Terug naar zoekresultaten

Behandeling secundair Raynaud en digitale ulcera

Volgen
Initiatief: NIV Aantal modules: 26
Bijlagen
Download richtlijn

Intraveneuze prostacyclines

Publicatiedatum: 19-01-2026
Beoordeeld op geldigheid: 19-01-2026

Uitgangsvraag

Zijn intraveneuze prostacycline analogen geïndiceerd bij patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud?

Aanbeveling

Overweeg te starten met behandeling met intraveneuze prostacycline-analogen bij patiënten met ernstige klachten van het secundaire fenomeen van Raynaud, bij wie niet-medicamenteuze therapie (waaronder leefstijlaanpassingen) en orale medicatie (zoals calciumantagonisten en PDE-5-remmers) onvoldoende effect hebben. Een zorgvuldige evaluatie van de effectiviteit en bijwerkingen is essentieel om een passend behandelschema op te stellen en zo nodig de behandeling te herhalen.

 

LET OP:

De in deze module besproken medicamenten zijn niet geregistreerd voor het gebruik bij het secundair fenomeen van Raynaud. De in Nederland geldende afspraken voor off-label gebruik dienen in acht genomen te worden. Let daarbij ook op contra-indicaties en interacties.

Overwegingen

Gewenste effecten

Het gebruik van intraveneuze iloprost is effectiever in het verminderen van de ernst van Raynaud aanvallen in vergelijking met placebo. Het is geassocieerd met een niet-significante verbetering van de RCS en alprostadil lijkt de frequentie van Raynaud aanvallen niet significant te verminderen vergeleken met placebo. Het gebruik van cisaprost was niet geassocieerd met gewenste effecten.

 

Ongewenste effecten

Hoewel het artikel van Huisstede et al. (2011) geen definitieve informatie biedt over het bijwerkingenprofiel van intraveneuze prostacycline-analogen, vermeldt het farmacotherapeutisch kompas verschillende bijwerkingen die relatief vaak voorkomen, zoals hoofdpijn, hypotensie, bloedingen (door remming van trombocytenaggregatie), voorbijgaand erytheem, diarree, misselijkheid en kaakpijn.(43) Bovendien vereist de intraveneuze toediening van deze middelen frequente ziekenhuisbezoeken voor patiënten, wat een extra belasting kan vormen. In het artikel van Schioppo et al. (2019), waarin de HRQoL wordt vergeleken van patiënten met systemische sclerose die werden behandeld volgens 2 verschillende iloprost-schema’s (1x per maand vs. 5 dagen elke 3 maanden), worden er geen verschillen in HRQoL gevonden tussen de groepen.(44)

 

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van het bewijs is zeer laag. Zie hiervoor conclusies / Summary of Findings.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten

Er is onzekerheid over de waardering van de uitkomsten door patiënten.

 

Balans gewenste en ongewenste effecten

Intraveneuze prostacycline analogen (met name iloprost) zijn mogelijk wel effectiever in het verminderen van de ernst van de Raynaud gerelateerde klachten. Echter moeten patiënten hiervoor wel een of enkele keren naar het ziekenhuis. Tevens zijn er verschillende bijwerkingen (zoals boven beschreven) die relatief frequent kunnen voorkomen. Behandeling met intraveneuze prostacycline-analogen lijkt vooral een rol te hebben bij het secundaire fenomeen van Raynaud, met name bij patiënten met ernstige klachten bij wie niet-medicamenteuze therapie (waaronder leefstijlaanpassingen) en orale medicatie eerder onvoldoende effect hebben gehad.

 

Economische overwegingen en kosteneffectiviteit

Intraveneuze iloprost behandeling gaat gepaard met frequente ziekenhuisopnames. Dit gaat gepaard met aanzienlijk meer medische kosten dan behandeling met overige orale medicamenten.

 

Gelijkheid (health equity)

Gezien intraveneuze prostacycline analogen mogelijk niet overal even gemakkelijk verkrijgbaar zijn en gepaard gaan met aanzienlijke kosten, kan dit leiden tot ongelijkheden in de toegang tot behandelingen. Dit kan op zijn beurt de gezondheidsgelijkheid beïnvloeden, waarbij sommige patiënten mogelijk niet in staat zijn om toegang te krijgen tot de benodigde medicatie vanwege financiële beperkingen of geografische belemmeringen.

 

Aanvaardbaarheid

Er wordt verwacht dat de aanvaardbaarheid hoog is voor zowel patiënt als voorschrijvend arts, aangezien het momenteel een gebruikelijk voorgeschreven middel is.

 

Haalbaarheid

Intraveneuze prostacycline analogen zijn middelen die in de praktijk geregeld worden voorgeschreven, ook voor deze indicatie. Er worden daarom geen problemen met betrekking tot de haalbaarheid van de aanbeveling in de praktijk verwacht.

Het veelgebruikte (Wigley) schema (3-5 dagen 6 uur infusie) van iloprost is tot stand gekomen vanwege praktische overwegingen. Dit specifieke schema is het meest onderzocht en hiermee is ook veel ervaring in de praktijk. Uit het literatuuronderzoek lijken hogere frequenties geassocieerd te zijn met een hogere effectiviteit. In de praktijk wordt een individuele afweging gemaakt welk schema het meest passend en haalbaar is, gelet op logistieke overwegingen en tolerantie van de patiënt.

Onderbouwing

Prostacycline, ook bekend als prostaglandine I2 (PGI2), is een prostaglandine met vasodilaterende, anti-aggregatie en ontstekingsremmende eigenschappen. Het werkt door het verhogen van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP), wat resulteert in ontspanning van de gladde spieren en vasodilatatie. Dit helpt bij het verminderen van vasospasmen in patiënten met het fenomeen van Raynaud. Prostacycline remt ook de aggregatie van bloedplaatjes, waardoor de vorming van microthrombi wordt verminderd en dit mogelijk het herstel van digitale ulcera in patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud zou kunnen bevorderen.(40) Intraveneuze prostacycline analogen worden heden gestart bij patiënten met ernstige klachten van het fenomeen van Raynaud waarbij orale middelen onvoldoende effectief zijn gebleken.

Tabel 2. GRADE summary of findings

Intraveneuze prostacycline versus placebo bij patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud

 

Patiënten of populatie: Patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud

Setting: (Poli)klinisch

Interventie: Intraveneuze prostacycline

Controle: Placebo

  

Uitkomsten

Impact

Aantal deelnemers
(studies)

Certainty of the evidence
(GRADE)

  
 

Frequentie van aanvallen

De lage kwaliteit RCT van Mohrland et al. (1985) heeft de effectiviteit van intraveneuze alprostadil versus placebo onderzocht bij patiënten met secundaire RP. Patiënten werden gedurende 72 uur behandeld. Ze vonden een niet-significante afname in het aantal dagelijkse aanvallen in de alprostadil-groep 2 weken na de behandeling (vergeleken met placebo). Na 4 weken meldden beide groepen nog steeds minder aanvallen dan voor de behandeling. Er werden echter geen exacte gegevens van de placebogroep verstrekt en er werden geen vergelijkingen gemaakt tussen de twee groepen.

(2 RCTs)

⨁◯◯◯
Zeer laaga,b,c

  

Duur van aanval
vastgesteld met: in minuten

In de studie van Wigley et al. (1998) verminderde de duur van RP-aanvallen (niet significant) met meer dan 50% in de behandelingsgroep na 6 weken.

(7 RCTs)

⨁◯◯◯
Zeer laaga,b,c

  

Ernst
vastgesteld met: VAS/likert scale

Iloprost was effectief in het verminderen van de ernst van aanvallen in vergelijking met placebo. Cisaprost vertoonde geen significante verschillen in vergelijking met placebo.

(7 RCTs)

⨁◯◯◯
Zeer laaga,b,c

  

Raynaud Condition Score

De studie van Wigley et al. (1998) vermeldt dat de RCS een significant verschil vertoonde vanaf baseline tot 6 weken follow-up voor iloprost versus placebo (MD -0.24 ± 0.24) ten gunste van iloprost.

(1 RCT)

⨁◯◯◯
Zeer laaga,b,c

  

Health Assessment Questionaire - niet gerapporteerd

  

-

-

  

Short form-36 - niet gerapporteerd

  

-

-

  

Bijwerkingen - niet gerapporteerd

  

-

-

  

Iloprost schema's

Er is zeer beperkt bewijs gevonden voor het infusieprotocol van IV iloprost 10 keer in 2 weken in plaats van 20 keer in 6 maanden. Er werd geen bewijs gevonden ten gunste van hoge doses IV iloprost in plaats van reguliere doses, of IV iloprost in plaats van orale nifedipine, of orale iloprost in plaats van orale alprostadil.

(6 RCTs)

⨁◯◯◯
Zeer laaga,b,c

  

Het risico in de interventie groep (en het 95% betrouwbaarheidsinterval) is gebaseerd op het risico in de controlegroep en het relatieve effect van de interventie (en het 95% BI). CI: Confidence interval. a. Veel verschil in kwaliteit van de geïncludeerde studies in het algemeen. b. Oude studies, geen exacte data vermeld c. Heterogeniteit van geïncludeerde patiënten, geen exacte data vermeld, pooling van resultaten niet mogelijk.

 

Conclusies

⨁◯◯◯
ZEER LAAG

Intraveneuze iloprost is effectiever in het verminderen van de ernst van Raynaud aanvallen in vergelijking met placebo. Ook is het geassocieerd met minimale verbetering van RCS en een niet-significante afname (meer dan 50%) van de duur van Raynaud aanvallen.

Huisstede, 2011(43)

 

⨁◯◯◯
ZEER LAAG

Alprostadil lijkt de frequentie van Raynaud aanvallen niet significant te verminderen vergeleken met placebo.

Huisstede, 2011(43)

 

⨁◯◯◯
ZEER LAAG

Er is geen bewijs voor een superior infusieschema. Er is zeer beperkt bewijs gevonden voor een hogere effectiviteit van het infusieprotocol van iloprost IV 10 keer in 2 weken in plaats van 20 keer in 6 maanden. Er werd geen bewijs gevonden ten gunste van hoge doses IV iloprost in plaats van reguliere doses.

Huisstede, 2011(43)

GRADE Evidence Profielen (VERGROOT TABEL) 

Intraveneuze prostacyclines

Certainty assessment

Impact

Certainty

Importantie

Aantal studies

Studieopzet

Risk of bias

Inconsistentie

Indirect bewijs

Onnauwkeurigheid

Andere factoren

Frequentie van aanvallen

2

gerandomiseerde trials

ernstiga

niet ernstig

ernstigb

zeer ernstigb,c

niet gevonden

De lage kwaliteit RCT van Mohrland et al. (1985) heeft de effectiviteit van intraveneuze alprostadil versus een placebo onderzocht bij patiënten met secundaire RP (Raynaudfenomeen). Patiënten werden gedurende 72 uur behandeld. Ze vonden een niet-significante afname in het aantal dagelijkse aanvallen in de alprostadil-groep 2 weken na de behandeling (vergeleken met placebo). Na 4 weken meldden beide groepen nog steeds minder aanvallen dan voor de behandeling. Er werden echter geen exacte gegevens van de placebogroep verstrekt en er werden geen vergelijkingen gemaakt tussen de twee groepen.

⨁◯◯◯
Zeer laag

CRUCIAAL

Duur van aanval (vastgesteld met: in minuten )

7

gerandomiseerde trials

ernstiga

niet ernstig

ernstigb

zeer ernstigb,c

niet gevonden

In de studie van Wigley et al. (1998) verminderde de duur van RP-aanvallen (niet significant) met meer dan 50% in de behandelingsgroep na 6 weken.

⨁◯◯◯
Zeer laag

CRUCIAAL

Ernst (vastgesteld met: VAS/likert scale)

7

gerandomiseerde trials

ernstiga

niet ernstig

ernstigb

zeer ernstigb,c

niet gevonden

Iloprost was effectief in het verminderen van de ernst van aanvallen en vertoonde in vergelijking met placebo. Cisaprost vertoonde geen significante verschillen in vergelijking met placebo.

⨁◯◯◯
Zeer laag

CRUCIAAL

Raynaud Condition Score

1

gerandomiseerde trials

ernstiga

niet ernstig

ernstigb

zeer ernstigb,c

niet gevonden

De studie van Wigley et al. (1998) vermeld dat de RCS een significant verschil vertoonde vanaf baseline tot 6 weken follow-up voor iloprost versus placebo (MD -0.24 ± 0.24) ten gunste van iloprost.

⨁◯◯◯
Zeer laag

CRUCIAAL

Health Assessment Questionaire - niet gerapporteerd

-

-

-

-

-

-

-

  

-

CRUCIAAL

Short form-36 - niet gerapporteerd

-

-

-

-

-

-

-

  

-

CRUCIAAL

Bijwerkingen - niet gerapporteerd

-

-

-

-

-

-

-

  

-

CRUCIAAL

Iloprost schema's

6

gerandomiseerde trials

ernstiga

niet ernstig

ernstigb

zeer ernstigb,c

niet gevonden

Er is zeer beperkt bewijs gevonden voor het infusieprotocol van IV iloprost 10 keer in 2 weken in plaats van 20 keer in 6 maanden. Ook werd er geen bewijs gevonden ten gunste van hoge doses IV iloprost in plaats van reguliere doses, of IV iloprost in plaats van orale nifedipine, of orale iloprost in plaats van orale alprostadil.

⨁◯◯◯
Zeer laag

CRUCIAAL

CI: Confidence interval. a. Veel verschil in kwaliteit van de geïncludeerde studies in het algemeen. b. Oude studies, geen exacte data vermeld c. Heterogeniteit van geïncludeerde patiënten, geen exacte data vermeld, pooling van resultaten niet mogelijk.

Effectiviteit

Het gebruik van intraveneuze iloprost is effectiever in het verminderen van de ernst van Raynaud aanvallen in vergelijking met placebo. Het is geassocieerd met een niet-significante verbetering van de RCS en alprostadil lijkt de frequentie van Raynaud aanvallen niet significant te verminderen vergeleken met placebo. Het gebruik van intraveneuze cisaprost was niet geassocieerd met gewenste effecten. Een samenvatting van de kwaliteit van bewijs en de resultaten is weergegeven in tabel 2 met een uitgebreidere weergave van de kwaliteit van bewijs in Conclusies / Summary of Findings. De resultaten konden niet worden gepoold vanwege het verschil in onderzoekspopulatie.

 

 

Tabel 1. PICO

Populatie

Patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud

Interventie

Intraveneuze prostacycline

Controle

Placebo

Uitkomstmaten (Outcome)

Frequentie van aanvallen, duur van aanval, ernst van aanvallen (gemeten met VAS), RCS, HAQ, SF-36, bijwerkingen, effectiviteit schema

 

 

Setting

Poliklinisch

Perspectief

Individuele patiënt

Literatuursearch en -selectie

In totaal voldeden er 6 artikelen met systematische reviews aan de selectiecriteria.(21, 22, 28, 41-43) Deze zijn samengevat onder evidence tabellen. Op basis van de volledige tekst werd uiteindelijk 1 systematische review geïncludeerd.(43) De aanvullende search naar nieuwere RCTs leverde geen artikelen op die relevant zijn voor de huidige knelpunt analyse. In de uitwerking wordt wel verwezen naar het artikel van Schioppo et al. (2019), waarin de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven wordt vergeleken bij patiënten met sclerodermie die zijn behandeld met twee verschillende intraveneuze iloprost-regimes.(44)

 

Literatuurselectie

Intraveneuze prostacyclines

In- en exclusiecriteria

Inclusiecriteria

Exclusiecriteria

Populatie: patiënten met het fenomeen van Raynaud

 

Interventie: prostacycline

 

Controle: placebo

 

Uitkomstmaten: Frequentie van aanvallen, duur van aanval, ernst van aanvallen (gemeten met VAS), RCS, HAQ, SF-36, bijwerkingen, effectiviteit schema’s

 

Onderzoeksdesign: systematische reviews (bij search naar systematische reviews)

 

Taal: Engels en Nederlands

 

Resultaat literatuurselectie

Methode

Op 21-03-2023 is in Medline gezocht naar bewijs uit de literatuur. Hierbij is gezocht naar combinaties van gecontroleerde trefwoorden en vrije tekstwoorden gericht op het fenomeen van Raynaud en prostacyclines. Er werd gekozen om op alle vormen van het fenomeen van Raynaud te zoeken en in het geval van studies met alleen of grotendeels primair fenomeen van Raynaud het als indirect bewijs te beschouwen. Er is gezocht naar literatuur in de Engelse en Nederlandse taal. De volledige zoekstrategie is te vinden onder verantwoording. Met behulp van tevoren vastgestelde selectiecriteria is de literatuurselectie uitgevoerd in twee stappen: eerst op basis van titel en abstract en daarna op basis van de volledige tekst. De literatuurselectie is weergegeven onder evidence tabellen. Na het selectie- en data-extractieproces van de systematische reviews is op 21-03-2023 gezocht naar RCT’s verschenen na inclusiedatum van de geselecteerde systematische reviews. Ook deze stappen zijn verantwoord in de zoekstrategie onder verantwoording en onder evidence tabellen.

  1. 1. Nederlands Huisartsen Genootschap. NHG-Behandelrichtlijn Fenomeen van Raynaud. Utrecht: Nederlands Huisartsen Genootschap; 2024.
  2. 2. Adviescommissie Richtlijnen - Raad Kwaliteit. Medisch specialistische richtlijnen 2.0. 2011.
  3. 3. Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, et al. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42.
  4. 4. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009;64(5):669-77.
  5. 5. Kunz R, Burnand B, Schunemann HJ, Grading of Recommendations AD, Evaluation Working G. [The GRADE System. An international approach to standardize the graduation of evidence and recommendations in guidelines]. Internist (Berl). 2008;49(6):673-80.
  6. 6. Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, et al. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016;353:i2089.
  7. 7. Alonso-Coello P, Schunemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, et al. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016;353:i2016.
  8. 8. Parodis I, Girard-Guyonvarc'h C, Arnaud L, Distler O, Domjan A, Van den Ende CHM, et al. EULAR recommendations for the non-pharmacological management of systemic lupus erythematosus and systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2024;83(6):720-9.
  9. 9. Vermeire E, Hearnshaw H, Van Royen P, Denekens J. Patient adherence to treatment: three decades of research. A comprehensive review. J Clin Pharm Ther. 2001;26(5):331-42.
  10. 10. Daniels J, Pauling JD, Eccleston C. Behaviour change interventions for the management of Raynaud's phenomenon: a systematic literature review. BMJ Open. 2018;8(12):e024528.
  11. 11. Stocker JK, Schouffoer AA, Spierings J, Schriemer MR, Potjewijd J, de Pundert L, et al. Evidence and consensus-based recommendations for non-pharmacological treatment of fatigue, hand function loss, Raynaud's phenomenon and digital ulcers in patients with systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2022;61(4):1476-86.
  12. 12. Fritsch A, Kokoschka R, Mach K. [Results of thoracoscopic sympathectomy in hyperhidrosis of the upper extremities (author's transl)]. Wien Klin Wochenschr. 1975;87(17):548-50.
  13. 13. Hoexum F, Coveliers HM, Lu JJ, Jongkind V, Yeung KK, Wisselink W. Thoracic sympathectomy for upper extremity ischemia. Minerva Cardioangiol. 2016;64(6):676-85.
  14. 14. Herrick A, Muir L. Raynaud's phenomenon (secondary). BMJ Clin Evid. 2014;2014.
  15. 15. Coveliers HM, Hoexum F, Nederhoed JH, Wisselink W, Rauwerda JA. Thoracic sympathectomy for digital ischemia: a summary of evidence. J Vasc Surg. 2011;54(1):273-7.
  16. 16. Claes G, Drott C, Gothberg G. Thoracoscopic sympathicotomy for arterial insufficiency. Eur J Surg Suppl. 1994(572):63-4.
  17. 17. van Roon AM, Kuijpers M, van de Zande SC, Abdulle AE, van Roon AM, Bos R, et al. Treatment of resistant Raynaud's phenomenon with single-port thoracoscopic sympathicotomy: a novel minimally invasive endoscopic technique. Rheumatology (Oxford). 2020;59(5):1021-5.
  18. 18. Kuijpers M, van de Zande SC, van Roon AM, van Roon AM, Stel AJ, Smit AJ, et al. Treatment of resistant Raynaud's phenomenon with single-port thoracoscopic sympathicotomy: One-year follow-up. Semin Arthritis Rheum. 2022;56:152065.
  19. 19. Karapolat S, Turkyilmaz A, Tekinbas C. Effects of Endoscopic Thoracic Sympathectomy on Raynaud's Disease. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2018;28(6):726-9.
  20. 20. Ennis H, Anderson ME, Wilkinson J, Herrick AL. Calcium channel blockers for primary Raynaud's phenomenon. Cochrane Database Syst Rev. 2014(1):CD002069.
  21. 21. Garcia de la Pena Lefebvre P, Nishishinya MB, Pereda CA, Loza E, Sifuentes Giraldo WA, Roman Ivorra JA, et al. Efficacy of Raynaud's phenomenon and digital ulcer pharmacological treatment in systemic sclerosis patients: a systematic literature review. Rheumatol Int. 2015;35(9):1447-59.
  22. 22. Herrick A. Raynaud's phenomenon (secondary). BMJ Clin Evid. 2008;2008.
  23. 23. Pope JE. Raynaud's phenomenon (primary). BMJ Clin Evid. 2008;2008.
  24. 24. Rirash F, Tingey PC, Harding SE, Maxwell LJ, Tanjong Ghogomu E, Wells GA, et al. Calcium channel blockers for primary and secondary Raynaud's phenomenon. Cochrane Database Syst Rev. 2017;12(12):CD000467.
  25. 25. Thompson AE, Pope JE. Calcium channel blockers for primary Raynaud's phenomenon: a meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2005;44(2):145-50.
  26. 26. Thompson AE, Shea B, Welch V, Fenlon D, Pope JE. Calcium-channel blockers for Raynaud's phenomenon in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2001;44(8):1841-7.
  27. 27. Stewart M, Morling JR. Oral vasodilators for primary Raynaud's phenomenon. Cochrane Database Syst Rev. 2012;2012(7):CD006687.
  28. 28. Su KY, Sharma M, Kim HJ, Kaganov E, Hughes I, Abdeen MH, et al. Vasodilators for primary Raynaud's phenomenon. Cochrane Database Syst Rev. 2021;5(5):CD006687.
  29. 29. Vinjar B, Stewart M. Oral vasodilators for primary Raynaud's phenomenon. Cochrane Database Syst Rev. 2008(2):CD006687.
  30. 30. Zorginstituut Nederland. Quinapril/hydrochloorthiazide [Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/q/quinapril_hydrochloorthiazide.
  31. 31. Dziadzio M, Denton CP, Smith R, Howell K, Blann A, Bowers E, et al. Losartan therapy for Raynaud's phenomenon and scleroderma: clinical and biochemical findings in a fifteen-week, randomized, parallel-group, controlled trial. Arthritis Rheum. 1999;42(12):2646-55.
  32. 32. Roustit M, Blaise S, Allanore Y, Carpentier PH, Caglayan E, Cracowski JL. Phosphodiesterase-5 inhibitors for the treatment of secondary Raynaud's phenomenon: systematic review and meta-analysis of randomised trials. Ann Rheum Dis. 2013;72(10):1696-9.
  33. 33. Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch Kompas [Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl.
  34. 34. Halpern A, Kuhn PH, Shaftel HE, Samuels SS, Shaftel N, Selman D, et al. Raynaud's disease, Raynaud's phenomenon, and serotonin. Angiology. 1960;11:151-67.
  35. 35. Seibold JR. Serotonin and Raynaud's phenomenon. J Cardiovasc Pharmacol. 1985;7 Suppl 7:S95-8.
  36. 36. Coleiro B, Marshall SE, Denton CP, Howell K, Blann A, Welsh KI, et al. Treatment of Raynaud's phenomenon with the selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine. Rheumatology (Oxford). 2001;40(9):1038-43.
  37. 37. Korn JH, Mayes M, Matucci Cerinic M, Rainisio M, Pope J, Hachulla E, et al. Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum. 2004;50(12):3985-93.
  38. 38. Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE, Mayes MD, Hsu VM, Carpentier P, et al. Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2011;70(1):32-8.
  39. 39. Nguyen VA, Eisendle K, Gruber I, Hugl B, Reider D, Reider N. Effect of the dual endothelin receptor antagonist bosentan on Raynaud's phenomenon secondary to systemic sclerosis: a double-blind prospective, randomized, placebo-controlled pilot study. Rheumatology (Oxford). 2010;49(3):583-7.
  40. 40. Herrick AL, Philobos M. Pharmacological management of digital ulcers in systemic sclerosis - what is new? Expert Opin Pharmacother. 2023;24(10):1159-70.
  41. 41. Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J, Becker M, Kulak A, Allanore Y, et al. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1327-39.
  42. 42. Pope J, Fenlon D, Thompson A, Shea B, Furst D, Wells G, et al. Iloprost and cisaprost for Raynaud's phenomenon in progressive systemic sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;1998(2):CD000953.
  43. 43. Huisstede BM, Hoogvliet P, Paulis WD, van Middelkoop M, Hausman M, Coert JH, et al. Effectiveness of interventions for secondary Raynaud's phenomenon: a systematic review. Arch Phys Med Rehabil. 2011;92(7):1166-80.
  44. 44. Schioppo T, Scalone L, Cozzolino P, Mantovani L, Cesana G, De Lucia O, et al. Health-related quality of life burden in scleroderma patients treated with two different intravenous iloprost regimens. Reumatismo. 2019;71(2):62-7.
  45. 45. Curtiss P, Schwager Z, Cobos G, Lo Sicco K, Franks AG, Jr. A systematic review and meta-analysis of the effects of topical nitrates in the treatment of primary and secondary Raynaud's phenomenon. J Am Acad Dermatol. 2018;78(6):1110-8 e3.
  46. 46. Bredie SJ, Jong MC. No significant effect of ginkgo biloba special extract EGb 761 in the treatment of primary Raynaud phenomenon: a randomized controlled trial. J Cardiovasc Pharmacol. 2012;59(3):215-21.
  47. 47. Malenfant D, Catton M, Pope JE. The efficacy of complementary and alternative medicine in the treatment of Raynaud's phenomenon: a literature review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2009;48(7):791-5.
  48. 48. Yusuf MZ, Raslan Z, Atkinson L, Aburima A, Thomas SG, Naseem KM, et al. Prostacyclin reverses platelet stress fibre formation causing platelet aggregate instability. Sci Rep. 2017;7(1):5582.
  49. 49. Tingey T, Shu J, Smuczek J, Pope J. Meta-analysis of healing and prevention of digital ulcers in systemic sclerosis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013;65(9):1460-71.
  50. 50. Ingegnoli F, Schioppo T, Allanore Y, Caporali R, Colaci M, Distler O, et al. Practical suggestions on intravenous iloprost in Raynaud's phenomenon and digital ulcer secondary to systemic sclerosis: Systematic literature review and expert consensus. Semin Arthritis Rheum. 2019;48(4):686-93.
  51. 51. Zorginstituut Nederland. Iloprost (intraveneus) [Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/i/iloprost__intraveneus_.
  52. 52. Fiessinger JN, Schafer M. Trial of iloprost versus aspirin treatment for critical limb ischaemia of thromboangiitis obliterans. The TAO Study. Lancet. 1990;335(8689):555-7.
  53. 53. Bellando-Randone S, Bruni C, Lepri G, Fiori G, Bartoli F, Conforti ML, et al. The safety of iloprost in systemic sclerosis in a real-life experience. Clin Rheumatol. 2018;37(5):1249-55.
  54. 54. Jamart C, Levesque H, Thietart S, Fain O, Riviere S, Benhamou Y, et al. Iloprost Duration for Digital Ulcers in Systemic Sclerosis: French Retrospective Study at Two Centers and Literature Review. Front Med (Lausanne). 2022;9:878970.
  55. 55. Rademaker M, Cooke ED, Almond NE, Beacham JA, Smith RE, Mant TG, et al. Comparison of intravenous infusions of iloprost and oral nifedipine in treatment of Raynaud's phenomenon in patients with systemic sclerosis: a double blind randomised study. BMJ. 1989;298(6673):561-4.
  56. 56. Lee EY, Park JK, Lee W, Kim YK, Park CS, Giles JT, et al. Head-to-head comparison of udenafil vs amlodipine in the treatment of secondary Raynaud's phenomenon: a double-blind, randomized, cross-over study. Rheumatology (Oxford). 2014;53(4):658-64.
  57. 57. Fries R, Shariat K, von Wilmowsky H, Bohm M. Sildenafil in the treatment of Raynaud's phenomenon resistant to vasodilatory therapy. Circulation. 2005;112(19):2980-5.
  58. 58. Herrick AL, van den Hoogen F, Gabrielli A, Tamimi N, Reid C, O'Connell D, et al. Modified-release sildenafil reduces Raynaud's phenomenon attack frequency in limited cutaneous systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2011;63(3):775-82.
  59. 59. Shenoy PD, Kumar S, Jha LK, Choudhary SK, Singh U, Misra R, et al. Efficacy of tadalafil in secondary Raynaud's phenomenon resistant to vasodilator therapy: a double-blind randomized cross-over trial. Rheumatology (Oxford). 2010;49(12):2420-8.
  60. 60. Ntelis K, Gkizas V, Filippopoulou A, Davlouros P, Alexopoulos D, Andonopoulos AP, et al. Clopidogrel treatment may associate with worsening of endothelial function and development of new digital ulcers in patients with systemic sclerosis: results from an open label, proof of concept study. BMC Musculoskelet Disord. 2016;17:213.
  61. 61. Ross L, Maltez N, Hughes M, Schoones JW, Baron M, Chung L, et al. Systemic pharmacological treatment of digital ulcers in systemic sclerosis: a systematic literature review. Rheumatology (Oxford). 2023;62(12):3785-800.
  62. 62. Vitse J, Tchero H, Meaume S, Dompmartin A, Malloizel-Delaunay J, Geri C, et al. Silver Sulfadiazine and Cerium Nitrate in Ischemic Skin Necrosis of the Leg and Foot: Results of a Prospective Randomized Controlled Study. Int J Low Extrem Wounds. 2018;17(3):151-60.
  63. 63. Zorginstituut Nederland. Zilversulfadiazine/ceriumnitraat [Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/z/zilversulfadiazine_ceriumnitraat.
  64. 64. Bogoch ER, Gross DK. Surgery of the hand in patients with systemic sclerosis: outcomes and considerations. J Rheumatol. 2005;32(4):642-8.
  65. 65. Costedoat I, Masson M, Barnetche T, Duffau P, Lazaro E, Richez C, et al. Locoregional Treatments for Digital Ulcers in Systemic Sclerosis: A Systematic Review. Acta Derm Venereol. 2021;101(6):adv00478.
  66. 66. Suliman YA, Campochiaro C, Hughes M, Schoones JW, Giuggioli D, Moinzadeh P, et al. Surgical management of digital ulcers in systemic sclerosis: A systematic literature review. Semin Arthritis Rheum. 2023;63:152266.
  67. 67. Shammas RL, Hwang BH, Levin LS, Richard MJ, Ruch DS, Mithani SK. Outcomes of sympathectomy and vascular bypass for digital ischaemia in connective tissue disorders. J Hand Surg Eur Vol. 2017;42(8):823-6.
  68. 68. Chen SH, Lien PH, Lee CH, Huang RW, Hsu CC, Lin CH, et al. Neurectomy of the Nerve of Henle Associated with Periarterial Sympathectomy for Management of Intractable Raynaud Phenomenon. Plast Reconstr Surg. 2024;153(6):1333-44.
  69. 69. Mouthon L, Mestre-Stanislas C, Berezne A, Rannou F, Guilpain P, Revel M, et al. Impact of digital ulcers on disability and health-related quality of life in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2010;69(1):214-7.
  70. 70. Hughes M, Alcacer-Pitarch B, Allanore Y, Baron M, Boin F, Bruni C, et al. Digital ulcers: should debridement be a standard of care in systemic sclerosis? Lancet Rheumatol. 2020;2(5):e302-e7.
  71. 71. Hughes M, Alcacer-Pitarch B, Gheorghiu AM, Praino E, Sandler RD, Tavor Y, et al. Digital ulcer debridement in systemic sclerosis: a systematic literature review. Clin Rheumatol. 2020;39(3):805-11.
  72. 72. Lebedoff N, Frech TM, Shanmugam VK, Fischer A, Erhardt D, Kolfenbach J, et al. Review of local wound management for scleroderma-associated digital ulcers. J Scleroderma Relat Disord. 2018;3(1):66-70.
  73. 73. Campochiaro C, Suliman YA, Hughes M, Schoones JW, Giuggioli D, Moinzadeh P, et al. Non-surgical local treatments of digital ulcers in systemic sclerosis: a systematic literature review. Semin Arthritis Rheum. 2023;63:152267.
  74. 74. Motegi S, Yamada K, Toki S, Uchiyama A, Kubota Y, Nakamura T, et al. Beneficial effect of botulinum toxin A on Raynaud's phenomenon in Japanese patients with systemic sclerosis: A prospective, case series study. J Dermatol. 2016;43(1):56-62.
  75. 75. Foeldvari I, Torok KS, Anton J, Blakley M, Constantin T, Cutolo M, et al. Best clinical practice in the treatment of juvenile systemic sclerosis: expert panel guidance - the result of the International Hamburg Consensus Meeting December 2022. Expert Rev Clin Immunol. 2024;20(4):387-404.
  76. 76. Costa E, Cunha-Santos F, Dourado E, Oliveira D, Falzon L, Romao V, et al. Systematic literature review to inform the Portuguese recommendations for the management of Raynaud's phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis and other connective tissue diseases. ARP Rheumatol. 2024;3(Apr-Jun):128-44.
  77. 77. Coveliers H, Hoexum F, Rauwerda JA, Wisselink W. Endoscopic thoracic sympathectomy for upper limb ischemia. A 16 year follow-up in a single center. Surgeon. 2016;14(5):265-9.
  78. 78. Colen DL, Ben-Amotz O, Stephanie T, Serebrakian A, Carney MJ, Gerety PA, et al. Surgical Treatment of Chronic Hand Ischemia: A Systematic Review and Case Series. J Hand Surg Asian Pac Vol. 2019;24(3):359-70.
  79. 79. Yu F, Liu Y, Zhang C, Pang B, Zhang D, Zhao W, et al. Efficacy analysis of minimally invasive surgery for Raynaud's syndrome. BMC Surg. 2023;23(1):313.
  80. 80. Henness S, Wigley FM. Current drug therapy for scleroderma and secondary Raynaud's phenomenon: evidence-based review. Curr Opin Rheumatol. 2007;19(6):611-8.
  81. 81. Walker KM, Pope J, participating members of the Scleroderma Clinical Trials C, Canadian Scleroderma Research G. Treatment of systemic sclerosis complications: what to use when first-line treatment fails--a consensus of systemic sclerosis experts. Semin Arthritis Rheum. 2012;42(1):42-55.
  82. 82. Zandman-Goddard G, Tweezer-Zaks N, Shoenfeld Y. New therapeutic strategies for systemic sclerosis--a critical analysis of the literature. Clin Dev Immunol. 2005;12(3):165-73.
  83. 83. Hughes M, Ong VH, Anderson ME, Hall F, Moinzadeh P, Griffiths B, et al. Consensus best practice pathway of the UK Scleroderma Study Group: digital vasculopathy in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2015;54(11):2015-24.
  84. 84. Levien TL. Phosphodiesterase inhibitors in Raynaud's phenomenon. Ann Pharmacother. 2006;40(7-8):1388-93.
  85. 85. Fernandez-Codina A, Walker KM, Pope JE, Scleroderma Algorithm G. Treatment Algorithms for Systemic Sclerosis According to Experts. Arthritis Rheumatol. 2018;70(11):1820-8.
  86. 86. Opitz C, Klein-Weigel PF, Riemekasten G. Systemic sclerosis - a systematic overview: part 2 - immunosuppression, treatment of SSc-associated vasculopathy, and treatment of pulmonary arterial hypertension. Vasa. 2011;40(1):20-30.
  87. 87. Choi WS, Choi CJ, Kim KS, Lee JH, Song CH, Chung JH, et al. To compare the efficacy and safety of nifedipine sustained release with Ginkgo biloba extract to treat patients with primary Raynaud's phenomenon in South Korea; Korean Raynaud study (KOARA study). Clin Rheumatol. 2009;28(5):553-9.
  88. 88. van Middelkoop M, Huisstede BM, Glerum S, Koes BW. Effectiveness of interventions of specific complaints of the arm, neck, or shoulder (CANS): musculoskeletal disorders of the hand. Clin J Pain. 2009;25(6):537-52.
  89. 89. Muir AH, Robb R, McLaren M, Daly F, Belch JJ. The use of Ginkgo biloba in Raynaud's disease: a double-blind placebo-controlled trial. Vasc Med. 2002;7(4):265-7.
  90. 90. Stucker O, Pons C, Duverger JP, Drieu K, D'Arbigny P. Effect of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on the vasospastic response of mouse cutaneous arterioles to platelet activation. Int J Microcirc Clin Exp. 1997;17(2):61-6.
  91. 91. Nazzaro P, Di Carlo A. [Treatment of angiodystrophic skin diseases with ginkgo-biloba]. Minerva Med. 1973;64(79 Suppl):4198-200.
  92. 92. Shapiro SC, Wigley FM. Treating Raynaud phenomenon: Beyond staying warm. Cleve Clin J Med. 2017;84(10):797-804.
  93. 93. Steen V, Denton CP, Pope JE, Matucci-Cerinic M. Digital ulcers: overt vascular disease in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009;48 Suppl 3:iii19-24.
  94. 94. Hosseinbalam M, Nouri R, Farajzadegan Z, Mottaghi P. Effectiveness of bosentan in the treatment of systemic sclerosis-related digital ulcers: Systematic review and meta-analysis. J Res Med Sci. 2023;28:3.
  95. 95. Kotsis SV, Chung KC. A systematic review of the outcomes of digital sympathectomy for treatment of chronic digital ischemia. J Rheumatol. 2003;30(8):1788-92.
  96. 96. Satteson ES, Chung MP, Chung LS, Chang J. Microvascular Hand Surgery for Digital Ischemia in Scleroderma. J Scleroderma Relat Disord. 2020;5(2):130-6.
  97. 97. Elshabrawy AA, Elkassaby M, Abdelgawad MS, Atif E, Megahed A, Regal S. Outcomes of periarterial sympathectomy in patients with digital ischemia. Vascular. 2022;30(5):859-66.
  98. 98. Soberon JR, Jr., Greengrass RA, Davis WE, Murray PM, Feinglass N. Intermediate-term follow-up of chronically ill patients with digital ischemia treated with peripheral digital sympathectomy. Rheumatol Int. 2016;36(2):301-7.
  99. 99. Moran ME. Scleroderma and evidence based non-pharmaceutical treatment modalities for digital ulcers: a systematic review. J Wound Care. 2014;23(10):510-6.
  100. 100. Herrick A, van den Hoogen F, Gabrielli A, Tamimi N, Reid C, O’Connell D. Modified-release sildenafil reduces Raynaud’s attack frequency in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2009;60.

Tabellen met studiekarakteristieken

Intraveneuze prostacyclines

Eerste auteur, jaartal 

Inhoud 

Studiekwaliteit (kritische elementen AMSTAR-2) 

 

Populatie 

Interventie 

Controle 

Uitkomstmaten (relevant voor deze review) 

Studie-protocol gebruikt 

Adequate literatuur-search 

Exclusie studies verantwoord 

Risk of bias per individuele studie bepaald 

Meta-analyse adequaat  

Risk of bias geïnter-preteerd 

Publicatie-bias beoordeeld 

Algeheel vertrouwen in resultaten review 

Su, 2021(28)

1 RCT (alleen PRP) 

Beraprost 

Placebo 

Aanvalsfrequentie, duur van aanval, ernst aanval (VAS), AE, RCS, QoL 

Ja  

Ja 

Ja  

Ja  

Ja  

Ja  

Nee 

Ja  

Kowal-Bielecka, 2017(41)

5 RCTs:  5 iv iloprost, 1 RCT met oraal iloprost, 1 RCT with oraal cisaprost. Secundaire RP 

Iv iloprost, oraal, iloprost, oraal cisaprost  

Placebo of nifedipine  

Aanvalsfrequentie, duur van aanval, ernst aanval (VAS), verbetering impact van Raynaud gerelateerde klachten.

Ja 

Ja  

Nee 

Nee  

Nee  

Nee  

Nee 

Matig  

Garcia de la Pena Lefebvre, 2015(21)

5 RCTs:  5 iv iloprost, 1 RCT met oraal iloprost, 1 RCT with oraal cisaprost, secundaire RP 

Iv iloprost, oraal iloprost, oraal cisaprost  

Placebo of nifedipine  

Aanvalsfrequentie, duur aanval, ernst aanval (VAS), verbetering impact van Raynaud gerelateerde klachten.

Nee  

Ja  

Ja  

Nee  

Nee  

Nee  

Nee  

Matig  

Herrick, 2008(22)

5 RCTs:  5 iv iloprost, 1 RCT met oraal iloprost, 1 RCT with oraal cisaprost

Iv iloprost, oraal iloprost, oraal cisaprost 

Placebo 

Aanvalsfrequentie, duur aanval, ernst aanval (VAS), AE, RCS 

Ja  

Ja  

Nee  

Nee  

N.A. 

Nee 

Nee 

Matig  

Huisstede, 2011(43)

Secundaire RP 

Iv iloprost, oraal iloprost, oraal cisaprost + Verschillende Iloprost schema’s 

Placebo vs nifedipine. Vergelijken van verschillende Iloprost schema’s

Aanvalsfrequentie, duur aanval, ernst aanval (VAS), globale verbetering klachten, RCS, verbetering impact van Raynaud gerelateerde klachten.

Ja  

Ja  

Nee

Ja voor sommige RCTs  

Nee 

Gedeeltelijk

Nee

Redelijk

Pope, 2000(42)

Secundaire RP. 5 RCTs:  5 iv iloprost, 1 RCT met oraal iloprost, 1 RCT met oraal cisaprost. Zelfde art. als Garcia en Kowal.  

Iv iloprost, oraal, iloprost, oraal cisaprost  

Placebo of nifedipine  

Aanvalsfrequentie, duur aanval, ernst aanval (VAS), verbetering impact van Raynaud gerelateerde klachten.

Ja 

Ja 

Ja 

Ja 

Ja 

Ja 

Nee 

Ja 

 

Geëxcludeerde studies op basis van full-tekst

Eerste auteur, jaartal

Reden van exclusie (één reden genoemd, meerdere redenen kunnen van toepassing zijn)

Kowal-Bielecka et al. 2017(41)

Geïncludeerde artikelen zijn reeds opgenomen in andere systematische review.

Su et al. 2021(28)

Alleen patiënten met primair Raynaud zijn geïncludeerd.

Herrick 2008(22)

Geïncludeerde artikelen zijn reeds opgenomen in andere systematische review.

Pope et al. 2000(42)

Geïncludeerde artikelen zijn reeds opgenomen in andere systematische review.

García de la peña Lefebvre et al. 2015 (21)

Geïncludeerde artikelen zijn reeds opgenomen in andere systematische review.

Beoordelingsdatum en geldigheid

Publicatiedatum  : 19-01-2026

Beoordeeld op geldigheid  : 19-01-2026

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Internisten Vereniging - Allergologie en Klinische Immunologie
  • Nederlandse Internisten Vereniging - Vasculaire Geneeskunde

Algemene gegevens

Herziening

De aan deze praktijkrichtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers ervan delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. Deze ontwikkelingen kunnen aanleiding zijn om (delen van) de richtlijn te herzien. Uiterlijk in 2030 bepaalt de Nederlandse Internisten Vereniging of deze richtlijn nog actueel is. Als nieuwe ontwikkelingen daartoe aanleiding geven, zal dit eerder gebeuren. Als de richtlijn geheel of gedeeltelijk moet worden herzien, wordt daarvoor een herzieningstraject gestart, met het instellen van een nieuwe richtlijnwerkgroep.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence' gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Na autorisatie van de richtlijn door een beroepsvereniging, wordt de richtlijn gezien als deel van de ‘professionele standaard'. Aangezien de aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de ‘gemiddelde patiënt', kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie waar nodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden.

 

Financiering

De ontwikkeling van deze richtlijn is gefinancierd vanuit een toegekende projectsubsidie vanuit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). SKMS heeft geen invloed gehad op de inhoud van deze richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel
Het doel van deze richtlijn is het bieden van handvatten bij de behandeling van het secundair fenomeen
van Raynaud en daaraan gerelateerde digitale ulcera of kritieke ischemie in de tweede en derde lijn,
met als doel om de frequentie en duur van aanvallen van Raynaud te beperken, pijnklachten te verlichten,
digitale ulcera te voorkómen en/of te genezen, kritieke ischemie te verminderen en de kwaliteit van
leven positief te beïnvloeden.
 
Doelgroep (zorgverleners)
Deze richtlijn is bedoeld voor internisten, reumatologen, plastisch chirurgen, vaatchirurgen, verpleegkundig
specialisten, thoraxchirurgen, ziekenhuisapothekers en dermatologen, die patiënten met het
fenomeen van Raynaud behandelen in de tweede of derde lijn.
 
Doelgroep (patiënten)
De doelpopulatie van deze richtlijn zijn patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud, die onder
behandeling zijn in de tweede of derde lijn. Onder secundair fenomeen van Raynaud verstaan wij in
deze richtlijn patiënten bij wie sprake is van een onderliggende systemische auto-immuunziekte (zoals
systemische sclerose, mixed connective tissue disease, systemische lupus erythematodes, dermatoen
polymyositis, syndroom van Sjögren en reumatoïde artritis).
 
De differentiaaldiagnose bij het secundair fenomeen van Raynaud is uiteraard veel breder. Patiënten
met secundair fenomeen van Raynaud als gevolg van andere ziekten zoals hematologische ziektebeelden,
trombo-embolieën, vasculitiden en schade ten gevolge van trauma’s vallen buiten de scope van
deze richtlijn. De oorzakelijke behandeling (bijv. hematologisch, immuunsuppressie) van deze etiologieën
valt buiten beschouwing van deze richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling richtlijnwerkgroep

Deze richtlijn is ontwikkeld door een richtlijnwerkgroep bestaande uit de volgende personen:

  • Dr. Udo Mulder, internist-vasculair geneeskunde, UMC Groningen, namens de Nederlandse Vereniging van Internisten Vasculaire Geneeskunde (voorzitter)
  • Dr. Amaal Eman Abdulle, AIOS Interne Geneeskunde, fellow Vasculaire Geneeskunde, UMC Groningen, secretaris
  • Dr. Anniek van Roon, AIOS Reumatologie, Martini Ziekenhuis/UMC Groningen, secretaris
  • Dr. Mariska Tuut, epidemioloog/richtlijnmethodoloog, PROVA Varsseveld, methodologisch advies
  • Femke Bonte-Mineur, reumatoloog-klinisch immunoloog, Maasstad Ziekenhuis Rotterdam, namens de Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie
  • Dr. Zana Brkic, internist-allergoloog-immunoloog, ErasmusMC Rotterdam, namens de Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie
  • Jamy Pullen, patiëntvertegenwoordiger, namens de Nationale Vereniging voor Lupus, APS, Sclerodermie en MCTD
  • Dr. Mike Ruettermann, plastisch chirurg, UMC Groningen, namens de Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie NVPC
  • Dr. Ben Saleem, vaatchirurg, UMC Groningen, namens de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Sanne van Schaik-Mast, verpleegkundig specialist, UMC Utrecht, namens Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland
  • Dr. Anne Schouffoer, reumatoloog, HagaZiekenhuis Den Haag, namens de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Rita Schriemer, patiëntvertegenwoordiger, namens de Nationale Vereniging voor Lupus, APS, Sclerodermie en MCTD
  • Dr. Julia Spierings, reumatoloog, UMC Utrecht, namens de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Dr. Sanne van Wissen, internist-vasculair geneeskunde, OLVG Amsterdam, namens de Nederlandse Vereniging van Internisten Vasculaire Geneeskunde

De uitwerking van de uitgangsvragen m.b.v. systematisch literatuuronderzoek en aanvullende overwegingen in conceptteksten voor de richtlijn is voorbereid door Amaal Eman Abdulle en Anniek van Roon. Alle conceptteksten zijn meerdere malen besproken in vergaderingen van de richtlijnwerkgroep en in concept vastgesteld. Alle werkgroepleden zijn verantwoordelijk en stemmen in met de volledige tekst van deze richtlijn.

Alle richtlijnwerkgroepleden hebben een KNAW-belangenverklaring ingevuld. Hierbij is geen belemmering voor participatie in de richtlijnwerkgroep geconstateerd. 

 

Voor de commentaarfase is de conceptrichtlijn voorgelegd aan een klankbordgroep, bestaande uit de volgende personen:

  • Cecile Bekkers, ziekenhuisapotheker, namens de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Dr. Folkert van Bruggen, huisarts, op persoonlijke titel
  • Dr. Meelad Habib, dermatoloog, namens de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Dr. Michiel Kuijpers, thoraxchirurg, namens de Nederlandse Vereniging van Thoraxchirurgie
  • Dr. Erik Serné, vasculair internist, namens de Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. Madelon Vonk, reumatoloog, namens de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie

Belangenverklaringen

Naam

Hoofdfunctie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Extern gefinancierd onderzoek

Intellectuele belangen en reputatie

Overige belangen

Udo Mulder

Internist
  • (mede)secretaris werkgroep systemische sclerose SANL, onbetaald
  • voorzitter werkgroep vasculitis NVIVG, onbetaald
  • opleider, sectielid vasculaire geneeskunde NIV, onbetaald
  • adviseur UMCG spin-off bedrijf TS vascular

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Amaal Eman Abdulle

Arts-assistent in opleiding tot internist

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Anniek van Roon

Arts-assistent in opleiding tot reumatoloog

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Mariska Tuut

Zelfstandig richtlijnmethodoloog, PROVA
  • Buitenpromovenda CAPHRI, Maastricht University (Guideline development on healthcare related testing) - onbetaald
  • Lid ZonMw programmacommissie Richtlijnen Jeugdgezondheidszorg - vacatiegelden
  • Lid ZonMw programmacommissie Beter Thuis - vacatiegelden
  • Lid ZonMw programmacommissie Verbetering kwaliteit Poortwachtersproces - vacatiegelden
  • Lid organisatiecomité GENEVER - onbetaald

 

 

 

 

 

Femke Bonte-Mineur

Reumatoloog, internist-klinisch immunoloog
  • 2021 tweemaal nascholing ILD bij systeemziekten voor verpleegkundigen, gesponsord door Boehringer, inhoud onafhankelijk
  • 2021 eenmalig Nascholingsmagazine Longziekten Special PF-ILD, tijdschrift iDoctor, inhoud onafhankelijk
  • 2019 - heden ACR Naderhand, jaarlijks congres, programmacommissie, gesponsord door Novartis, inhoud onafhankelijk
  • 2018 ACR Naderhand, jaarlijks congres, programmacommissie, gesponsord door Roche, inhoud onafhankelijk

Geen

Geen

2020-2021 Hands-on onderzoek zilverhandschoenen, gezamenlijk LUMC Maasstad HAGA Zuyderland

Maasstad STZ centrum voor systeemziekten

Geen

Zana Brkic

Internist allergoloog-klinisch immunoloog

Speaker fee: Santen, Janssen, Novartis, AstraZeneca

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Jamy Pullen

Vrijwilliger NVLE

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Mike Ruettermann
  • Plastisch chirurg/ Handchirurg UMCG (Nederland) 0,5 FTE (loondienst)
  • HPC Oldenburg (Hand- en plastische chirurgie) Duitsland 0,5 FTE (zelfstandig)

Editor 'Journal of Hand Surgery European Volume', werkgever: British Society for Surgery of The Hand

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Ben Saleem

Vaatchirurg

Commissie lid vaatdagen voorzitter vaatprothese infectie werkgroep

Geen

Geen

Lemaitre onderzoek naar bio materialen bij vaatprothese infectie

Geen

Geen

Sanne van Schaik-Mast

Verpleegkundig specialist

Werkgroeplid richtlijn systemische sclerose

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Anne Schouffoer

Reumatoloog

Geen

Geen

Geen

Deelname aan Hands On studie, multicenter vanuit LUMC naar effect van zilverhandschoenen op Raynaud bij Systemische Sclerose
Studie onafhankelijk uitgevoerd, Sponsor Skafit (leverancier zilverhandschoenen)

Geen

Geen

Rita Schriemer
  • Vrijwilliger NVLE
  • Projectmedewerker Sint Maartenskliniek

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Julia Spierings

Reumatoloog

Honorary Professor in Royal Free Hospital - University College London (onbetaald)

Geen

Geen

Deelname aan studies die medegefinancierd zijn door: ReumaNederland, ZonMW, Boerhinger Ingelheim BV en Miltenyi BV

Geen

Geen

Sanne van Wissen

Internist

Lid bestuur NVIVG, lid werkgroep vasculitis NVIVG (onbetaald)

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Het patiëntenperspectief in deze richtlijn is gewaarborgd door deelname van twee vertegenwoordigers van de Nationale Vereniging voor Lupus, Aps, Sclerodermie en MCTD aan de richtlijnwerkgroep. Bijvoorbeeld bij het vaststellen van relevante uitkomstmaten en het formuleren van de aanbevelingen zijn telkens expliciet de waarden en voorkeuren van patiënten meegenomen.

Een samenvatting van de richtlijn en informatie voor patiënten zijn per module opgenomen in de bijlagen.

Implementatie

De ontwikkeling van een nieuwe richtlijn is niet los te zien van de invoering ervan. Bij alle fasen van de ontwikkeling van de richtlijn wordt daarom rekening gehouden met de implementatie. Zo is bij het vaststellen van de knelpunten gekeken naar knelpunten uit de praktijk, waarvan het veld graag wil dat ze opgelost worden. Ook bij het formuleren van aanbevelingen wordt rekening gehouden met de implementeerbaarheid daarvan. In het implementatieplan, behorend bij de richtlijn, worden belemmerende en bevorderende factoren voor invoering van de richtlijn besproken.

 

Een implementatieplan van deze klinische praktijkrichtlijn is per module opgenomen in de bijlagen.

 

Een samenvatting van de richtlijn en informatie voor patiënten zijn per module opgenomen in de bijlagen.

 

Een bijlage met vastgestelde kennislacunes – derhalve aanbevelingen voor nader wetenschappelijk onderzoek – is per module opgenomen in de bijlagen.

Werkwijze

De ontwikkeling van deze richtlijn is uitgevoerd volgens de criteria die zijn beschreven in het AGREE-II instrument en het document Richtlijnen 2.0.(2, 3) Daarbij is gewerkt volgens de GRADE methodiek, waarbij gebruik is gemaakt van GRADEpro voor het opstellen van de GRADE evidence profielen.(4, 5)

 

Knelpuntenanalyse

Aan de hand van voor de financieringsaanvraag van deze richtlijn opgestelde knelpunten is in de eerste vergadering van de richtlijnwerkgroep gediscussieerd over knelpunten die in de richtlijn aan de orde zouden moeten komen. Daarbij heeft de richtlijnwerkgroep ervoor gekozen te focussen op knelpunten in de behandeling van patiënten met het fenomeen van Raynaud.

De door de richtlijnwerkgroep vastgestelde knelpunten zijn:

  1. Tweedelijns niet-medicamenteuze behandelopties om chronische pijn(klachten) bij het secundair fenomeen van Raynaud onder controle te krijgen (bijvoorbeeld leefstijl interventies, chirurgische en anesthesiologische interventies, revalidatie/fysio/bewegingstherapie, gedrags- en cognitieve interventies)
  2. Tweedelijns medicamenteuze behandelopties ter vermindering van ernst en frequentie van (pijn)klachten van Raynaud aanvallen (bijvoorbeeld nifedipine, orale vasodilatatore middelen anders dan nifedipine, pde-5 remmers, prostaglandine analogen) bij patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud
  3. Behandelopties ter bevordering van genezing en/of preventie van digitale ulcera en verminderen van kritieke ischemie (bijvoorbeeld pde-5 remmers, iloprost schema’s, chirurgische en anesthesiologische interventies) bij patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud
  4. Organisatie van zorg rondom de behandelingen van het secundair fenomeen van Raynaud (inclusief wondzorg, regionale inbedding en samenwerking)

Uitgangsvragen

Op basis van de knelpuntenanalyse zijn uitgangsvragen opgesteld en door de richtlijnwerkgroep besproken en geaccordeerd. Bij de uitgangsvragen zijn patiëntrelevante uitkomstmaten vastgesteld.

De volgende uitgangsvragen worden in deze richtlijn behandeld:

Knelpunt

Uitgangsvragen

Niet-medicamenteuze behandelopties t.a.v. van ernst en frequentie van Raynaud aanvallen

Zijn niet-medicamenteuze behandelopties (zoals leefregels en educatie, beweegadviezen, psychologische interventies) geïndiceerd bij patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud?

  • Leefregels en educatie (o.a. koude preventie, voorkomen van ondergewicht, voedingsmaatregelen, stop roken, signalering pre-ischemie)
  • Beweegadviezen (o.a. revalidatie/fysio/bewegingstherapie)
  • Psychologische interventies t.b.v. stressreductie: gedrags- en cognitieve interventies

Is thoracale sympathectomie geïndiceerd bij patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud?

Medicamenteuze behandelopties ter vermindering van ernst en frequentie van Raynaud aanvallen

Welke medicamenteuze behandelingen worden aanbevolen bij patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud om de ernst van de aanvallen, frequentie van de aanvallen en pijn te verminderen?

Medicamenteuze opties: calciumantagonist, ACE-remmers, angiotensinereceptorblokkers, alfablokkers, fosfodiësterase-5-inhibitors, serotonineheropnameremmers, endotheline receptor antagonisten, intraveneuze prostacyclines, topicale nitraten, ginkgo biloba.

Behandelopties t.b.v. genezing en/of preventie van digitale ulcera en verminderen van kritieke ischemie

Welke medicamenteuze behandelingen worden aanbevolen voor het bevorderen van genezing van digitale ulcera en/of kritieke ischemie bij het secundair fenomeen van Raynaud?

Medicamenteuze opties: intraveneuze prostacyclines, calciumantagonisten, endotheline receptor antagonisten, fosfodiësterase-5-inhibitors, trombocytenaggregatieremmers, topicale nitraten

Welke lokale behandeling (incl. botulinetoxine A) wordt aanbevolen voor digitale ulcera en kritieke ischemie?

Welke chirurgische interventies (thoracale/perifere sympathectomie) worden aanbevolen in de behandeling van digitale ulcera en kritieke ischemie?

Organisatie van zorg rondom de behandelingen

Welke zorgverleners kunnen betrokken worden bij patiënten met secundair fenomeen van Raynaud?

Hoe kan de organisatie van zorg het beste ingericht zijn?

Welke zorgverleners kunnen betrokken worden bij patiënten met digitale ulcera/kritieke ischemie?

Bij de uitwerking van de uitgangsvragen zijn verschillende subuitgangsvragen/zoekvragen uitgewerkt, zie daarvoor de inhoudelijke hoofdstukken van deze richtlijn.

 

Literatuuronderzoek

Voor elke medisch inhoudelijke uitgangsvraag zijn PICO’s uitgewerkt binnen de richtlijnwerkgroep, waarna het literatuuronderzoek is uitgevoerd. Specificaties hiervan zijn beschreven in de betreffende hoofdstukken per uitgangsvraag. Over het algemeen is gezocht in PubMed, waarbij gezocht is naar combinaties van gecontroleerde trefwoorden en vrije tekst. Daarnaast is de literatuurselectie uitgevoerd met tevoren vastgestelde selectiecriteria in twee stappen: eerst op basis van titel en abstract en daarna op basis van de volledige tekst. De geïncludeerde artikelen zijn beoordeeld op kwaliteit en inhoud en samengevat in tabellen met studiekarakteristieken en beschreven in de tekst van de hoofdstukken. De kracht van het wetenschappelijke bewijs is beoordeeld volgens de GRADE methodiek.(4, 5) GRADE evidence profielen, gemaakt met de guidelinedevelopment tool per uitgangsvraag zijn weergegeven (zie de betreffende hoofdstukken). Op basis van de evidence zijn conclusies geformuleerd, voorzien van een gradering volgens de GRADE methodiek. De betekenis van deze gradering is als volgt:

GRADE

Symbool

Definitie

Hoog

⊕⊕⊕⊕

Het werkelijke effect ligt dicht bij het geschatte effect

Redelijk

⊕⊕⊕O

Het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect, maar kan daar substantieel van verschillen

Laag

⊕⊕OO

Het werkelijke effect kan substantieel verschillen van het geschatte effect

Zeer laag

⊕OOO

Het werkelijke effect verschilt zeer waarschijnlijk substantieel van het geschatte effect

De gevonden literatuur behandelt veelal patiënten met systemische sclerose; de richtlijnwerkgroep acht de resultaten daarvan ook toepasbaar op andere reumatische aandoeningen met het secundair fenomeen van Raynaud op basis van vasculopathie.

 

Van evidence naar aanbevelingen

In de klinische besluitvorming zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten van belang. Dit betreft onder meer waarden en voorkeuren van patiënten, kosten, balans tussen gewenste en ongewenste effecten van interventies en organisatorische aspecten.(6, 7) Op basis van de evidence en de overige overwegingen zijn vervolgens door de richtlijnwerkgroep aanbevelingen geformuleerd.

Alle conceptteksten zijn meerdere malen besproken in vergaderingen van de richtlijnwerkgroep en in concept vastgesteld. Alle werkgroepleden zijn verantwoordelijk en stemmen in met de volledige tekst van deze richtlijn.

 

Commentaar- en autorisatiefase

In oktober 2025 is de richtlijn ter commentaar voorgelegd aan de volgende partijen:

  • ARCH – Autoimmune Research and Collaboration Hub
  • Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd
  • Nationale Vereniging voor Lupus, Aps, Sclerodermie en MCTD
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Associatie Physician Assistants 
  • Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Thoraxchirurgie 
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers 
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie 
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde 
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie 
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie 
  • Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuizen
  • Reuma Nederland 
  • Samenwerkende Topklinische Ziekenhuizen 
  • Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland 
  • Zelfstandige Klinieken Nederland 
  • Zorginstituut Nederland 
  • Zorgverzekeraars Nederland 

Het commentaar uit de commentaarronde is geanalyseerd door de richtlijnwerkgroep en verwerkt in de definitieve versie van de richtlijn, waarbij de verwerking van de commentaren is teruggekoppeld aan de indieners ervan. De definitieve versie van de richtlijn is ter autorisatie voorgelegd.

 

De belangrijkste aanpassingen n.a.v. de commentaarronde zijn:

  • Diverse aanpassingen ter verduidelijking en verhoging v.d. consistentie v.d. tekst
  • Duidelijker aangegeven dat er op basis van evidence geen specifieke voorkeur is aan te geven voor een bepaald type materiaal voor het behouden van warmte.
  • Gespecificeerd bij de behandeling met calciumantagonisten dat het om medicatie met vertraagde afgifte gaat.
  • In de tekst zijn gebruikelijke doseringen van PDE-5 remmers toegevoegd. Ook is specifiek toegevoegd dat deze middelen bij kritieke ischemie niet primair worden aanbevolen.
  • In de tekst zijn overwegingen t.a.v. infusieschema’s van intraveneuze prostacycline analogen toegevoegd. Ook is specificatie v.d. behandelduur bij kritieke ischemie toegevoegd in de aanbeveling.
  • Toevoeging van expliciete monitoringsaanbeveling bij preventieve behandeling met endotheline receptor antagonisten.
  • Aanpassing v.d. aanbeveling (incl. onderbouwing) m.b.t. perifere sympathectomie bij patiënten met digitale ulcera en/of kritieke ischemie (incl. diagnostiek en behandeling onderhoudende factoren en striktere formulering v.d. randvoorwaarden).
  • Specificatie v.d. randvoorwaarden voor behandeling met botulinetoxine A injecties.

Zoekverantwoording

Intraveneuze prostacyclines

Database: Medline – datum: 21-03-2023 – systematische reviews

Zoek nummer

Vraag

Aantal resultaten

Toelichting

4

#1 and #2 and #3

270

Combinatie

3

"Raynaud Disease"[Mesh] OR "Raynaud”[Title/Abstract]

10 340

Zoekblok fenomeen van Raynaud

2

"search*" [Title/Abstract] OR

"meta-analysis" [Publication Type] OR

"meta analysis" [Title/Abstract] OR

"meta analysis" [MeSH Terms] OR

"review" [Publication Type] OR

"diagnosis" [MeSH Subheading] OR

"associated" [Title/Abstract]

10 675 799

Zoekblok systematische reviews

1

"Prostaglandins"[Mesh] OR "Prostaglandins"[Title/Abstract] OR "prostacyclin"[Title/Abstract] OR "prostanoids"[Title/Abstract] OR "iloprost"[Title/Abstract] OR "treprostenil"[Title/Abstract] OR "epoprostenol"[Title/Abstract] 

12 088

Zoekblok prostacycline

Database: Medline – datum: 21-03-2023 – RCTs 

Zoek nummer 

Vraag 

Aantal resultaten 

Toelichting 

4 

#1 and #2 and #3 

9

Combinatie 

3 

"Raynaud Disease"[Mesh] OR "Raynaud”[Title/Abstract]

3 165 

Zoekblok digitale ulcera of kritieke ischemie 

2 

"Randomized controlled trial" [Publication Type] OR ("randomized" [Title/Abstract] AND "controlled" [Title/Abstract] AND "trial" [Title/Abstract]) 

667 498 

Zoekblok RCTs 

1 

"Prostaglandins"[Mesh] OR "Prostaglandins"[Title/Abstract] OR "prostacyclin"[Title/Abstract] OR "prostanoids"[Title/Abstract] OR "iloprost"[Title/Abstract] OR "treprostenil"[Title/Abstract] OR "epoprostenol"[Title/Abstract] 

12 088

Zoekblok prostacycline



Volgende:
Behandeling digitale ulcera en kritieke ischemie