Fosfodiësterase-5 remmers (PDE-5i)

Publicatiedatum: 19-01-2026

Beoordeeld op geldigheid: 19-01-2026

Uitgangsvraag

Zijn fosfodiësterase-5 (PDE-5) remmers geïndiceerd ter genezing van digitale ulcera en/of kritieke ischemie bij patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud?

Aanbeveling

Overweeg PDE-5 remmers ter genezing van de digitale ulcera bij patiënten met secundair Raynaud met digitale ulcera, die onder behandeling zijn in de tweede of derde lijn. Bespreek voor- en nadelen.

Bij patiënten met kritieke ischemie worden deze middelen niet primair aanbevolen.

LET OP:

De in deze module besproken medicamenten zijn niet geregistreerd voor het gebruik bij het secundair fenomeen van Raynaud. De in Nederland geldende afspraken voor off-label gebruik dienen in acht genomen te worden. Let daarbij ook op contra-indicaties en interacties.

Overwegingen

Gewenste effecten

Met PDE-5 remmers lijken digitale ulcera vaker te genezen of te verbeteren ten opzichte van placebo. Ook lijken er minder nieuwe digitale ulcera te ontstaan. Het effect van PDE-5-remmers bij patiënten met kritieke ischemie is niet specifiek onderzocht. Bij geen van de patiënten onder PDE-5 remmers was antibiotica nodig voor superinfectie en was dit bij 2 patiënten tijdens placebo het geval in een cross-over studie van 24 patiënten.

Ongewenste effecten

In de systematische reviews worden de bijwerkingen niet beschreven. Algemene bijwerkingen zijn o.a. hoofdpijn (zeer vaak, >10%), duizeligheid, blozen, opvliegers, misselijkheid, veranderingen in gezichtsvermogen en verstopte neus (vaak, 1-10%).(33)

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van het bewijs is zeer laag, met name doordat het 3 zeer kleine RCTs betreft, met in alle drie de RCTs in totaal 39 patiënten. Tevens zijn er (mede door de lage aantallen patiënten) weinig events.

Waarden en voorkeuren van patiënten

Er zal variatie zijn tussen patiënten. Echter behandeling van een digitaal ulcus of kritieke ischemie is over het algemeen noodzakelijk, met name om uiteindelijk eventuele amputatie te voorkomen. Patiënten zullen om die reden mogelijk meer ongewenste effecten (bijwerkingen) accepteren.

Balans gewenste en ongewenste effecten

Gezien er wel een kans op genezing of verbetering van digitale ulcera lijkt, met mogelijk zelfs minder nieuwe digitale ulcera en minder noodzaak tot antibiotische behandeling voor superinfecties en dit een belangrijke uitkomstmaat is, ondanks de zeer lage kwaliteit van bewijs, zal dit waarschijnlijk opwegen tegen de eventuele ongewenste effecten. Wel blijft de evidence zeer onzeker en kan dit op individueel niveau verschillen, daarbij moeten de werking en bijwerkingen geëvalueerd worden.

Economische overwegingen en kosteneffectiviteit

PDE-5 remmers worden in principe vergoedt voor patiënten met digitale ulcera, hier moet soms echter wel een aanvraag voor worden bij de zorgverzekering door de voorschrijver en gelden er bepaalde voorwaarden (het eerder gebruikt hebben van een calciumantagonist, prostacycline analoog en endotheline receptor antagonist). De kosten voor bijvoorbeeld sildenafil 2dd 50mg zijn € 4,66 per dag en € 1700,90 per jaar.(33)

Gelijkheid (health equity)

Het al dan niet voorschrijven van PDE-5 remmers zal naar verwachting geen effect hebben op gezondheidsgelijkheid.

Aanvaardbaarheid

Gezien PDE-5 remmers al met enige regelmaat worden voorgeschreven voor deze indicatie wordt er geen probleem verwacht in aanvaardbaarheid.

Haalbaarheid

PDE-5 remmers zijn goed beschikbaar, het moeten doen van een aanvraag bij de zorgverzekering kan een vertragende factor zijn waardoor de haalbaarheid mogelijk iets lager is bij patiënten waarbij snel behandeling gestart moet worden.

In de studies zijn verschillende doseringen onderzocht. In de praktijk is het gebruikelijk om 3dd 20mg sildanefil te geven, eventueel op te hogen naar 3dd 40mg afhankelijk van het effect en de tolerantie. Voor tadalafil is een dosering van 1dd 20mg gebruikelijk.

Onderbouwing

Fosfodiësterase-5 (PDE-5) is een enzym dat verantwoordelijk is voor het afbreken van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) in gladde spiercellen van bloedvaten. cGMP zorgt voor vasodilatatie door het ontspannen van de gladde spieren. Mogelijk dat dit ook een gunstig effect heeft op het genezen van digitale ulcera en/of kritieke ischemie. In de dagelijkse praktijk is het een middel wat bij een deel van de patiënten met digitale ulcera al wordt voorgeschreven.

Tabel 2. GRADE summary of findings

Uitkomsten	Absolute effecten^* (95% CI)		Relatief effect (95% CI)	Aantal deelnemers (studies)	Certainty of the evidence (GRADE)	Opmerkingen
Uitkomsten	Risico met placebo	Risico met PDE5i	Relatief effect (95% CI)	Aantal deelnemers (studies)	Certainty of the evidence (GRADE)	Opmerkingen
Genezing digitale ulcera	158 per 1.000	515 per 1.000 (208 tot 1.000)	RR 3.26 (1.32 tot 8.13)	39 (3 RCTs)	⨁◯◯◯ Zeer laag^a,b	Het is onzeker of PDE-5 remmers digitale ulcera doen genezen
Verbetering digitale ulcera	158 per 1.000	677 per 1.000 (273 tot 1.000)	RR 4.29 (1.73 tot 10.66)	39 (3 RCTs)	⨁◯◯◯ Zeer laag^a,b,c	Het is onzeker of PDE-5 remmers digitale ulcera doen verbeteren
Pijn - niet gerapporteerd				-	-
Noodzaak tot amputatie - niet gerapporteerd				-	-
Necrose - niet gerapporteerd				-	-
Handfunctie - niet gerapporteerd				-	-
Voorkomen van superinfecties	83 per 1000	0 per 1000 (0 tot 0)	Niet te berekenen	48 (1 RCT)	⨁◯◯◯ Zeer laag^b,d	Het is onzeker of PDE-5 remmers superinfecties doen voorkomen
Duur van ziekenhuisopname/poliklinische bezoeken - niet gerapporteerd				-	-
Aantal nieuwe digitale ulcera	542 per 1.000	1000 per 1.000 (997 tot 1.000)	RR 13.00 (1.84 tot 91.70)	48 (1 RCT)	⨁◯◯◯ Zeer laag^b,d	Het is onzeker of PDE-5 remmers nieuwe digitale ulcera doen voorkomen
*Het risico in de interventie groep* (en het 95% betrouwbaarheidsinterval) is gebaseerd op het risico in de controlegroep en het relatieve effect* van de interventie (en het 95% BI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio* a. Zeer kleine studies (n=8, n=12 en n=19), b. Lage aantallen van event, c. Er is niet gedefinieerd wat verbetering is, dus er valt niet te oordelen hoe klinisch relevant dit is, d. Zeer kleine studie (n=24 met cross-over opzet)

Conclusies

⨁◯◯◯

Zeer laag

De evidence is zeer onzeker over het effect van PDE-5 remmers op het verbeteren of genezen van digitale ulcera.

Tingey, 2013(49)

⨁◯◯◯

Zeer laag

De evidence is zeer onzeker over het effect van PDE-5 remmers op het voorkomen van nieuwe digitale ulcera en het verminderen van de noodzaak tot antibiotica bij superinfecties.

Shenoy, 2010(59)

Het is niet bekend of PDE-5 remmers pijn (t.g.v. digitale ulcera of ischemie) verbeteren, de noodzaak tot amputatie verminderen, necrose verminderen of voorkomen, handfunctie verbeteren of de duur en aantal ziekenhuisopnames en/of poliklinische bezoeken doen verminderen.

GRADE Evidence Profielen (VERGROOT TABEL)

Fosfodiësterase-5 remmers (PDE-5i)

Certainty assessment							Aantal patiënten		Effect		Certainty	Importantie
Aantal studies	Studieopzet	Risk of bias	Inconsistentie	Indirect bewijs	Onnauwkeurigheid	Andere factoren	PDE5i	placebo	Relatief (95% CI)	Absoluut (95% CI)	Certainty	Importantie
Genezing digitale ulcera
3	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig	zeer ernstig^a	ernstig^b	niet gevonden	12/20 (60.0%)	3/19 (15.8%)	RR 3.26 (1.32 tot 8.13)	357 meer per 1.000 (from 51 meer tot 1.000 meer)	⨁◯◯◯ Zeer laag^a,b	CRUCIAAL
Verbetering digitale ulcera
3	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig	zeer ernstig^a	zeer ernstig^b,c	niet gevonden	16/20 (80.0%)	3/19 (15.8%)	RR 4.29 (1.73 tot 10.66)	519 meer per 1.000 (from 115 meer tot 1.000 meer)	⨁◯◯◯ Zeer laag^a,b,c	CRUCIAAL
Pijn - niet gerapporteerd
Noodzaak tot amputatie - niet gerapporteerd
Necrose - niet gerapporteerd
Handfunctie - niet gerapporteerd
Voorkomen van superinfecties (weergeven als noodzaak tot antibiotica)
1	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig	zeer ernstig^d	ernstig^b	niet gevonden	0/24 (0.0%)	2/24 (8.3%)	Niet te berekenen		⨁◯◯◯ Zeer laag^b,d
Duur van ziekenhuisopname/poliklinische bezoeken - niet gerapporteerd
Aantal nieuwe digitale ulcera
1	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig	zeer ernstig^d	ernstig^b	niet gevonden	1/24 (4.2%)	13/24 (54.2%)	RR 13.00 (1.84 tot 91.70)	1.000 meer per 1.000 (van 455 meer tot 1.000 meer)	⨁◯◯◯ Zeer laag^b,d

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio; a. Zeer kleine studies (n=8, n=12 en n=19), b. Lage aantallen van event, c. Er is niet gedefinieerd wat verbetering is, dus er valt niet te oordelen hoe klinisch relevant dit is, d. Zeer kleine studie (n=24 met cross-over opzet)

Effectiviteit

Een samenvatting van de kwaliteit van bewijs en de resultaten is weergegeven in tabel 2 met een uitgebreidere weergave van de kwaliteit van bewijs in Conclusies / Summary of Findings.

Tabel 1. PICO

Populatie	Patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud met digitale ulcera
Interventie	Fosfodiësterase-5 (PDE-5) remmers
Controle	Placebo
Uitkomstmaten (Outcome)	Genezing ulcus (oppervlakte), pijn (bij voorkeur in rust, met VAS), noodzaak tot amputatie, necrose, handfunctie (SHAQ), voorkomen van superinfecties, duur van ziekenhuisopname/poliklinische bezoeken, aantal nieuwe digitale ulcera

Setting	Poliklinisch
Perspectief	Individuele patiënt

Literatuursearch en -selectie

In totaal 2 artikelen met systematische review voldeden aan de selectiecriteria.(21, 49) Deze zijn samengevat onder evidence tabellen. García de la Peña Lefebvre et al. heeft wel gekeken naar het genezen van digitale ulcera en de handfunctie, maar noemt alleen de uitkomsten van één RCT, waar bij Tingey et al. er drie RCTs zijn meegenomen.(57-59) Deze RCTs zijn ook samengevat onder evidence tabellen. Daarom is voor de verdere uitwerking van deze twee uitkomstmaten de systematische review met meta-analyse van Tingey et al. (2013) genomen.(49) De uitkomstmaten nieuwe digitale ulcera en noodzaak tot antibiotica voor superinfectie zijn alleen in de RCT van Shenoy et al. meegenomen, daarvoor is dus deze enkele RCT gebruikt.(59)

Literatuurselectie

Fosfodiësterase-5 remmers (PDE-5i)

In- en exclusiecriteria

Inclusiecriteria	Exclusiecriteria
Populatie: patiënten met digitale ulcera of kritieke ischemie
Interventie: PDE-5 remmers
Controle: placebo
Uitkomstmaten: Genezing ulcus (oppervlakte), pijn (bij voorkeur in rust, met VAS), noodzaak tot amputatie, necrose, handfunctie (SHAQ), voorkomen van superinfecties, duur van ziekenhuisopname/poliklinische bezoeken
Onderzoeksdesign: systematische reviews (bij search naar systematische reviews)
Taal: Engels en Nederlands

Resultaat literatuurselectie

Methode

Op 20-11-2023 is in Medline gezocht naar bewijs uit de literatuur. Hierbij is gezocht naar combinaties van gecontroleerde trefwoorden en vrije tekstwoorden gericht op digitale ulcera, kritieke ischemie en PDE-5 remmers. Er is gezocht naar literatuur in de Engelse en Nederlandse taal. De volledige zoekstrategie is te vinden onder verantwoording. . Met behulp van tevoren vastgestelde selectiecriteria is de literatuurselectie uitgevoerd in twee stappen: eerst op basis van titel en abstract en daarna op basis van de volledige tekst. De literatuurselectie is weergegeven onder evidence tabellen.

1. Nederlands Huisartsen Genootschap. NHG-Behandelrichtlijn Fenomeen van Raynaud. Utrecht: Nederlands Huisartsen Genootschap; 2024.
2. Adviescommissie Richtlijnen - Raad Kwaliteit. Medisch specialistische richtlijnen 2.0. 2011.
3. Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, et al. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42.
4. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009;64(5):669-77.
5. Kunz R, Burnand B, Schunemann HJ, Grading of Recommendations AD, Evaluation Working G. [The GRADE System. An international approach to standardize the graduation of evidence and recommendations in guidelines]. Internist (Berl). 2008;49(6):673-80.
6. Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, et al. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016;353:i2089.
7. Alonso-Coello P, Schunemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, et al. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016;353:i2016.
8. Parodis I, Girard-Guyonvarc'h C, Arnaud L, Distler O, Domjan A, Van den Ende CHM, et al. EULAR recommendations for the non-pharmacological management of systemic lupus erythematosus and systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2024;83(6):720-9.
9. Vermeire E, Hearnshaw H, Van Royen P, Denekens J. Patient adherence to treatment: three decades of research. A comprehensive review. J Clin Pharm Ther. 2001;26(5):331-42.
10. Daniels J, Pauling JD, Eccleston C. Behaviour change interventions for the management of Raynaud's phenomenon: a systematic literature review. BMJ Open. 2018;8(12):e024528.
11. Stocker JK, Schouffoer AA, Spierings J, Schriemer MR, Potjewijd J, de Pundert L, et al. Evidence and consensus-based recommendations for non-pharmacological treatment of fatigue, hand function loss, Raynaud's phenomenon and digital ulcers in patients with systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2022;61(4):1476-86.
12. Fritsch A, Kokoschka R, Mach K. [Results of thoracoscopic sympathectomy in hyperhidrosis of the upper extremities (author's transl)]. Wien Klin Wochenschr. 1975;87(17):548-50.
13. Hoexum F, Coveliers HM, Lu JJ, Jongkind V, Yeung KK, Wisselink W. Thoracic sympathectomy for upper extremity ischemia. Minerva Cardioangiol. 2016;64(6):676-85.
14. Herrick A, Muir L. Raynaud's phenomenon (secondary). BMJ Clin Evid. 2014;2014.
15. Coveliers HM, Hoexum F, Nederhoed JH, Wisselink W, Rauwerda JA. Thoracic sympathectomy for digital ischemia: a summary of evidence. J Vasc Surg. 2011;54(1):273-7.
16. Claes G, Drott C, Gothberg G. Thoracoscopic sympathicotomy for arterial insufficiency. Eur J Surg Suppl. 1994(572):63-4.
17. van Roon AM, Kuijpers M, van de Zande SC, Abdulle AE, van Roon AM, Bos R, et al. Treatment of resistant Raynaud's phenomenon with single-port thoracoscopic sympathicotomy: a novel minimally invasive endoscopic technique. Rheumatology (Oxford). 2020;59(5):1021-5.
18. Kuijpers M, van de Zande SC, van Roon AM, van Roon AM, Stel AJ, Smit AJ, et al. Treatment of resistant Raynaud's phenomenon with single-port thoracoscopic sympathicotomy: One-year follow-up. Semin Arthritis Rheum. 2022;56:152065.
19. Karapolat S, Turkyilmaz A, Tekinbas C. Effects of Endoscopic Thoracic Sympathectomy on Raynaud's Disease. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2018;28(6):726-9.
20. Ennis H, Anderson ME, Wilkinson J, Herrick AL. Calcium channel blockers for primary Raynaud's phenomenon. Cochrane Database Syst Rev. 2014(1):CD002069.
21. Garcia de la Pena Lefebvre P, Nishishinya MB, Pereda CA, Loza E, Sifuentes Giraldo WA, Roman Ivorra JA, et al. Efficacy of Raynaud's phenomenon and digital ulcer pharmacological treatment in systemic sclerosis patients: a systematic literature review. Rheumatol Int. 2015;35(9):1447-59.
22. Herrick A. Raynaud's phenomenon (secondary). BMJ Clin Evid. 2008;2008.
23. Pope JE. Raynaud's phenomenon (primary). BMJ Clin Evid. 2008;2008.
24. Rirash F, Tingey PC, Harding SE, Maxwell LJ, Tanjong Ghogomu E, Wells GA, et al. Calcium channel blockers for primary and secondary Raynaud's phenomenon. Cochrane Database Syst Rev. 2017;12(12):CD000467.
25. Thompson AE, Pope JE. Calcium channel blockers for primary Raynaud's phenomenon: a meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2005;44(2):145-50.
26. Thompson AE, Shea B, Welch V, Fenlon D, Pope JE. Calcium-channel blockers for Raynaud's phenomenon in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2001;44(8):1841-7.
27. Stewart M, Morling JR. Oral vasodilators for primary Raynaud's phenomenon. Cochrane Database Syst Rev. 2012;2012(7):CD006687.
28. Su KY, Sharma M, Kim HJ, Kaganov E, Hughes I, Abdeen MH, et al. Vasodilators for primary Raynaud's phenomenon. Cochrane Database Syst Rev. 2021;5(5):CD006687.
29. Vinjar B, Stewart M. Oral vasodilators for primary Raynaud's phenomenon. Cochrane Database Syst Rev. 2008(2):CD006687.
30. Zorginstituut Nederland. Quinapril/hydrochloorthiazide [Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/q/quinapril_hydrochloorthiazide.
31. Dziadzio M, Denton CP, Smith R, Howell K, Blann A, Bowers E, et al. Losartan therapy for Raynaud's phenomenon and scleroderma: clinical and biochemical findings in a fifteen-week, randomized, parallel-group, controlled trial. Arthritis Rheum. 1999;42(12):2646-55.
32. Roustit M, Blaise S, Allanore Y, Carpentier PH, Caglayan E, Cracowski JL. Phosphodiesterase-5 inhibitors for the treatment of secondary Raynaud's phenomenon: systematic review and meta-analysis of randomised trials. Ann Rheum Dis. 2013;72(10):1696-9.
33. Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch Kompas [Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl.
34. Halpern A, Kuhn PH, Shaftel HE, Samuels SS, Shaftel N, Selman D, et al. Raynaud's disease, Raynaud's phenomenon, and serotonin. Angiology. 1960;11:151-67.
35. Seibold JR. Serotonin and Raynaud's phenomenon. J Cardiovasc Pharmacol. 1985;7 Suppl 7:S95-8.
36. Coleiro B, Marshall SE, Denton CP, Howell K, Blann A, Welsh KI, et al. Treatment of Raynaud's phenomenon with the selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine. Rheumatology (Oxford). 2001;40(9):1038-43.
37. Korn JH, Mayes M, Matucci Cerinic M, Rainisio M, Pope J, Hachulla E, et al. Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum. 2004;50(12):3985-93.
38. Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE, Mayes MD, Hsu VM, Carpentier P, et al. Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2011;70(1):32-8.
39. Nguyen VA, Eisendle K, Gruber I, Hugl B, Reider D, Reider N. Effect of the dual endothelin receptor antagonist bosentan on Raynaud's phenomenon secondary to systemic sclerosis: a double-blind prospective, randomized, placebo-controlled pilot study. Rheumatology (Oxford). 2010;49(3):583-7.
40. Herrick AL, Philobos M. Pharmacological management of digital ulcers in systemic sclerosis - what is new? Expert Opin Pharmacother. 2023;24(10):1159-70.
41. Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J, Becker M, Kulak A, Allanore Y, et al. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1327-39.
42. Pope J, Fenlon D, Thompson A, Shea B, Furst D, Wells G, et al. Iloprost and cisaprost for Raynaud's phenomenon in progressive systemic sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;1998(2):CD000953.
43. Huisstede BM, Hoogvliet P, Paulis WD, van Middelkoop M, Hausman M, Coert JH, et al. Effectiveness of interventions for secondary Raynaud's phenomenon: a systematic review. Arch Phys Med Rehabil. 2011;92(7):1166-80.
44. Schioppo T, Scalone L, Cozzolino P, Mantovani L, Cesana G, De Lucia O, et al. Health-related quality of life burden in scleroderma patients treated with two different intravenous iloprost regimens. Reumatismo. 2019;71(2):62-7.
45. Curtiss P, Schwager Z, Cobos G, Lo Sicco K, Franks AG, Jr. A systematic review and meta-analysis of the effects of topical nitrates in the treatment of primary and secondary Raynaud's phenomenon. J Am Acad Dermatol. 2018;78(6):1110-8 e3.
46. Bredie SJ, Jong MC. No significant effect of ginkgo biloba special extract EGb 761 in the treatment of primary Raynaud phenomenon: a randomized controlled trial. J Cardiovasc Pharmacol. 2012;59(3):215-21.
47. Malenfant D, Catton M, Pope JE. The efficacy of complementary and alternative medicine in the treatment of Raynaud's phenomenon: a literature review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2009;48(7):791-5.
48. Yusuf MZ, Raslan Z, Atkinson L, Aburima A, Thomas SG, Naseem KM, et al. Prostacyclin reverses platelet stress fibre formation causing platelet aggregate instability. Sci Rep. 2017;7(1):5582.
49. Tingey T, Shu J, Smuczek J, Pope J. Meta-analysis of healing and prevention of digital ulcers in systemic sclerosis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013;65(9):1460-71.
50. Ingegnoli F, Schioppo T, Allanore Y, Caporali R, Colaci M, Distler O, et al. Practical suggestions on intravenous iloprost in Raynaud's phenomenon and digital ulcer secondary to systemic sclerosis: Systematic literature review and expert consensus. Semin Arthritis Rheum. 2019;48(4):686-93.
51. Zorginstituut Nederland. Iloprost (intraveneus) [Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/i/iloprost__intraveneus_.
52. Fiessinger JN, Schafer M. Trial of iloprost versus aspirin treatment for critical limb ischaemia of thromboangiitis obliterans. The TAO Study. Lancet. 1990;335(8689):555-7.
53. Bellando-Randone S, Bruni C, Lepri G, Fiori G, Bartoli F, Conforti ML, et al. The safety of iloprost in systemic sclerosis in a real-life experience. Clin Rheumatol. 2018;37(5):1249-55.
54. Jamart C, Levesque H, Thietart S, Fain O, Riviere S, Benhamou Y, et al. Iloprost Duration for Digital Ulcers in Systemic Sclerosis: French Retrospective Study at Two Centers and Literature Review. Front Med (Lausanne). 2022;9:878970.
55. Rademaker M, Cooke ED, Almond NE, Beacham JA, Smith RE, Mant TG, et al. Comparison of intravenous infusions of iloprost and oral nifedipine in treatment of Raynaud's phenomenon in patients with systemic sclerosis: a double blind randomised study. BMJ. 1989;298(6673):561-4.
56. Lee EY, Park JK, Lee W, Kim YK, Park CS, Giles JT, et al. Head-to-head comparison of udenafil vs amlodipine in the treatment of secondary Raynaud's phenomenon: a double-blind, randomized, cross-over study. Rheumatology (Oxford). 2014;53(4):658-64.
57. Fries R, Shariat K, von Wilmowsky H, Bohm M. Sildenafil in the treatment of Raynaud's phenomenon resistant to vasodilatory therapy. Circulation. 2005;112(19):2980-5.
58. Herrick AL, van den Hoogen F, Gabrielli A, Tamimi N, Reid C, O'Connell D, et al. Modified-release sildenafil reduces Raynaud's phenomenon attack frequency in limited cutaneous systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2011;63(3):775-82.
59. Shenoy PD, Kumar S, Jha LK, Choudhary SK, Singh U, Misra R, et al. Efficacy of tadalafil in secondary Raynaud's phenomenon resistant to vasodilator therapy: a double-blind randomized cross-over trial. Rheumatology (Oxford). 2010;49(12):2420-8.
60. Ntelis K, Gkizas V, Filippopoulou A, Davlouros P, Alexopoulos D, Andonopoulos AP, et al. Clopidogrel treatment may associate with worsening of endothelial function and development of new digital ulcers in patients with systemic sclerosis: results from an open label, proof of concept study. BMC Musculoskelet Disord. 2016;17:213.
61. Ross L, Maltez N, Hughes M, Schoones JW, Baron M, Chung L, et al. Systemic pharmacological treatment of digital ulcers in systemic sclerosis: a systematic literature review. Rheumatology (Oxford). 2023;62(12):3785-800.
62. Vitse J, Tchero H, Meaume S, Dompmartin A, Malloizel-Delaunay J, Geri C, et al. Silver Sulfadiazine and Cerium Nitrate in Ischemic Skin Necrosis of the Leg and Foot: Results of a Prospective Randomized Controlled Study. Int J Low Extrem Wounds. 2018;17(3):151-60.
63. Zorginstituut Nederland. Zilversulfadiazine/ceriumnitraat [Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/z/zilversulfadiazine_ceriumnitraat.
64. Bogoch ER, Gross DK. Surgery of the hand in patients with systemic sclerosis: outcomes and considerations. J Rheumatol. 2005;32(4):642-8.
65. Costedoat I, Masson M, Barnetche T, Duffau P, Lazaro E, Richez C, et al. Locoregional Treatments for Digital Ulcers in Systemic Sclerosis: A Systematic Review. Acta Derm Venereol. 2021;101(6):adv00478.
66. Suliman YA, Campochiaro C, Hughes M, Schoones JW, Giuggioli D, Moinzadeh P, et al. Surgical management of digital ulcers in systemic sclerosis: A systematic literature review. Semin Arthritis Rheum. 2023;63:152266.
67. Shammas RL, Hwang BH, Levin LS, Richard MJ, Ruch DS, Mithani SK. Outcomes of sympathectomy and vascular bypass for digital ischaemia in connective tissue disorders. J Hand Surg Eur Vol. 2017;42(8):823-6.
68. Chen SH, Lien PH, Lee CH, Huang RW, Hsu CC, Lin CH, et al. Neurectomy of the Nerve of Henle Associated with Periarterial Sympathectomy for Management of Intractable Raynaud Phenomenon. Plast Reconstr Surg. 2024;153(6):1333-44.
69. Mouthon L, Mestre-Stanislas C, Berezne A, Rannou F, Guilpain P, Revel M, et al. Impact of digital ulcers on disability and health-related quality of life in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2010;69(1):214-7.
70. Hughes M, Alcacer-Pitarch B, Allanore Y, Baron M, Boin F, Bruni C, et al. Digital ulcers: should debridement be a standard of care in systemic sclerosis? Lancet Rheumatol. 2020;2(5):e302-e7.
71. Hughes M, Alcacer-Pitarch B, Gheorghiu AM, Praino E, Sandler RD, Tavor Y, et al. Digital ulcer debridement in systemic sclerosis: a systematic literature review. Clin Rheumatol. 2020;39(3):805-11.
72. Lebedoff N, Frech TM, Shanmugam VK, Fischer A, Erhardt D, Kolfenbach J, et al. Review of local wound management for scleroderma-associated digital ulcers. J Scleroderma Relat Disord. 2018;3(1):66-70.
73. Campochiaro C, Suliman YA, Hughes M, Schoones JW, Giuggioli D, Moinzadeh P, et al. Non-surgical local treatments of digital ulcers in systemic sclerosis: a systematic literature review. Semin Arthritis Rheum. 2023;63:152267.
74. Motegi S, Yamada K, Toki S, Uchiyama A, Kubota Y, Nakamura T, et al. Beneficial effect of botulinum toxin A on Raynaud's phenomenon in Japanese patients with systemic sclerosis: A prospective, case series study. J Dermatol. 2016;43(1):56-62.
75. Foeldvari I, Torok KS, Anton J, Blakley M, Constantin T, Cutolo M, et al. Best clinical practice in the treatment of juvenile systemic sclerosis: expert panel guidance - the result of the International Hamburg Consensus Meeting December 2022. Expert Rev Clin Immunol. 2024;20(4):387-404.
76. Costa E, Cunha-Santos F, Dourado E, Oliveira D, Falzon L, Romao V, et al. Systematic literature review to inform the Portuguese recommendations for the management of Raynaud's phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis and other connective tissue diseases. ARP Rheumatol. 2024;3(Apr-Jun):128-44.
77. Coveliers H, Hoexum F, Rauwerda JA, Wisselink W. Endoscopic thoracic sympathectomy for upper limb ischemia. A 16 year follow-up in a single center. Surgeon. 2016;14(5):265-9.
78. Colen DL, Ben-Amotz O, Stephanie T, Serebrakian A, Carney MJ, Gerety PA, et al. Surgical Treatment of Chronic Hand Ischemia: A Systematic Review and Case Series. J Hand Surg Asian Pac Vol. 2019;24(3):359-70.
79. Yu F, Liu Y, Zhang C, Pang B, Zhang D, Zhao W, et al. Efficacy analysis of minimally invasive surgery for Raynaud's syndrome. BMC Surg. 2023;23(1):313.
80. Henness S, Wigley FM. Current drug therapy for scleroderma and secondary Raynaud's phenomenon: evidence-based review. Curr Opin Rheumatol. 2007;19(6):611-8.
81. Walker KM, Pope J, participating members of the Scleroderma Clinical Trials C, Canadian Scleroderma Research G. Treatment of systemic sclerosis complications: what to use when first-line treatment fails--a consensus of systemic sclerosis experts. Semin Arthritis Rheum. 2012;42(1):42-55.
82. Zandman-Goddard G, Tweezer-Zaks N, Shoenfeld Y. New therapeutic strategies for systemic sclerosis--a critical analysis of the literature. Clin Dev Immunol. 2005;12(3):165-73.
83. Hughes M, Ong VH, Anderson ME, Hall F, Moinzadeh P, Griffiths B, et al. Consensus best practice pathway of the UK Scleroderma Study Group: digital vasculopathy in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2015;54(11):2015-24.
84. Levien TL. Phosphodiesterase inhibitors in Raynaud's phenomenon. Ann Pharmacother. 2006;40(7-8):1388-93.
85. Fernandez-Codina A, Walker KM, Pope JE, Scleroderma Algorithm G. Treatment Algorithms for Systemic Sclerosis According to Experts. Arthritis Rheumatol. 2018;70(11):1820-8.
86. Opitz C, Klein-Weigel PF, Riemekasten G. Systemic sclerosis - a systematic overview: part 2 - immunosuppression, treatment of SSc-associated vasculopathy, and treatment of pulmonary arterial hypertension. Vasa. 2011;40(1):20-30.
87. Choi WS, Choi CJ, Kim KS, Lee JH, Song CH, Chung JH, et al. To compare the efficacy and safety of nifedipine sustained release with Ginkgo biloba extract to treat patients with primary Raynaud's phenomenon in South Korea; Korean Raynaud study (KOARA study). Clin Rheumatol. 2009;28(5):553-9.
88. van Middelkoop M, Huisstede BM, Glerum S, Koes BW. Effectiveness of interventions of specific complaints of the arm, neck, or shoulder (CANS): musculoskeletal disorders of the hand. Clin J Pain. 2009;25(6):537-52.
89. Muir AH, Robb R, McLaren M, Daly F, Belch JJ. The use of Ginkgo biloba in Raynaud's disease: a double-blind placebo-controlled trial. Vasc Med. 2002;7(4):265-7.
90. Stucker O, Pons C, Duverger JP, Drieu K, D'Arbigny P. Effect of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on the vasospastic response of mouse cutaneous arterioles to platelet activation. Int J Microcirc Clin Exp. 1997;17(2):61-6.
91. Nazzaro P, Di Carlo A. [Treatment of angiodystrophic skin diseases with ginkgo-biloba]. Minerva Med. 1973;64(79 Suppl):4198-200.
92. Shapiro SC, Wigley FM. Treating Raynaud phenomenon: Beyond staying warm. Cleve Clin J Med. 2017;84(10):797-804.
93. Steen V, Denton CP, Pope JE, Matucci-Cerinic M. Digital ulcers: overt vascular disease in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009;48 Suppl 3:iii19-24.
94. Hosseinbalam M, Nouri R, Farajzadegan Z, Mottaghi P. Effectiveness of bosentan in the treatment of systemic sclerosis-related digital ulcers: Systematic review and meta-analysis. J Res Med Sci. 2023;28:3.
95. Kotsis SV, Chung KC. A systematic review of the outcomes of digital sympathectomy for treatment of chronic digital ischemia. J Rheumatol. 2003;30(8):1788-92.
96. Satteson ES, Chung MP, Chung LS, Chang J. Microvascular Hand Surgery for Digital Ischemia in Scleroderma. J Scleroderma Relat Disord. 2020;5(2):130-6.
97. Elshabrawy AA, Elkassaby M, Abdelgawad MS, Atif E, Megahed A, Regal S. Outcomes of periarterial sympathectomy in patients with digital ischemia. Vascular. 2022;30(5):859-66.
98. Soberon JR, Jr., Greengrass RA, Davis WE, Murray PM, Feinglass N. Intermediate-term follow-up of chronically ill patients with digital ischemia treated with peripheral digital sympathectomy. Rheumatol Int. 2016;36(2):301-7.
99. Moran ME. Scleroderma and evidence based non-pharmaceutical treatment modalities for digital ulcers: a systematic review. J Wound Care. 2014;23(10):510-6.
100. Herrick A, van den Hoogen F, Gabrielli A, Tamimi N, Reid C, O’Connell D. Modified-release sildenafil reduces Raynaud’s attack frequency in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2009;60.

Tabellen met studiekarakteristieken

Fosfodiësterase-5 remmers (PDE-5i)

Systematische reviews

Eerste auteur, jaartal

Inhoud

Studiekwaliteit (kritische elementen AMSTAR-2)

Populatie

Interventie

Controle

Uitkomstmaten (relevant voor deze review)

Studieprotocol gebruikt

Adequate literatuursearch

Exclusie studies verantwoord

Risk of bias per individuele studie bepaald

Meta-analyse adequaat

Risk of bias geïnterpreteerd

Publicatiebias beoordeeld

Algeheel vertrouwen in resultaten review

Tingey, 2013(49)

3 RCTs

Sildenafil of tadalafil

Placebo

Genezen (verbetering of volledig) van bestaande ulcus

Nee

Redelijk

García de la Peña Lefebvre, 2015(21)

1 RCTs

Tadalafil

Placebo

Genezen bestaande ulcus, hand disability indexes van de HAQ

Nee

Matig

RCTs uit geïncludeerde studies

Eerste auteur, jaartal

Inhoud

Studiekwaliteit (Cochrane risk of bias)

Studie-design

Setting

Populatie

Interventie

Controle

Uitkomst-maten (relevant voor deze review)

Resultaten

Random sequence generation

Allocation concealment

Blinding of participants and personnel

Blinding of outcome assessment

Incomplete outcome data

Selective reporting

Other bias

Fries, 2005(57)

Dubbel blind cross-over trial (9 weken, waarvan 4 weken in elke arm met 1 week wash-out)

Poliklinisch, Duitsland

Patiënten met het fenomeen van Raynaud die niet goed reageerden op conventionele therapie

Sildenafil (n=16); waarvan 6 met DU

Placebo (n=16); waarvan 6 met DU

Verbetering en genezing DU

Bij 6/6 patiënten met DU werden ze zichtbaar kleiner (niet gemeten); bij 2/ 6 waren ze helemaal genezen; tijdens placebo geen verandering of verergering (niet gemeten)

Low risk of bias

Unclear risk of bias

Low risk of bias

High risk of bias^a

Low risk of bias

Herrick, 2011(58)

Dubbel blinde RCT

Poliklinisch, Engeland

Patiënten met Raynaud secundair aan lcSSc

Modified-release sildenafil 100 mg/dag voor 3 dagen, gevolgd door modified-release sildenafil 200 mg dagelijks gedurende 25 dagen (n=20)

Placebo (n=25)

Verbetering en genezing DU^b

Verbetering: 2/5 patiënten met DU hadden genezing onder sildenafil, 0/3 patiënten met DU hadden verbetering of genezing onder placebo

Low risk of bias

Shenoy, 2010(59)

Dubbel blinde cross-over trial (13 weken waarvan 6 weken in elke arm met 1 week wash-out)

Poliklinisch, India

Patiënten met SSc/MCTD met 4 of meer RP aanvallen per week ondanks vasodilatatie

Tadalafil 20mg om de dag (n=24)

Placebo (n=24)

Genezing van DU, nieuwe DU, antibiotica voor superinfectie

20/20 DU waren genezen na periode van tadalafil, 3/3 na placebo; 1 nieuwe DU tijdens tadalafil, 13 tijdens placebo; 2 patiënten kregen antibiotica voor superinfectie tijdens placebo, geen tijdens tadalafil

Low risk of bias

DU: digitale ulcera, lcSSc: gelimiteerd cutane systemische sclerose, MCTD: mixed connective tissue disease, RP: fenomeen van Raynaud, SSc: systemische sclerose. a. High risk of bias omdat de digitale ulcera alleen klinisch zijn beoordeeld als groter/kleiner en niet zijn gemeten of op een andere manier zijn geobjectiveerd, b. data uit abstract wat van toepassing is op genoemde artikel(100)

Geëxcludeerde studies op basis van full-tekst

Eerste auteur, jaartal	Reden van exclusie (één reden genoemd, meerdere redenen kunnen van toepassing zijn)
Campochiaro, 2023(73)	Niet de juiste interventie

Beoordelingsdatum en geldigheid

Publicatiedatum : 19-01-2026

Beoordeeld op geldigheid : 19-01-2026

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Internisten Vereniging - Allergologie en Klinische Immunologie
Nederlandse Internisten Vereniging - Vasculaire Geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland

Algemene gegevens

Herziening

De aan deze praktijkrichtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers ervan delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. Deze ontwikkelingen kunnen aanleiding zijn om (delen van) de richtlijn te herzien. Uiterlijk in 2030 bepaalt de Nederlandse Internisten Vereniging of deze richtlijn nog actueel is. Als nieuwe ontwikkelingen daartoe aanleiding geven, zal dit eerder gebeuren. Als de richtlijn geheel of gedeeltelijk moet worden herzien, wordt daarvoor een herzieningstraject gestart, met het instellen van een nieuwe richtlijnwerkgroep.

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence' gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Na autorisatie van de richtlijn door een beroepsvereniging, wordt de richtlijn gezien als deel van de ‘professionele standaard'. Aangezien de aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de ‘gemiddelde patiënt', kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie waar nodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden.

Financiering

De ontwikkeling van deze richtlijn is gefinancierd vanuit een toegekende projectsubsidie vanuit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). SKMS heeft geen invloed gehad op de inhoud van deze richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is het bieden van handvatten bij de behandeling van het secundair fenomeen

van Raynaud en daaraan gerelateerde digitale ulcera of kritieke ischemie in de tweede en derde lijn,

met als doel om de frequentie en duur van aanvallen van Raynaud te beperken, pijnklachten te verlichten,

digitale ulcera te voorkómen en/of te genezen, kritieke ischemie te verminderen en de kwaliteit van

leven positief te beïnvloeden.

Doelgroep (zorgverleners)

Deze richtlijn is bedoeld voor internisten, reumatologen, plastisch chirurgen, vaatchirurgen, verpleegkundig

specialisten, thoraxchirurgen, ziekenhuisapothekers en dermatologen, die patiënten met het

fenomeen van Raynaud behandelen in de tweede of derde lijn.

Doelgroep (patiënten)

De doelpopulatie van deze richtlijn zijn patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud, die onder

behandeling zijn in de tweede of derde lijn. Onder secundair fenomeen van Raynaud verstaan wij in

deze richtlijn patiënten bij wie sprake is van een onderliggende systemische auto-immuunziekte (zoals

systemische sclerose, mixed connective tissue disease, systemische lupus erythematodes, dermatoen

polymyositis, syndroom van Sjögren en reumatoïde artritis).

De differentiaaldiagnose bij het secundair fenomeen van Raynaud is uiteraard veel breder. Patiënten

met secundair fenomeen van Raynaud als gevolg van andere ziekten zoals hematologische ziektebeelden,

trombo-embolieën, vasculitiden en schade ten gevolge van trauma’s vallen buiten de scope van

deze richtlijn. De oorzakelijke behandeling (bijv. hematologisch, immuunsuppressie) van deze etiologieën

valt buiten beschouwing van deze richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling richtlijnwerkgroep

Deze richtlijn is ontwikkeld door een richtlijnwerkgroep bestaande uit de volgende personen:

Dr. Udo Mulder, internist-vasculair geneeskunde, UMC Groningen, namens de Nederlandse Vereniging van Internisten Vasculaire Geneeskunde (voorzitter)
Dr. Amaal Eman Abdulle, AIOS Interne Geneeskunde, fellow Vasculaire Geneeskunde, UMC Groningen, secretaris
Dr. Anniek van Roon, AIOS Reumatologie, Martini Ziekenhuis/UMC Groningen, secretaris
Dr. Mariska Tuut, epidemioloog/richtlijnmethodoloog, PROVA Varsseveld, methodologisch advies
Femke Bonte-Mineur, reumatoloog-klinisch immunoloog, Maasstad Ziekenhuis Rotterdam, namens de Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie
Dr. Zana Brkic, internist-allergoloog-immunoloog, ErasmusMC Rotterdam, namens de Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie
Jamy Pullen, patiëntvertegenwoordiger, namens de Nationale Vereniging voor Lupus, APS, Sclerodermie en MCTD
Dr. Mike Ruettermann, plastisch chirurg, UMC Groningen, namens de Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie NVPC
Dr. Ben Saleem, vaatchirurg, UMC Groningen, namens de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Sanne van Schaik-Mast, verpleegkundig specialist, UMC Utrecht, namens Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland
Dr. Anne Schouffoer, reumatoloog, HagaZiekenhuis Den Haag, namens de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Rita Schriemer, patiëntvertegenwoordiger, namens de Nationale Vereniging voor Lupus, APS, Sclerodermie en MCTD
Dr. Julia Spierings, reumatoloog, UMC Utrecht, namens de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Dr. Sanne van Wissen, internist-vasculair geneeskunde, OLVG Amsterdam, namens de Nederlandse Vereniging van Internisten Vasculaire Geneeskunde

De uitwerking van de uitgangsvragen m.b.v. systematisch literatuuronderzoek en aanvullende overwegingen in conceptteksten voor de richtlijn is voorbereid door Amaal Eman Abdulle en Anniek van Roon. Alle conceptteksten zijn meerdere malen besproken in vergaderingen van de richtlijnwerkgroep en in concept vastgesteld. Alle werkgroepleden zijn verantwoordelijk en stemmen in met de volledige tekst van deze richtlijn.

Alle richtlijnwerkgroepleden hebben een KNAW-belangenverklaring ingevuld. Hierbij is geen belemmering voor participatie in de richtlijnwerkgroep geconstateerd.

Voor de commentaarfase is de conceptrichtlijn voorgelegd aan een klankbordgroep, bestaande uit de volgende personen:

Cecile Bekkers, ziekenhuisapotheker, namens de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Dr. Folkert van Bruggen, huisarts, op persoonlijke titel
Dr. Meelad Habib, dermatoloog, namens de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Dr. Michiel Kuijpers, thoraxchirurg, namens de Nederlandse Vereniging van Thoraxchirurgie
Dr. Erik Serné, vasculair internist, namens de Nederlandse Internisten Vereniging
Dr. Madelon Vonk, reumatoloog, namens de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie

Belangenverklaringen

Naam	Hoofdfunctie	Nevenfuncties	Persoonlijke financiële belangen	Persoonlijke relaties	Extern gefinancierd onderzoek	Intellectuele belangen en reputatie	Overige belangen
Udo Mulder	Internist	(mede)secretaris werkgroep systemische sclerose SANL, onbetaald voorzitter werkgroep vasculitis NVIVG, onbetaald opleider, sectielid vasculaire geneeskunde NIV, onbetaald adviseur UMCG spin-off bedrijf TS vascular	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Amaal Eman Abdulle	Arts-assistent in opleiding tot internist	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Anniek van Roon	Arts-assistent in opleiding tot reumatoloog	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Mariska Tuut	Zelfstandig richtlijnmethodoloog, PROVA	Buitenpromovenda CAPHRI, Maastricht University (Guideline development on healthcare related testing) - onbetaald Lid ZonMw programmacommissie Richtlijnen Jeugdgezondheidszorg - vacatiegelden Lid ZonMw programmacommissie Beter Thuis - vacatiegelden Lid ZonMw programmacommissie Verbetering kwaliteit Poortwachtersproces - vacatiegelden Lid organisatiecomité GENEVER - onbetaald
Femke Bonte-Mineur	Reumatoloog, internist-klinisch immunoloog	2021 tweemaal nascholing ILD bij systeemziekten voor verpleegkundigen, gesponsord door Boehringer, inhoud onafhankelijk 2021 eenmalig Nascholingsmagazine Longziekten Special PF-ILD, tijdschrift iDoctor, inhoud onafhankelijk 2019 - heden ACR Naderhand, jaarlijks congres, programmacommissie, gesponsord door Novartis, inhoud onafhankelijk 2018 ACR Naderhand, jaarlijks congres, programmacommissie, gesponsord door Roche, inhoud onafhankelijk	Geen	Geen	2020-2021 Hands-on onderzoek zilverhandschoenen, gezamenlijk LUMC Maasstad HAGA Zuyderland	Maasstad STZ centrum voor systeemziekten	Geen
Zana Brkic	Internist allergoloog-klinisch immunoloog	Speaker fee: Santen, Janssen, Novartis, AstraZeneca	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Jamy Pullen	Vrijwilliger NVLE	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Mike Ruettermann	Plastisch chirurg/ Handchirurg UMCG (Nederland) 0,5 FTE (loondienst) HPC Oldenburg (Hand- en plastische chirurgie) Duitsland 0,5 FTE (zelfstandig)	Editor 'Journal of Hand Surgery European Volume', werkgever: British Society for Surgery of The Hand	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Ben Saleem	Vaatchirurg	Commissie lid vaatdagen voorzitter vaatprothese infectie werkgroep	Geen	Geen	Lemaitre onderzoek naar bio materialen bij vaatprothese infectie	Geen	Geen
Sanne van Schaik-Mast	Verpleegkundig specialist	Werkgroeplid richtlijn systemische sclerose	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Anne Schouffoer	Reumatoloog	Geen	Geen	Geen	Deelname aan Hands On studie, multicenter vanuit LUMC naar effect van zilverhandschoenen op Raynaud bij Systemische Sclerose Studie onafhankelijk uitgevoerd, Sponsor Skafit (leverancier zilverhandschoenen)	Geen	Geen
Rita Schriemer	Vrijwilliger NVLE Projectmedewerker Sint Maartenskliniek	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Julia Spierings	Reumatoloog	Honorary Professor in Royal Free Hospital - University College London (onbetaald)	Geen	Geen	Deelname aan studies die medegefinancierd zijn door: ReumaNederland, ZonMW, Boerhinger Ingelheim BV en Miltenyi BV	Geen	Geen
Sanne van Wissen	Internist	Lid bestuur NVIVG, lid werkgroep vasculitis NVIVG (onbetaald)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Het patiëntenperspectief in deze richtlijn is gewaarborgd door deelname van twee vertegenwoordigers van de Nationale Vereniging voor Lupus, Aps, Sclerodermie en MCTD aan de richtlijnwerkgroep. Bijvoorbeeld bij het vaststellen van relevante uitkomstmaten en het formuleren van de aanbevelingen zijn telkens expliciet de waarden en voorkeuren van patiënten meegenomen.

Een samenvatting van de richtlijn en informatie voor patiënten zijn per module opgenomen in de bijlagen.

Implementatie

De ontwikkeling van een nieuwe richtlijn is niet los te zien van de invoering ervan. Bij alle fasen van de ontwikkeling van de richtlijn wordt daarom rekening gehouden met de implementatie. Zo is bij het vaststellen van de knelpunten gekeken naar knelpunten uit de praktijk, waarvan het veld graag wil dat ze opgelost worden. Ook bij het formuleren van aanbevelingen wordt rekening gehouden met de implementeerbaarheid daarvan. In het implementatieplan, behorend bij de richtlijn, worden belemmerende en bevorderende factoren voor invoering van de richtlijn besproken.

Een implementatieplan van deze klinische praktijkrichtlijn is per module opgenomen in de bijlagen.

Een samenvatting van de richtlijn en informatie voor patiënten zijn per module opgenomen in de bijlagen.

Een bijlage met vastgestelde kennislacunes – derhalve aanbevelingen voor nader wetenschappelijk onderzoek – is per module opgenomen in de bijlagen.

Werkwijze

De ontwikkeling van deze richtlijn is uitgevoerd volgens de criteria die zijn beschreven in het AGREE-II instrument en het document Richtlijnen 2.0.(2, 3) Daarbij is gewerkt volgens de GRADE methodiek, waarbij gebruik is gemaakt van GRADEpro voor het opstellen van de GRADE evidence profielen.(4, 5)

Knelpuntenanalyse

Aan de hand van voor de financieringsaanvraag van deze richtlijn opgestelde knelpunten is in de eerste vergadering van de richtlijnwerkgroep gediscussieerd over knelpunten die in de richtlijn aan de orde zouden moeten komen. Daarbij heeft de richtlijnwerkgroep ervoor gekozen te focussen op knelpunten in de behandeling van patiënten met het fenomeen van Raynaud.

De door de richtlijnwerkgroep vastgestelde knelpunten zijn:

Tweedelijns niet-medicamenteuze behandelopties om chronische pijn(klachten) bij het secundair fenomeen van Raynaud onder controle te krijgen (bijvoorbeeld leefstijl interventies, chirurgische en anesthesiologische interventies, revalidatie/fysio/bewegingstherapie, gedrags- en cognitieve interventies)
Tweedelijns medicamenteuze behandelopties ter vermindering van ernst en frequentie van (pijn)klachten van Raynaud aanvallen (bijvoorbeeld nifedipine, orale vasodilatatore middelen anders dan nifedipine, pde-5 remmers, prostaglandine analogen) bij patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud
Behandelopties ter bevordering van genezing en/of preventie van digitale ulcera en verminderen van kritieke ischemie (bijvoorbeeld pde-5 remmers, iloprost schema’s, chirurgische en anesthesiologische interventies) bij patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud
Organisatie van zorg rondom de behandelingen van het secundair fenomeen van Raynaud (inclusief wondzorg, regionale inbedding en samenwerking)

Uitgangsvragen

Op basis van de knelpuntenanalyse zijn uitgangsvragen opgesteld en door de richtlijnwerkgroep besproken en geaccordeerd. Bij de uitgangsvragen zijn patiëntrelevante uitkomstmaten vastgesteld.

De volgende uitgangsvragen worden in deze richtlijn behandeld:

Knelpunt	Uitgangsvragen
Niet-medicamenteuze behandelopties t.a.v. van ernst en frequentie van Raynaud aanvallen	Zijn niet-medicamenteuze behandelopties (zoals leefregels en educatie, beweegadviezen, psychologische interventies) geïndiceerd bij patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud? Leefregels en educatie (o.a. koude preventie, voorkomen van ondergewicht, voedingsmaatregelen, stop roken, signalering pre-ischemie) Beweegadviezen (o.a. revalidatie/fysio/bewegingstherapie) Psychologische interventies t.b.v. stressreductie: gedrags- en cognitieve interventies Is thoracale sympathectomie geïndiceerd bij patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud?
Medicamenteuze behandelopties ter vermindering van ernst en frequentie van Raynaud aanvallen	Welke medicamenteuze behandelingen worden aanbevolen bij patiënten met het secundair fenomeen van Raynaud om de ernst van de aanvallen, frequentie van de aanvallen en pijn te verminderen? Medicamenteuze opties: calciumantagonist, ACE-remmers, angiotensinereceptorblokkers, alfablokkers, fosfodiësterase-5-inhibitors, serotonineheropnameremmers, endotheline receptor antagonisten, intraveneuze prostacyclines, topicale nitraten, ginkgo biloba.
Behandelopties t.b.v. genezing en/of preventie van digitale ulcera en verminderen van kritieke ischemie	Welke medicamenteuze behandelingen worden aanbevolen voor het bevorderen van genezing van digitale ulcera en/of kritieke ischemie bij het secundair fenomeen van Raynaud? Medicamenteuze opties: intraveneuze prostacyclines, calciumantagonisten, endotheline receptor antagonisten, fosfodiësterase-5-inhibitors, trombocytenaggregatieremmers, topicale nitraten Welke lokale behandeling (incl. botulinetoxine A) wordt aanbevolen voor digitale ulcera en kritieke ischemie? Welke chirurgische interventies (thoracale/perifere sympathectomie) worden aanbevolen in de behandeling van digitale ulcera en kritieke ischemie?
Organisatie van zorg rondom de behandelingen	Welke zorgverleners kunnen betrokken worden bij patiënten met secundair fenomeen van Raynaud? Hoe kan de organisatie van zorg het beste ingericht zijn? Welke zorgverleners kunnen betrokken worden bij patiënten met digitale ulcera/kritieke ischemie?

Bij de uitwerking van de uitgangsvragen zijn verschillende subuitgangsvragen/zoekvragen uitgewerkt, zie daarvoor de inhoudelijke hoofdstukken van deze richtlijn.

Literatuuronderzoek

Voor elke medisch inhoudelijke uitgangsvraag zijn PICO’s uitgewerkt binnen de richtlijnwerkgroep, waarna het literatuuronderzoek is uitgevoerd. Specificaties hiervan zijn beschreven in de betreffende hoofdstukken per uitgangsvraag. Over het algemeen is gezocht in PubMed, waarbij gezocht is naar combinaties van gecontroleerde trefwoorden en vrije tekst. Daarnaast is de literatuurselectie uitgevoerd met tevoren vastgestelde selectiecriteria in twee stappen: eerst op basis van titel en abstract en daarna op basis van de volledige tekst. De geïncludeerde artikelen zijn beoordeeld op kwaliteit en inhoud en samengevat in tabellen met studiekarakteristieken en beschreven in de tekst van de hoofdstukken. De kracht van het wetenschappelijke bewijs is beoordeeld volgens de GRADE methodiek.(4, 5) GRADE evidence profielen, gemaakt met de guidelinedevelopment tool per uitgangsvraag zijn weergegeven (zie de betreffende hoofdstukken). Op basis van de evidence zijn conclusies geformuleerd, voorzien van een gradering volgens de GRADE methodiek. De betekenis van deze gradering is als volgt:

GRADE	Symbool	Definitie
Hoog	⊕⊕⊕⊕	Het werkelijke effect ligt dicht bij het geschatte effect
Redelijk	⊕⊕⊕O	Het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect, maar kan daar substantieel van verschillen
Laag	⊕⊕OO	Het werkelijke effect kan substantieel verschillen van het geschatte effect
Zeer laag	⊕OOO	Het werkelijke effect verschilt zeer waarschijnlijk substantieel van het geschatte effect

De gevonden literatuur behandelt veelal patiënten met systemische sclerose; de richtlijnwerkgroep acht de resultaten daarvan ook toepasbaar op andere reumatische aandoeningen met het secundair fenomeen van Raynaud op basis van vasculopathie.

Van evidence naar aanbevelingen

In de klinische besluitvorming zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten van belang. Dit betreft onder meer waarden en voorkeuren van patiënten, kosten, balans tussen gewenste en ongewenste effecten van interventies en organisatorische aspecten.(6, 7) Op basis van de evidence en de overige overwegingen zijn vervolgens door de richtlijnwerkgroep aanbevelingen geformuleerd.

Alle conceptteksten zijn meerdere malen besproken in vergaderingen van de richtlijnwerkgroep en in concept vastgesteld. Alle werkgroepleden zijn verantwoordelijk en stemmen in met de volledige tekst van deze richtlijn.

Commentaar- en autorisatiefase

In oktober 2025 is de richtlijn ter commentaar voorgelegd aan de volgende partijen:

ARCH – Autoimmune Research and Collaboration Hub
Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd
Nationale Vereniging voor Lupus, Aps, Sclerodermie en MCTD
Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Associatie Physician Assistants
Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Thoraxchirurgie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuizen
Reuma Nederland
Samenwerkende Topklinische Ziekenhuizen
Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland
Zelfstandige Klinieken Nederland
Zorginstituut Nederland
Zorgverzekeraars Nederland

Het commentaar uit de commentaarronde is geanalyseerd door de richtlijnwerkgroep en verwerkt in de definitieve versie van de richtlijn, waarbij de verwerking van de commentaren is teruggekoppeld aan de indieners ervan. De definitieve versie van de richtlijn is ter autorisatie voorgelegd.

De belangrijkste aanpassingen n.a.v. de commentaarronde zijn:

Diverse aanpassingen ter verduidelijking en verhoging v.d. consistentie v.d. tekst
Duidelijker aangegeven dat er op basis van evidence geen specifieke voorkeur is aan te geven voor een bepaald type materiaal voor het behouden van warmte.
Gespecificeerd bij de behandeling met calciumantagonisten dat het om medicatie met vertraagde afgifte gaat.
In de tekst zijn gebruikelijke doseringen van PDE-5 remmers toegevoegd. Ook is specifiek toegevoegd dat deze middelen bij kritieke ischemie niet primair worden aanbevolen.
In de tekst zijn overwegingen t.a.v. infusieschema’s van intraveneuze prostacycline analogen toegevoegd. Ook is specificatie v.d. behandelduur bij kritieke ischemie toegevoegd in de aanbeveling.
Toevoeging van expliciete monitoringsaanbeveling bij preventieve behandeling met endotheline receptor antagonisten.
Aanpassing v.d. aanbeveling (incl. onderbouwing) m.b.t. perifere sympathectomie bij patiënten met digitale ulcera en/of kritieke ischemie (incl. diagnostiek en behandeling onderhoudende factoren en striktere formulering v.d. randvoorwaarden).
Specificatie v.d. randvoorwaarden voor behandeling met botulinetoxine A injecties.

Zoekverantwoording

Fosfodiësterase-5 remmers (PDE-5i)

Database: Medline – datum: 20-11-2023 – systematische reviews

Zoek nummer	Vraag	Aantal resultaten	Toelichting
4	#1 and #2 and #3	45	Combinatie
3	“Digital ulcer” [Title/Abstract] OR “Digital isch” [Title/Abstract] OR “critical isch*”[Title/Abstract]	3 165	Zoekblok digitale ulcera of kritieke ischemie
2	“search*” [Title/Abstract] OR “meta-analysis” [Publication Type] OR “meta analysis” [Title/Abstract] OR “meta analysis” [MeSH Terms] OR “review” [Publication Type] OR “diagnosis” [MeSH Subheading] OR “associated” [Title/Abstract]	10 815 403	Zoekblok systematische reviews
1	“Phosphodiesterase 5 Inhibitors”[Mesh] OR “phosphodiesterase inhibitors”[Title/Abstract] OR “PDE-5 inhibitors”[Title/Abstract] OR “sildenafil”[Title/Abstract] OR “tadalafil”[Title/Abstract] OR “vardenafil”[Title/Abstract] OR “avanafil”[Title/Abstract]	13 581	Zoekblok PDE-5 remmers

Richtlijnendatabase

Behandeling secundair Raynaud en digitale ulcera

Behandeling secundair Raynaud en digitale ulcera

Fosfodiësterase-5 remmers (PDE-5i)

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Tabellen met studiekarakteristieken

Beoordelingsdatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Behandeling secundair Raynaud en digitale ulcera

Behandeling secundair Raynaud en digitale ulcera

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies / Summary of Findings

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Tabellen met studiekarakteristieken

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies