Systemische corticosteroïden bij COPD

Beoordeeld: 01-01-2017

Uitgangsvraag

Wanneer is het voorschrijven van systemische corticosteroïden geïndiceerd bij patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis wegens een COPD-longaanval?

Aanbeveling

Geef aan patiënten opgenomen voor een COPD-longaanval systemische corticosteroïden, bij voorkeur in een dosering van 40 mg prednisolon per dag en in eerste instantie gedurende vijf dagen. Een afbouwschema daarna kan overwogen worden.

Behandel COPD longaanvallen die qua ernst non-invasief beademd moeten worden of op de IC worden opgenomen met systemische corticosteroïden bij voorkeur minimaal 40 mg prednisolon en doorgaans langer dan vijf dagen.

Geef systemische corticosteroïden bij voorkeur oraal in plaats van intraveneus.

Controleer de bloedsuiker bij patiënten met systemisch gebruik van corticosteroïden op de volgende wijze:

Bij patiënten zonder pre-existente diabetes mellitus: controleer twee keer per week de waarde na de maaltijd (lunch /avondeten) door middel van 2-puntscurve, in ieder geval binnen de eerste 48 uur na opname.
Bij patiënten met diabetes mellitus: 4-punts dagcurve aanvragen en overweeg internist in consult.

Stop het gebruik van inhalatiecorticosteroïden niet om reden van het tevens geven van systemische corticosteroïden.

Overwegingen

Systemische corticosteroïden kunnen naast gunstige effecten ook aanzienlijke bijwerkingen hebben. Deze balans dient in het oog gehouden te worden. Voor de meest opgenomen patiënten ligt deze balans ten gunste van wel geven, maar hoe korter en lager, des te geringer het risico op bijwerkingen. Patiënten hebben veel angst voor de bijwerkingen en hebben het gevoel dat corticosteroïden zieker maken.

Goede communicatie over gebruik en effecten van corticosteroïden naar patiënt (en naaste) is daarom belangrijk.

De werkgroep adviseert uit praktische overwegingen om door te gaan met de thuismedicatie, waaronder de ICS, om de inhalatietechniek te monitoren en discontinuïteit te voorkomen (zie ook module bronchusverwijders).

Studies naar het uitsluiten van steroïden versus abrupt stoppen bij patiënten met COPD longaanvallen zijn niet verricht. Bij astma is er één studie (bij 35 patiënten) die aangeeft dat abrupt stoppen zonder weerslag van bijnierinsufficiëntie gedaan kan worden (O'Driscoll, 1993). Dit resultaat suggereert dat dit mogelijk ook geldt bij patiënten met COPD.

Er is één Nederlandse studie met de vergelijking oraal versus intraveneus prednisolon. Daarin werd geen meerwaarde van intraveneus aangetoond op kans op falen van de behandeling. In die studie werd dubbelblind toegediend, dus ook aan degenen die oraal kregen. De werkgroep verwacht dat bij orale toediening patiënten eerder gemobiliseerd zullen worden, en wellicht ook dat patiënten minder snel opgenomen zullen worden (oraal kan even goed thuis) en sneller ontslagen (kuur kan thuis afgemaakt worden). De werkgroep geeft orale toediening dus de voorkeur.

Er zijn twee redenen om de voorkeur te geven aan prednisolon boven prednison. Ten eerste is prednison farmacologisch inactief en pas werkzaam na omzetting in prednisolon. Daarom heeft prednisolon zeker de voorkeur bij patiënten met zeer ernstige leverfunctiestoornissen. Bovendien is prednisolon bij hoge orale doseringen patiëntvriendelijker aangezien voor prednison een grotere hoeveelheid tabletten vereist is (tenzij bij magistrale bereiding).

Het geven van inhalatiecorticosteroïden versus oraal corticosteroïden tijdens een opname voor COPD is in twee studies onderzocht. In de eerste werd 2 mg vernevelde budesonide elke zes uur vergeleken met 30 mg oraal prednisolon en met placebo bij 199 in het ziekenhuis opgenomen patiënten met een COPD-longaanval (Maltais, 2002). Er was geen significant verschil in verbetering in FEV₁ tussen de twee actieve armen; wel kwam vaker hyperglycaemie voor bij gebruik van prednisolon. In de tweede studie werd 4 maal daags 1,5 mg budesonide per verneveling vergeleken met 40 mg prednisolon subcutaan en met placebo. Beide steroïde armen gaven snellere verbeteringen in FEV₁ en PaO₂dan placebo. Wel was de opnameduur mogelijk iets langer na behandeling met budesonide versus prednisolon, en waren er juist meer patiënten met hyperglycaemie na behandeling met prednisolon. Vooralsnog lijkt inhalatie met hoge doses inhalatiecorticosteroïden dus niet inferieur aan systemisch corticosteroïden onder deze omstandigheden. Bij ontbreken van goede vergelijkende studies over hoogte en duur, kiest de werkgroep voor het bewezen goede schema van Leuppi (2013).

Onderbouwing

Achtergrond

Het grootste deel van alle patiënten opgenomen met een COPD-longaanval krijgt in Nederland systemische corticosteroïden. De dosering, duur, en toedieningsvorm variëren echter aanzienlijk binnen Nederland. Gezien de frequentie van opnames als gevolg van een COPD-longaanval en gezien het bijwerkingenprofiel van systemische corticosteroïden is deze variatie opmerkelijk.

Het doel van deze uitgangsvraag is duidelijkheid te verkrijgen in de effectiviteit van het systemische corticosteroïden bij patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis na een COPD-longaanval.

Conclusies

Vergelijking 1: systemische corticosteroïden versus placebo

Hoog

GRADE

De kans op het falen van de behandeling is lager bij behandeling met systemische corticosteroïden dan bij placebo voor een longaanval in COPD patiënten opgenomen in het ziekenhuis.

Bronnen (Bullard, 1996; Chen, 2005; Davies, 1999; Emerson, 1989; Maltais, 2002; Niewoehner, 1999; Wood-Baker, 1998)

Laag

GRADE

Het gebruik van systemische corticosteroïden lijkt de kans op een terugval te verkleinen ten opzichte van placebo in COPD patiënten opgenomen voor een longaanval.

Bronnen (Chen, 2005; Davies, 1999; Gunen, 2007; Niewoehner, 1999)

Zeer laag

GRADE

De kans om te overlijden binnen 30 dagen is niet verschillend tussen behandeling met systemische corticosteroïden of met placebo in COPD patiënten opgenomen voor een longaanval.

Bronnen (Abroug, 2014; Albert, 1980; Alia, 2011; Bullard, 1996; Davies, 1999; Gunen, 2007; Maltais, 2002; Niewoehner, 1999; Wood-Baker, 1998)

Hoog

GRADE

FEV₁ neemt toe onder behandeling met systemische corticosteroïden vergeleken met placebo voor longaanval in COPD patiënten opgenomen in het ziekenhuis.

Bronnen (Albert, 1980; Bullard, 1996; Davies, 1999; Maltais, 2002; Niewoehner, 1999; Thompson, 1996; Wood-Baker, 1998)

Matig

GRADE

Opgenomen patiënten

In COPD patiënten met een longaanval onder behandeling met systemische corticosteroïden is de opname duur korter dan met placebo.

Bronnen (Niewoehner, 1999; Wood-Baker, 1998)

Zeer laag

GRADE

IC patiënten

COPD patiënten met een longaanval opgenomen op de IC onder behandeling met systemische corticosteroïden zijn mogelijk langer opgenomen dan bij gebruik van placebo.

Bronnen (Abroug, 2014; Alia, 2011)

Hoog

GRADE

Het risico op hyperglycaemie is verhoogd onder behandeling van systemische corticosteroïden vergeleken met placebo in COPD patiënten opgenomen voor een longaanval.

Bronnen (Abroug, 2014; Alia, 2011; Davies, 1999; Maltais, 2002; Niewohner, 1999)

Laag

GRADE

Het is noch aan te tonen noch uit te sluiten dat behandeling met systemische corticosteroïden geassocieerd is met hypertensie in opgenomen patiënten met een COPD-longaanval.

Bronnen (Alia, 2011; Niewoehner, 1999)

Vergelijking 2: Intraveneuze corticosteroïden versus orale corticosteroïden

LAAG

Er is mogelijk geen verschil in het falen van behandeling bij gebruik van systemische corticosteroïden via IV vergeleken met orale toediening in COPD patiënten opgenomen in het ziekenhuis met een longaanval.

Bronnen (De Jong, 2007)

LAAG

Er is mogelijk geen verschil in het krijgen van een terugval bij gebruik van systemische corticosteroïden via IV vergeleken met orale toediening in COPD patiënten opgenomen in het ziekenhuis met een longaanval.

Bronnen (De Jong, 2007)

LAAG

Het risico om te overlijden is mogelijk verhoogd bij IV toediening van systemische corticosteroïden vergeleken met orale toediening in COPD patiënten opgenomen voor een longaanval.

Bronnen (De Jong, 2007)

LAAG

Het effect op de FEV₁ is mogelijk niet verschillend bij IV of orale toediening van systemische corticosteroïden in COPD patiënten opgenomen voor een longaanval.

Bronnen (De Jong, 2007)

LAAG

COPD-patiënten opgenomen voor een longaanval onder behandeling van systemische corticosteroïden via IV zijn mogelijk meer dan een halve dag langer opgenomen dan patiënten die systemische corticosteroïden oraal krijgen.

Bronnen (De Jong, 2007)

Vergelijking 3: Duur en dosering van behandeling met systemische corticosteroïden

LAAG

Het risico op het falen van behandeling is mogelijk verlaagd bij een kortere duur van behandeling met orale systemische corticosteroïden vergeleken met een langere duur in COPD patiënten opgenomen voor een longaanval.

Bronnen (Leuppi, 2013)

ZEER LAAG

Het is noch aan te tonen noch uit te sluiten dat een kortere duur van behandeling met systemische corticosteroïden leidt tot een verlaging van het risico op mortaliteit vergeleken met een langere duur in COPD patiënten opgenomen voor een longaanval.

Bronnen (Leuppi, 2013; Niewoehner, 1999)

ZEER LAAG

Het is niet uitgesloten dat een kortere duur van behandeling met systemische corticosteroïden leidt tot mindere of tragere verbetering in longfunctie in COPD patiënten opgenomen voor een longaanval.

Bronnen (Leuppi, 2013; Sayiner, 2001)

ZEER LAAG

Het risico op hyperglycaemie lijkt niet geassocieerd te zijn met duur van behandeling in patiënten die systemische corticosteroïden krijgen tijdens de opname voor een longaanval.

Bronnen (Leuppi, 2013; Niewoehner, 1999; Sayiner, 2001)

ZEER LAAG

Het is noch aan te tonen noch uit te sluiten dat hypertensie geassocieerd is met kortere of langere duur van behandeling met systemische corticosteroïden voor een COPD-longaanval.

Bronnen (Leuppi, 2013; Niewoehner, 1999)

Samenvatting literatuur

Vergelijking 1: systemische corticosteroïden versus placebo

Beschrijving review

Walters (2014) heeft een systematische zoekactie ondernomen naar de effecten van oraal of parentaal toegediende corticosteroïden als behandeling van acute longaanvallen van COPD en om de effectiviteit van parenterale toediening te vergelijken met orale toediening. De zoekstrategie werd in mei 2014 uitgevoerd. Studies zijn op basis van de volgende criteria geselecteerd: RCTs waarbij orale corticosteroïden vergeleken werden met een placebo of parenterale corticosteroïden bij patiënten met een COPD-longaanval. Uiteindelijk werden 20 trials geïncludeerd waarvan er 16 werden meegenomen in de statistische analyse. Voor het beantwoorden van de uitgangsvraag van deze module zijn drie trials uit deze analyse geëxcludeerd; één trial werd geëxcludeerd omdat de onderzochte populatie bestond uit poliklinische patiënten, bij één trial werd een normale dosis van orale toediening vergeleken met een hoge dosis van IV toediening en bij één trial was de co-interventies verschillend tussen de interventie en controle groep.

Binnen de analyse zijn drie verschillende populaties te onderscheiden, namelijk opgenomen patiënten in het ziekenhuis met behandeling meer dan 1 dag (nader te noemen als opgenomen patiënten), IC patiënten en patiënten met dagbehandeling. Aangezien het effect van de behandeling niet wezenlijk tussen deze populaties verschilt, worden de resultaten hieronder niet apart per populatie besproken, maar wel apart weergegeven in de evidence tabel.

Resultaten

1. Falen van behandeling

Patiënten die systemische corticosteroïden kregen voor een COPD-longaanval hadden een 40% lagere kans op het falen van de behandeling vergeleken met patiënten die een placebo kregen (n=750, RR 0,60 95%BI: 0,44 tot 0,82) (Bullard, 1996; Chen, 2005; Davies, 1999; Emerson, 1989; Maltais, 2002; Niewoehner, 1999; Wood-Baker, 1998).

2. Terugval

Vier RCTs beschreven resultaten met betrekking tot de kans op terugval over de periode van 1 maand tot vier maanden na behandeling (n=439) (Chen, 2005; Davies, 1999; Gunen, 2007; Niewoehner, 1999). Het risico op een terugval was mogelijk 20% lager na behandeling met systemische corticosteroïden bij opgenomen patiënten vergeleken met placebo (RR 0,80 95%BI: 0,51 tot 1,25).

3. Mortaliteit

In totaal hebben negen trials data verzameld over mortaliteit binnen 30 dagen (n=1049) (Abroug, 2014; Albert, 1980; Alia, 2011; Bullard, 1996; Davies, 1999; Gunen, 2007; Maltais, 2002; Niewoehner, 1999; Wood-Baker, 1998). Er was geen verschil in het risico om te overlijden tussen patiënten onder behandeling met systemische corticosteroïden of met placebo (RR 1,00 95%BI: 0,63 tot 1,58).

4. Long functie (FEV₁)

Zeven trials hebben (de verandering in) FEV₁ bij opgenomen patiënten gemeten (n=649) (Albert, 1980; Bullard, 1996; Davies, 1999; Maltais, 2002; Niewoehner, 1999; Thompson, 1996; Wood-Baker, 1998). Gedurende de behandeling met systemische corticosteroïden nam de FEV₁ toe vergeleken met de placebogroep (0,14 L 95%BI: 0,09 tot 0,20).

5. Opnameduur

Vier trials hebben naar opnameduur gekeken; twee bij opgenomen patiënten (n=296) (Niewoehner, 1999; Wood-Baker, 1998) en twee bij IC patiënten (n=300) (Abroug, 2014; Alia, 2011). Vanwege heterogeniteit in resultaten tussen deze populaties zijn de resultaten niet samengevoegd, maar worden apart beschreven. Opgenomen patiënten onder behandeling met systemische corticosteroïden verbleven gemiddeld één dag korter in het ziekenhuis dan patiënten die placebo kregen (-1,22 dagen 95%BI: -2,25 tot -0,18). IC patiënten behandeld met systemische corticosteroïden waren mogelijk ongeveer een halve dag langer opgenomen dan patiënten die een placebo kregen (0,65 dag 95%BI: -0,84 tot 2,15).

6. Bijwerkingen

Hyperglycaemie

Vijf trials hebben als bijwerking hyperglycaemie gemeten (n=669) (Abroug, 2014; Alia, 2011; Davies, 1999; Maltais, 2002; Niewohner, 1999). De kans dat opgenomen patiënten binnen 30 dagen hyperglycaemie kregen was 103% hoger onder behandeling met systemische corticosteroïden dan bij een placebo (RR 2,03 95%CI: 1,54-2,69).

Hypertensie

Twee trials hebben hypertensie als mogelijke bijwerking gemeten (n=274) (Alia, 2011; Niewoehner, 1999). De kans op hypertensie was niet verhoogd onder behandeling met systemische corticosteroïden vergeleken met placebo (RR 1,19 95%CI: 0,47-2,99).

Pneumonie

Geen data ter beschikking

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat terugval is verlaagd met twee niveaus vanwege verschil in het effect tussen de trials en imprecisie (brede betrouwbaarheidsintervallen). De bewijskracht voor mortaliteit is met drie niveaus verlaagd naar zeer laag vanwege inconsistentie en imprecisie (brede betrouwbaarheidsintervallen en laag aantal events). De bewijskracht voor de uitkomst opname duur is verlaagd met één niveau voor opgenomen patiënten vanwege imprecisie (brede betrouwbaarheidsinterval) en voor IC patiënten met drie niveaus vanwege potentieel risk of bias (één trial was open-label), inconsistentie en imprecisie. De bewijskracht voor de bijwerking hypertensie is laag vanwege inconsistentie en imprecisie.

Vergelijking 2: Intraveneuze corticosteroïden versus orale corticosteroïden

Zoals hierboven beschreven heeft Walters (2014) ook een systematische search uitgevoerd naar de effectiviteit van parenterale toediening te vergelijken met orale toediening. Walters, 2014 includeerde drie trials waarbij IV toediening vergeleken werd met orale toediening. Van deze drie trials bleek één trial een normale dosis van orale toediening te vergeleken met een hoge dosis van IV toediening en bij één trial waren de co-interventies verschillend tussen de interventie en controlegroep. Om deze redenen zijn deze trials uit de huidige analyse geëxcludeerd.

De Jong (2007) onderzocht het effect van IV toediening van systemische corticosteroïden vergeleken met orale toediening bij 210 opgenomen patiënten.

Resultaten

1. Falen van behandeling

De kans op falen van de behandeling was gelijk bij IV toediening van systemische corticosteroïden vergeleken met orale toediening (RR 0,83 95%CI: 0,40-1,70).

2. Terugval

Er was geen verschil in de kans op een terugval tussen IV of orale toediening (RR 1,14 95%CI: 0,53-2,42).

3. Mortaliteit

De kans om te overlijden was mogelijk 141% verhoogd bij een IV toediening vergeleken met orale toediening (RR 2,41 95%CI: 0,48 tot 12,13).

4. Long functie (FEV₁)

Er was geen verschil in het effect op FEV₁ tussen beiden toedieningen (0,01 L, 95%CI; -0,24 tot 0,26).

5. Opname duur

Patiënten die via IV systemische corticosteroïden krijgen toegediend, werden mogelijk langer opgenomen dan patiënten die tabletten krijgen (0,70 dag 95%CI: -1,38 tot 2,78).

6. Bijwerkingen (Hyperglycaemie, hypertensie en pneumonie)

De Jong (2007) presenteerden geen data wat betreft mogelijk bijwerkingen als gevolg van het gebruik van systemische corticosteroïden.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaten falen van behandeling, terugval, mortaliteit, FEV₁en opnameduur is met twee niveaus verlaagd vanwege imprecisie (brede betrouwbaarheidsintervallen en laag aantal events/patiënten).

Vergelijking 3: Duur en dosering van behandeling met systemische corticosteroïden

Beschrijving studies

Leuppi (2013) onderzocht of een korte duur van behandeling met corticosteroïden (vijf dagen) vergelijkbaar was aan de standaard duur van behandeling (14 dagen) bij patiënten met een COPD-longaanval. In totaal werden 314 patiënten geïncludeerd die zich presenteren op de spoedeisende hulp met een COPD-longaanval bij vijf academische ziekenhuizen. Randomisatie geschiedde aan de hand van volgende variabelen: leeftijd, het gebruik van systemische corticosteroïden voor de studie, ernst van COPD en per ziekenhuis. Alle patiënten ontvingen op dag één intraveneus 40 mg methylprednisolon, vervolgens eenmaal daags 40 mg oraal prednison van dag twee tot dag vijf en van dag zes tot dag 14 een placebo of 40 mg prednison. Bovenop de studiemedicatie kregen alle patiënten een breedspectrumantibioticum gedurende zeven dagen en een kortwerkende bronchusverwijder in een vernevelaar vier tot zes keer per dag tijdens opname.

Sayiner (2001) vergeleek de effectiviteit van een driedaagse en tiendaagse behandeling met methylprednisolon bij patiënten met een COPD-longaanval die leidde tot opname in het ziekenhuis. 36 patiënten werden geïncludeerd en gerandomiseerd naar een driedaagse (n=18) of tiendaagse behandeling (n=18). De driedaagse behandeling bestond uit 0,5 mg/kg methylprednisolon IV vier maal daags gedurende drie dagen gevolgd door een zoutoplossing tweemaal per dag gedurende drie dagen en tot slot een zoutoplossing eenmaal daags gedurende vier dagen. De tiendaagse behandeling bestond uit dezelfde dosering gedurende de eerste drie dagen gevolgd door 0,5 mg/kg methylprednisolon IV twee maal daags gedurende drie dagen en 0,5 mg/kg/d methylprednisolon IV gedurende vier dagen. Alle patiënten werden opgenomen gedurende de tien dagen van behandeling en ontvingen hoge doseringen van β₂-agonisten, ipratropium bromide, theophylline (gebaseerd op serum spiegel metingen), H₂-receptor antagonisten en wanneer nodig, antibiotica.

Niewoehner (1999) evalueerde de effectiviteit van een behandeling met systemische corticosteroïden bij een COPD-longaanval in patiënten die in de voorgaande 30 dagen geen corticosteroïden hebben gekregen. Patiënten kregen een behandeling gedurende twee of acht weken vergeleken met placebo. Voor het beantwoorden van de laatste deelvraag over duur van behandeling worden de resultaten van de placebo behandeling niet meegenomen. Deze resultaten zijn al meegenomen bij de eerste deelvraag. 80 patiënten werden naar een twee weken durende behandeling gerandomiseerd en 80 patiënten naar een acht weken durende behandeling. Bij beide behandelduren werd gestart met 125 mg methylprednisolon intraveneus elke zes uur gedurende 72 uur gevolgd door eenmaal daags oraal 60 mg prednison van dag vier tot zeven en 40 mg prednison van dag acht tot 11. Bij de twee weken durende behandeling werd 20 mg prednison gegeven van dag 12 tot 15 gevolgd door placebo capsules van dag 16 tot dag 57. Bij een acht weken durende behandeling werd 20 mg prednison gegeven van dag 12 tot 43, 10 mg van dag 44 tot dag 50 en 5 mg van dag 51 tot 57. Alle patiënten ontvingen een breedspectrumantibioticum gedurende zeven dagen. Tijdens de gehele studieperiode kregen patiënten een β₂- agonist, ipratropium bromide en geïnhaleerd triamcinolonacetonide te gebruiken. Het gebruik van theophylline of een hoge dosering van geïnhaleerde corticosteroïden of open-label systemische corticosteroïden was niet toegestaan.

Resultaten

Geen van de geïncludeerde studies vergeleek twee doseringen onder gelijke behandelduur. De drie geïncludeerde studies vergeleken langer versus korter doorgaan met systemische corticosteroïden. Als het gevolg van een langer behandelduur wordt een hoger cumulatieve dosis van systemische corticosteroïden gegeven.

Vanwege heterogeniteit in onderzochte behandelduur is het niet mogelijk om een meta-analyse uit te voeren. De resultaten worden per studie besproken.

1. Falen van behandeling

In de studie van Leuppi (2013) was de kans om overgezet te worden op open label corticosteroïden tijdens de behandeling in het ziekenhuis mogelijk kleiner in de arm die korter en daardoor met minder corticosteroïden behandeld werd (RR 0,69 95%CI 0,30 tot 1,57), waarbij wel de opnameduur korter was (zie onder 5). Sayiner (2001) heeft het falen van behandeling niet gerapporteerd. Data over het falen van behandeling 30 dagen na het stoppen van de behandeling is niet te extraheren uit de publicatie van Niewoehner (1999).

2. Terugval

Leuppi (2013) heeft geen data verzameld over een mogelijke terugval in 30 dagen. De studie had als primaire eindpunt terugval over 180 dagen, gedefinieerd als de tijd tot hernieuwde longaanval. De tijd tot hernieuwde longaanval was na kortere behandeling en daardoor met minder corticosteroïden mogelijk gelijk aan de tijd bij langere behandeling met daardoor meer corticosteroïden (HR 0,95 95%CI 0,70 tot 1,29). Uit de studie van Sayiner (2001) zijn geen data over een mogelijke terugval af te leiden. Data over een mogelijke terugval 30 dagen na het stoppen van de behandeling is niet te extraheren uit de publicatie van Niewoehner (1999).

3. Mortaliteit

In de studie van Leuppi (2013) overleden tijdens het halve jaar follow-up 12 (8%) patiënten die voor vijf dagen systemische corticosteroïden kregen vergeleken met 13 (8%) onder een standaard duur van behandeling. Het risico op dood was niet verschillend tussen groepen (HR 0,93 95%CI: 0,40 tot 2,20).

Sayiner (2001) heeft geen gegevens over mortaliteit gepresenteerd.

In de studie van Niewoehner (1999) waren zes maanden na de start van behandeling vier patiënten (5%) overleden die gedurende twee weken systemische corticosteroïden ontvingen. Zeven patiënten (9%) die gedurende acht weken systemische corticosteroïden kregen, waren overleden tijdens de studieperiode. Het risico op overlijden was 43% lager bij een twee weken durende behandeling vergeleken met acht weken (RR 0,57 95%BI: 0,17 tot 1,88).

4. Longfunctie

Leuppi (2013) heeft de resultaten over verandering in FEV₁ alleen in een grafiek weergegeven, waar in beide groepen een verbetering ten opzichte van baseline in longfunctie waar te nemen was aan de start en geen verschil tussen de twee groepen. Sayiner (2001) heeft de FEV₁ gemeten op dag 0, dag 3 en dag 10. Op dag 0 was de FEV₁ vergelijkbaar tussen de driedaagse en tiendaagse behandeling (driedaags: 538 ml (SE 53) en tiendaags: 599 ml (SE 65)). In patiënten die een driedaagse behandeling ontvingen, was de FEV₁ gemiddeld op dag drie 599 ml (SE 54) en op dag tien 606 ml (SE 58). In patiënten onder een tiendaagse behandeling was de FEV₁ op dag drie 711 ml (SE 65) en op dag tien 835 ml (SE 74). Deze toename in FEV₁ was significant groter in patiënten onder een tiendaagse behandeling. Aparte gegevens over het verschil in FEV₁tussen de twee actieve armen zijn niet af te leiden uit de studie van Niewoehner (1999).

5. Opnameduur

Leuppi (2013) vond mogelijk een kortere opnameduur met de kortere therapie (en lagere cumulatieve dosis) dan met de langere therapie (mediaan vijf daagse behandeling: acht dagen (IQR 5 tot 11) en mediaan 14 daagse behandeling: 9 dagen (IQR 6 tot 14)). In de studie van Sayiner (2001) was opname noodzakelijk tot 10 dagen. Slechts één patiënt bleef langer. Aparte gegevens over het verschil in opnameduurtussen de twee actieve armen zijn niet af te leiden uit de studie van Niewoehner (1999).

6. Bijwerkingen

Hyperglycemie

In Leuppi (2013) hadden in beide groepen 74 (57%) patiënten hyperglycemie. Er was geen verschil in het risico op hyperglycemie ten tijde van follow-up (RR 0,99 95%BI 0,80 tot 1,23), maar belangrijk is op te merken dat meer dan 50% van de patiënten in beide groepen hyperglycemie ontwikkelden. Sayiner (2001) observeerde dat in elke groep twee patiënten (12%) hyperglycemie ontwikkelden. Er was geen verschil in risico op hyperglycemie tussen beide groepen (RR 1,00 95%CI: 0,16 tot 6,30). In de studie van Niewoehner (1999) ontwikkelden gedurende zes maanden follow-up 14 patiënten (18%) hyperglycemie die gedurende twee weken systemische corticosteroïden ontvingen en 10 (12%) patiënten die een acht weken durende behandeling kregen. Het risico op hyperglycemie was mogelijk 40% hoger tijdens en na een twee weken durende behandeling vergeleken met acht weken (RR 1,40 95%BI: 0,66 tot 2,96).

Hypertensie

In de studie van Leuppi (2013) kregen 15 (12%) patiënten die een vijfdaagse behandeling ontvingen hypertensie vergeleken met 23 (18%) patiënten die gedurende 14 dagen systemische corticosteroïden ontvingen. Het risico op hypertensie was 35% lager bij een korte duur (en dus met een lagere cumulatieve dosis van corticosteroïden) van behandeling dan bij de standaard duur van behandeling (RR 0,65 95%BI 0,36 tot 1,19). In de studie van Sayiner (2001) wordt niets vermeld over de mogelijke bijwerking hypertensie. Niewoehner (1999) observeerde dat zes patiënten (8%) die gedurende twee weken systemische corticosteroïden kregen, tijdens follow-up hypertensie ontwikkelde vergeleken met vier patiënten (5%) onder een acht weken durende behandeling. Het risico op hypertensie was mogelijk 50% hoger bij twee weken vergeleken met acht weken behandeling van systemische corticosteroïden (RR 1,50 95%BI 0,44 tot 5,11).

Pneumonie

Geen data ter beschikking

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat falen van behandeling is verlaagd naar laag vanwege imprecisie (één studie en breed betrouwbaarheidsinterval). De bewijskracht voor de uitkomstmaat longfunctie en de bijwerking hyperglycaemie is met drie niveaus verlaagd naar zeer laag vanwege potentieel risk of bias, verschil in effect tussen trials en imprecisie (lage aantal geïncludeerde patiënten en brede betrouwbaarheidsintervallen). De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit is verlaagd met drie niveaus vanwege verschil in het effect tussen de trials en imprecisie (klein aantal events en brede betrouwbaarheidsintervallen). De bewijskracht voor de bijwerking hypertensie is zeer laag vanwege inconsistentie (tegengesteld effect) en imprecisie (brede betrouwbaarheidsintervallen).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden zijn er drie deelvragen gedefinieerd. Voor het beantwoorden van de eerste twee deelvragen is er gebruik gemaakt van een bestaande systematische review. Voor de laatste deelvraag is er een systematische literatuuranalyse verricht:

1. Wat is de effectiviteit van systemische corticosteroïden bij patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis met een COPD-longaanval?

P (welke patiëntcategorie) patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis met een COPD-longaanval;

I (welke interventie) systemische corticosteroïden, zowel IV als oraal;

C (welke comparison) placebo;

O (welke uitkomstmaten)

1) falen van behandeling;

2) terugval;

3) mortaliteit;

4) longfunctie (FEV₁);

5) opnameduur;

6) bijwerkingen (hyperglycaemie, hypertensie en pneumonie).

2. Wat is de effectiviteit van IV toediening van systemische corticosteroïden vergeleken met orale toediening bij patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis met een COPD-longaanval?

P (welke patiëntcategorie) patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis met een COPD-longaanval;

I (welke interventie) IV toediening van systemische corticosteroïden;

C (welke comparison) Orale toediening van systemische corticosteroïden;

O (welke uitkomstmaten)

1) falen van behandeling;

2) terugval;

3) mortaliteit;

4) longfunctie (FEV₁);

5) opnameduur;

6) bijwerkingen (hyperglycaemie, hypertensie en pneumonie).

3. Wat is optimale dosering en duur van behandeling met systemische corticosteroïden bij patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis met een COPD-longaanval?

P (welke patiëntcategorie) patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis met een COPD-longaanval;

I (welke interventie) dosis 1 van systemische corticosteroïden;

C (welke comparison) dosis 2 van systemische corticosteroïden;

I (welke interventie) duur 1 van systemische corticosteroïden;

C (welke comparison) duur 2 van systemische corticosteroïden;

O (welke uitkomstmaten)

1) falen van behandeling;

2) terugval;

3) mortaliteit;

4) longfunctie (FEV₁);

5) opnameduur;

6) bijwerkingen (hyperglycaemie, hypertensie en pneumonie).

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte het falen van behandeling en een terugval voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en longfunctie en bijwerkingen voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:

Het falen van behandeling wordt gedefinieerd als noodzaak tot intensiveren van farmacologische behandeling, waaronder open label systemische corticosteroïden, nog tijdens de fase van studiemedicatie. In de meeste studies voldeden opname op IC, of overlijden ook aan de definitie van falen van behandeling.
Terugval wordt gedefinieerd als behandeling of ziekenhuisopname voor een COPD-longaanval na voltooiing van de fase met studiemedicatie, maar binnen 30 dagen. In een aantal studies voldeed ook presentatie op de spoedeisende hulp als terugval.

Zoeken en selecteren

Voor de uitwerkingen van de eerste twee deelvragen werd een systematische literatuur review gebruikt.

Voor de uitwerking van de derde deelvraag is een literatuur zoekactie uitgevoerd. In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerde trials. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 357 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review (gezocht in tenminste twee databases met een objectieve en transparante zoekstrategie, data extractie en methodologische beoordeling) of gerandomiseerde trials van opgenomen patiënten met een COPD-longaanval onder behandeling van systemische corticosteroïden met een bepaalde dosering of voor een bepaalde duur vergeleken met systemische corticosteroïden met een andere dosering of voor een andere duur. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 11 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens acht studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en drie studies definitief geselecteerd. Deze drie trials evalueerden allen duur van behandeling. Er is geen trial geselecteerd die twee verschillende doseringen (zonder ook verschil in duur) vergeleek bij patiënten met een COPD-longaanval.

Referenties

Abroug F, Ouanes-Besbes L, Fkih-Hassen M, et al. Prednisone in COPD exacerbation requiring ventilatory support: an open-label randomised evaluation. European Respiratory Journal. 2014;43(3):71724.
Albert R, Martin T, Lewis S. Controlled clinical trial of methylprednisolone in patients with chronic bronchitis and acute respiratory insufficiency. Annals of Internal Medicine. 1980;92:7538.
Alia I, De La Cal MA, Esteban A, et al. Efficacy of corticosteroid therapy in patients with an acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease receiving ventilatory support. Archives of Internal Medicine. 2011;171(21):193946.
Bathoorn E, Liesker JJ, Postma DS, et al. Anti-inflammatory effects of combined budesonide/formoterol in COPD exacerbations. COPD. 2008;5(5):282-90.
Bullard M, Liaw S-J, Tsai Y-H, et al. Early corticosteroid use in acute exacerbations of chronic airflow obstruction. Ceviker Y, Sayiner A. Comparison of two systemic steroid regimens for the treatment of COPD exacerbations. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2014;27(2):17983.
Chen G, Xie CM, Luo YF. The effects and therapeutic duration of oral corticosteroids in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary diseases [In Chinese]. Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases. 2008;31(8):57780.
Davies L, Angus RM, Calverley PMA. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Lancet. 1999;354:45660.
de Jong YP, Uil SM, Grotjohan HP, et al. Oral or IV prednisolone in the treatment of COPD exacerbations: a randomized, controlled, double-blind study. Chest. 2007;132(6):17417.
Emerman C, Connors A, Lukens T, et al. A randomized controlled trial of methylprednisolone in the emergency treatment of acute exacerbations of COPD. Chest. 1989;95:5637.
Gunen H, Hacievliyagil SS, Yetkin O, et al. The role of nebulised budesonide in the treatment of exacerbations of COPD. European Respiratory Journal. 2007;29(4):6607.
Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309(21):2223-31.
Maltais F, Ostinelli J, Bourbeau J, et al. Comparison of nebulized budesonide and oral prednisolone with placebo in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2002;165(5):698703.
Niewoehner DE, Erbland ML, Duepree RH, et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. New England Journal of Medicine. 1999;340:19417.
O'Driscoll BR, Kalra S, Wilson M, et al. Double-blind trial of steroid tapering in acute asthma. Lancet. 1993;341(8841):324-7.
Sayiner A, Aytemur ZA, Cirit M, et al. Systemic glucocorticoids in severe exacerbations of COPD. Chest. 2001;119(3):726-30.
Ställberg B, Selroos O, Vogelmeier C, et al. Budesonide/formoterol as effective as prednisolone plus formoterol in acute exacerbations of COPD. A double-blind, randomised, non-inferiority, parallel-group, multicentre study. Respir Res. 2009;10:11.
Thompson W, Nielson C, Carvalho P, et al. Controlled trial of oral prednisolone in outpatients with acute COPD exacerbation. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 1996;154:40712.
Wood-Baker R, Wilkinson J, Pearce M, et al. A double-blind, randomised, placebo-controlled trial of corticosteroids for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease [Abstract]. Australian and New Zealand Journal of Medicine. 1998;28:262.

Evidence tabellen

Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Walters, 2014

[individual study characteristics deduced from Walters, 2014]

SR and meta-analysis of 13 RTs

Literature search up to May 2014

A: Abroug, 2014

B: Albert, 1980

C: Alia, 2011

D: Bullard, 1996

E: Chen, 2005

F: Davies, 1999

G: De Jong, 2007

H: Emerman, 1989

I: Gunen, 2007

J: Maltais, 2002

K: Niewoehner, 1999

L: Thompson, 1996

M: Wood-Baker, 1998

Study design:

A: Open-label RT

B: RCT (parallel)

C: RCT (parallel)

D: RCT (parallel)

E: RCT (parallel)

F: RCT (parallel)

G: RCT (parallel)

H: RCT (parallel)

I: RCT (parallel)

J: RCT (parallel)

K: RCT (parallel)

L: RCT (parallel)

M: RCT (parallel)

Setting and Country:

A: 2 hospitals; Tunisia

B: 1 hospital; USA

C: 8 hospitals; Spain, Mexico, Colombia, USA

D: 1 hospital, Taiwan

E: China

F: 1 hospital, UK

G: 1 hospital, the Netherlands

H: 1 hospital, USA

I: 1 hospital, Turkey

J: 34 hospital, Belgium (3), Canada (11), France (20)

K: 20 hospitals, USA

L: 1 hospital, USA

M: 2 hospitals, Australia/ New Zealand

Source of funding:

A: Not disclosed

B: None declared

C: Non-commercial

D: Not stated

E: Not disclosed

F: Commercial

G: Not disclosed

H: Not disclosed

I: Not disclosed

J: Commercial

K: Commercial

L: Non-commercial

M: Not disclosed

Selection criteria SR: Randomised controlled trials comparing corticosteroids administered orally or parenterally with an appropriate placebo, or comparing oral corticosteroids with parenteral corticosteroids in the treatment of people with acute exacerbations of COPD. Other interventions (e.g. bronchodilators and antibiotics) were standardized for both groups. We excluded clinical studies of acute asthma.

20 studies included of which seven were excluded ( four were conference abstracts, one trial only included outpatients, one comparing high IV dose with low oral dose, and one with difference in co-interventions between intervention and control group)

Important patient characteristics at baseline:

N, mean age (SD); [intervention/control]

A: 217 patients; median age 70 yrs; 68 yrs

B: 44 patients; 61.5 yrs

C: 83 patients; 69.1 (9.7); 67.6 (10.7)

D: 138 patients; 66 yrs

E: 130 patients; 70.3; 71.7; 73.0

F: 58 patients; 67

G: 210 patients; 69.8 (8.6); 71.6 (8.1)

H: 100 patients; 64 (6.7)

I: 159 patients; 64.1 (8.9)

J: 199 patients; 70

K: 271 patients; 67.1 (10.6); 68.1 (6.8); 67.8 (10.0)

L: 27 patients; 65 (9); 70 (7)

M: 38 patients; 69.3 (5.5); 71.1 (9.7); 71.3 (7.8)

Sex, % male:

A: 191 (88%)

B: 44 (100%)

C: 76 (80%)

D: 97 (86%)

E: 98 (75%)

F: 34 (68%)

G: (75%)

H: 50 (52%)

I: 103 (65%)

J: 162 (81%)

K: 268 (99%)

L: 26 (96%)

M: 24 (63%)

Describe intervention:

A: oral prednisone 1mg/kg once daily until discharge or max 10 days

B: methylprednisolone 0.5 mg/kg, IV, 6 hourly for 72 hours

C: methylprednisolone 0.5 mg/kg every 6 hours for 72 hours, 0.5 mg/kg

every 12 hours on days 4-6, and 0.5 mg/kg/day on days 7-10

D: hydrocortisone 100 mg, IV, within 15 minutes of arrival. Hydrocortisone

100 mg IV 4 hourly for 4 days for those participants hospitalized. Participant received

prednisolone 40mg, orally, daily for 4 days either on discharge from the ED or if admitted

having completed the IV therapy

E: Oral prednisolone 30mg/day for 7 days + placebo for 7 days;

Oral prednisolone 30 mg/day for 10 days + 15 mg/day for 5 days

F: Oral prednisolone 30mg daily for 14 days

G: IV prednisolone 60 mg + placebo medication 5-day course, up to 7 days

tapering course oral prednisolone 30 mg

H: Methylprednisolone 100 mg IV

I: 1) Salbutamol nebulised 2.5 mg 4 times daily and ipratropium bromide nebulised

0.5 mg 4 times daily;

2) Prednisolone IV 40 mg plus nebulised salbutamol 2.5 mg 4 times daily and

nebulised ipratropium bromide 0.5 mg 4 times daily

J: Prednisone 30 mg orally every 12 hours and placebo Pulmicort Respules/

Nebuamp for 72 hours followed by prednisone 40mg/day orally and placebo turbuhaler

for 7 days (10-day systemic corticosteroid course)

K: 1) IV methyl prednisolone 125 mg 6 hourly for 72 hours followed by oral prednisolone

60 mg day 4- day 7, 40 mg day 8 to day 11, 20 mg day 12 to day 43, 10 mg day 44 to day 50, 5 mg day 51 to day 56 (60-day SS course). Treatment 8 weeks

2) IV methyl prednisolone 125 mg 6 hourly for 72 hours followed by oral

prednisolone 60 mg day 4 to day 7, 40 mg day 8 to day 11, 20 mg day 12 to day

15 followed by oral placebo day 16 to day 57 (15-day systemic corticosteroid course).

Placebo for weeks 3-8

L: Prednisolone 60 mg orally daily for 3 days, then 40 mg for 3 days, then 20 mg for 3 days

M: 1) Prednisolone 2.5 mg/kg orally daily for 3 days followed by 11 days placebo

2) Prednisolone 0.6 mg/kg orally daily for 7 days followed by prednisolone 0.3 mg/kg orally daily for 7 days

Describe control:

A: Usual care (undefined)

B: matched placebo, IV, 6 hourly for 72 hours

C: placebo: normal saline 50 ml IV

D: IV placebo administered within 15 minutes of arrival. Subsequent treatment not clearly reported

E: Oral placebo for 14 days

F: Matched placebo

G: oral prednisolone 60 mg + placebo medication 5-day course, up to 7 days

tapering course oral prednisolone 30 mg

H: Matched placebo solution IV

I: Budesonide nebulised 1500 mg 4 times daily; combined nebulised solution of

salbutamol and ipratropium bromide 4 times daily ipratropium

bromide 0.5 mg and salbutamol 2.5 mg/2.5 mL

J: placebo nebulisation and tablets for 72 hours and placebo turbuhaler for 7 days

K: IV placebo (5% dextrose) 6 hourly for 72 hours followed by oral placebo day

3 to day 57. Treatment 8 weeks

L: Vitamin B6 orally daily

M: Matched placebo

End-point of follow-up:

A: 30 days

B: 72 hours

C: not stated

D: 22 days

E: 14 days

F: 6 weeks

G: 90 days

H: 48 hours

I: 1 month

J: 10 days

K: 6 months

L: Not stated

M: 2 weeks

For how many participants were no complete outcome data available?

[intervention/control]

A: 0 (0%)

B: 4 (9%)

C: 0 (0%)

D: 25 (18%)

E: 9 (7%)

F: 6 (16%)

G: 17 (8%)

H: 4 (4%)

I: 38 (24%)

J: 52 (26%)

K: 9 (3%)

L: 0 (0%)

M: 3 (8%)

Data were stratified by study population: inpatient (treatment > 3 days), inpatient (treatment 1 day) and ICU.

Comparison 1: systemic corticosteroid versus placebo

Outcome measure-1

Defined as treatment failure: defined as necessity to intensify pharmacological treatment, hospital admission during outpatient treatment or return to emergency department during outpatient treatment

Inpatient (treatment > 3 days)

Effect measure: RR [95% CI]:

D: 0.32 (0.12-0.82)

E: 0.83 (0.27-2.53)

F: 0.19 (0.02-1.49)

J: 0.40 (0.11-1.44)

K: 0.67 (0.45-1.01)

M: 0.25 (0.03-1.95)

Pooled effect (fixed effects model):

0.54 [95% CI 0.39 to 0.75] favoring systemic corticosteroid use

Heterogeneity : p=0.449

Inpatient (treatment 1 day)

Effect measure: RR [95% CI]:

H: 1.68 (0.56-5.08)

ICU

No data available

Overall

Pooled effect (fixed effects model):

0.60 [95% CI 0.44 to 0.82] favoring systemic corticosteroid use

Heterogeneity : p=0.233

Outcome measure-2

Defined as relapse: defined as treatment or hospital admission for a COPD exacerbation after completion of study treatment

Inpatient (treatment > 3 days)

Effect measure: RR [95% CI]:

E: 0.75 (0.18-3.15)

F: 1.20 (0.52-2.76)

I: 0.57 (0.26-1.25)

K: 0.85 (0.37-1.96)

Pooled effect (fixed effects model):

0.80 [95% CI 0.51 to 1.25] favoring systemic corticosteroid use

Heterogeneity : p=0.652

Inpatient (treatment 1 day)

No data available

ICU

No data available

Outcome measure-3

Defined as mortality

Inpatient (treatment > 3 days)

Effect measure: RR [95% CI]:

B: 0.67 (0.12-3.61)

D: 1.33 (0.23-7.63)

F: 0.93 (0.06-14.16)

I: 1.00 (0.06-15.57)

J: 3.19 (0.13-76.88)

K: 0.46 (0.08-2.72)

M: 0.40 (0.02-9.12)

Pooled effect (fixed effects model):

0.84 [95% CI 0.38 to 1.86] favoring systemic corticosteroid use

Heterogeneity : p=0.947

Inpatient (treatment 1 day)

Not estimable

ICU

Effect measure: RR [95% CI]:

A: 1.08 (0.57-2.06)

C: 1.16 (0.34-4.03)

Pooled effect (fixed effects model):

1.10 [95% CI 0.62 to 1.94] favoring placebo

Heterogeneity : p=0.920

Overall

Pooled effect (fixed effects model):

1.00 [95% CI 0.63 to 1.58] favoring systemic corticosteroid use

Heterogeneity : p=0.981

Outcome measuere-4

Defined as early FEV1 (L) – absolute or change

Inpatient (treatment > 3 days)

Effect measure: mean difference [95% CI]:

B: 0.10 (-0.06 to 0.26)

D: 0.12 (-0.01 to 0.25)

F: 0.19 (-0.05 to 0.43)

J: 0.25 (0.08 to 0.42)

K: 0.10 (0.01 to 0.19)

L: 0.36 (0.03 to 0.69)

M: 0.18 (-0.01 to 0.37)

Pooled effect (fixed effects model):

0.14 [95% CI 0.09 to 0.20] favoring systemic corticosteroid use

Heterogeneity : p=0.57

Inpatient (treatment 1 day)

No data available

ICU

No data available

Outcome measure-5

Defined as length of stay

Inpatient (treatment > 3 days)

Effect measure: mean difference [95% CI]:

K: -1.20 (-2.28 to -0.12)

M: -1.46 (-5.24 to 2.32)

Pooled effect (fixed effects model):

-1.22 [95% CI -2.25 to -0.18] favoring systemic corticosteroid use

Heterogeneity : p=0.90

Inpatient (treatment 1 day)

No data available

ICU

Effect measure: mean difference [95% CI]:

A: 1.00 (-0.58 to 2.58)

C: -2.43 (-7.11 to 2.25)

Pooled effect (fixed effects model):

0.65 [95% CI -0.84 to 2.15] favoring systemic corticosteroid use

Heterogeneity : p=0.17

Outcome measure-6

Defined as side effects

Hyperglycaemia (30 days)

Inpatient (treatment > 3 days)

Effect measure: RR [95% CI]:

F: 10.31 (0.61-173.65)

J: 15.95 (0.93-273.58)

K: 4.86 (1.66-14.21)

Pooled effect (fixed effects model):

6.77 [95% CI 2.61 to 17.56] favoring systemic corticosteroid use

Heterogeneity : p=0.669

Inpatient (treatment 1 day)

No data available

ICU

Effect measure: RR [95% CI]:

A: 1.50 (1.08-2.09)

C: 1.86 (1.00-3.48)

Pooled effect (fixed effects model):

1.58 [95% CI 1.18 to 2.12] favoring placebo

Heterogeneity : p=0.550

Overall

Pooled effect (fixed effects model):

2.03 [95% CI 1.54 to 2.69] favoring placebo

Heterogeneity : p=0.058

Hypertension

Inpatient (treatment > 3 days)

Effect measure: RR [95% CI]:

K: 2.08 (0.61-7.14)

Inpatient (treatment 1 day)

No data available

ICU

Effect measure: RR [95% CI]:

C: 0.47 (0.09-2.40)

Overall

Pooled effect (fixed effects model):

1.19 [95% CI 0.47 to 2.99] favoring placebo

Heterogeneity : p=0.152

Comparison 2: IV systemic corticosteroid versus oral systemic corticosteroid

Outcome measure-1

Defined as treatment failure

Inpatient treatment

Effect measure: RR [95% CI]:

G: 0.83 (0.40-1.70)

Outcome measure-2

Defined as relapse

Inpatient treatment

G: 1.14 (0.53-2.42)

Outcome measure-3

Defined as mortality

Inpatient treatment

Effect measure: RR [95% CI]:

G: 2.41 (0.48-12.13)

Outcome measuere-4

Defined as early FEV1 (L) – absolute or change

Inpatient treatment

Effect measure: mean difference [95% CI]:

G: 0.01 (-0.24 to 0.26)

Outcome measuere-4

Defined as early FEV1 (L) – absolute or change

Inpatient treatment

Effect measure: mean difference [95% CI]:

G: 0.01 (-0.24 to 0.26)

Outcome measure-5

Defined as length of stay

Inpatient treatment

Effect measure: mean difference [95% CI]:

G: 0.70 (-1.38 to 2.78)

Outcome measure-6

Defined as side effects

No data available

Author’s conclusion:

There is high-quality evidence to support treatment of exacerbations of COPD with systemic corticosteroid by the oral or parenteral route in reducing the likelihood of treatment failure and relapse by one month, shortening length of stay in hospital inpatients not requiring assisted ventilation in ICU and giving earlier improvement in lung function and symptoms. There is no evidence of benefit for parenteral treatment compared with oral treatment with corticosteroid on treatment failure, relapse or mortality. There is an increase in adverse drug effects with corticosteroid treatment, which is greater with parenteral administration compared with oral treatment.

Comparison 1: systemic corticosteroid versus placebo

Effect on treatment failure

HIGH

Effect on relapse

LOW*

Effect on mortality

VERY LOW**

Effect on early FEV1 (L) – absolute or change

HIGH

Effect on length of stay

Inpatient (treatment > 3 days)

MODERATE***

ICU

LOW†

Effect on hyperglycaemia (30 days)

HIGH

Effect on hypertension

LOW‡

*Downgraded 2 points because of inconsistence (difference in direction of effect) and imprecision (wide confidence interval)

**Downgraded 1 point due to inconsistence, 2 points due to imprecision (wide confidence interval and small number of events)

***Downgraded 1 point due to imprecision (wide confidence interval)

†Downgraded 3 points due to risk of bias, inconsistence and imprecision

‡Downgraded 1 point due to inconsistence and 1 point due to imprecision (wide confidence interval)

Comparison 2: IV systemic corticosteroid versus oral systemic corticosteroid

No GRADE due to only one study being included

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Leuppi, 2013

Type of study: Randomized non-inferiority trial

Setting: Emergence departments at five national teaching hospitals

Country: Switzerland

Source of funding: Commercial??

Inclusion criteria:

Exacerbation of COPD as defined by the presence of at least 2 of the following: change in baseline dyspnoea, cough, or sputum quantity or purulence
Age older than 40 years
Smoking history of 20 pack-years or more

Exclusion criteria:

History of asthma
Ratio of FEV1 to forced vital capacity (FVC) greater than 70% as evaluated by bedside post-bronchodilator spirometry prior to randomization
Radiological diagnosis of pneumonia
Estimated survival of less 6 months due to severe comorbidity
Pregnancy or lactation
Inability to give written informed consent

N total at baseline:

Intervention: 156

Control: 155

Important prognostic factors²:

Age ± SD:

I: 69 (11)

C: 69 (11)

Sex:

I: 67% M

C: 54% M

Smokers:

I: Current: 49%

Past: 51%

C: Current: 40%

Past: 60%

Groups comparable at baseline?

Yes, except for sex (p=0.02)

5 days of systemic glucocorticoids

40 mg of intravenous methylprednisolone on day 1, followed by 40 mg of oral prednisone daily from day 2 through day 5. From day 6 through day 14, patients received a matching placebo once daily.

14 days of systemic glucocorticoids

40 mg of intravenous methylprednisolone on day 1, followed by 40 mg of oral prednisone daily from day 2 through day 14.

Length of follow-up:

180 days

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N=1 (0.6%)

Reason: None provided

Control:

N=2 (1.3%)

Reasons: None provided

Incomplete outcome data:

Intervention:

N=1 (0.6%)

Reason: Excluded because of the diagnosis PE

Control:

N=2 (1.3%)

Reasons: Excluded because of incorrect initial COPD diagnosis and a diagnosis of pneumonia

Outcome measures:

1. Treatment failure

Measured as number of deaths during follow-up, n (%)

I: 12 (8)

C: 13 (8)

HR 0.93 (95%CI: 0.40-2.20)

2. Relapse

Cannot be deduced

3. Mortality

Defined as deaths during follow-up, n (%)

I: 12 (8)

C: 13 (8)

HR 0.93 (95%CI: 0.40-2.20)

4. Lung function

Measured as a change in FEV1

No differences between groups were observed

5. Length of stay

Measured in days, median (IQR)

I: 8 (5-11)

C: 9 (6-14)

P=0.04

6. Adverse events

Hyperglycemia

Defined as fating plasma glucose of 100 mg/dL or greater, random plasma glucose of 140 m/dL or greater, an increase of 20% or more in daily doses of insulin, any increase in oral antidiabetic drugs, initiation of 1 or more antidiabetic therapeutic principles

I: 74 (57)

C: 74 (57)

RR 0.99 (95%CI: 0.80-1.23)

Hypertension

Defined as blood pressure ≥140 mm Hg systolic, ≥90 mm Hg diastolic, or both or the addition of 1 or more antihypertensive drugs to previous treatment regimens

I: 15 (12)

C: 23 (18)

RR 0.65 (95%CI: 0.36-1.19)

All patients received a broad-spectrum antibiotic for 7 days and an inhaled, nebulized short-acting bronchodilator 4 to 6 times daily as needed while hospitalized. Inhaled glucocorticoids twice daily combined with inhaled β₂-agonist twice daily plus tiotropium 18 µg once daily were given throughout the study. Additional glucocorticoids could be administered at the discretion of the treating physicians.

Sayiner, 2001

Type of study:

Randomized controlled trial

Setting: Single, tertiary center

Country: Turkey

Source of funding:

Not stated

Inclusion criteria:

Current or ex-smokers with a smoking history ≥20 pack-years
Severe lung obstruction (FEV1, <35% predicted)
Presenting with an exacerbation
Presence of severe dyspnea
Presence of respiratory failure (PaO2 level ≤55 mm Hg and/ or PaCO2 ≥45 mm Hg)

Exclusion criteria:

Personal or family history of asthma
Atopy
Allergic disease
Presence of eosinophilia
Use of systemic corticosteroids within the preceding month, presence of severe hypertension, uncompensated congestive heart failure
Uncontrolled (of difficult to control) diabetes mellitus
Respiratory failure necessitating mechanical ventilation therapy

N total at baseline:

Intervention: 17

Control: 17

Important prognostic factors²:

Age ± SD:

I: 67 (1)

C: 64 (9)

Sex:

I: 94% M

C: 94% M

Groups comparable at baseline? Yes

Methyl prednisolone, 0.5 mg/kg IV q6h for 3 days

Followed by normal saline solution as placebo treatment IV twice daily for the following 3 days and once daily for the final 4 days

Methyl prednisolone, 0.5 mg/kg IV q6h for 3 days, followed by 0.5 mg/kg IV q12h for 3 days and 0.5 mg/kg/d for 4 more days

Length of follow-up: 6 months

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N=1 (5%)

Reason: Pneumothorax and pneumomediastinum on day 2

Control:

N=1 (5%)

Reason: Steroid-related psychosis on day 4

Incomplete outcome data:

Not described

Outcome measures:

1. Treatment failure

Not measured

2. Relapse

Cannot be deduced

3. Mortality

Not measured

4. Lung function

Measured as FEV1 in mL mean (SE) on day 0, 3 and 10

Day 0

I: 538 (53)

C: 599 (65)

Day 3

I: 599 (54)

C: 711 (65)

Day 10

I: 606 (58)

C: 835 (74)

Statistically significant improvement (p=0.019)

5. Length of stay

Not measured

6. Adverse events

Hyperglycemia

I: 2 (12%)

C: 2 (12%)

RR 1.00 (95%CI: 0.16-6.30)

Hypertension

Not stated

Participants were all given high doses of inhaled β₂-agonists, ipratropium bromide, theophylline (dose determined according to serum level measurements), antibiotics when indicated (presence of increased dyspnea, sputum volume and sputum purulence) and H₂-receptor antagonists for 10 days

Niewoehner,

1999

Type of study: Randomized trial

Setting: Veterans Affairs medical centers

Country: USA

Source of funding: Commercial

Inclusion criteria:

Clinical diagnosis of exacerbation of COPD
50 years or older
History of 30 pack-years or more of cigarette smoking
FEV1 of 1.50 liters or less
Inability to undergo spirometry because of dyspnea

Exclusion criteria:

Diagnosis of asthma
Use of systemic corticosteroids within the preceding 30 days
Coexisting medical conditions that made survival for at least 1 year unlikely
Inability to give informed consent

N total at baseline:

Intervention: 80

Control: 80

Important prognostic factors²:

Age ± SD:

I: 67 (11)

C: 68 (7)

Sex:

I: 100% M

C: 96% M

Smoked in the past 3 months

I: 42 (52)

C: 40 (50)

Groups comparable at baseline? Yes

Two weeks of glucocorticoid therapy

Intravenous methylprednisolone (125 mg every 6 hours for 72 hours), followed by oral prednisone (60 mg on days 4 through 7, 40 mg on days 8 through 11, and 20 mg in days 12 through 15) with placebo capsules from 16 through 57

Eight weeks of glucocorticoid therapy

Intravenous methylprednisolone (125 mg every 6 hours for 72 hours), followed by once-daily oral prednisone (60 mg on days 4 through 7, 40 mg on days 8 through 11, 20 mg in days 12 through 43, 10 mg on days 44 through 50, and 5 mg on days 51 through 57)

Length of follow-up: 6 months

Loss-to-follow-up:

N=10 (12%)

Reason: Not stated

N=5 (6%)

Reason: Not stated

Incomplete outcome data:

Unclear, not specified by intervention

Outcome measures:

1.Treatment failure

2. Relapse

3. Mortality

Measured 6 months after initiation of study, n (%)

I: 4 (5)

C: 7 (9)

RR 0.57 (95%CI 0.17-1.88)

4. Lung function

Not discernable between the two intervention groups

5. Length of stay

Not discernable between the two intervention groups

6. Adverse events

Complication of treatment during six month follow-up

Hyperglycemia

I: 14 (18)

C: 10 (12)

RR 1.40 (95%CI 0.66-2.96)

Hypertension

I: 6 (8)

C: 4 (5)

RR 1.50 (95%CI 0.44-5.11)

All patients received a broad-spectrum antibiotic for seven days. For the entire six-month period, the patients were required to use an inhaled β-adrenergic agonist (two puffs from a metered-dose inhaler or a nebulizer treatment at least four times daily), inhaled ipratropium bromide (two puffs from a metered-dose inhaler or a nebulizer treatment at least four times daily), and starting on day 4, inhaled triamcinolone acetonide (eight puffs daily in divided doses) or its equivalent. Use of theophylline, high-dose inhaled glucocorticoids (more than eight puffs daily or triamcinolone acetonide or its equivalent), and open-label systemic glucocorticoids was not allowed.

Notes:

Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question:

Study reference (first author, publication year)	Describe method of randomisation¹	Bias due to inadequate concealment of allocation?² (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to loss to follow-up?⁵ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to violation of intention to treat analysis?⁶ (unlikely/likely/unclear)
Leuppi, 2013	“Allocation according to a computer-generated randomization list was based on age-stratified blocks of 6, presence or absence of systemic glucocorticoid treatment prior to study entry, severity of COPD and trial site.”	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Sayiner, 2001	“The randomization code was set up and sealed envelopes were prepared before the study initiation by one of the authors who also prepared the study medications with the head nurse. The patients were blinded to the nature of the IV medications. On inclusion of a patient into the study, the related envelope was opened and the drug package was given to the nurse in charge of treatment.”	Likely	Unlikely	Likely	Likely	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Niewoehner, 1999	“We randomly assigned patients within 12 hours after presentation to one of three treatment groups. Randomization was stratified according to hospital with a permuted-block scheme; 40 percent of the patients were assigned to the placebo group, 30 percent to the eight-week glucocorticoid group, and 30 percent to the two-week glucocorticoid group. Designated research pharmacists dispensed the intravenous medications in a blinded fashion. All patients received the same number of identical-appearing study capsules in blister packs.”	Unclear	Unlikely	Unclear	Unclear	Unlikely	Unclear	Unlikely

Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Study

First author, year

Appropriate and clearly focused question?¹

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?²

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?³

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?⁴

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?⁵

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?⁶

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?⁷

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?⁸

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?⁹

Yes/no/unclear

Walters, 2014

Yes

Not applicable

Yes

Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs)
Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)
Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2017

Laatst geautoriseerd : 13-04-2017

Geplande herbeoordeling :

De richtlijnwerkgroep heeft als doel de richtlijn periodiek (digitaal) van updates te voorzien.

De NVALT en LAN zijn als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijken voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijken over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

De KNMP heeft als lid van de LAN afgezien van autorisatie om inhoudelijke en procesmatige redenen. Het LAN bestuur, inclusief de overige leden van de LAN, hebben de richtlijn geautoriseerd. KNMP heeft bijgedragen als reviewer.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Long Alliantie Nederland
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Long Alliantie Nederland

Algemene gegevens

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

In samenwerking met:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT)

Long Alliantie Nederland (LAN)

Nederlandse Vereniging voor Intensive Care (NVIC)

Nederlandse Vereniging van Diëtisten (NVD)

Nederlands Instituut van Psychologen (NIP)

Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie (KNGF)

Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN)

Longfonds

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel van de richtlijn

In deze richtlijn worden aanbevelingen gedaan over de indicatiestelling van opname, het diagnostisch traject, de medicamenteuze en niet medicamenteuze behandeling tijdens ziekenhuisopname na COPD-longaanval, inclusief criteria voor monitoring en ontslag. Hiermee wordt een bijdrage geleverd aan een meer eenduidige, doelgerichte behandeling van patiënten met een COPD-longaanval in het ziekenhuis.

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met COPD en een longaanval die klinisch moeten worden behandeld. De gebruikers van de richtlijn (en het zorgpad) betreffen dan ook naast de longartsen veel andere medische beroepsgroepen zoals intensivisten, specialisten ouderengeneeskunde, huisartsen, longfunctieanalisten, verpleegkundigen (waaronder verpleegkundig specialisten en longverpleegkundigen), ziekenhuisapothekers, psychologen, fysiotherapeuten, diëtisten en ergotherapeuten.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2014 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten gedurende een ziekenhuisopname na een COPD-longaanval (zie hieronder). De werkgroepleden zijn door hun wetenschappelijke verenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

dr. F.J.J. van den Elshout (voorzitter), longarts, NVALT
W.J.M. van Litsenburg (vicevoorzitter), verpleegkundig specialist, LAN/V&VN
prof. Dr. H.A.M. Kerstjens, longarts, NVALT
drs. P. L. Salomé, huisarts, COPD & Astma Huisartsen Advies Groep NHG
drs. M.L.J. Scheer, longarts-intensivist, NVIC
drs. R. van Snippenburg, longarts, NVALT
dr. M. A. Spruit, fysiotherapeut, KNGF
M.P.G. Stegers MSc, diëtist, NVD
P.E.M. Fikkers-Mol MANP, verpleegkundig specialist, V&VN
dr. J.N. de Voogd, psycholoog, NIP
dr. S. Holverda, Longfonds (voorheen Astma Fonds)

Met ondersteuning van:

P.H. Broos MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
dr. B.H. Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Met dank aan:

drs. L. Sekhuis, LAN

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn.

*Werkgroeplid*	*Functie*	*Nevenfuncties*	*Persoonlijke financiele belangen*	*Persoonslijke relaties*	*Reputatiemanagement*	*Extern gefinancierd onderzoek*	*Kennisvalorisatie*	*Overige belangen*	*Getekend*
*De Voogd*	gezondheidszorg psycholoog CvR UMCG	geen	geen	geen	geen	geen	geen	geen	19-nov-15
*Fikkers-Mol*	verpleegkundig specialist ziekenhuis Rijnstaete.	alg. bestuurslid V&VN Longverpleegkundigen. Hier houd ik me, naast de reguliere bestuurstaken, vooral ook bezig met de scholingen. Hievoor ontvang ik vacatiegeld. Voorzitter van de taakgroep OSAS van de V&VN Longverpleegkundigen. Deze taakgroep houdt zich bezig met het organiseren van scholingen, profileren, netwerken t.b.v. OSAS-verpleegkundigen (en vpk.specialisten). Vacatiegeld voor de vergaderingen. Gastdocent van de hogeschool Utrecht. Het geven van lessen tbv de opleiding post HBO longverpleegkunde en post HBO palliatieve zorg. Betaald. Gastdocent UMC Utrecht. Het geven van lessen tbv module palliatieve zorg. Betaald. Gastdocent HAN Nijmegen. Het geven van lessen t.b..v opleiding voor POH. Betaald.	geen	geen	geen	geen	geen	geen	25-sep-14
*Kerstjens*	hoogleeraar en afdelingshoofd, afd. Longziekten en Tuberculose, Universitair Medisch Centrum Groningen	tot 29-9-2014 secretaris bestuur Long Alliantie Nederland (onbetaald).Voorzitter Nordelijke CARA Stichting (onbetaald)	geen PERSOONLIJK fin. Belang; betaling naar UMCG; over afgelopen 5 jaar ad hoc lid adviescommissie /adviseur/spreker voor verschillende farmaceutische bedrijven (Almiral, Astra Zeneca, Boehringer, Chiesi, GlaxoSmithKline, Novartis, Pfizer, Takeda)	geen PERSOONLIJK fin. Belang; betaling naar UMCG; over afgelopen 5 jaar ad hoc lid adviescommissie /adviseur/spreker voor verschillende farmaceutische bedrijven (Almiral, Astra Zeneca, Boehringer, Chiesi, GlaxoSmithKline, Novartis, Pfizer, Takeda)		over de afgelopen 5 jaar deelname aan onderzoek gefinancierd door overheid, astmafonds/longfonds. AstraZeneca, Boehringer, GlaxoSmithKline, Novartis, Pfizer, Takeda	geen	geen	19-sep-14
*Salomé*	huisarts co voorzitter LAN werkgroep Reductie opnamedagen betr. longaanvallen COPD	kernlid CAHAG huisarts, kwaliteitsadviseur huisartstencoöperatie Preventieve zorg	geen	geen	geen	geen	geen	geen	2-okt-14
*Scheer*	longarts -intensivist. Volledig werkzaam op de IC in de functie van intensivist	EMS B instructeur (onbetaald)	geen	geen	geen	geen	geen	geen	ja 8 jan 2015
*Spruit*	wetenschappelijk adviseur CIRO + te Horn (NL)	Gastprofessor in Hassels University te Hasselt (B) - betaald	geen	geen	geen	geen	werkzaam bij het CIRO+, alwaar longrevalidatie wordt aangeboden als zorgproduct. Verwijzing naar longrevalidatie kan een mogelijk resultaat zijn van de commisie.	geen	ja 18 sept 2014
*Stegers*	dietist in CWZ	geen	geen	geen	ik ben lid van de NVD, maar participerend lid. Vanuit de NVD ook gevraagd voor deze richtlijn.	2011-2013 meegedaan aan onderzoek Zicht op gewicht via Medizorg B.V. Gegevens zijn verzameld, resultaten moet nog gepresenteerd worden.	geen	geen	25-sep-14
*Van den Elshout*	longarts Rijnstate Ziekenhuis Arnhem (fulltime) voorzitter richtijn commissie	lid centraal tuchtcollege Den Haag; vacatiegelden komen ten goede aan de maatschap longartsen	geen	geen	geen	educational Grant GSK voor promovendus	geen	geen	6-okt-14
*Van Litsenburg*	verpleegkundig specialist longgeneeskunde	Lid kernteam PICASSO Docent VDO HAN IMIS trainer Adhoc activiteiten zoals geven van workshops of voorzitterrol congressen	geen	geen	geen	geen	geen	geen	ja, 3 dec 2014
*Van Snippenburg*	longarts	vz MCC Diakonessenhuis Utrecht (onbetaald) Lid commissie IFMS Diakonessenhuis (onbetaald) Lid werkgroep COPD huisartsen stadsmaatschap utrecht (betaald) consultatie en nascholing COPD huisartsenzorg prevent (betaald) caspir cursussen WDH middennederland (betaald) werkgroeplid transmuraal zorgpad longaanval LAN (betaald) Div. nascholingen voor longverpleegkundigen, huisartsen en longartsen op ad hoc bais (betaald en onbetaald) soms voor firma's maar ook voor beroepsverenigingen: Chiesis, Novartis, Astra, Boehringer, Takeda, GSK	geen	geen	lid werkgroep COPD vd NVALT. Lid werkgroep Transmuraal Zorgpad Longaanval LAN. Voorzitter MCC Diakonessenhuis Utrecht.	in afrondende fase van Liaison studie (in opdracht van Chisi) astma survey studie	samen met patient een DVD geproduceerd over Bewegen bij COPD voor patieten. Sponsoring door GSK, eenmalig en Swieringa Stichting eenmalig. Auteursrechten van deze DVD liggen bij van der Colk BV. DVD is gratis verstrekt aan zorgverleners tbv patiënten en rechtstreeks aan patiënten. Zolang de voorraad strekt.	geen	20-okt-14
*Vercoulen*	Klinisch Psycholoog/sectieleider Medische Psychologie Volwassenen en Ouderen, Radboudumc	geen	geen	geen	geen	geen	geen	geen	ja 23 feb 2015

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door middel van vertegenwoordiging van het Longfonds in de werkgroep. Daarnaast heeft de Longfonds de conceptrichtlijn beoordeeld tijdens de commentaarfase en suggesties voor verbetering van de richtlijn gegeven.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

De richtlijn wordt opgenomen in de richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl) waarmee hij toegankelijk is voor alle relevante beroepsgroepen en patiënten. Daarnaast wordt er een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in tijdschriften van de deelnemende wetenschappelijke verenigingen. Ook is de richtlijn te downloaden vanaf de website van betrokken wetenschappelijke verenigingen en de Long Alliantie Nederland.

Werkwijze

AGREE II

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen in het rapport ‘Richtlijnen 2.0’ van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad kwaliteit van de Orde van Medisch Specialisten. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (www.agreetrust.org), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.

Knelpuntenanalyse

In de eerste fase werden de knelpunten geïnventariseerd. Tevens is gebruikt gemaakt van de knelpuntenanalyse bij de ontwikkeling van het landelijk zorgpad COPD-longaanval met ziekenhuisopname dat parallel aan deze richtlijn is ontwikkeld.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn vervolgens verder uitgewerkt door de leden van de werkgroep en tijdens de werkgroepvergadering vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als kritiek, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vond, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en naar systematische reviews in Medline (OVID) en Cochrane Library. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van de desbetreffende uitgangsvraag. De gedetailleerde zoekstrategieën zijn vermeld per module.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de kolom ‘Beoordeling kwaliteit studie’ van een evidence-tabel.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://gdt.guidelinedevelopment.org/app/handbook/handbook.html).

GRADE	Definitie
Hoog	het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan; er is veel vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
Matig	het is mogelijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan; er is matig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie.
Laag	het is waarschijnlijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan; er is beperkt vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie.
Zeer laag	de conclusie is zeer onzeker; er is weinig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie.

B) Voor vragen over de waarde van diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

Bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de gebruikelijke EBRO-methode (Van Everdingen, 2004).

Formuleren van de conclusies

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar een of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op voor elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden door de werkgroep de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

Voor vragen over de waarde van diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusie(s), waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven. Omwille van de homogeniteit is het niveau van bewijs voor alle conclusies weergegeven als hoog/matig/laag/zeer laag, waarbij EBRO niveau 1 is vertaald naar hoog, 2 naar matig, 3 naar laag en 4 naar zeer laag.

Wanneer er voor een uitgangsvraag geen systematisch literatuuronderzoek werd verricht, is de literatuur niet beoordeeld op kwaliteit en is de kracht van het bewijs niet bepaald.

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. Bij het formuleren en graderen van de aanbeveling worden minimaal de volgende vier factoren in ogenschouw genomen: algehele kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs; balans tussen voor- en nadelen van de interventie; waarden en voorkeuren van professional en patiënten; en beschikbare middelen.

Indicatorontwikkeling

De werkgroep heeft besloten geen nieuwe indicatoren bij deze richtlijn te ontwikkelen, maar gebruik te maken van de reeds bestaande indicatoren op het gebied van COPD.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van de richtlijn ‘Diagnostiek en Behandeling van een COPD-longaanval in het Ziekenhuis’ is systematisch gezocht naar onderzoeksbevindingen die nuttig konden zijn voor het beantwoorden van de uitgangsvragen. Een deel (of een onderdeel) van de uitgangsvragen is met het resultaat van deze zoekacties te beantwoorden, een groot deel echter niet. Door gebruik te maken van de evidence-based methodiek (EBRO) is duidelijk geworden dat op het terrein van longaanvallen COPD nog lacunes in de beschikbare kennis bestaan. Een inventarisatie hiervan is opgenomen in de bijlage bij de richtlijn.

Literatuur

Atkins D, Best D, Briss PA, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2004;328(7454):1490.

Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum. 2004.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Diagnostiek en behandeling COPD-longaanval in het ziekenhuis

Diagnostiek en behandeling COPD-longaanval in het ziekenhuis

Systemische corticosteroïden bij COPD

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen