Serotinineheropnameremmers (SSRI)

Publicatiedatum: 19-01-2026

Beoordeeld op geldigheid: 19-01-2026

Uitgangsvraag

Is een serotonineheropnameremmer (SSRI) geïndiceerd bij patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud?

Aanbeveling

Wees terughoudend met het voorschijven van een SSRI (zoals fluoxetine) bij patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud die onder behandeling zijn in de tweede en derde lijn om de klachten van het fenomeen van Raynaud te verminderen. Bespreek de voor- en nadelen.

LET OP:

De in deze module besproken medicamenten zijn niet geregistreerd voor het gebruik bij het secundair fenomeen van Raynaud. De in Nederland geldende afspraken voor off-label gebruik dienen in acht genomen te worden. Let daarbij ook op contra-indicaties en interacties.

Overwegingen

Gewenste effecten

De SSRI fluoxetine lijkt de ernst van de Raynaud aanvallen enigszins te verminderen en de frequentie niet meer doen afnemen, echter de evidence is zeer onzeker. Het is tevens erg lastig te beoordelen omdat het om een studie gaat die het effect van fluoxetine beoordeelt ten opzichte van nifedipine en er dus geen controlegroep met placebo is.

Ongewenste effecten

Of een SSRI meer bijwerkingen geeft dan placebo kan niet beoordeeld worden met deze studie. De SSRI fluoxetine lijkt niet meer bijwerkingen te geven bij mensen met het fenomeen van Raynaud ten opzichte van nifedipine, maar ook die evidence is zeer onzeker. In de totale groep (dus zowel primair als secundair Raynaud) waren er 31 van de 53 patiënten (58,5%) die fluoxetine gebruikten die bijwerkingen rapporteerden, dit leidde bij 6 patiënten (11,3%) tot het staken van de medicatie. De genoemde bijwerkingen van fluoxetine waren apathie, lethargie en verminderde concentratie.(36)

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van het bewijs is zeer laag, met name omdat er niet de juiste controlegroep is, één kleinere studie betreft, deze open-label lijkt te zijn (er wordt niks genoemd over enige vorm van blindering) en tevens de klinische relevantie slecht te beoordelen is vanwege het ontbreken van de ruwe getallen (alleen p-waarden en grafieken worden getoond).

Waarden en voorkeuren van patiënten

Er zal variatie tussen patiënten zijn. Over het algemeen lijken de mogelijke minimale gewenste effecten wegen niet op tegen de ongewenste effecten.

Balans gewenste en ongewenste effecten

Fluoxetine lijkt enigszins de ernst te verminderen, maar niet de frequentie, tevens geeft het in een relatief groot deel van de patiënten bijwerkingen. In slechts een klein deel van de patiënten leidt dit tot het daadwerkelijk staken van de medicatie.

Economische overwegingen en kosteneffectiviteit

Deze lijken geen belangrijke rol te spelen.

Gelijkheid (health equity)

Het al dan niet voorschrijven van een SSRI zal naar verwachting geen effect hebben op gezondheidsgelijkheid.

Aanvaardbaarheid

Er zou enige weerstand kunnen zijn bij patiënten omdat SSRIs middelen zijn die voornamelijk gebruikt worden bij depressies. Dit kan verwarrend zijn omdat het nu voor een heel andere indicatie gebruikt zou kunnen worden. Daarnaast kunnen patiënten ook huiverig zijn om een antidepressiva te gaan gebruiken en is er mogelijk sprake van een stigma over deze medicatie. Voldoende uitleg lijkt daarmee extra van belang.

Haalbaarheid

Er worden geen problemen verwacht in haalbaarheid.

Onderbouwing

Achtergrond

Wanneer vasodilaterende medicatie geen optie is, wordt een serotonineheropnameremmer (SSRI) beschreven als mogelijke optie voor het behandelen van het fenomeen van Raynaud. SSRI’s remmen de heropname van serotonine, waardoor de beschikbaarheid toeneemt. In de praktijk worden SSRI’s voorgeschreven voor met name depressie en angstklachten. Dat het ook vasodilaterend zou kunnen werken komt voort uit een studie die liet zien dat serotonine een selectieve vasoconstrictor is in vivo, tevens zorgde infusie van serotonine in een humane a. brachialis voor de karakteristieke kleurveranderingen passend bij het fenomeen van Raynaud.(34, 35)

Conclusies / Summary of Findings

Tabel 2. GRADE summary of findings

Uitkomsten	Studieresultaten		Relatief effect (95% CI)	Aantal deelnemers (studies)	Certainty of the evidence (GRADE)	Opmerkingen
Frequentie van Raynaud aanvallen vastgesteld met: aantal per dag	Er worden geen ruwe data beschreven. Het is een cross-over design met 27 patiënten met secundair Raynaud. Er was geen significante vermindering van de frequentie van aanvallen in de patiënten met secundair Raynaud die fluoxetine gebruikten.			27 (1 RCT)	⨁◯◯◯ Zeer laag^a,b	SSRIs lijken de frequentie van de Raynaud niet meer te verminderen, maar de evidence is zeer onzeker.
Duur van Raynaud aanvallen	-	-	-	-	-	niet gerapporteerd
Ernst van Raynaud aavallen vastgesteld met: VAS	Er worden geen ruwe data beschreven. Het is een cross-over design met 27 patiënten met secundair Raynaud. Er was een vermindering van ernst na 6 weken behandeling met fluoxetine (p=0.01) in de patiënten met secundair Raynaud.			27 (1 RCT)	⨁◯◯◯ Zeer laag^a,b,c	Fluoxetine lijkt de ernst van de Raynaud aanvallen enigszins te verminderen, maar de evidence is zeer onzeker.
Raynaud Condition Score (RCS)	-	-	-	-	-	niet gerapporteerd
Health Assessment Questionnaire (HAQ)	-	-	-	-	-	niet gerapporteerd
Short form (SF)-36	-	-	-	-	-	niet gerapporteerd
Bijwerkingen	-	-	-	-	-	niet gerapporteerd

a. Methode van randomiseren is onduidelijk, tevens lijkt er niet te geblindeerd te zijn, b. De interventie wordt niet vergeleken met placebo maar met een ander middel, c. Geen ruwe data, dus niet te beoordelen of het gevonden verschil klinisch relevant is.

Conclusies

⨁◯◯◯
ZEER LAAG

SSRIs lijken de ernst van de Raynaud aanvallen bij mensen met secundair Raynaud enigszins te verminderen, maar de evidence is zeer onzeker.

Coleiro, 2001(36)

⨁◯◯◯
ZEER LAAG

SSRIs lijken de frequentie van de Raynaud aanvallen bij mensen met secundair Raynaud niet meer te verminderen, maar de evidence is zeer onzeker.

Coleiro, 2001(36)

Het is niet bekend of SSRIs de duur van de Raynaud aanvallen verminderen, de Raynaud Condition score of de score op de HAQ en SF-36 verbeteren. Ook is het niet bekend of SSRIs meer bijwerkingen geven ten opzichte van placebo.

GRADE Evidence Profielen (VERGROOT TABEL)

Serotinineheropnameremmers (SSRI)

Certainty assessment							Studie resultaten	Certainty	Importantie
Aantal studies	Studieopzet	Risk of bias	Inconsistentie	Indirect bewijs	Onnauwkeurigheid	Andere factoren	Studie resultaten	Certainty	Importantie
Frequentie van Raynaud aanvallen (vastgesteld met: aantal per dag)
1	gerandomiseerde trials	zeer ernstig^a	niet ernstig	zeer ernstig^b	niet ernstig	niet gevonden	Er worden geen ruwe data beschreven. Het is een cross-over design met 27 patiënten met secundair Raynaud. Er was geen significante vermindering van de frequentie van aanvallen in de patiënten met secundair Raynaud die fluoxetine gebruikten.	⨁◯◯◯ Zeer laag	CRUCIAAL
Duur van Raynaud aanvallen - niet gerapporteerd
Ernst van Raynaud aavallen (vastgesteld met: VAS)
1	gerandomiseerde trials	zeer ernstig^a	niet ernstig	zeer ernstig^b	ernstig^c	niet gevonden	Er worden geen ruwe data beschreven. Het is een cross-over design met 27 patiënten met secundair Raynaud. Er was een vermindering van ernst na 6 weken behandeling met fluoxetine (p=0.01) in de patiënten met secundair Raynaud.	⨁◯◯◯ Zeer laag	CRUCIAAL
Raynaud Condition Score (RCS) - niet gerapporteerd
Health Assessment Questionnaire (HAQ) - niet gerapporteerd
Short form (SF)-36 - niet gerapporteerd
Bijwerkingen - niet gerapporteerd

Samenvatting literatuur

Effectiviteit

Omdat er alleen naar het effect ten opzichte van nifedipine is gekeken in de gevonden RCT, is het lastig te beoordelen wat het effect van fluoxetine zelf is. Ten opzichte van nifedipine lijkt fluoxetine het niet slechter te doen, of zelfs iets beter wat betreft de ernst van de aanvallen, echter de kwaliteit van het bewijs is zeer laag.

Een samenvatting van de kwaliteit van bewijs en de resultaten is weergegeven in tabel 2 met een uitgebreidere weergave van de kwaliteit van bewijs in Conclusies / Summary of Findings.

Zoeken en selecteren

Tabel 1. PICO

Populatie	Patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud
Interventie	SSRI
Controle	Placebo
Uitkomstmaten (Outcome)	Frequentie van aanvallen, duur van aanval, ernst van aanvallen, RCS, HAQ, SF-36, bijwerkingen

Setting	Poliklinisch
Perspectief	Individuele patiënt

Literatuursearch en -selectie

Er waren geen geschikte systematische reviews voor deze uitgangsvraag. Er zijn geen RCTs die een SSRI vergelijken met placebo. Wel is er één RCT die een SSRI (fluoxetine) vergelijkt met een calciumantagonist (nifedipine), zie ook onder evidence tabellen.(36)

Literatuurselectie

Serotinineheropnameremmers (SSRI)

In- en exclusiecriteria

Inclusiecriteria	Exclusiecriteria
Populatie: patiënten met het fenomeen van Raynaud
Interventie: SSRI
Controle: liefst placebo maar eventueel ander medicament
Uitkomstmaten: Frequentie van aanvallen, duur van aanval, ernst van aanvallen (gemeten met VAS), RCS, HAQ, SF-36, bijwerkingen
Onderzoeksdesign: systematische reviews (bij search naar systematische reviews) en RCT’s (bij rearch naar RCTs)
Taal: Engels en Nederlands

Resultaat literatuurselectie

Methode

Op 16-03-2023 is in Medline gezocht naar bewijs uit de literatuur. Hierbij is gezocht naar combinaties van gecontroleerde trefwoorden en vrije tekstwoorden gericht op het fenomeen van Raynaud en SSRIs. Er werd gekozen om op alle vormen van het fenomeen van Raynaud te zoeken en in het geval van studies met alleen of grotendeels primair fenomeen van Raynaud het als indirect bewijs te beschouwen. Er is gezocht naar literatuur in de Engelse en Nederlandse taal. De volledige zoekstrategie is te vinden onder verantwoording. Met behulp van tevoren vastgestelde selectiecriteria is de literatuurselectie uitgevoerd in twee stappen: eerst op basis van titel en abstract en daarna op basis van de volledige tekst. De literatuurselectie is weergegeven onder evidence tabellen. Na het selectie- en data-extractieproces van de systematische reviews is op 26-07-2023 gezocht naar RCT’s. Ook deze stappen zijn verantwoord in de zoekstrategie onder verantwoording en onder evidence tabellen.

Referenties

1. Nederlands Huisartsen Genootschap. NHG-Behandelrichtlijn Fenomeen van Raynaud. Utrecht: Nederlands Huisartsen Genootschap; 2024.
2. Adviescommissie Richtlijnen - Raad Kwaliteit. Medisch specialistische richtlijnen 2.0. 2011.
3. Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, et al. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42.
4. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009;64(5):669-77.
5. Kunz R, Burnand B, Schunemann HJ, Grading of Recommendations AD, Evaluation Working G. [The GRADE System. An international approach to standardize the graduation of evidence and recommendations in guidelines]. Internist (Berl). 2008;49(6):673-80.
6. Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, et al. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016;353:i2089.
7. Alonso-Coello P, Schunemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, et al. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016;353:i2016.
8. Parodis I, Girard-Guyonvarc'h C, Arnaud L, Distler O, Domjan A, Van den Ende CHM, et al. EULAR recommendations for the non-pharmacological management of systemic lupus erythematosus and systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2024;83(6):720-9.
9. Vermeire E, Hearnshaw H, Van Royen P, Denekens J. Patient adherence to treatment: three decades of research. A comprehensive review. J Clin Pharm Ther. 2001;26(5):331-42.
10. Daniels J, Pauling JD, Eccleston C. Behaviour change interventions for the management of Raynaud's phenomenon: a systematic literature review. BMJ Open. 2018;8(12):e024528.
11. Stocker JK, Schouffoer AA, Spierings J, Schriemer MR, Potjewijd J, de Pundert L, et al. Evidence and consensus-based recommendations for non-pharmacological treatment of fatigue, hand function loss, Raynaud's phenomenon and digital ulcers in patients with systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2022;61(4):1476-86.
12. Fritsch A, Kokoschka R, Mach K. [Results of thoracoscopic sympathectomy in hyperhidrosis of the upper extremities (author's transl)]. Wien Klin Wochenschr. 1975;87(17):548-50.
13. Hoexum F, Coveliers HM, Lu JJ, Jongkind V, Yeung KK, Wisselink W. Thoracic sympathectomy for upper extremity ischemia. Minerva Cardioangiol. 2016;64(6):676-85.
14. Herrick A, Muir L. Raynaud's phenomenon (secondary). BMJ Clin Evid. 2014;2014.
15. Coveliers HM, Hoexum F, Nederhoed JH, Wisselink W, Rauwerda JA. Thoracic sympathectomy for digital ischemia: a summary of evidence. J Vasc Surg. 2011;54(1):273-7.
16. Claes G, Drott C, Gothberg G. Thoracoscopic sympathicotomy for arterial insufficiency. Eur J Surg Suppl. 1994(572):63-4.
17. van Roon AM, Kuijpers M, van de Zande SC, Abdulle AE, van Roon AM, Bos R, et al. Treatment of resistant Raynaud's phenomenon with single-port thoracoscopic sympathicotomy: a novel minimally invasive endoscopic technique. Rheumatology (Oxford). 2020;59(5):1021-5.
18. Kuijpers M, van de Zande SC, van Roon AM, van Roon AM, Stel AJ, Smit AJ, et al. Treatment of resistant Raynaud's phenomenon with single-port thoracoscopic sympathicotomy: One-year follow-up. Semin Arthritis Rheum. 2022;56:152065.
19. Karapolat S, Turkyilmaz A, Tekinbas C. Effects of Endoscopic Thoracic Sympathectomy on Raynaud's Disease. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2018;28(6):726-9.
20. Ennis H, Anderson ME, Wilkinson J, Herrick AL. Calcium channel blockers for primary Raynaud's phenomenon. Cochrane Database Syst Rev. 2014(1):CD002069.
21. Garcia de la Pena Lefebvre P, Nishishinya MB, Pereda CA, Loza E, Sifuentes Giraldo WA, Roman Ivorra JA, et al. Efficacy of Raynaud's phenomenon and digital ulcer pharmacological treatment in systemic sclerosis patients: a systematic literature review. Rheumatol Int. 2015;35(9):1447-59.
22. Herrick A. Raynaud's phenomenon (secondary). BMJ Clin Evid. 2008;2008.
23. Pope JE. Raynaud's phenomenon (primary). BMJ Clin Evid. 2008;2008.
24. Rirash F, Tingey PC, Harding SE, Maxwell LJ, Tanjong Ghogomu E, Wells GA, et al. Calcium channel blockers for primary and secondary Raynaud's phenomenon. Cochrane Database Syst Rev. 2017;12(12):CD000467.
25. Thompson AE, Pope JE. Calcium channel blockers for primary Raynaud's phenomenon: a meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2005;44(2):145-50.
26. Thompson AE, Shea B, Welch V, Fenlon D, Pope JE. Calcium-channel blockers for Raynaud's phenomenon in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2001;44(8):1841-7.
27. Stewart M, Morling JR. Oral vasodilators for primary Raynaud's phenomenon. Cochrane Database Syst Rev. 2012;2012(7):CD006687.
28. Su KY, Sharma M, Kim HJ, Kaganov E, Hughes I, Abdeen MH, et al. Vasodilators for primary Raynaud's phenomenon. Cochrane Database Syst Rev. 2021;5(5):CD006687.
29. Vinjar B, Stewart M. Oral vasodilators for primary Raynaud's phenomenon. Cochrane Database Syst Rev. 2008(2):CD006687.
30. Zorginstituut Nederland. Quinapril/hydrochloorthiazide [Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/q/quinapril_hydrochloorthiazide.
31. Dziadzio M, Denton CP, Smith R, Howell K, Blann A, Bowers E, et al. Losartan therapy for Raynaud's phenomenon and scleroderma: clinical and biochemical findings in a fifteen-week, randomized, parallel-group, controlled trial. Arthritis Rheum. 1999;42(12):2646-55.
32. Roustit M, Blaise S, Allanore Y, Carpentier PH, Caglayan E, Cracowski JL. Phosphodiesterase-5 inhibitors for the treatment of secondary Raynaud's phenomenon: systematic review and meta-analysis of randomised trials. Ann Rheum Dis. 2013;72(10):1696-9.
33. Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch Kompas [Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl.
34. Halpern A, Kuhn PH, Shaftel HE, Samuels SS, Shaftel N, Selman D, et al. Raynaud's disease, Raynaud's phenomenon, and serotonin. Angiology. 1960;11:151-67.
35. Seibold JR. Serotonin and Raynaud's phenomenon. J Cardiovasc Pharmacol. 1985;7 Suppl 7:S95-8.
36. Coleiro B, Marshall SE, Denton CP, Howell K, Blann A, Welsh KI, et al. Treatment of Raynaud's phenomenon with the selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine. Rheumatology (Oxford). 2001;40(9):1038-43.
37. Korn JH, Mayes M, Matucci Cerinic M, Rainisio M, Pope J, Hachulla E, et al. Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum. 2004;50(12):3985-93.
38. Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE, Mayes MD, Hsu VM, Carpentier P, et al. Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2011;70(1):32-8.
39. Nguyen VA, Eisendle K, Gruber I, Hugl B, Reider D, Reider N. Effect of the dual endothelin receptor antagonist bosentan on Raynaud's phenomenon secondary to systemic sclerosis: a double-blind prospective, randomized, placebo-controlled pilot study. Rheumatology (Oxford). 2010;49(3):583-7.
40. Herrick AL, Philobos M. Pharmacological management of digital ulcers in systemic sclerosis - what is new? Expert Opin Pharmacother. 2023;24(10):1159-70.
41. Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J, Becker M, Kulak A, Allanore Y, et al. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1327-39.
42. Pope J, Fenlon D, Thompson A, Shea B, Furst D, Wells G, et al. Iloprost and cisaprost for Raynaud's phenomenon in progressive systemic sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;1998(2):CD000953.
43. Huisstede BM, Hoogvliet P, Paulis WD, van Middelkoop M, Hausman M, Coert JH, et al. Effectiveness of interventions for secondary Raynaud's phenomenon: a systematic review. Arch Phys Med Rehabil. 2011;92(7):1166-80.
44. Schioppo T, Scalone L, Cozzolino P, Mantovani L, Cesana G, De Lucia O, et al. Health-related quality of life burden in scleroderma patients treated with two different intravenous iloprost regimens. Reumatismo. 2019;71(2):62-7.
45. Curtiss P, Schwager Z, Cobos G, Lo Sicco K, Franks AG, Jr. A systematic review and meta-analysis of the effects of topical nitrates in the treatment of primary and secondary Raynaud's phenomenon. J Am Acad Dermatol. 2018;78(6):1110-8 e3.
46. Bredie SJ, Jong MC. No significant effect of ginkgo biloba special extract EGb 761 in the treatment of primary Raynaud phenomenon: a randomized controlled trial. J Cardiovasc Pharmacol. 2012;59(3):215-21.
47. Malenfant D, Catton M, Pope JE. The efficacy of complementary and alternative medicine in the treatment of Raynaud's phenomenon: a literature review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2009;48(7):791-5.
48. Yusuf MZ, Raslan Z, Atkinson L, Aburima A, Thomas SG, Naseem KM, et al. Prostacyclin reverses platelet stress fibre formation causing platelet aggregate instability. Sci Rep. 2017;7(1):5582.
49. Tingey T, Shu J, Smuczek J, Pope J. Meta-analysis of healing and prevention of digital ulcers in systemic sclerosis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013;65(9):1460-71.
50. Ingegnoli F, Schioppo T, Allanore Y, Caporali R, Colaci M, Distler O, et al. Practical suggestions on intravenous iloprost in Raynaud's phenomenon and digital ulcer secondary to systemic sclerosis: Systematic literature review and expert consensus. Semin Arthritis Rheum. 2019;48(4):686-93.
51. Zorginstituut Nederland. Iloprost (intraveneus) [Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/i/iloprost__intraveneus_.
52. Fiessinger JN, Schafer M. Trial of iloprost versus aspirin treatment for critical limb ischaemia of thromboangiitis obliterans. The TAO Study. Lancet. 1990;335(8689):555-7.
53. Bellando-Randone S, Bruni C, Lepri G, Fiori G, Bartoli F, Conforti ML, et al. The safety of iloprost in systemic sclerosis in a real-life experience. Clin Rheumatol. 2018;37(5):1249-55.
54. Jamart C, Levesque H, Thietart S, Fain O, Riviere S, Benhamou Y, et al. Iloprost Duration for Digital Ulcers in Systemic Sclerosis: French Retrospective Study at Two Centers and Literature Review. Front Med (Lausanne). 2022;9:878970.
55. Rademaker M, Cooke ED, Almond NE, Beacham JA, Smith RE, Mant TG, et al. Comparison of intravenous infusions of iloprost and oral nifedipine in treatment of Raynaud's phenomenon in patients with systemic sclerosis: a double blind randomised study. BMJ. 1989;298(6673):561-4.
56. Lee EY, Park JK, Lee W, Kim YK, Park CS, Giles JT, et al. Head-to-head comparison of udenafil vs amlodipine in the treatment of secondary Raynaud's phenomenon: a double-blind, randomized, cross-over study. Rheumatology (Oxford). 2014;53(4):658-64.
57. Fries R, Shariat K, von Wilmowsky H, Bohm M. Sildenafil in the treatment of Raynaud's phenomenon resistant to vasodilatory therapy. Circulation. 2005;112(19):2980-5.
58. Herrick AL, van den Hoogen F, Gabrielli A, Tamimi N, Reid C, O'Connell D, et al. Modified-release sildenafil reduces Raynaud's phenomenon attack frequency in limited cutaneous systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2011;63(3):775-82.
59. Shenoy PD, Kumar S, Jha LK, Choudhary SK, Singh U, Misra R, et al. Efficacy of tadalafil in secondary Raynaud's phenomenon resistant to vasodilator therapy: a double-blind randomized cross-over trial. Rheumatology (Oxford). 2010;49(12):2420-8.
60. Ntelis K, Gkizas V, Filippopoulou A, Davlouros P, Alexopoulos D, Andonopoulos AP, et al. Clopidogrel treatment may associate with worsening of endothelial function and development of new digital ulcers in patients with systemic sclerosis: results from an open label, proof of concept study. BMC Musculoskelet Disord. 2016;17:213.
61. Ross L, Maltez N, Hughes M, Schoones JW, Baron M, Chung L, et al. Systemic pharmacological treatment of digital ulcers in systemic sclerosis: a systematic literature review. Rheumatology (Oxford). 2023;62(12):3785-800.
62. Vitse J, Tchero H, Meaume S, Dompmartin A, Malloizel-Delaunay J, Geri C, et al. Silver Sulfadiazine and Cerium Nitrate in Ischemic Skin Necrosis of the Leg and Foot: Results of a Prospective Randomized Controlled Study. Int J Low Extrem Wounds. 2018;17(3):151-60.
63. Zorginstituut Nederland. Zilversulfadiazine/ceriumnitraat [Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/z/zilversulfadiazine_ceriumnitraat.
64. Bogoch ER, Gross DK. Surgery of the hand in patients with systemic sclerosis: outcomes and considerations. J Rheumatol. 2005;32(4):642-8.
65. Costedoat I, Masson M, Barnetche T, Duffau P, Lazaro E, Richez C, et al. Locoregional Treatments for Digital Ulcers in Systemic Sclerosis: A Systematic Review. Acta Derm Venereol. 2021;101(6):adv00478.
66. Suliman YA, Campochiaro C, Hughes M, Schoones JW, Giuggioli D, Moinzadeh P, et al. Surgical management of digital ulcers in systemic sclerosis: A systematic literature review. Semin Arthritis Rheum. 2023;63:152266.
67. Shammas RL, Hwang BH, Levin LS, Richard MJ, Ruch DS, Mithani SK. Outcomes of sympathectomy and vascular bypass for digital ischaemia in connective tissue disorders. J Hand Surg Eur Vol. 2017;42(8):823-6.
68. Chen SH, Lien PH, Lee CH, Huang RW, Hsu CC, Lin CH, et al. Neurectomy of the Nerve of Henle Associated with Periarterial Sympathectomy for Management of Intractable Raynaud Phenomenon. Plast Reconstr Surg. 2024;153(6):1333-44.
69. Mouthon L, Mestre-Stanislas C, Berezne A, Rannou F, Guilpain P, Revel M, et al. Impact of digital ulcers on disability and health-related quality of life in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2010;69(1):214-7.
70. Hughes M, Alcacer-Pitarch B, Allanore Y, Baron M, Boin F, Bruni C, et al. Digital ulcers: should debridement be a standard of care in systemic sclerosis? Lancet Rheumatol. 2020;2(5):e302-e7.
71. Hughes M, Alcacer-Pitarch B, Gheorghiu AM, Praino E, Sandler RD, Tavor Y, et al. Digital ulcer debridement in systemic sclerosis: a systematic literature review. Clin Rheumatol. 2020;39(3):805-11.
72. Lebedoff N, Frech TM, Shanmugam VK, Fischer A, Erhardt D, Kolfenbach J, et al. Review of local wound management for scleroderma-associated digital ulcers. J Scleroderma Relat Disord. 2018;3(1):66-70.
73. Campochiaro C, Suliman YA, Hughes M, Schoones JW, Giuggioli D, Moinzadeh P, et al. Non-surgical local treatments of digital ulcers in systemic sclerosis: a systematic literature review. Semin Arthritis Rheum. 2023;63:152267.
74. Motegi S, Yamada K, Toki S, Uchiyama A, Kubota Y, Nakamura T, et al. Beneficial effect of botulinum toxin A on Raynaud's phenomenon in Japanese patients with systemic sclerosis: A prospective, case series study. J Dermatol. 2016;43(1):56-62.
75. Foeldvari I, Torok KS, Anton J, Blakley M, Constantin T, Cutolo M, et al. Best clinical practice in the treatment of juvenile systemic sclerosis: expert panel guidance - the result of the International Hamburg Consensus Meeting December 2022. Expert Rev Clin Immunol. 2024;20(4):387-404.
76. Costa E, Cunha-Santos F, Dourado E, Oliveira D, Falzon L, Romao V, et al. Systematic literature review to inform the Portuguese recommendations for the management of Raynaud's phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis and other connective tissue diseases. ARP Rheumatol. 2024;3(Apr-Jun):128-44.
77. Coveliers H, Hoexum F, Rauwerda JA, Wisselink W. Endoscopic thoracic sympathectomy for upper limb ischemia. A 16 year follow-up in a single center. Surgeon. 2016;14(5):265-9.
78. Colen DL, Ben-Amotz O, Stephanie T, Serebrakian A, Carney MJ, Gerety PA, et al. Surgical Treatment of Chronic Hand Ischemia: A Systematic Review and Case Series. J Hand Surg Asian Pac Vol. 2019;24(3):359-70.
79. Yu F, Liu Y, Zhang C, Pang B, Zhang D, Zhao W, et al. Efficacy analysis of minimally invasive surgery for Raynaud's syndrome. BMC Surg. 2023;23(1):313.
80. Henness S, Wigley FM. Current drug therapy for scleroderma and secondary Raynaud's phenomenon: evidence-based review. Curr Opin Rheumatol. 2007;19(6):611-8.
81. Walker KM, Pope J, participating members of the Scleroderma Clinical Trials C, Canadian Scleroderma Research G. Treatment of systemic sclerosis complications: what to use when first-line treatment fails--a consensus of systemic sclerosis experts. Semin Arthritis Rheum. 2012;42(1):42-55.
82. Zandman-Goddard G, Tweezer-Zaks N, Shoenfeld Y. New therapeutic strategies for systemic sclerosis--a critical analysis of the literature. Clin Dev Immunol. 2005;12(3):165-73.
83. Hughes M, Ong VH, Anderson ME, Hall F, Moinzadeh P, Griffiths B, et al. Consensus best practice pathway of the UK Scleroderma Study Group: digital vasculopathy in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2015;54(11):2015-24.
84. Levien TL. Phosphodiesterase inhibitors in Raynaud's phenomenon. Ann Pharmacother. 2006;40(7-8):1388-93.
85. Fernandez-Codina A, Walker KM, Pope JE, Scleroderma Algorithm G. Treatment Algorithms for Systemic Sclerosis According to Experts. Arthritis Rheumatol. 2018;70(11):1820-8.
86. Opitz C, Klein-Weigel PF, Riemekasten G. Systemic sclerosis - a systematic overview: part 2 - immunosuppression, treatment of SSc-associated vasculopathy, and treatment of pulmonary arterial hypertension. Vasa. 2011;40(1):20-30.
87. Choi WS, Choi CJ, Kim KS, Lee JH, Song CH, Chung JH, et al. To compare the efficacy and safety of nifedipine sustained release with Ginkgo biloba extract to treat patients with primary Raynaud's phenomenon in South Korea; Korean Raynaud study (KOARA study). Clin Rheumatol. 2009;28(5):553-9.
88. van Middelkoop M, Huisstede BM, Glerum S, Koes BW. Effectiveness of interventions of specific complaints of the arm, neck, or shoulder (CANS): musculoskeletal disorders of the hand. Clin J Pain. 2009;25(6):537-52.
89. Muir AH, Robb R, McLaren M, Daly F, Belch JJ. The use of Ginkgo biloba in Raynaud's disease: a double-blind placebo-controlled trial. Vasc Med. 2002;7(4):265-7.
90. Stucker O, Pons C, Duverger JP, Drieu K, D'Arbigny P. Effect of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on the vasospastic response of mouse cutaneous arterioles to platelet activation. Int J Microcirc Clin Exp. 1997;17(2):61-6.
91. Nazzaro P, Di Carlo A. [Treatment of angiodystrophic skin diseases with ginkgo-biloba]. Minerva Med. 1973;64(79 Suppl):4198-200.
92. Shapiro SC, Wigley FM. Treating Raynaud phenomenon: Beyond staying warm. Cleve Clin J Med. 2017;84(10):797-804.
93. Steen V, Denton CP, Pope JE, Matucci-Cerinic M. Digital ulcers: overt vascular disease in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009;48 Suppl 3:iii19-24.
94. Hosseinbalam M, Nouri R, Farajzadegan Z, Mottaghi P. Effectiveness of bosentan in the treatment of systemic sclerosis-related digital ulcers: Systematic review and meta-analysis. J Res Med Sci. 2023;28:3.
95. Kotsis SV, Chung KC. A systematic review of the outcomes of digital sympathectomy for treatment of chronic digital ischemia. J Rheumatol. 2003;30(8):1788-92.
96. Satteson ES, Chung MP, Chung LS, Chang J. Microvascular Hand Surgery for Digital Ischemia in Scleroderma. J Scleroderma Relat Disord. 2020;5(2):130-6.
97. Elshabrawy AA, Elkassaby M, Abdelgawad MS, Atif E, Megahed A, Regal S. Outcomes of periarterial sympathectomy in patients with digital ischemia. Vascular. 2022;30(5):859-66.
98. Soberon JR, Jr., Greengrass RA, Davis WE, Murray PM, Feinglass N. Intermediate-term follow-up of chronically ill patients with digital ischemia treated with peripheral digital sympathectomy. Rheumatol Int. 2016;36(2):301-7.
99. Moran ME. Scleroderma and evidence based non-pharmaceutical treatment modalities for digital ulcers: a systematic review. J Wound Care. 2014;23(10):510-6.
100. Herrick A, van den Hoogen F, Gabrielli A, Tamimi N, Reid C, O’Connell D. Modified-release sildenafil reduces Raynaud’s attack frequency in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2009;60.

Evidence tabellen

Tabellen met studiekarakteristieken

Serotinineheropnameremmers (SSRI)

Eerste auteur, jaartal

Inhoud

Studiekwaliteit (Cochrane risk of bias)

Studiedesign

Setting

Populatie

Interventie

Controle

Uitkomstmaten (relevant voor deze review)

Resultaten

Random sequence generation

Allocation concealment

Blinding of participants and personnel

Blinding of outcome assessment

Incomplete outcome data

Selective reporting

Other bias

Coleiro, 2001(36)

Cross-over, randomized, open label

Poliklinisch, Groot-Brittannië

PRP (n=26) en SRP (n=27)

Fluoxetine 20mg/dag

Nifedipine 40mg/dag

Frequentie, ernst (VAS), bijwerkingen

Vermindering in ernst, geen verschil in ernst, geen verschil in bijwerkingen

Unknown risk of bias

High risk of bias

Low risk of bias

Geëxcludeerde studies op basis van full-tekst

Auteur, jaartal	Exclusiereden (één genoemd, kunnen meerdere zijn)
Herrick, 2008(22)	In de systematische review zijn er geen RCTs gevonden voor deze interventie
Su, 2021(28)	Niet de juiste interventie

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Publicatiedatum : 19-01-2026

Beoordeeld op geldigheid : 19-01-2026

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Nederlandse Internisten Vereniging - Allergologie en Klinische Immunologie
Nederlandse Internisten Vereniging - Vasculaire Geneeskunde

Algemene gegevens

Herziening

De aan deze praktijkrichtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers ervan delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. Deze ontwikkelingen kunnen aanleiding zijn om (delen van) de richtlijn te herzien. Uiterlijk in 2030 bepaalt de Nederlandse Internisten Vereniging of deze richtlijn nog actueel is. Als nieuwe ontwikkelingen daartoe aanleiding geven, zal dit eerder gebeuren. Als de richtlijn geheel of gedeeltelijk moet worden herzien, wordt daarvoor een herzieningstraject gestart, met het instellen van een nieuwe richtlijnwerkgroep.

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence' gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Na autorisatie van de richtlijn door een beroepsvereniging, wordt de richtlijn gezien als deel van de ‘professionele standaard'. Aangezien de aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de ‘gemiddelde patiënt', kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie waar nodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden.

Financiering

De ontwikkeling van deze richtlijn is gefinancierd vanuit een toegekende projectsubsidie vanuit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). SKMS heeft geen invloed gehad op de inhoud van deze richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is het bieden van handvatten bij de behandeling van het secundair fenomeen

van Raynaud en daaraan gerelateerde digitale ulcera of kritieke ischemie in de tweede en derde lijn,

met als doel om de frequentie en duur van aanvallen van Raynaud te beperken, pijnklachten te verlichten,

digitale ulcera te voorkómen en/of te genezen, kritieke ischemie te verminderen en de kwaliteit van

leven positief te beïnvloeden.

Doelgroep (zorgverleners)

Deze richtlijn is bedoeld voor internisten, reumatologen, plastisch chirurgen, vaatchirurgen, verpleegkundig

specialisten, thoraxchirurgen, ziekenhuisapothekers en dermatologen, die patiënten met het

fenomeen van Raynaud behandelen in de tweede of derde lijn.

Doelgroep (patiënten)

De doelpopulatie van deze richtlijn zijn patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud, die onder

behandeling zijn in de tweede of derde lijn. Onder secundair fenomeen van Raynaud verstaan wij in

deze richtlijn patiënten bij wie sprake is van een onderliggende systemische auto-immuunziekte (zoals

systemische sclerose, mixed connective tissue disease, systemische lupus erythematodes, dermatoen

polymyositis, syndroom van Sjögren en reumatoïde artritis).

De differentiaaldiagnose bij het secundair fenomeen van Raynaud is uiteraard veel breder. Patiënten

met secundair fenomeen van Raynaud als gevolg van andere ziekten zoals hematologische ziektebeelden,

trombo-embolieën, vasculitiden en schade ten gevolge van trauma’s vallen buiten de scope van

deze richtlijn. De oorzakelijke behandeling (bijv. hematologisch, immuunsuppressie) van deze etiologieën

valt buiten beschouwing van deze richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling richtlijnwerkgroep

Deze richtlijn is ontwikkeld door een richtlijnwerkgroep bestaande uit de volgende personen:

Dr. Udo Mulder, internist-vasculair geneeskunde, UMC Groningen, namens de Nederlandse Vereniging van Internisten Vasculaire Geneeskunde (voorzitter)
Dr. Amaal Eman Abdulle, AIOS Interne Geneeskunde, fellow Vasculaire Geneeskunde, UMC Groningen, secretaris
Dr. Anniek van Roon, AIOS Reumatologie, Martini Ziekenhuis/UMC Groningen, secretaris
Dr. Mariska Tuut, epidemioloog/richtlijnmethodoloog, PROVA Varsseveld, methodologisch advies
Femke Bonte-Mineur, reumatoloog-klinisch immunoloog, Maasstad Ziekenhuis Rotterdam, namens de Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie
Dr. Zana Brkic, internist-allergoloog-immunoloog, ErasmusMC Rotterdam, namens de Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie
Jamy Pullen, patiëntvertegenwoordiger, namens de Nationale Vereniging voor Lupus, APS, Sclerodermie en MCTD
Dr. Mike Ruettermann, plastisch chirurg, UMC Groningen, namens de Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie NVPC
Dr. Ben Saleem, vaatchirurg, UMC Groningen, namens de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Sanne van Schaik-Mast, verpleegkundig specialist, UMC Utrecht, namens Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland
Dr. Anne Schouffoer, reumatoloog, HagaZiekenhuis Den Haag, namens de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Rita Schriemer, patiëntvertegenwoordiger, namens de Nationale Vereniging voor Lupus, APS, Sclerodermie en MCTD
Dr. Julia Spierings, reumatoloog, UMC Utrecht, namens de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Dr. Sanne van Wissen, internist-vasculair geneeskunde, OLVG Amsterdam, namens de Nederlandse Vereniging van Internisten Vasculaire Geneeskunde

De uitwerking van de uitgangsvragen m.b.v. systematisch literatuuronderzoek en aanvullende overwegingen in conceptteksten voor de richtlijn is voorbereid door Amaal Eman Abdulle en Anniek van Roon. Alle conceptteksten zijn meerdere malen besproken in vergaderingen van de richtlijnwerkgroep en in concept vastgesteld. Alle werkgroepleden zijn verantwoordelijk en stemmen in met de volledige tekst van deze richtlijn.

Alle richtlijnwerkgroepleden hebben een KNAW-belangenverklaring ingevuld. Hierbij is geen belemmering voor participatie in de richtlijnwerkgroep geconstateerd.

Voor de commentaarfase is de conceptrichtlijn voorgelegd aan een klankbordgroep, bestaande uit de volgende personen:

Cecile Bekkers, ziekenhuisapotheker, namens de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Dr. Folkert van Bruggen, huisarts, op persoonlijke titel
Dr. Meelad Habib, dermatoloog, namens de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Dr. Michiel Kuijpers, thoraxchirurg, namens de Nederlandse Vereniging van Thoraxchirurgie
Dr. Erik Serné, vasculair internist, namens de Nederlandse Internisten Vereniging
Dr. Madelon Vonk, reumatoloog, namens de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie

Belangenverklaringen

Naam	Hoofdfunctie	Nevenfuncties	Persoonlijke financiële belangen	Persoonlijke relaties	Extern gefinancierd onderzoek	Intellectuele belangen en reputatie	Overige belangen
Udo Mulder	Internist	(mede)secretaris werkgroep systemische sclerose SANL, onbetaald voorzitter werkgroep vasculitis NVIVG, onbetaald opleider, sectielid vasculaire geneeskunde NIV, onbetaald adviseur UMCG spin-off bedrijf TS vascular	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Amaal Eman Abdulle	Arts-assistent in opleiding tot internist	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Anniek van Roon	Arts-assistent in opleiding tot reumatoloog	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Mariska Tuut	Zelfstandig richtlijnmethodoloog, PROVA	Buitenpromovenda CAPHRI, Maastricht University (Guideline development on healthcare related testing) - onbetaald Lid ZonMw programmacommissie Richtlijnen Jeugdgezondheidszorg - vacatiegelden Lid ZonMw programmacommissie Beter Thuis - vacatiegelden Lid ZonMw programmacommissie Verbetering kwaliteit Poortwachtersproces - vacatiegelden Lid organisatiecomité GENEVER - onbetaald
Femke Bonte-Mineur	Reumatoloog, internist-klinisch immunoloog	2021 tweemaal nascholing ILD bij systeemziekten voor verpleegkundigen, gesponsord door Boehringer, inhoud onafhankelijk 2021 eenmalig Nascholingsmagazine Longziekten Special PF-ILD, tijdschrift iDoctor, inhoud onafhankelijk 2019 - heden ACR Naderhand, jaarlijks congres, programmacommissie, gesponsord door Novartis, inhoud onafhankelijk 2018 ACR Naderhand, jaarlijks congres, programmacommissie, gesponsord door Roche, inhoud onafhankelijk	Geen	Geen	2020-2021 Hands-on onderzoek zilverhandschoenen, gezamenlijk LUMC Maasstad HAGA Zuyderland	Maasstad STZ centrum voor systeemziekten	Geen
Zana Brkic	Internist allergoloog-klinisch immunoloog	Speaker fee: Santen, Janssen, Novartis, AstraZeneca	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Jamy Pullen	Vrijwilliger NVLE	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Mike Ruettermann	Plastisch chirurg/ Handchirurg UMCG (Nederland) 0,5 FTE (loondienst) HPC Oldenburg (Hand- en plastische chirurgie) Duitsland 0,5 FTE (zelfstandig)	Editor 'Journal of Hand Surgery European Volume', werkgever: British Society for Surgery of The Hand	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Ben Saleem	Vaatchirurg	Commissie lid vaatdagen voorzitter vaatprothese infectie werkgroep	Geen	Geen	Lemaitre onderzoek naar bio materialen bij vaatprothese infectie	Geen	Geen
Sanne van Schaik-Mast	Verpleegkundig specialist	Werkgroeplid richtlijn systemische sclerose	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Anne Schouffoer	Reumatoloog	Geen	Geen	Geen	Deelname aan Hands On studie, multicenter vanuit LUMC naar effect van zilverhandschoenen op Raynaud bij Systemische Sclerose Studie onafhankelijk uitgevoerd, Sponsor Skafit (leverancier zilverhandschoenen)	Geen	Geen
Rita Schriemer	Vrijwilliger NVLE Projectmedewerker Sint Maartenskliniek	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Julia Spierings	Reumatoloog	Honorary Professor in Royal Free Hospital - University College London (onbetaald)	Geen	Geen	Deelname aan studies die medegefinancierd zijn door: ReumaNederland, ZonMW, Boerhinger Ingelheim BV en Miltenyi BV	Geen	Geen
Sanne van Wissen	Internist	Lid bestuur NVIVG, lid werkgroep vasculitis NVIVG (onbetaald)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Het patiëntenperspectief in deze richtlijn is gewaarborgd door deelname van twee vertegenwoordigers van de Nationale Vereniging voor Lupus, Aps, Sclerodermie en MCTD aan de richtlijnwerkgroep. Bijvoorbeeld bij het vaststellen van relevante uitkomstmaten en het formuleren van de aanbevelingen zijn telkens expliciet de waarden en voorkeuren van patiënten meegenomen.

Een samenvatting van de richtlijn en informatie voor patiënten zijn per module opgenomen in de bijlagen.

Implementatie

De ontwikkeling van een nieuwe richtlijn is niet los te zien van de invoering ervan. Bij alle fasen van de ontwikkeling van de richtlijn wordt daarom rekening gehouden met de implementatie. Zo is bij het vaststellen van de knelpunten gekeken naar knelpunten uit de praktijk, waarvan het veld graag wil dat ze opgelost worden. Ook bij het formuleren van aanbevelingen wordt rekening gehouden met de implementeerbaarheid daarvan. In het implementatieplan, behorend bij de richtlijn, worden belemmerende en bevorderende factoren voor invoering van de richtlijn besproken.

Een implementatieplan van deze klinische praktijkrichtlijn is per module opgenomen in de bijlagen.

Een samenvatting van de richtlijn en informatie voor patiënten zijn per module opgenomen in de bijlagen.

Een bijlage met vastgestelde kennislacunes – derhalve aanbevelingen voor nader wetenschappelijk onderzoek – is per module opgenomen in de bijlagen.

Werkwijze

De ontwikkeling van deze richtlijn is uitgevoerd volgens de criteria die zijn beschreven in het AGREE-II instrument en het document Richtlijnen 2.0.(2, 3) Daarbij is gewerkt volgens de GRADE methodiek, waarbij gebruik is gemaakt van GRADEpro voor het opstellen van de GRADE evidence profielen.(4, 5)

Knelpuntenanalyse

Aan de hand van voor de financieringsaanvraag van deze richtlijn opgestelde knelpunten is in de eerste vergadering van de richtlijnwerkgroep gediscussieerd over knelpunten die in de richtlijn aan de orde zouden moeten komen. Daarbij heeft de richtlijnwerkgroep ervoor gekozen te focussen op knelpunten in de behandeling van patiënten met het fenomeen van Raynaud.

De door de richtlijnwerkgroep vastgestelde knelpunten zijn:

Tweedelijns niet-medicamenteuze behandelopties om chronische pijn(klachten) bij het secundair fenomeen van Raynaud onder controle te krijgen (bijvoorbeeld leefstijl interventies, chirurgische en anesthesiologische interventies, revalidatie/fysio/bewegingstherapie, gedrags- en cognitieve interventies)
Tweedelijns medicamenteuze behandelopties ter vermindering van ernst en frequentie van (pijn)klachten van Raynaud aanvallen (bijvoorbeeld nifedipine, orale vasodilatatore middelen anders dan nifedipine, pde-5 remmers, prostaglandine analogen) bij patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud
Behandelopties ter bevordering van genezing en/of preventie van digitale ulcera en verminderen van kritieke ischemie (bijvoorbeeld pde-5 remmers, iloprost schema’s, chirurgische en anesthesiologische interventies) bij patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud
Organisatie van zorg rondom de behandelingen van het secundair fenomeen van Raynaud (inclusief wondzorg, regionale inbedding en samenwerking)

Uitgangsvragen

Op basis van de knelpuntenanalyse zijn uitgangsvragen opgesteld en door de richtlijnwerkgroep besproken en geaccordeerd. Bij de uitgangsvragen zijn patiëntrelevante uitkomstmaten vastgesteld.

De volgende uitgangsvragen worden in deze richtlijn behandeld:

Knelpunt	Uitgangsvragen
Niet-medicamenteuze behandelopties t.a.v. van ernst en frequentie van Raynaud aanvallen	Zijn niet-medicamenteuze behandelopties (zoals leefregels en educatie, beweegadviezen, psychologische interventies) geïndiceerd bij patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud? Leefregels en educatie (o.a. koude preventie, voorkomen van ondergewicht, voedingsmaatregelen, stop roken, signalering pre-ischemie) Beweegadviezen (o.a. revalidatie/fysio/bewegingstherapie) Psychologische interventies t.b.v. stressreductie: gedrags- en cognitieve interventies Is thoracale sympathectomie geïndiceerd bij patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud?
Medicamenteuze behandelopties ter vermindering van ernst en frequentie van Raynaud aanvallen	Welke medicamenteuze behandelingen worden aanbevolen bij patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud om de ernst van de aanvallen, frequentie van de aanvallen en pijn te verminderen? Medicamenteuze opties: calciumantagonist, ACE-remmers, angiotensinereceptorblokkers, alfablokkers, fosfodiësterase-5-inhibitors, serotonineheropnameremmers, endotheline receptor antagonisten, intraveneuze prostacyclines, topicale nitraten, ginkgo biloba.
Behandelopties t.b.v. genezing en/of preventie van digitale ulcera en verminderen van kritieke ischemie	Welke medicamenteuze behandelingen worden aanbevolen voor het bevorderen van genezing van digitale ulcera en/of kritieke ischemie bij het secundair fenomeen van Raynaud? Medicamenteuze opties: intraveneuze prostacyclines, calciumantagonisten, endotheline receptor antagonisten, fosfodiësterase-5-inhibitors, trombocytenaggregatieremmers, topicale nitraten Welke lokale behandeling (incl. botulinetoxine A) wordt aanbevolen voor digitale ulcera en kritieke ischemie? Welke chirurgische interventies (thoracale/perifere sympathectomie) worden aanbevolen in de behandeling van digitale ulcera en kritieke ischemie?
Organisatie van zorg rondom de behandelingen	Welke zorgverleners kunnen betrokken worden bij patiënten met secundair fenomeen van Raynaud? Hoe kan de organisatie van zorg het beste ingericht zijn? Welke zorgverleners kunnen betrokken worden bij patiënten met digitale ulcera/kritieke ischemie?

Bij de uitwerking van de uitgangsvragen zijn verschillende subuitgangsvragen/zoekvragen uitgewerkt, zie daarvoor de inhoudelijke hoofdstukken van deze richtlijn.

Literatuuronderzoek

Voor elke medisch inhoudelijke uitgangsvraag zijn PICO’s uitgewerkt binnen de richtlijnwerkgroep, waarna het literatuuronderzoek is uitgevoerd. Specificaties hiervan zijn beschreven in de betreffende hoofdstukken per uitgangsvraag. Over het algemeen is gezocht in PubMed, waarbij gezocht is naar combinaties van gecontroleerde trefwoorden en vrije tekst. Daarnaast is de literatuurselectie uitgevoerd met tevoren vastgestelde selectiecriteria in twee stappen: eerst op basis van titel en abstract en daarna op basis van de volledige tekst. De geïncludeerde artikelen zijn beoordeeld op kwaliteit en inhoud en samengevat in tabellen met studiekarakteristieken en beschreven in de tekst van de hoofdstukken. De kracht van het wetenschappelijke bewijs is beoordeeld volgens de GRADE methodiek.(4, 5) GRADE evidence profielen, gemaakt met de guidelinedevelopment tool per uitgangsvraag zijn weergegeven (zie de betreffende hoofdstukken). Op basis van de evidence zijn conclusies geformuleerd, voorzien van een gradering volgens de GRADE methodiek. De betekenis van deze gradering is als volgt:

GRADE	Symbool	Definitie
Hoog	⊕⊕⊕⊕	Het werkelijke effect ligt dicht bij het geschatte effect
Redelijk	⊕⊕⊕O	Het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect, maar kan daar substantieel van verschillen
Laag	⊕⊕OO	Het werkelijke effect kan substantieel verschillen van het geschatte effect
Zeer laag	⊕OOO	Het werkelijke effect verschilt zeer waarschijnlijk substantieel van het geschatte effect

De gevonden literatuur behandelt veelal patiënten met systemische sclerose; de richtlijnwerkgroep acht de resultaten daarvan ook toepasbaar op andere reumatische aandoeningen met het secundair fenomeen van Raynaud op basis van vasculopathie.

Van evidence naar aanbevelingen

In de klinische besluitvorming zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten van belang. Dit betreft onder meer waarden en voorkeuren van patiënten, kosten, balans tussen gewenste en ongewenste effecten van interventies en organisatorische aspecten.(6, 7) Op basis van de evidence en de overige overwegingen zijn vervolgens door de richtlijnwerkgroep aanbevelingen geformuleerd.

Alle conceptteksten zijn meerdere malen besproken in vergaderingen van de richtlijnwerkgroep en in concept vastgesteld. Alle werkgroepleden zijn verantwoordelijk en stemmen in met de volledige tekst van deze richtlijn.

Commentaar- en autorisatiefase

In oktober 2025 is de richtlijn ter commentaar voorgelegd aan de volgende partijen:

ARCH – Autoimmune Research and Collaboration Hub
Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd
Nationale Vereniging voor Lupus, Aps, Sclerodermie en MCTD
Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Associatie Physician Assistants
Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Thoraxchirurgie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuizen
Reuma Nederland
Samenwerkende Topklinische Ziekenhuizen
Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland
Zelfstandige Klinieken Nederland
Zorginstituut Nederland
Zorgverzekeraars Nederland

Het commentaar uit de commentaarronde is geanalyseerd door de richtlijnwerkgroep en verwerkt in de definitieve versie van de richtlijn, waarbij de verwerking van de commentaren is teruggekoppeld aan de indieners ervan. De definitieve versie van de richtlijn is ter autorisatie voorgelegd.

De belangrijkste aanpassingen n.a.v. de commentaarronde zijn:

Diverse aanpassingen ter verduidelijking en verhoging v.d. consistentie v.d. tekst
Duidelijker aangegeven dat er op basis van evidence geen specifieke voorkeur is aan te geven voor een bepaald type materiaal voor het behouden van warmte.
Gespecificeerd bij de behandeling met calciumantagonisten dat het om medicatie met vertraagde afgifte gaat.
In de tekst zijn gebruikelijke doseringen van PDE-5 remmers toegevoegd. Ook is specifiek toegevoegd dat deze middelen bij kritieke ischemie niet primair worden aanbevolen.
In de tekst zijn overwegingen t.a.v. infusieschema’s van intraveneuze prostacycline analogen toegevoegd. Ook is specificatie v.d. behandelduur bij kritieke ischemie toegevoegd in de aanbeveling.
Toevoeging van expliciete monitoringsaanbeveling bij preventieve behandeling met endotheline receptor antagonisten.
Aanpassing v.d. aanbeveling (incl. onderbouwing) m.b.t. perifere sympathectomie bij patiënten met digitale ulcera en/of kritieke ischemie (incl. diagnostiek en behandeling onderhoudende factoren en striktere formulering v.d. randvoorwaarden).
Specificatie v.d. randvoorwaarden voor behandeling met botulinetoxine A injecties.

Zoekverantwoording

Serotinineheropnameremmers (SSRI)

Database: Medline – datum: 16-03-2023 – systematische reviews

Zoek nummer	Vraag	Aantal resultaten	Toelichting
4	#1 and #2 and #3	24	Combinatie
3	"Raynaud Disease"[Mesh] OR "Raynaud”[Title/Abstract]	10 340	Zoekblok fenomeen van Raynaud
2	"search*" [Title/Abstract] OR "meta-analysis" [Publication Type] OR "meta analysis" [Title/Abstract] OR "meta analysis" [MeSH Terms] OR "review" [Publication Type] OR "diagnosis" [MeSH Subheading] OR "associated" [Title/Abstract]	10 675 799	Zoekblok systematische reviews
1	"Selective Serotonin Reuptake Inhibitors"[Mesh] OR "Serotonin reuptake inhibitors"[Title/Abstract] OR "Serotonin reuptake inhibitor"[Title/Abstract] OR "SSRI"[Title/Abstract] OR "Citalopram"[Title/Abstract] OR "Dapoxetine"[Title/Abstract] OR "Escitalopram"[Title/Abstract] OR "Fluoxetine"[Title/Abstract] OR "Fluvoxamine"[Title/Abstract] OR "Paroxetine"[Title/Abstract] OR "Sertraline"[Title/Abstract]	46 001	Zoekblok SSRI

Database: Medline – datum: 26-07-2023 – RCTs

Zoek nummer	Vraag	Aantal resultaten	Toelichting
4	#1 and #2 and #3	3	Combinatie
3	"Raynaud Disease"[Mesh] OR "Raynaud”[Title/Abstract]	10 340	Zoekblok fenomeen van Raynaud
2	"Randomized controlled trial" [Publication Type] OR ("randomized" [Title/Abstract] AND "controlled" [Title/Abstract] AND "trial" [Title/Abstract])	667 498	Zoekblok RCTs
1	"Selective Serotonin Reuptake Inhibitors"[Mesh] OR "Serotonin reuptake inhibitors"[Title/Abstract] OR "Serotonin reuptake inhibitor"[Title/Abstract] OR "SSRI"[Title/Abstract] OR "Citalopram"[Title/Abstract] OR "Dapoxetine"[Title/Abstract] OR "Escitalopram"[Title/Abstract] OR "Fluoxetine"[Title/Abstract] OR "Fluvoxamine"[Title/Abstract] OR "Paroxetine"[Title/Abstract] OR "Sertraline"[Title/Abstract]	46 001	Zoekblok SSRI

Richtlijnendatabase

Behandeling secundair Raynaud en digitale ulcera

Behandeling secundair Raynaud en digitale ulcera

Serotinineheropnameremmers (SSRI)

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies / Summary of Findings

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Tabellen met studiekarakteristieken

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen