn op de vorming van honger ketonen, in dat geval zal meer insuline en glucose toediening noodzakelijk zijn.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Deelvraag-1 (optimaal moment van starten insulinetherapie). Bij een nieuw gestelde diagnose DM1, zal de eerste insulinetoediening in het ziekenhuis plaats vinden. Indien de kliniek dit toe laat, dient het uur tussen vochttoediening en start van de insuline gebruikt te worden voor een beknopte voorlichting aan patiënt en ouders over de diagnose en het korte termijn behandeltraject.

Bij een bekende patiënt met DM1 met een DKA kan eerder worden gehandeld, omdat de diagnose diabetes al bekend is en de metabole ontsporing sneller is ontstaan door een absoluut tekort aan “eigen” insuline. Voordeel is dat de behandeling bij een milde tot matige DKA in de thuissituatie opgestart kan worden waardoor er geen delay optreedt in de behandeling van de DKA en zo nodig een ziekenhuis opname voorkomen kan worden dan wel van kortere opname duur zal zijn. Voldoende kennis bij ouders en kind/adolescent over een DKA is dan essentieel, waarbij een goede anamnese en communicatie de basis vormt.

Deelvraag-2 (optimale toedieningsvorm: intraveneus of subcutaan). Intraveneuze insuline toediening zal vaak gepaard gaan met een intensief behandel traject, waarvoor een PICU opname soms noodzakelijk is. Opname op een PICU-afdeling kan zeer stressvol zijn voor zowel patiënt als ouders, dit kan zelfs na de opname nog leiden tot spanning en onrustige, bange gevoelens in de thuissituatie. Depressieve gevoelens en slaapproblemen komen zeer frequent voor na een PICU opname (Nelson, 2019) en de reisafstand is meestal groter. Nadelen die vaak veel minder aanwezig zijn op een gewone kinderafdeling. Voordeel van een PICU opname kan zijn dat er een arterielijn geplaatst kan worden, waaruit frequente bloedafnames gehaald kunnen worden hetgeen leidt tot minder veneuze bloedafnames, die bij kinderen vaak als zeer vervelend ervaren worden. Ook het geven van frequente subcutane insuline-injecties kan resulteren in pijn en ongemak voor de patiënt hetgeen niet het geval is bij intraveneuze toediening. Aan de andere kant zou een insuflon of iport hierin als alternatief gebruikt kunnen worden. Omdat een subcutane injectie technisch makkelijk is toe te dienen door patiënt of ouders zelf, kan dit voor de patiënt met een milde tot matige DKA de voorkeur hebben, zeker bij een bekende patiënt met diabetes mellitus in de thuissituatie. In het geval van behandeling met een CSII (insulinepomp) kan deze uiteraard na vervanging van het gehele systeem ook gebruikt worden voor s.c. behandeling. De werkgroep adviseert wel de eerste s.c. toediening middels een peninjectie te geven, zodat de eerste dosering snel en betrouwbaar toegediend kan worden.

Deelvraag-3 (optimale insulinedoseringsstrategie). De doseringsstrategie zal van weinig invloed zijn op het welbevinden van de patiënt, tenzij er een verkeerde doseringsdosis wordt opgestart. Risico’s met de voor- en nadelen van de behandeling zal goed gecommuniceerd moeten worden. Eventuele ervaringen uit het verleden zal uitgevraagd moeten worden bij een bekende patiënt met DM1 en toetsen of de pathofysiologie en het voorkomen van de DKA bekend is. Voor de nieuwe DM1 zal een educatie traject opgestart worden.

Kosten (middelenbeslag)

Deelvraag-1 (optimaal moment van starten insulinetherapie). De kosten van optimaal starten van de insuline behandeling zal van geen invloed zijn. De gevolgen van een verkeerd opgestarte behandeling wel, het is daarom van belang hierin de aanbevolen richtlijnen te volgen.

Deelvraag-2 (optimale toedieningsvorm: intraveneus of subcutaan). Kosten van subcutane snelwerkende insuline-injectie ten opzichte van intraveneuze toediening zijn nihil, en van geen invloed op de therapie keuze (Farmacotherapeutisch kompas). Aangezien intraveneuze insuline toediening gepaard gaat met intensieve zorg, eventueel leidend tot een PICU opname, zijn de kosten hierdoor wel vele malen hoger, hetgeen kan oplopen tot meer dan €1000,- per dag (Nederlandse Zorgautoriteit). Alhoewel de studie van Razavi (2018) suggereert dat de opname duur bij subcutane insuline toediening korter is bij een milde DKA-behandeling, was dit niet significant. Andere studies (kunnen) deze bewering niet ondersteunen.

Deelvraag-3 (optimale insulinedoseringsstrategie). Er zijn geen additionele kosten verbonden aan de insulinedoseringsstrategie. De keuze hierin zal dan niet gebaseerd zijn op kosten-baten analyse.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Deelvraag-1 (optimaal moment van starten insulinetherapie)

Aangezien er geen evidence bestaand voor het optimale moment van starten van de insuline bij een DKA, adviseert de werkgroep de huidige consensus bij een patiënt met een nieuwe diagnose DM1 en DKA na rehydratie te starten met insuline behandeling. Bij klinisch goede kinderen kan direct met s.c. behandeling begonnen worden. Bijkomend voordeel van eerst rehydreren en dan insuline starten is dat er dan voldoende gelegenheid is om het behandel protocol/richtlijn DKA door te nemen en kans op fouten wordt geminimaliseerd en de bereiding van de toe te dienen insuline in alle rust kan worden voorbereid.

Voor een bekende patiënt met DM1 en DKA kan eerder gestart worden met insuline, hiermee wordt een verslechtering van de DKA voorkomen en kan in de thuissituatie reeds worden opgestart. Het huidige bewijs suggereert in geringe mate dat er geen verschil in uitkomst is tussen toediening van insuline als i.v. infusie of s.c. injecties. Gegevens over morbiditeit en veiligheid zijn beperkt, waarbij hypoglykemie de enige gemelde nadelige uitkomst is, en er zijn tot op heden geen sterfgevallen in studies opgetreden.

Deelvraag-2 (optimale toedieningsvorm: intraveneus of subcutaan)

Vanuit het veld zijn er door diabetesbehandelaren vragen gerezen of een DKA-behandeling alleen intraveneus behandeld dient te worden, zoals nu in de eerder verschenen NVK-protocol DKA-behandeling staat (NVK, 2012). Zeker bij de bestaande patiënt met een ontregeling van zijn/haar diabetes mellitus door onvoldoende insuline toediening bij therapie ontrouw of insulinepomp ontregelingen. Hierin zou een subcutane insuline behandeling makkelijk toepasbaar, minder arbeidsintensief en kosteneffectief zijn en zo nodig in de thuissituatie opgestart kunnen worden waardoor er geen delay van de behandeling is. Een klein aantal studies demonstreren dat subcutane snelwerkende insuline-injecties iedere 1 tot 2 uur een goed alternatief kan zijn ten opzichte van intraveneuze insuline. ISPAD-richtlijn suggereert daarom eventueel initieel te starten met subcutane toediening van snelwerkende insuline en dit iedere 1-2 uur te herhalen. Op basis van de genoemde voor- en nadelen van subcutane insuline-injectie bij een DKA, raadt de werkgroep aan deze behandeling toe te passen bij een milde (pH < 7,3 en bicarbonaat <1 5 mmol/l) of matig ernstige (pH < 7,2 en bicarbonaat < 10 mmol/l) DKA zonder complicaties bij kinderen met DM1. Bij het ontbreken van bloedgasgegevens in de thuissituatie wordt de ernst van de DKA ingeschat op de combinatie van klinische gegevens, bloedketonen spiegel en glucosewaardes. Deze vorm van behandeling kan alleen toegepast worden met gekwalificeerde zorgprofessionals met ruime ervaring in de behandeling van diabetes mellitus bij kinderen. Indien de start van de behandeling thuis plaats vindt, moet er een goede communicatie kunnen plaats vinden met de patiënt/ouders en de behandelaar. Tevens moet de patiënt/ouders kennis hebben van insuline behandeling en ontregeling van de diabetes. Indien bovenstaande niet gewaarborgd kan worden of er sprake is van een ernstige (pH < 7,10 en bicarbonaat < 5 mmol/l) DKA dan wel aanwijzingen voor complicaties, adviseert de werkgroep de patiënt in het ziekenhuis te behandelen middels intraveneuze insuline onder goede en frequente monitoring. De gevaarlijkste complicatie van DKA is hersenoedeem. Omdat hersenoedeem meestal ontstaat in de eerste uren, bestaat het sterke vermoeden dat de kwaliteit van de behandeling een belangrijke oorzakelijke rol kan spelen. Indien de behandeling wordt opgestart in de thuissituatie dient de patiënt een goed werkende glucose meter te hebben, die ook ketonen kan bepalen bij insulinepomp gebruikers. Als de patiënt wordt behandeld met een insulinepomp dienen alle materialen vervangen te worden (canule en insulinereservoir) alvorens deze voor subcutane insuline behandeling te gebruiken, de eerste dosering dient middels een peninjectie toegediend te worden. Bij een penregime dienen de benodigde materialen op orde te zijn, hierbij vergewist men zich ervan dat de insuline niet over de datum is, er geen luchtbellen zijn, nieuwe naalden wordt gebruikt en de insuline niet in een spuitplek wordt geïnjecteerd. Vervolgens kan de patiënt indien nodig naar het ziekenhuis komen voor verdere beoordeling en behandeling.

Momenteel zijn er geen studies gedaan naar de meerwaarde van voortzetting of stopzetting van pomptherapie tijdens de behandeling van DKA. De huidige praktijk houdt in dat de insulinepomptherapie wordt stopgezet tijdens de intraveneuze behandeling van DKA en vervolgens weer wordt overgeschakeld op pomptherapie nadat de DKA is verdwenen. Omgekeerd, gezien de mogelijke rol van zowel continue intraveneuze insuline als subcutane insuline-injecties, zou kunnen worden gesteld dat insulinepompen een rol kunnen spelen bij de behandeling van DKA, aangezien het een gemakkelijke en reeds bestaande toedieningsweg is.

Deelvraag-3 (optimale insulinedoseringsstrategie)

Een kleine prospectieve RCT (n = 48) in volwassenen stelde de voorkeur vast voor een lage i.m. dosis insuline boven een hoge dosis insuline (i.v. of s.c.) bij de behandeling van hyperglykemische noodsituaties (Kitabchi, 1976). De studie concludeerde dat er geen verschil was in het correctiepercentage van metabole verstoringen, hoewel 25 tot 50% van de patiënten die een hoge dosis insuline kregen, hypoglykemie of hypokaliëmie ontwikkelde, vergeleken met slechts 0-4% bij patiënten die een lage dosis insuline kregen. Alhoewel er weinig bekend is over de uitkomsten maten aangaande kinderen met een DKA, lijkt een lagere dosering van 0,05 IE/kg/uur niet ondergeschikt aan de standaarddosering van 0,1 IE/kg/uur.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Deelvraag-1 (optimaal moment van starten insulinetherapie)

Aangezien er maar een studie is (Edge, 2006) over ernstige complicaties van het te vroeg opstarten van i.v. insuline behandeling bij een DKA in kinderen, zullen we hierin de huidige richtlijnen blijven handhaven door tenminste 1 uur na rehydratie te starten met i.v. insulinetherapie bij kinderen met een ernstige DKA en of klinische alarmsymptomen. Bij het snel starten van een lage dosering van insuline lijkt de risico op ernstige complicaties niet aanwezig te zijn, en kan voor een bekende patiënt met DM1 een uitkomst bieden (Edge, 2006). De werkgroep vindt dat er bij een bekende patiënt met DM1 sneller gestart kan worden in de thuissituatie gezien het absoluut tekort aan insuline en een verergering van de DKA hiermee voorkomen kan worden.

Deelvraag-2 (optimale toedieningsvorm: intraveneus of subcutaan)

Gezien de kostenefficiëntie, snelheid van het opstarten van de behandeling en matig arbeidsintensieve interventie, kan een milde of matige ernstige DKA zonder complicaties in kinderen met een DM1 behandeld worden middels subcutane insuline indien de zorgprofessional hier voldoende ervaring mee heeft. Ondanks dat er weinig evidence voor deze behandeling bestaat en er geen tot zeer matig bewijs voor de kans op sterfte en hersenoedeem.

In het geval van een ernstige DKA of op basis van andere argumenten (zoals complicaties, zorgprofessional met beperkte ervaring met sc. insulinebehandeling) dient gekozen te worden voor het opstarten van insuline behandeling middels i.v. toediening.

Deelvraag-3 (optimale insulinedoseringsstrategie)

Gezien de mogelijk verlaagde kans op het ontstaan van hersenoedeem bij het starten met een lage insuline dosering, heeft dit de voorkeur. De theorie hierachter is dat een (langzame) afname van de ketose niet gepaard gaat aan een snelle daling van de osmolaliteit waardoor de kans op hersenoedeem afneemt. Bewijs hiervoor is niet geleverd, maar nadelen van een lage dosering zijn evenmin beschreven (Nalassamy, 2014; Puttha, 2010 and Al Hanshi, 2011). Bij het onderzoek van Nalassamy (2014) werd tevens een meer geleidelijk matige afname van de bloedglucose gezien bij de lagere insuline dosering. Zij suggereren dan ook dat een lage insuline dosering een langzamere daling geeft van de bloedglucose en daarmee elektrolyten en osmolaliteit, alhoewel ze dit laatste niet hebben gemeten of beschreven. In de studie van Puttha (2010) werd een kleinere reductie in effectieve osmolaliteit gemeten bij de lagere insuline dosering met de kanttekening dat de studie van lage kwaliteit is. De werkgroep wil attenderen dat bij toename van de ketoacidose moet men bedacht zijn op de vorming van honger ketonen, in dat geval zal meer insuline en glucose toediening noodzakelijk zijn.

Onderbouwing

Achtergrond

Diabetische ketoacidose (DKA) is de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij kinderen met diabetes mellitus type I. De gevaarlijkste complicatie bij de behandeling van een diabetische ketoacidose is het ontwikkelen van hersenoedeem. Er bestaan aanwijzingen dat toediening van te veel vocht, snelle daling van de effectieve osmolaliteit en toediening van natriumbicarbonaat de kans op hersenoedeem significant doen toenemen (Hoorn, 2007). Een snelle daling van de effectieve osmolaliteit wordt ook bewerkstelligd indien te snel en of te hoog gedoseerd wordt met het toedienen van insuline. Het toedienen van een intraveneuze insuline bolus als start van de insulinebehandeling werd geassocieerd met een hogere incidentie van hersenoedeem. Daarom staat er in de huidige richtlijnen dat de meest effectieve behandeling van een DKA een continue lage dosis insuline i.v. is (NVK, 2012; Barski, 2013). Evidence based medicine in de behandeling van DKA is schaars. De laatste jaren zijn er echter nieuwe wetenschappelijke onderzoeken gepubliceerd met belangrijke inzichten. Deze inzichten zijn relevant voor de praktische richtlijnen bij kinderen met een DKA en intraveneuze insulinebehandeling. Daarnaast bleek de huidige richtlijn toch vooral gericht op de intramurale behandeling van DKA, terwijl in de praktijk veel kinderen ook zonder opname voor een DKA worden behandeld.

De uitgangsvraag is dan ook: wat is het optimale insulinebeleid (moment van starten, i.v. of s.c., strategie voor dosering) bij een kind met nieuwe diagnose DM1 of bekende patiënt met DM1 met DKA binnen en buiten het ziekenhuis?

Introduction

Cerebral edema is the most dangerous complication of diabetic ketoacidosis and the main cause of morbidity and mortality in diabetic ketoacidosis in children. The most dangerous complication in the treatment of DKA is the development of cerebral edema. There are indications that too much fluid administration, a rapid decrease in effective osmolality and administration of sodium bicarbonate significantly increase the risk of cerebral edema (Hoorn, 2007). A rapid decrease in effective osmolality may also result from inadequate insulin treatment, starting too early or dosing too high. Starting insulin treatment with an IV bolus was associated with a higher incidence of cerebral edema. Therefore, the current DKA treatment guidelines consider a continuous low dose IV insulin as the most effective treatment option (NVK, 2012; Barski, 2013). Treatment of DKA has a limited evidence-base, however, in recent years new scientific research findings were published, offering important novel insights. These insights are relevant for clinical practice guidelines on IV insulin treatment of children with a DKA. In addition, the current treatment guideline focusses on hospital treatment of DKA, while in daily practice children are often treated without hospital admission. The clinical question is therefore: what is the optimal insulin regimen (timing, IV or SC, dosing strategy) in a child with new onset or known DM1 experiencing a DKA inside and outside the hospital?

Conclusies

Subquestion 1: Early versus later start of insulin therapy

None of the studies fulfilled the selection criteria for subquestion 1 on early versus later start of insulin therapy.

Subquestion 2: intravenous versus subcutaneous insulin

GRADE

None of the included studies reported on the outcome measure decline in mental status.

GRADE

None of the included studies reported on the outcome measure serious morbidity.

GRADE¹

Due to lack of data, it was not possible to draw a conclusion on the effect of intravenous insulin treatment as compared to subcutaneous insulin treatment on cerebral edema in children with (new onset or known) DM1 and DKA.

Sources: (Della Manna, 2005)

Very low GRADE²

It is unclear what the effect is of intravenous insulin treatment as compared to subcutaneous insulin treatment on duration to metabolic normalization in children with (new onset or known) DM1 and DKA.

Sources: (Razavi, 2018; Della Manna, 2005)

GRADE³

Due to lack of data, it was not possible to draw a conclusion on the effect of intravenous insulin treatment as compared to subcutaneous insulin treatment on mortality in children with (new onset or known) DM1 and DKA.

Sources: (Razavi, 2018; Della Manna, 2005)

Very low GRADE⁴

It is unclear what the effect is of intravenous insulin treatment as compared to subcutaneous insulin treatment on length of hospital stay in children with (new onset or known) DM1 and DKA.

Sources: (Razavi, 2018)

GRADE

None of the included studies reported on the outcome measure hypokalemia.

Subquestion 3: insulin dosing strategies

Comparison low versus standard dose of insulin infusion

Very low GRADE⁵

It is unclear what the effect is of low-dose of insulin infusion as compared to standard-dose of insulin infusion on decline in mental status in children with (new onset or known) DM1 and DKA.

Sources: (Puttha, 2010)

GRADE

None of the included studies reported on the outcome measure serious morbidity.

GRADE⁶

Due to lack of data, it was not possible to conclude on the effect of low-dose of insulin infusion as compared to standard-dose of insulin infusion on cerebral edema in children with (new onset or known) DM1 and DKA.

Sources: (Nalassamy, 2014; Al Hanshi, 2011)

very low GRADE⁷

It is unclear what the effect is of low-dose of insulin infusion as compared to standard-dose of insulin infusion on duration to metabolic normalization in children with (new onset or known) DM1 and DKA.

Sources: (Nalassamy, 2014; Puttha, 2010)

GRADE⁸

Due to lack of data, it was not possible to conclude on the effect of low-dose of insulin infusion as compared to standard-dose of insulin infusion on mortality in children with (new onset or known) DM1 and DKA.

Sources: (Nalassamy, 2014; Al Hanshi, 2011)

GRADE

None of the included studies reported on the outcome measure length of hospital stay.

Very low GRADE⁹

It is unclear what the effect is of low-dose of insulin infusion as compared to standard-dose of insulin infusion on hypokalemia in children with (new onset or known) DM1 and DKA.

Sources: (Nalassamy, 2014)

Comparison computer-based insulin infusion versus manually titrated infusion of insulin

GRADE

The included study did not report on the outcome measure decline in mental status.

GRADE

The included study did not report on the outcome measure serious morbidity.

GRADE¹⁰

Due to lack of data, it was not possible to conclude on the effect of computer-based insulin infusion versus manually titrated insulin infusion on cerebral edema in children with (new onset or known) DM1 and DKA.

Sources: (Fort, 2009)

Very low GRADE¹¹

It is unclear what the effect is of computer-based insulin infusion versus manually titrated insulin infusion on duration to metabolic normalization in children with (new onset or known) DM1 and DKA.

Sources: (Fort, 2009)

GRADE

The included study did not report on the outcome measure mortality.

Very low GRADE¹²

It is unclear what the effect is of computer-based insulin infusion versus manually titrated insulin infusion on length of hospital stay in children with (new onset or known) DM1 and DKA.

Sources: (Fort, 2009)

GRADE

The included study did not report on the outcome measure hypokalemia.

Samenvatting literatuur

Subquestion 1: Early versus later start of insulin therapy

None of the studies fulfilled the selection criteria for subquestion 1 on early versus later start of insulin therapy.

Subquestion 2: intravenous versus subcutaneous insulin

Two studies were included in the analysis of the literature (Razavi, 2018; Della Manna, 2005).

Description of studies

Razavi (2018) performed a randomized controlled trial in children and adolescents with mild to moderate DKA in Iran. The RCT was of low quality (high risk of bias). Patients were randomized to subcutaneous (SC) insulin aspart (SC group, n=25) or intravenous (IV) regular insulin infusion (IV group, n=25). Also, patients with known DM1 were included in the study, and only 52% of the study population had new onset DM1 leading to indirectness. Patients in the SC group received 0.15 units insulin aspart/kg every two hours and were managed inside the pediatric endocrine wards. Patients in the IV group, were treated with 0.05 to 0.1 unit/kg/hour IV insulin infusion until resolution of diabetic ketoacidosis and were admitted to the intensive care unit. The difference in setting between the patient groups, endocrine ward versus intensive care unit, introduces a high risk of bias. The starting dose of IV insulin was 0.1 units/kg/hour in patients with moderate DKA and 0.05 units/kg/hour in patients with mild DKA. If needed and appropriate, saline (0.9% NaCl), potassium chloride and/or glucose were administered. There were considerable differences at baseline between patients in SC and IV group, despite randomization: in the SC group, 48% of patients had mild DKA and 52% moderate DKA, compared to 24% and 76% of patients in the IV group. Of the patients in the SC group 11/25 (44%) had new onset DM1, compared to 15/25 (60%) in the IV group. Since two patients with BMI> 35 were randomly assigned to the IV group, median body weight differs significantly between the groups. Mean age was comparable between treatment groups.

Della Manna (2005) performed a randomized controlled clinical trial in children and adolescents with DKA in Brazil. This RCT was of moderate quality (moderate risk of bias). Mainly patients with known diabetes were included in the study, and only 24% had new onset DM1. Children with a DKA episode were randomized to SC fast-acting insulin analog (SC group, n=30 DKA episodes in 25 patients) or continuous IV regular insulin (IV group, n=30 DKA episodes in 21 patients). Patients in the SC group received 0.15 units/kg of a fast-acting insulin analog every 2 h. When blood glucose levels neared 13.8 mmol/l, same doses of insulin were administered every 4 h for the next 24 h. The patients in the IV group received insulin with a syringe pump at a rate of 0.1 unit^-1/kg^-1. When blood glucose levels neared 13.8 mmol/l; same doses of insulin were given every 4h for the next 24h. Normal saline (0.9% NaCl) was infused, with potassium added. If needed and appropriate, phosphate, bicarbonate replacement and/or glucose were administered. Of the patients in the SC group 6/25 (24%) had new onset DM1, compared to 5/21 (23.8%) patients in the IV group. Mean age and mean body weight were comparable between treatment groups. Patients were not classified according to severity of DKA but mean values for pH and bicarbonate (mmol/l) at baseline were 7.2 and 10.4 in the SC group, and 7.2 and 9.1 in the IV group.

Results

None of the included studies reported on the critical outcome measures decline in mental status and serious morbidity nor on the important outcome measure hypokalemia.

Brain injury (cerebral edema, critical outcome)

Only Della Manna (2005) reported on cerebral edema. In both treatment groups, none of the children developed cerebral edema. However, the study of Della Manna (2005) was heavily underpowered for a comparison of rare events such as cerebral edema and other serious adverse events.

Duration to metabolic normalization (critical outcome)

Razavi (2018) reported time to resolution of DKA, which was defined as arterial pH >7.3, serum bicarbonate ≥ 15 mmol/l and negative ketones in the urine. They stratified analysis for patients with mild versus moderate DKA. For patients with mild DKA, average number of hours (SD) to metabolic duration were 10.5±5.9 in the IV group and 10.4±4.1 in the SC group. The mean difference (95%CI) was 0.12 hours (-2.69 to 2.93), in favor of the SC group. This difference between groups corresponds to a standardized mean difference (95%CI) of 0.02 (-0.53 to 0.58). Therefore, the difference between the IV group and the SC group was not statistically significant nor clinically relevant (SD <0.5). For patients with moderate DKA, average number of hours (SD) to metabolic duration was 16.7±5.7 in the IV group and 13.2±5.4 in the SC group. The mean difference (95%CI) was 3.50 (0.39 to 6.61), in favor of the SC group. This difference between groups corresponds to a standardized mean difference (95%CI) of 0.61 (0.05 to 1.18). Therefore, the difference between the IV group and the SC group was statistically significant and clinically relevant (SD> 0.5). However, there were considerable differences at baseline between patients in SC and IV group, with relatively more serious patients in the IV group, despite randomization. Moreover, in the study of Razavi (2018) patients in the IV group were admitted to the intensive care unit, while patients in the SC group were managed inside the pediatric endocrine wards. These differences may (partly) explain the difference in duration to metabolic normalization between the groups. Furthermore, the study of Razavi (2018) was not powered to stratify analysis for patients with mild versus moderate DKA.

Della Manna (2005) reported time to resolved metabolic acidosis and ketosis, defined as pH > 7.3, bicarbonate > 15 mmol/l, anion gap <16 mmol/l and β-hydroxybutyrate < 3mmol/l. On average children in the IV group appeared to normalize earlier (: during the first 12 hours), as compared to the SC group (12 to 18 hours), but group difference and statistics were not reported. Della Manna (2005) also reported serum osmolality, which was not further defined. Serum osmolality was however not normalized within the first 30 hours of treatment in both groups.

In summary, the studies of Razavi (2018) and Della Manna (2005) do not show convincing evidence for a difference in duration to metabolic normalization between IV and SC insulin treatment.

Mortality (critical outcome)

Razavi (2018) and Della Manna (2005) reported on mortality. In both studies, none of the patients died. However, these studies were heavily underpowered for a comparison of rare events such as mortality.

Length of hospital stay (important outcome)

Only Razavi (2018) reported on length of hospital stay. Length of hospital stay was reported separately for patients with mild DKA and patients with moderate DKA. For patients with mild DKA, average number of days (SD) of hospital stay were 3.2±0.4 in the IV group (n=6) and 3.3±1.1 in the SC group (n=12). The mean difference (95%CI) was -0.16 (-0.64 to 0.32), in favor of the IV group. This difference between groups corresponds to a standardized mean difference (95%CI) of -0.20 (-0.78 to 0.38). Therefore, the difference between the IV group and the SC group was not statistically significant nor clinically relevant (SD< 0.5).

For patients with moderate DKA, average number of days (SD) of hospital stay were 4.4±1.1 in the IV group (n=19) and 3.4±0.6 in the SC group (n=13). The mean difference (95%CI) was 1.04 (0.51 to 1.57), in favor of the SC group. This difference between groups corresponds to a standardized mean difference (95%CI) of 1.17 (0.54 to 1.80). Therefore, the difference between the IV group and the SC group was statistically significant and clinically relevant (SD> 0.5). However, the study of Razavi (2018) has a high risk of bias (see earlier in the text) and was not powered for a comparison in the subgroup of patients with mild DKA. As mentioned earlier in the text, there were considerable differences at baseline between patients in SC and IV group, with relatively more serious patients in the IV group, despite randomization. Moreover, in the study of Razavi (2018) patients in the IV group were admitted to the intensive care unit, while patients in the SC group were managed inside the pediatric endocrine ward. A difference in severity of DKA between IV and SC insulin groups and/or a difference in discharge policy between intensive care unit and pediatric ward might (partly) explain the difference in length of hospital stay between the groups.

In summary, the study of Razavi (2018) does not show convincing evidence for a difference in length of hospital stay between IV and SC insulin treatment.

Subquestion 3: insulin dosing strategies

Four studies were included in the analysis of the literature. Three studies compared low dose insulin with standard dose of 0.1 IE/kg/hr insulin (Nalassamy, 2014; Puttha, 2010; Al Hanshi, 2011). One study compared computer-based insulin infusion versus manually titrated infusion of insulin (Fort, 2009). Because only one RCT (Nalassamy, 2014), a relatively small study of moderate quality performed in India fulfilled the inclusion criteria, it was decided to also include observational studies.

Description of studies

Comparison-1: low versus standard dose of insulin infusion

Nalassamy (2014) performed a single center open label randomized controlled trial in hospitalized children ≤ 12 years with DKA in a tertiary care teaching hospital in India. This RCT was of moderate quality (moderate risk of bias). The majority of patients (58%) had new-onset DM1, a substantial fraction of patients (42%) had known diabetes. Clinical practice in India will be different from clinical practice in Western countries, which may result in indirectness. Children were randomized to low dose (0.05 U/kg per hour, n=25) or standard dose (0.1 U/kg per hour, n=25) insulin. If needed and appropriate, additional saline (0.9%), phosphate and/or dextrose were administered. Of the children in the low-dose group 13/25 (52%) children had new onset DM1, compared to 16/25 (64%) children in the standard-dose group. Mean body weight and age were comparable between treatment groups. Patients were not classified according to severity of DKA but mean values for pH and bicarbonate (mmol/l) at baseline were 7.1 and 6.2 in the low-dose group, and 7.1 and 7.0 in the standard-dose group.

Puttha (2010) performed a multicenter retrospective cohort study on children with DKA in six hospitals in the United Kingdom. This cohort study was of low quality (high risk of bias). Analyses were not adjusted for potential confounders. Clinical protocols for the management of DKA were consistent with internationally agreed guidelines (Dunger, 2004), but there was no standardized treatment protocol available. In total, 93 episodes were recorded involving 80 children. In 41 of the DKA episodes the children received low dose insulin infusion (0.05 units/kg/h) and in 52 of the DKA episodes the children received standard dose (0.1 units/kg/h). The majority of children had known DM1, and only 29% of participants had new-onset DM1. Changes in insulin dose were poorly documented and difficult to extract from case reports. It could therefore not be excluded that children in the low-dose group had an increased insulin dose after the first few hours, which could have led to misclassification. Of the children in the low-dose group 13/41 (32%) children had new onset DM1, compared to 14/52 (27%) children in the standard-dose group. In the low-dose group mean age was 8.1 (range 7.0 to 9.2) years, compared to 10.9 (range 9.9 to 11.9) years in the standard-dose group. Patients were not classified according to severity of DKA but mean values for pH and carbon dioxide (kPa) at baseline were 7.2 and 3.3 in the low-dose group, and 7.1 and 2.9 in the standard-dose group.

Al Hanshi (2011) performed a single center retrospective cohort study on hospitalized children with DKA in Australia. This cohort study was of low quality (high risk of bias). Analyses were only adjusted for age, and residual confounding is likely. Both children with new onset and known DM1 (% is not reported) were included in the study. 33 children received low dose of insulin infusion (0.05 units/kg/h) and 34 children received standard dose (0.1 units/kg/h). After fluid resuscitation (0.9% saline), insulin was given by continuous infusion with no loading dose. Saline (0.9%) was used as maintenance fluid without bicarbonate or citrate. In the low-dose group median age was 25 (14 to 87) months (n= 20 aged < 36 months), compared to 62 (20 to 97) months in the standard-dose group (n=13 aged < 36 months). Patients were not classified according to severity of DKA but mean values for pH and bicarbonate (mmol/l) at baseline were 7.0 and 5 in the low-dose group, and 7.1 and 5 in the standard-dose group.

Comparison-2: computer-based insulin infusion versus manually titrated infusion of insulin

Fort (2009) performed a single center retrospective cohort study on children with DKA at a pediatric intensive care unit in the USA. This cohort study was of low quality (high risk of bias). Analyses were not adjusted for potential confounders. Pharmacy personnel provide subjective input regarding the Glucommander®. Both children with new onset or known DM1 (% is not reported) were included in the study. 65 children received computer-based insulin infusion using the Glucommander® and 22 children received manually titrated insulin infusion using the two-bag method. Six of the children had experienced multiple admissions for DKA and thus had been managed with both methods of insulin infusion. The manual infusion group consisted of children treated in the years prior to the introduction of the Glucommander®. On average children in the Glucommander group received 0.08 units of insulin and children in the manual infusion group received 0.10 units on average. Majority of the children came from emergency rooms/physicians and already had received insulin and fluids in variable quantities, which might have introduced bias. In both groups, mean age of the children was 12 years. Mean body weight was 51 kg in the Glucommander group, compared to 40 kg in the manual infusion group. Patients were not classified according to severity of DKA but mean values for bicarbonate (mmol/l) at baseline were 11 in the Glucocommander group, and 9 in the control group (pH values at baseline were not reported).

Results

Comparison-1: low versus standard dose of insulin infusion

None of the included studies reported on the critical outcome measure serious morbidity nor on the important outcome measure length of hospital stay.

Decline in mental status (critical outcome)

The outcome measure decline in mental status was not reported in the RCT (Nalassamy, 2014) and in only 1 of the observational studies (Puttha, 2010). Puttha (2010) reported the number of children who had a Glasgow Coma Score ≤ 13 at 6 hours after admission. In the low-dose group, in 1/41 (2.5%) child had a GSC score ≤ 13, compared to 4/52 (7.7%) of the children in the standard-dose group. Scores were not adjusted for baseline scores. In separate adjusted analysis, insulin infusion dose was not associated with a deterioration in Glasgow Coma Score to ≤ 13 between 1 and 6 hours after admission (data not reported). However, the study of Puttha (2010) was heavily underpowered for a comparison of a decline in mental status.

Brain injury (cerebral edema, critical outcome)

The RCT (Nalassamy, 2014) and one of the observational studies (Al Hanshi, 2011) reported on cerebral edema. Nalassamy (2014) reported one case with cerebral edema in the standard-dose group, compared to none of the children in the low-dose group. In the study of Al Hanshi (2011) none of the children had cerebral edema. However, both studies were heavily underpowered for a comparison of rare events such as cerebral edema and other serious adverse events.

Duration to metabolic normalization (critical outcome)

Only the RCT (Nalassamy, 2014) reported time until resolution of acidosis, which was not further defined. Average hours (SD) needed to resolution of acidosis was 16.5±7.2 in the low-dose group and 17.2±7.7 in the standard-dose group. The mean difference (95%CI) was -0.70 (-4.83 to 3.43), in favor of the low-dose group. This difference between groups corresponds to a standardized mean difference (95%CI) of -0.09 (-0.65 to 0.46). Therefore, the difference between the low-dose group and the standard-dose group was not statistically significant nor clinically relevant (SD< 0.5).

Puttha (2010) reported time until first measured pH > 7.3. In the low-dose group it took on average 12.1 (range 9.8 to 14.4) hours until pH >7.3, compared to 13.4 (range 11.3 to 15.4) hours in the standard-dose group. This difference of 1.3 hours is not clinically relevant.

Al Hanshi (2011) reported that the low dose group had a more gradual reduction in the effective plasma osmolality over the first 12 hours of treatment, this was because plasma glucose decreased more slowly, and plasma sodium increased faster.

Mortality (critical outcome)

The RCT (Nalassamy, 2014) and one of the observational studies (Al Hanshi, 2011) reported on mortality. In both studies, none of the children died. However, both studies were heavily underpowered for a comparison of rare events such as mortality.

Hypokalemia (important outcome)

The RCT (Nalassamy, 2014) reported on hypokalemia, which was defined as serum potassium level less than 3.5 mmol/l and/or electrocardiographic changes suggesting hypokalemia. In the low-dose group 5/25 (20%) of the children had hypokalemia and 12/25 (48%) of the children in the standard-dose group. The relative risk (95%CI) was 0.42 (0.17 to 1.01), in favor of the low-dose group. This difference was not statistically significant, but clinically relevant (RR< 0.8). Episodes of hypokalemia were more prevalent in malnourished children. However, treatment groups did not differ at baseline with regard to number of malnourished children.

Comparison-2: computer-based insulin infusion versus manually titrated infusion of insulin

The included study did not report on the critical outcome measures serious morbidity, decline in mental status, mortality nor on the important outcome measure hypokalemia.

Brain injury (cerebral edema) (critical outcome)

In the observational study of Fort (2009) none of the children had cerebral edema. However, the study of Fort (2009) was heavily underpowered for a comparison of rare events such as cerebral edema and other serious adverse events.

Duration to metabolic normalization (critical outcome)

Fort (2009) reported time until resolution of acidosis, which was defined as reaching serum bicarbonate > 16 mmol/l. Average hours (SD) needed to resolution of acidosis was 13±10 in the Glucommander group and 14±11 in the manual infusion group. The mean difference (95%CI) was -1.00 (-6.20 to 4.20), in favor of the Glucommander group. This difference between groups corresponds to a standardized mean difference (95%CI) of -0.10 (-0.58 to 0.39). Therefore, the difference between the Glucommander group and the manual infusion group was not statistically significant nor clinically relevant (SD< 0.5).

Length of hospital stay (important outcome)

Fort (2009) reported on length of hospital stay. Average hours (SD) of hospital stay was 46±28 in the Glucommander group and 53±21 in the manual infusion group. The mean difference (95%CI) was -7.00 (-18.11 to 4.11), in favor of the Glucommander group. This difference between groups corresponds to a standardized mean difference (95%CI) of -0.26 (-0.75 to 0.22). Therefore, the difference between the Glucommander group and the manual infusion group was not statistically significant nor clinically relevant (SD<0.5).

Level of evidence of the literature

Subquestion 1: Early versus later start of insulin therapy

None of the studies fulfilled the selection criteria for subquestion 1 on early versus later start of insulin therapy.

Subquestion 2: intravenous versus subcutaneous insulin

The level of evidence of the literature was assessed per comparison and outcome, using the GRADE methodology. The evidence comes from RCTs and therefore started at HIGH certainty. The level of evidence was downgraded to MODERATE, LOW or VERY LOW certainty, in case of risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, or publication bias.

None of the included studies reported on the critical outcome measure decline in mental status and serious morbidity nor on the important outcome measure hypokalemia. Therefore, no conclusions can be drawn for these outcome measures.

In the studies of Razavi (2018) and Della Manna (2005) respectively 48% and 76% of the included children had known DM1, and a substantial fraction had new onset DM1. Therefore, only overall conclusions are being provided, conclusions referring to the aforementioned subgroups of patients would (additionally) suffer from indirectness. The study of Razavi (2018) included children with mild or moderate DKA, so based on this study we cannot conclude on patients with severe DKA.

Numbers correspond with consecutive numbers in the conclusions.

Due to lack of data, it was not possible to draw conclusions on the effect of intravenous insulin treatment as compared to subcutaneous insulin treatment, on the risk of cerebral edema in children with (new onset or known) DM1 and DKA (no GRADE).
The level of evidence was downgraded 3 levels to very low. For children with mild DKA, the effect estimate (95%CI) crossed the threshold for clinical relevance (0.5 SD) and the null effect (downgraded 2 levels for imprecision). For children with moderate DKA, the effect estimate (95%CI) crossed the threshold for clinical relevance (0.5 SD; downgraded 1 level for imprecision). Furthermore, there was considerable risk of bias (method of randomization was not clear, differences between groups in patient characteristics at baseline; downgraded 2 levels for risk of bias) (very low GRADE).
Due to lack of data, it was not possible to conclude on the effect of intravenous insulin treatment as compared to subcutaneous insulin treatment on mortality in children with (new onset or known) DM1 and DKA (no GRADE).
The level of evidence was downgraded 3 levels to very low. For children with mild DKA, the effect estimate (95%CI) crossed the threshold for clinical relevance (0.5 SD) and the null effect (downgraded 2 levels for imprecision). For children with moderate DKA, the effect estimate (95%CI) did not cross the threshold for clinical relevance (0.5 SD), but the number of patients was very low (downgraded 2 levels for imprecision). Furthermore, there was considerable risk of bias (method of randomization was not clear, differences between groups in patient characteristics at baseline, and in treatment setting; downgraded 2 levels for risk of bias) (very low GRADE).

Subquestion 3: insulin dosing strategies

The level of evidence of the literature was assessed per comparison and outcome, using the GRADE methodology. Evidence from RCTs started at HIGH certainty and evidence from observational studies a started at LOW certainty. The level of evidence was downgraded to MODERATE, LOW or VERY LOW certainty, in case of risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, or publication bias.

Comparison-1: low versus standard dose of insulin infusion

In the included studies majority of the included children had known DM1, but a substantial fraction had new onset DM1. Therefore, only overall conclusions are being provided, conclusions referring to the aforementioned subgroups of patients would (additionally) suffer from indirectness. Furthermore, the study of Nalassamy was performed in a tertiary hospital in India, due to which results might not be fully generalizable to the situation in the Netherlands (indirectness).

None of the included studies reported on the critical outcome measure serious morbidity nor the important outcome measure length of hospital stay. Therefore, no conclusions can be drawn for these outcome measures.

Numbers correspond with consecutive numbers in the conclusions.

The level of evidence based on a single observational study was downgraded 1 level to very low. Number of events was very low (imprecision) and there was risk of bias (no standardized treatment protocol between the centers and risk of misclassification) (very low GRADE).
Due to lack of data, it was not possible to conclude on the effect of low-dose as compared to standard-dose of insulin infusion on cerebral edema in children with (new onset or known) DM1 and DKA (no GRADE).
The level of evidence based on a single RCT was downgraded 3 levels to very low. The effect estimate (95%CI) crossed the threshold for clinical relevance (0.5 SD) and the null effect (downgraded 2 levels for imprecision). Furthermore, there was risk of bias (open-label study; downgraded 1 level for risk of bias). The level of evidence based on a single observational study was also downgraded to very low. The number of patients was very low (imprecision). Furthermore, there was risk of bias (no standardized treatment protocol between the centers and risk of misclassification). Therefore, the level of evidence is very low (very low GRADE).
Due to lack of data, it was not possible to conclude on the effect of low-dose as compared to standard-dose of insulin infusion on mortality in children with (new onset or known) DM1 and DKA (no GRADE).
The level of evidence based on a single RCT was downgraded 3 levels to very low. The effect estimate (95%CI) crossed the threshold for clinical relevance (0.5 SD) and the null effect (downgraded 2 levels for imprecision). Furthermore, there was risk of bias (open-label study; downgraded 1 level for risk of bias) (very low GRADE).

Comparison-2: computer-based insulin infusion versus manually titrated infusion of insulin

In the included (observational) study, both children with new onset or known DM1 (% is not reported) were included. Therefore, only overall conclusions are being provided, conclusions referring to the aforementioned subgroups of patients would (additionally) suffer from indirectness.

The included study did not report on the critical outcome measures serious morbidity, decline in mental status and mortality. Therefore, no conclusions can be drawn for these outcome measures.

Numbers correspond with consecutive numbers in the conclusions.

Due to lack of data, it was not possible to conclude on the effect of computer-based insulin infusion as compared to manually titrated infusion of insulin on cerebral edema in children with (new onset or known) DM1 and DKA (no GRADE).
The level of evidence based on a single observational study was downgraded 1 level to very low. The effect estimate (95%CI) crossed the threshold for clinical relevance (0.5 SD) and the null effect (imprecision). Furthermore, there was risk of bias (no adjustment for potential confounders and majority of children already received insulin and fluids in variable quantities before admission) (very low GRADE).
The level of evidence based on a single observational study was downgraded 1 level to very low. The effect estimate (95%CI) crossed the threshold for clinical relevance (0.5 SD) and the null effect (imprecision). Furthermore, there was risk of bias (no adjustment for potential confounders and majority of children already received insulin and fluids in variable quantities before admission) (very low GRADE).

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question: What is the optimal insulin regimen for a child with new onset type 1 DM experiencing a diabetic ketoacidosis (DKA)?

early versus later start of insulin therapy;
intravenous versus subcutaneous insulin;
comparison of insulin dosing strategies.

P: children (age < 18 year) with new (onset) or known DM1 and (diabetic) ketoacidosis;

I: early start of insulin (therapy, subquestion 1), intravenous insulin (subquestion 2), insulin dosing strategy (subquestion 3);

C: later start of insulin (therapy, subquestion 2), subcutaneous insulin (subquestion 2), alternative insulin dosing strategy (subquestion 3);

O: mental status, brain injury (cerebral edema), serious morbidity, duration to metabolic normalization, mortality, length of hospital stay, hypokalemia.

Relevant outcome measures

The guideline development group considered the following outcome measures as critical outcome measures for decision making: decline in mental status (Glascow Coma Scale score < 14 and/or a depressed level of consciousness, restlessness, irritability, increased drowsiness, or confusion), brain injury (cerebral edema), duration to metabolic normalization (no acidosis, ketosis < 1; normal osmolality; time to start SC insulin), serious morbidity (for example thrombosis, coagulation disorders, cerebral infarction, compromised circulation), mortality (diabetes-related deaths). Length of hospital stay and hypokalemia were considered important (but not critical) outcome measures for decision making.

A priori, the working group did not further define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

For hard outcome measures of mortality (diabetes-related deaths) and serious morbidity (cerebral edema and other serious morbidities) the working group defined a number needed to treat of 500 as the threshold for clinical decision making. For all other outcome measures, the default thresholds proposed by the international GRADE working group were used: a 25% difference in relative risk (RR) for dichotomous outcomes and 0.5 standard deviations (SD) for continuous outcomes.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from January 2000 until June 27, 2019. A broad search strategy was used that covered all prioritized clinical questions of the guideline. The detailed search strategy is presented under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 1174 hits. Studies were selected based on the following criteria: (systematic review of) comparative studies in children with new-onset or known DM1, comparison of insulin strategies (early versus late start of IV insulin infusion, IV versus subcutaneous insulin, insulin dosing strategies). Non-randomized studies were excluded if randomized studies of reasonable quality were available. Studies were initially selected based on screening of title and abstract: none of the studies fulfilled the selection criteria for subquestion-1 and 4 studies were initially selected for subquestion-2 and subquestion-3. After reading the full text, 2 out of 4 studies were excluded for subquestion-2 (Andrade-Castellanos, 2016; Shankar, 2007), and all 4 studies were included for subquestion-3. See the table with reasons for exclusion under the tab Methods.

Results

A total of 6 studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

Referenties

Andrade‐Castellanos, C. A., Colunga‐Lozano, L. E., Delgado‐Figueroa, N., & Gonzalez‐Padilla, D. A. (2016). Subcutaneous rapid‐acting insulin analogues for diabetic ketoacidosis. Cochrane Database of Systematic Reviews, (1): CD011281.
Al Hanshi, S., & Shann, F. (2011). Insulin infused at 0.05 versus 0.1 units/kg/hr in children admitted to intensive care with diabetic ketoacidosis. Pediatric Critical Care Medicine, 12(2), 137-140.
Barski, L., Kezerle, L., Zeller, L., Zektser, M., & Jotkowitz, A. (2013). New approaches to the use of insulin in patients with diabetic ketoacidosis. European journal of internal medicine, 24(3), 213-216.
Della Manna, T., Steinmetz, L., Campos, P. R. et al (2005). Subcutaneous use of a fast-acting insulin analog: an alternative treatment for pediatric patients with diabetic ketoacidosis. Diabetes care, 28(8), 1856-1861.
Dunger, D. B., Sperling, M. A., Acerini, C. L. et al (2004). European Society for Paediatric Endocrinology/Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society consensus statement on diabetic ketoacidosis in children and adolescents. Pediatrics, 113(2), e133-e140.
Edge, J. A., Jakes, R. W., Roy, Y. et al (2006). The UK case–control study of cerebral oedema complicating diabetic ketoacidosis in children. Diabetologia, 49(9), 2002-2009.
Hoorn, E. J., & Zietse, R. (2017). Diagnosis and treatment of hyponatremia: compilation of the guidelines. Journal of the American Society of Nephrology, 28(5), 1340-1349.
KITABCHI, A. E., AYYAGARI, V., GUERRA, S. M., & Medical House Staff. (1976). The efficacy of low-dose versus conventional therapy of insulin for treatment of diabetic ketoacidosis. Annals of internal medicine, 84(6), 633-638.
Nallasamy, K., Jayashree, M., Singhi, S., & Bansal, A. (2014). Low-dose vs standard-dose insulin in pediatric diabetic ketoacidosis: a randomized clinical trial. JAMA pediatrics, 168(11), 999-1005.
Nelson, L. P., Lachman, S. E., Li, S. W., & Gold, J. I. (2019). The effects of family functioning on the development of posttraumatic stress in children and their parents following admission to the PICU. Pediatric Critical Care Medicine| Society of Critical Care Medicine, 20(4), e208-e215.
NVK (2012). Behandeling van kinderen met DKA of HHS. https://www.nvk.nl/Kwaliteit/Richtlijnen-overzicht/Details/articleType/ArticleView/articleId/719/Diabetische-ketoacidose-DKA-of-hyperglykemisch-hyperosmolair-syndroom-HHS-de-behandeling-van#tab0
Priyambada, L., Wolfsdorf, J. I., Brink, S. J., Fritsch, M., Codner, E., Donaghue, K. C., & Craig, M. E. (2020). ISPAD Clinical Practice Consensus Guideline: Diabetic ketoacidosis in the time of COVID‐19 and resource‐limited settings‐role of subcutaneous insulin. Pediatric Diabetes, 21(8), 1394-1402.
Puttha, R., Cooke, D., Subbarayan, A. et al. & North West England Paediatric Diabetes Network. (2010). Low dose (0.05 units/kg/h) is comparable with standard dose (0.1 units/kg/h) intravenous insulin infusion for the initial treatment of diabetic ketoacidosis in children with type 1 diabetes—an observational study. Pediatric diabetes, 11(1), 12-17.
Razavi, Z., Maher, S., & Fredmal, J. (2018). Comparison of subcutaneous insulin aspart and intravenous regular insulin for the treatment of mild and moderate diabetic ketoacidosis in pediatric patients. Endocrine, 61(2), 267-274.
Savage, M. W., Dhatariya, K. K., Kilvert, A., Rayman, G., Rees, J. A., Courtney, C. H., ... & Joint, B. D. S. (2011). Joint British Diabetes Societies guideline for the management of diabetic ketoacidosis. Diabetic medicine: a journal of the British Diabetic Association, 28(5), 508.
Wolfsdorf, J. I., Glaser, N., Agus, M. et al (2018). ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Diabetic ketoacidosis and the hyperglycemic hyperosmolar state. Pediatric diabetes, 19, 155-177.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))

Research question: What is the optimal insulin regimen for a child with new onset or known type 1 DM experiencing a diabetic ketoacidosis (DKA)?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Razavi, 2018

Type of study:

Randomized prospective trial

Setting and country:

Emergency department of Besat hospital, Iran between October 2016 and October 2017

Funding and conflicts of interest:

This study was funded by Hamedan University of Medical

Sciences. Authors declare to have no conflict of interest.

Inclusion criteria:

Children with mild and moderate DKA admitted to the pediatric emergency department of Besat Hospital were enrolled in the study:

mild (venous pH <7.3 or bicarbonate <15 mmol/l)
moderate (pH <7.2 or bicarbonate <10 mmol/l)

Exclusion criteria:

Not reported

N total at baseline: 50

Intervention: 25

Control: 25

Important prognostic factors²:

Age ± SD:

I:8.6±0.81

C:8.86±0.71

Sex (M):

I: 13/25

C: 9/25

Severity of DKA (n/N)

Mild

I: 12/25

C: 6/25

Moderate

I: 13/25

C: 19/25

Blood glucose (mg/dl)

I:465.08±169.92

C:413.88±140.3

Body weight in kg (median, IQR)

I: 21 (6)

C: 39 (34.5)

Groups comparable at baseline?

Groups were not comparable: considerably more cases of severe DKA in the control (IV) group

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Subcutaneous insulin aspart (0.15 units/kg) every two hours. Patients were managed inside the paediatric endocrine wards

by an experienced staff.

Other infusions:

Normal saline (0.9% NaCl) + additional infusions if needed;
Potassium chloride (20-30 mmol) per liter was added to the fluids, if patients did not have hyperkalemia;
Glucose was added when the serum glucose concentration was less than 250 mg/dl.

Describe control (treatment/procedure/test):

Intravenous (IV) regular insulin infusion (0.05–0.1 unit/kg/hour) until resolution of diabetic ketoacidosis. Patients were admitted in the intensive care unit.

The starting dose of IV insulin administered

in children with moderate DKA was 0.1 units/kg/hour

and for children with mild DKA was 0.05 units/kg/hour.

However, during treatment, alongside with reduction in serum glucose, the dosage for IV insulin was adjusted and reduced. When serum glucose reached to levels less than 250mg/dl, insulin dosage reduced to half of the starting dose.

Length of follow-up:

Not reported

Loss-to-follow-up:

Intervention:

Not reported

Reasons n.a.

Control:

Not reported

Reasons n.a.

Incomplete outcome data:

Intervention:

Not reported

Reasons n.a.

Control:

Not reported

Reasons n.a.

Resolution of DKA (hours, mean)

Mild

I: 10.38±4.1

C: 10.50±5.89

P: 0.9

Moderate

I: 13.2±5.4

C: 16.7±5.7

P: 0.09

Hospital stay (days, mean)

Mild

I:3.33±1.07

C: 3.17±0.4

P:0.7

Moderate

I: 3.38±0.6

C: 4.42±1.12

P:0.005

Mortality

I: 0

C: 0

Serious adverse events

I: 0

C: 0

Insulin needed until resolution (units/kg, mean)

I: 1.018±0.4

C: 3.01±0.23

P: <0.001

Della Manna, 2005

Type of study:

Controlled clinical trial

Setting and country:

Emergency department of São Paulo University Children’s Hospital, US, from June 2001 to June 2003.

Funding and conflicts of interest: They study was supported by Fundacão de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo grant. Conflicts of interest were not reported.

Inclusion criteria:

Children and adolescents with DKA, in which blood glucose levels were ≥16.6 mmol/l (300 mg/dl), pH was <7.3 and/or serum

bicarbonate was <15 mmol/l, and ketonuria was greater than ++, independent of mental status.

Exclusion criteria:

Patients requiring surgical

procedures or under treatment with glucocorticoid or immunosuppressive

agents.

N total at baseline: 46

Intervention: 25

Control: 21

Important prognostic factors²:

Age (years±SD):

I: 11.3±3.6

C: 12.1±3.3

Sex (M)

I: 8/25

C: 5/21

Body weight (kg±SD)

I: 39.06±12.86

C: 41.6±12.2

Glucose (mmol/l±SD)

I:24.6±7.9

C: 24.6±8.1

I:7.17±0.10

C:7.18±0.10

Bicarbonate (mmol/l)

I:10.38±4.47

C:9.08±3.61

Serum osmolality (mOsm/kg)

I:311.95±13.71

C:312.91±13.81

Groups comparable at baseline?

Yes, groups were comparable at baseline for factors measured.

Describe intervention (treatment):

Subcutaneous fast-acting insulin analog (lispro)

Insulin therapy was initiated ~1-2 h from the time rehydration began.

0.15 units/kg of a fast-acting insulin analog was administered subcutaneously every 2 h, according to the results

of capillary blood glucose determinations by fingerstick; when capillary blood glucose levels neared 13.8 mmol/l, 0.15 units/kg lispro insulin were administered every 4 h for the next 24 h.

After 12 h of intensive fast-acting insulin administration, intermediate human

insulin was initiated at a dosage of 0.4 unit/kg every 12 h in both groups.

A mean volume of 44±17.9 ml/kg of normal saline was administered during a

mean period of 4.4±2.3 h.

Bicarbonate replacement (1

mmol/kg^-1/h^-1) was given if venous pH was <7.0 or serum bicarbonate was <5 mmol/l, and phosphate was supplemented only if its serum level was <0.5 mmol/l.

Describe control (treatment):

Continuous intravenous

regular insulin (CIRI)

Insulin therapy was initiated ~1-2 h from the time rehydration began.

Regular insulin was infused

with a syringe pump at a rate of 0.1 unit^-1/kg^-1 from an independent

intravenous line through a second catheter inserted into a peripheral vein. Capillary blood glucose levels were taken hourly. This infusion was continued until capillary blood glucose levels decreased to ≤13.8 mmol/l; thereafter, 0.15

units/kg regular insulin were given subcutaneously

30 min before stopping the

intravenous line and every 4 h for the next 24 h.

After 12 h of intensive fast-acting insulin administration, intermediate human

insulin was initiated at a dosage of 0.4 unit/kg every 12 h in both groups.

A mean volume of 42.7±17.4 ml/kg of normal

saline was administered during a mean period of 4.5±2.2-h.

Bicarbonate replacement (1

mmol/kg^-1/h^-1) was given if venous pH was <7.0 or serum bicarbonate was <5 mmol/l, and phosphate was supplemented only if its serum level was <0.5 mmol/l.

Length of follow-up:

Not reported

Loss-to-follow-up:

Intervention:

Not reported

Reasons n.a.

Control:

Not reported

Reasons n.a.

Incomplete outcome data:

Intervention:

Not reported

Reasons n.a.

Control:

Not reported

Reasons n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Cerebral edema (n)

I: 0

C: 0

Mortality (n)

I: 0

C: 0

Resolved metabolic acidosis

I: <6h after capillary glucose reached ≤13.8 mmol/l

C: <12 h after capillary glucose reached ≤13.8 mmol/l

Serum osmolality (mOsm/kg) – 24h after capillary glucose ≤13.8 mmol/l

I: 302.36±10.06

C: 297.22±5.37

Blood glucose mmol/l – 24h after capillary glucose ≤13.8 mmol/l

I:15.0±7.4

C:13.7±5.1

32 children were randomized to CIRI, but 2 were excluded due to protocol violation.

Patients were determined to have recovered from the DKA episode once they met clinical criteria (i.e., were mentally alert and able to eat) and biochemical criteria (i.e., venous pH >7.3, serum bicarbonate >15 mmol/l, and anion gap <16 mmol/l).

Subquestion 3: insulin dosing strategies

Nalassamy, 2014

Type of study:

Open-label randomized clinical trial

Setting and country:

Paediatric emergency department and intensive care unit of a tertiary

care teaching hospital, India

Funding and conflicts of interest: No funding reported, authors declared to have no conflicts of interest.

Inclusion criteria:

All consecutive children

12 years or younger who presented with DKA defined as hyperglycemia (BG >200mg/dL), acidosis (pH<7.3 or bicarbonate <15

mmol/l) and ketonuria (urine dipstick test result ≥2+) were enrolled.

Exclusion criteria:

Children with symptomatic cerebral oedema, septic shock at presentation,

anuria for longer than 6 hours, and insulin treatment

before admission were excluded.

N total at baseline: 50

Intervention: 25

Control: 25

Important prognostic factors²:

Age (years±SD):

I: 7.3±3.8

C: 6.5±3.6

Sex (n, %, M)

I: 9 (36)

C: 11 (44)

Body weight (kg±SD)

I: 19.2±9.1

C: 17.3±7.3

Glucose (mmol/l±SD)

I: 485.3±133

C: 524.4±103

I: 7.08±0.12

C:7.05±0.11

Bicarbonate (mmol/l)

I: 6.2±2.6

C:7.0±3.1

Effective osmolality (mOsm/kg±SD)

I: 292.0±13.8

C: 298.2±21.2

GSC score of 12-14 at admission (n, %)

I: 6 (24)

C: 9 (36)

New-onset DKA (n, %)

I: 13 (52)

C: 16 (64)

Duration of DM (months±SD)*

I: 23.5±25.2)

C: 18.6±13.2)

*of children with established DM1

Groups comparable at baseline?

Yes, groups were comparable at baseline for factors measured.

Describe intervention (treatment):

Low-dose (0.05 U/kg per hour) insulin infusion.

Patients were managed as per the unit’s current protocol for DKA. Fluid volume was calculated as a sum of deficit (65 ml/

kg) and maintenance for 36 hours. Children who presented with evidence of hypoperfusion or hypotensive shock received an additional 20ml/kg of isotonic saline for 1 hour. Isotonic (0.9%) saline was used as rehydrating fluid for at least the initial 6 hours and changed to half normal (0.45%) saline based on serum sodium and corresponding effective osmolality. Dextrose

(5%) was added to rehydrating fluid once the BG level decreased

to 250mg/dL or less and the concentration titrated to

maintain a BG level between 180 and 220 mg/dL. Potassium

chloride (40 mmol/l) was added to rehydrating fluid immediately after resuscitation to maintain a serum potassium level

between 3.5 and 5.5 mmol/l.

Describe control (treatment):

Standard-dose (0.1 U/kg per hour) insulin infusion.

Patients were managed as per the unit’s current protocol for DKA (see intervention).

Length of follow-up:

Until resolution of acidosis.

Loss-to-follow-up:

Intervention: 0

Reasons n.a.

Control: 0

Reasons n.a.

Incomplete outcome data:

Intervention: 0

Reasons n.a.

Control: 0

Reasons n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Cerebral edema (n, %)

I: 0

C: 1 (4)

P=not reported

Mortality

I: 0

C: 0

P= n.a.

Time until resolution of acidosis (hours±SD)

I: 16.5±7.2

C: 17.2±7.7

P=0.73

Resolution of acidosis by 24 h (n,%)

I: not reported

C: not reported

Adj HR (95%CI): 0.78 (0.41-1.47).

P=0.44

Hypokalemia (n, %)

I: 5 (20)

C: 12 (48)

P= 0.07

The rate of resolution of acidosis and serial changes in pH, bicarbonate, and anion gap were all similar

They could not enroll adolescent children with DKA because this unit caters only to children 12 years or younger.

Puttha, 2010

Type of study:

Retrospective cohort study

Setting and country:

Six paediatric centres of which one had a PICU, UK

Funding and conflicts of interest:

No funding or COI reported.

Inclusion criteria:

Known or newly

diagnosed, antibody positive (a combination of islet cell, insulin and glutamic acid decarboxylase (GAD)) children with type 1 diabetes aged less than 16 years presenting with DKA (pH < 7.30, urine ketones positive and blood glucose levels greater than 11 mmol/l).

Exclusion criteria:

Not reported

N total at baseline: 93

Intervention: 41

Control: 52

Important prognostic factors²:

Age (years, range):

I: 8.1 (7.0 to 9.2)

C: 10.9 (9.9 to 11.9)

Sex (n,%, M)

I: not reported

C: not reported

Total: 39 (42)

New-onset DKA (n, %)

I: 13 (32)

C: 14 (27)

Glucose (mmol/l±SD)

I: 26.3 (23.4-29.2)

C: 26.6 (24.1-29.1)

I: 7.16 (range 7.13 – 7.18)

C: 7.13 (range 7.10–7.16)

Bicarbonate (mmol/l)

Not reported

Carbon dioxide (kPa)

I: 3.3 (range 2.8–3.7)

C:2.9 (range 2.6–3.2)

Groups comparable at baseline?

Yes, groups were comparable at baseline for factors measured.

Describe intervention (treatment):

Low-dose (0.05 units/kg/h)) of insulin infusion (in two of the centers)

Clinical protocols for the management of DKA were otherwise similar in all six centres and consistent with internationally agreed guidelines. Protocols stated that rapid-acting analogue insulin aspart (Novorapid®) be used routinely.

Describe control (treatment):

Standard dose (0.1 units/kg/h) of insulin infusion (in four of the centers, including PICU)

Length of follow-up:

Until 6h-24h after admission

Loss-to-follow-up:

Intervention:

Not reported

Reasons n.a.

Control:

Not reported

Reasons n.a.

Incomplete outcome data:

Intervention:

Not reported

Reasons n.a.

Control:

Not reported

Reasons n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Glasgow Coma score at 6h

I: 14.9 (14.8 – 15.0)

C:14.6 (14.1 – 15.0)

P=0.76

Glasgow Coma score ≤13 (n, %)

I: 1 (2.5)

C: 4 (7.7)

P=0.19

Time until first measured pH $>$7.3 (h)

I: 12.1 (9.8 – 14.4)

C: 13.4 (11.3 – 15.4)

P=0.58

Time until first measured blood glucose $<$11 mmol/l (h)

I: 13.8 (12.5 – 14.3)

C: 11.8 (8.8 – 13.8)

P=0.31

In regression analysis, insulin infusion dose was not significantly associated with a change in PH or blood glucose at 6h (respectively 0.11 and 0.53).

Data of the PICU was excluded from analyses. When data from the centre with the PICU were

included in the analyses (n = 121); the fall in blood

glucose levels (low dose (n = 41): 11.3 (95%CI 8.6–13.9) versus standard dose (n = 80): 11.5 (8.6–14.3) mmol/l, p-value for ANCOVA = 0.67) and rise in pH (0.13 (0.09–0.18) versus 0.10 (0.07 to 0.14),

p-value for ANCOVA = 0.19) were comparable between the groups, as were changes in other electrolyte levels. In addition, frequency of hypoglycaemia was greater in those on the standard dose (low dose n = 0(0%) versus standard dose n = 7(8.8%), χ2 = 3.63, p = 0.047)

Al Hanshi, 2011

Type of study:

Retrospective cohort study

Setting and country:

Tertiary paediatric intensive care unit, Australia

Funding and conflicts of interest:

No funding or COI reported.

Inclusion criteria:

Children admitted between January 2000 and December 2005 with a diagnosis of

diabetic ketoacidosis (plasma glucose of >11

mmol/l, and an arterial pH of <7.30, or plasma bicarbonate of <15 mmol/l).

Exclusion criteria:

Not reported

N total at baseline: 67

Intervention: 33

Control: 34

Important prognostic factors²:

Age (months, IQR):

I: 25 (14–87)

C: 62 (20–97)

Sex (n, %, M)

I: 16 (48.5)

C: 15 (44.1)

Body weight (kg, IQR)

I: 12 (9–25)

C: 20 (12–45)

median (IQR)

I: 7.03 (6.95-7.16)

C:7.07 (6.95-7.15)

Bicarbonate (mmol/l)

median (IQR)

I: 5 (4-7)

C:5 (4-7)

Groups comparable at baseline?

There seems to be some differences between groups with regard to age and body weight.

Describe intervention (treatment):

Low-dose (0.05 units/kg/h)) of insulin infusion

After fluid resuscitation using 0.9% saline, insulin was given by continuous infusion in 4% albumin with no loading dose, and

0.9% saline was used as maintenance fluid

without bicarbonate or citrate.

Describe control (treatment):

Standard-dose (0.1 units/kg/h)) of insulin infusion

After fluid resuscitation using 0.9% saline, insulin was given by continuous infusion in 4% albumin with no loading dose, and

0.9% saline was used as maintenance fluid

without bicarbonate or citrate.

Length of follow-up:

Until the completion of insulin therapy at 12h

Loss-to-follow-up:

Intervention:

Not reported

Reasons n.a.

Control:

Not reported

Reasons n.a.

Incomplete outcome data:

Intervention:

Not reported

Reasons n.a.

Control:

Not reported

Reasons n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Cerebral edema (n)

I: 0

C: 0

Mortality (n)

I: 0

C: 0

Effective Osmolality (mOsm/kg) at 12h (IQR)*

I: 295 (284-311)

C: 293 (287-332)

Change in osmolality 0-12 h (mOsm/kg*

I:-4 (-12-5)

C:-15 (-24- -6)

P<0.0005

*The plasma glucose concentration in mmol/l plus twice the plasma sodium concentration in mmol/l/

Four children were started on 0.1 units/kg/hr but had

the dose reduced to 0.05 units/kg/hr after 6–12 hrs; they were classified as having received 0.1 units/kg/hr. Three children

were given doses of 0.075– 0.1 units/kg/hr, 0.08 units/kg/hr, and 0.09 units/kg/hr, respectively; they were also classified as

having received 0.1 units/kg/hr. One child had the dose reduced from 0.05 to 0.03 units/kg/hr, and another had the

dose increased from 0.05 units/kg/hr to 0.1 units/kg/hr after 9 hrs; both were classified as having received 0.05 units/kg/hr.

Fort, 2009

Type of study:

Retrospective cohort study

Setting and country:

Paediatric intensive care unit hospital, USA

Funding and conflicts of interest:

Funding is not reported. Authors declared to have no (financial) interests. Pharmacy personnel provided subjective input regarding the Glucommander©.

Inclusion criteria:

All new-onset or existing type 1 diabetic children

admitted to the paediatric intensive care unit between January 2004 and October 2006 with DKA.

Exclusion criteria:

Charts of patients managed by subcutaneous insulin infusion were excluded.

N total at baseline: 87

Intervention: 65

Control: 22

Important prognostic factors²:

Age (years, mean):

I: 12

C: 12

Sex (%M)

I: 46

C:37

Body weight (kg, mean)

I: 51

C: 40

Glucose (mg/dl, mean)

I: 464

C: 410

not reported

Bicarbonate (mmol/l)

I: 11

C:9

Groups comparable at baseline?

Not all relevant characteristics were reported. There seems to be differences between groups with regard to body weight.

Describe intervention (treatment):

This is computer-based system, which recommends

an insulin infusion rate and interval to next glucose measurements using a physician-selected glucose target range and a weight-based multiplier.

Describe control (treatment):

Manual insulin infusion, using the two-bag method.

Length of follow-up:

Not reported

Loss-to-follow-up:

Intervention:

Not reported

Reasons n.a.

Control:

Not reported

Reasons n.a.

Incomplete outcome data:

Intervention:

Not reported

Reasons n.a.

Control:

Not reported

Reasons n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Cerebral edema (n)

I: 0

C: 0

Time to correction of acidosis (hours±SD)

I: 13±10

C: 14±11

P<0.09

Length of hospital stay (hours±SD)

I: 46±28

C: 53±21

P<0.04

Insulin use (units/kg/hour)

I: 0.08

C: 0.10

P<0.05

Some of the children had multiple admissions and had been managed with both methods. In this subset, the use of Glucommander® resulted in shorter mean hospital (32 ± 11 vs 40 ± 15 h), use of less insulin (0.06 ± 0.02 U/kg/h vs 0.09 ±0.10 U/kg/h) and faster correction of acidosis (18 ± 11 vs 20 ± 12 h).

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: What is the optimal insulin regimen for a child with new onset or known type 1 DM experiencing a diabetic ketoacidosis (DKA)?

Study reference

(first author, publication year)

Describe method of randomisation

Bias due to inadequate concealment of allocation?

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?

(unlikely/likely/unclear)

Subquestion 2: ic versus sc insulin

Razavi, 2018

Not reported

Likely*¹

Unclear*¹

Likely*¹

Unclear*¹

Unlikely*¹

Unclear*¹

Unlikely*¹

Della Manna, 2005

Not reported

Unclear*²

Unlikely*²

Unclear*²

Likely*²

Subquestion 3: insulin dosing strategies

Nalassamy, 2014

A web generated

random number sequence was used to randomize into 2 groups. The allocation was concealed in sealed envelopes, which were kept with a health care worker not involved in any other aspect of the study.

Unlikely*³

Unclear*³

Unlikely*³

*1: Method of randomization is not described and large differences between treatment groups at baseline; blinding of patients and care providers was not possible; children in the IV group were managed on IC while children in the SC group were managed inside the paediatric endocrine ward; it was not reported whether outcome assessors were blinded; outcomes described in method section are also reported; follow-up time, nor loss to follow-up are reported; patients randomized were also included in analyses.

*2: Method of randomization is not described; blinding of patients and care providers was not possible; it was not reported whether outcome assessors were blinded; outcomes described in method section are also reported; follow-up time, nor loss to follow-up are reported; not all patients randomized where included in analysis due to protocol violation (n=2) and it is not clear whether data of all 60 children was analysed, since it was once mentioned that only 25 versus 21 children were included in the treatment groups (instead of 30).

*3: It was an open-label study, outcomes described in method section are also reported; none of the children was lost to follow-up; patients randomized were also included in analyses.

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Research question: What is the optimal insulin regimen for a child with new onset type 1 DM experiencing a diabetic ketoacidosis (DKA)?

Study reference (first author, year of publication)	Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?¹ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors? (unlikely/likely/unclear)
Puttha, 2010	Likely^*1	Likely^*1	Unclear^*1	Likely^*1
Al Hanshi, 2011	Likely^*2	Unclear^*2	Unclear^*2	Unclear^*2
Fort, 2009	Likely^*3	Unclear^*3	Unclear^*3	Likely^*3

*1:Data from several centres were included of which two administered low-dose and four standard-dose of insulin; there was however no standardized treatment protocol available; adjustments to the dosage of insulin was not always clearly specified in the case reports, which might have led to misclassification; data from the PICU centre included data of more severely ill children, but these data were excluded from analyses; clinical and biochemical outcome data were only available until 6h after admission; due to the retrospective character of the study it is not clear whether there might have been differences in assessing the outcome; analyses were not adjusted for potential confounders.

*2: Dose of insulin was chosen by the clinicians; not all children received exactly 0.05 or 0.1 units/kg/h; data were available until 12h after admission; due to the retrospective character of the study it is not clear whether there might have been differences in assessing the outcome; analyses were adjusted for age, but there might have been residual confounding.

*3: Majority of the children came from emergency rooms/physicians and already had received insulin and fluids in variable quantities; the treatment groups reflect different time periods; follow-up time is not reported but likely equals time until discharge; due to the retrospective character of the study it is not clear whether there might have been differences in assessing the outcome; analyses were not adjusted for potential confounders.

Table of excluded studies

Author and year	Reason for exclusion
Andrade-Castellanos 2016	SR includes only one RCT in children (Della Manna, 2005): this RCT is included in the literature review.
Shankar 2007	Wrong intervention (compares glargine versus no glargine on top of IV insulin)

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 10-11-2021

Laatst geautoriseerd : 10-11-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2025

Module	Regiehouder(s)	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn	Frequentie van beoordeling op actualiteit	Wie houdt er toezicht op actualiteit	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling
Vochtbeleid	NVK	2021	2023	Eens in twee jaar	NVK	Lopend onderzoek

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Diabetesvereniging Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Doel en doelgroep

Doel

Doel is het opstellen van een modulaire evidence-based richtlijn conform de huidige criteria (OMS, 2011) naar aanleiding van feedback uit het veld en op basis van actuele wetenschappelijke gegevens. Dit moet leiden tot een nog meer gerichte en uniforme behandelingsstrategie van kinderen met DKA (bij nieuwe of bekende DM1). Een actualisatie van de richtlijn ‘Behandeling van kinderen met een Diabetische ketoacidose (DKA) of Hyperglykemisch Hyperosmolair syndroom (HHS) (NVK, 2012) is noodzakelijk omdat er sindsdien nieuwe publicaties verschenen zijn, en ervaringen met de richtlijn leert dat er een aantal punten herzien moeten worden, die maken dat de stellingen in de vorige richtlijn gedateerd zijn. Daarnaast zal patiënteninformatie worden ontwikkeld die zal aansluiten bij de informatie die al beschikbaar is op de website voor publieks- en patiënteninformatie Thuisarts.nl.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met een DKA. Aanvankelijk dient iedere kinderarts die spoedeisende zorg verleent een kind met een DKA op te kunnen vangen volgens de APLS-principes en vervolgens te kunnen starten met de basis opvang van een kind met een DKA. In de stabiele fase dient de kinderarts tijdig te overleggen met een kinderarts uit het diabetesteam die ervaring heeft met het ziektebeeld voor verder beleid en eventuele adviezen. Dit advies zal ook in de herziening worden meegenomen. Daarnaast zal in de herziening zowel de acute zorg voor een kind met nieuwe DM1 in het ziekenhuis worden beschreven, als de zorg voor een kind met bekende DM1 met een DKA. In het laatste geval zal de rol van thuisbehandeling van een DKA worden bekeken en de betrokkenheid van ouders/verzorgenden hierin.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met een diabetische ketoacidose.

Werkgroep

Dr. D.A. (Nina) Schott, kinderarts-endocrinoloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen; NVK (voorzitter)
Dr. D. (Dick) Mul, kinderarts-endocrinoloog, Diabeter, Rotterdam; NVK
Drs. M.L.C.S. (Marie-Louise) de Sonnaville-de Roy van Zuidewijn, kinderarts, OLVG, locatie Oost, Amsterdam; NVK (tot juni 2020)
R.M. (Ruud) van Gilst, kinderarts, Van Weel-Bethesda Ziekenhuis, Dirksland; NVK
E.E. (Eglantine) Barents, beleidsmedewerker Diabetesvereniging Nederland, Leusden; Diabetesvereniging Nederland (tot april 2020)
T. (Ties) Obers, beleidsmedewerker Diabetesvereniging Nederland, Leusden; Diabetesvereniging Nederland (vanaf november 2020)
Drs. G. (Gerald) Jaspers, kinderartsintensivist, Radboudumc, Nijmegen; NVK

Klankbordgroep

Dr. P.L.J.M. (Piet) Leroy, kinderartsintensivist, Maastricht UMC, Maastricht; NVK
Dr. J.J.J. (Jeroen) de Sonnaville, internist-endocrinoloog, Tergooi, locatie Hilversum en Blaricum; NIV
R.E.A. (Ruben) Musson, klinisch chemicus, UMC Utrecht, Utrecht; NVKC
M. (Miriam) van der Hulst, kinderdiabetesverpleegkundige, Diaboss, OLVG West; V&VN, Diabeteszorg
L. (Liesbeth) Spoelstra-van Paasen; verpleegkundig specialist AGZ, Reiner de Graaf Gasthuis, Delft; Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland, Netwerk VS Diabetes
H.M. (Henk) Kole, huisarts en kaderarts diabetes, Zorggroep Almere, Almere; NHG en Diabetes Huisartsen Advies Groep.

Met ondersteuning van

Dr. K.N.J. (Koert) Burger, epidemioloog, senior-adviseur; Kennisinstituut Federatie van Medisch Specialisten
H. (Hanneke) Olthuis-van Essen MSc, adviseur; Kennisinstituut Federatie van Medisch Specialisten
Dr. M. (Mattias) Göthlin, adviseur; Kennisinstituut Federatie van Medisch Specialisten
M. (Monique) Wessels (MSc), medisch informatiespecialist; Kennisinstituut Federatie van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Schott	Kinderarts-endocrinoloog Zuyderland Medisch Centrum, Sittard; daarnaast nul-uren contract Maastricht UMC	Voorzitter Pediatrisch reisgezelschap (onbetaald; groep kinderartsen die tweemaal per jaar bijeenkomen, geen commerciële sponsoring)	Geen	Geen
Barents	Beleidsadviseur Diabetesvereniging NL	Lid clinical audit board DPARD (Dutch Pediatric and Adult Registry of Diabetes; DICA/BIDON) onbetaald	Geen	Geen
Van Gilst	Kinderarts; Het van Weel Bethesda ziekenhuis; Bestuurder FMS (onder andere tekenbevoegd SKMS gelden)	Geen	Geen	Geen
Sonnaville - de Roy van Zuidewyn	Kinderarts OLVG-locatie Oost Amsterdam	Kinderarts OLVG locatie West (Diaboss), Amsterdam	Geen	Geen
Jaspers	Kinderarts-intensivist MUMC+ Maastricht	APLS instructeur SSHK (bijscholingscursus kinderreanimatie bij Stichting Spoedeisende Hulp bij Kinderen; onkosten en vrijwilligersvergoeding); Lid NVK Expertise groep innovatie (onbetaald)	Geen	Geen
Mul	Kinderarts-endocrinoloog bij Diabeter (centrum voor behandeling en research van kinderen en jongvolwassenen met type 1-diabetes)	Richtlijncommissie CF, onderdeel CFRD (onbetaald); bestuurslid Diabetes education study group (onbetaald); docent-arts-ass cursus diabetes kindergeneeskunde (betaald); docent vplk opleiding LUMC (betaald); bestuurslid BIDON namens NVK/SEK (onbetaald); redacteur Ned tijdschrift diabetologie (onbetaald); member SWEET, international diabetes registry (onbetaald); redacteur Lindeboomreeks, onderwerpen medische ethiek	Geen	Geen
Obers	Beleidsmedewerker Belangenbehartiging, Diabetes Vereniging Nederland, 24 uur/week; Freelance Adviseur voor Goede Doelen, Groei voor Goed, 16 uur/week	Lid Cliëntenraad, UMC Utrecht (onbetaald; vrijwilligersvergoeding)	Boegbeeld-functie bij patiëntenorganisatie	Geen
Schagen	Kinderarts-endocrinoloog, OLVG	Geen	Geen	Geen
*Klankbord*
Kole	Huisarts Zorggroep Almere (gezondheidscentrum de Spil) 32 uur/week	Kaderarts diabetes 6 uur/week (betaald); Medicom adviesraad ca. 4 uur/kwartaal (vacatiegelden)	Geen	Geen
De Sonnaville	Internist-endocrinoloog Tergooi Hilversum	Bestuurslid DESG (Diabetes Education Study Group Nederland, richt zich op (na-)scholing van professionals in NL; onbetaald)	Geen	Geen
Leroy	Kinderarts Intensivist Maastricht UMC+	Geen	Geen	Geen
Spoelstra-van Paasen	Verpleegkundig specialist, Reiner de Graaf Gasthuis, Delft	Geen	Geen	Geen
Musson	Klinisch Chemicus, UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afvaardiging van de patiëntenvereniging (Diabetesvereniging Nederland) in de werkgroep en telefonische interviews afgenomen door Diabetesvereniging Nederland. Het verslag hiervan (zie bijlagen) is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Diabetes Vereniging Nederland en Stichting Kind & Ziekenhuis. De aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor kinderen met een diabetische ketoacidose. Tevens zijn er tijdens een Invitational conference knelpunten aangedragen en geprioriteerd door het Nederlands Huisartsen Genootschap en de Diabetes Huisartsen Advies Groep, Diabetesvereniging Nederland, Stichting Kind & Ziekenhuis, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, en de Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Behandeling van kinderen met een Diabetische ketoacidose (DKA)

Behandeling van kinderen met een Diabetische ketoacidose (DKA)

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies