Basaalcelcarcinoom - Imiquimod

Laatst beoordeeld: 25-07-2016

Uitgangsvraag

2007: Wat is de effectiviteit van imiquimod bij patiënten met een primair BCC met betrekking tot: radicaliteit en recidiefpercentage, cosmetisch resultaat / functionaliteit?

 

2014:In welke gevallen gaat de voorkeur uit naar PDT, imiquimod of 5-fluorouracil in de behandeling van het superficieel BCC?

Aanbeveling

Bij keuze voor een niet invasieve behandeling, waarbij er voldoende compliance voor thuisbehandeling wordt verwacht, is imiquimod crème een effectieve en veilige behandeling van het superficieel BCC.

 

De werkgroep beveelt aan goede informatie aan de patiënt te verstrekken bij behandeling met imiquimod crème, bij voorkeur met informatieve foto’s in de patiënten folder.

Overwegingen

De behandeling met imiquimod crème wordt in de thuissituatie toegepast en de crème wordt gedurende 6 weken, eenmaal daags, 5 maal per week aangebracht. Voor de behandeling met imiquimod crème is compliance van de patiënt noodzakelijk. Bij de behandeling van imiquimod op de onderbenen bij oudere patiënten kunnen complicaties optreden als gevolg van vertraagde wondgenezing. Goede informatie aan de patiënt, bij voorkeur met foto’s in de patiënten folder is essentieel in de behandeling met imiquimod crème.

 

De kosten van benodigde zakjes imiquimod crème voor behandeling van het superficieel BCC zijn €148, 40(www.medicijnkosten.nl; januari 2016) en zijn daarmee beduidend hoger dan de kosten van een tube 5-FU crème (€15,66 per 20 gram en €31,32 per tube van 40 gram www.medicijnkosten.nl; januari 2016). De totale kosten zijn €526,00 voor behandeling met imiquimod crème en €388,00 voor behandeling met 5-FU crème (Prijzen zijn geïndexeerd naar 2010 en poliprijzen zijn een gewogen gemiddelde van een academisch en perifeer ziekenhuis). [Arits 2014]

Inleiding

Imiquimod crème is een immuun modulator dat via het vrijkomen van cytokines een Th1-reactie induceert, waaronder alpha-interferon, gamma-interferon en interleukine 12. Hierdoor wordt een antiviraal en een antitumoraal effect verkregen. [Bath-Hextall 2004, Beutner 1999, Geisse 2004, Geisse 2002, Gollnick 2005, Marks 2001, Schulze 2005, Shumack 2002, Sterry 2002] Imiquimod crème is commercieel verkrijgbaar in een concentratie van 5%. Het wordt lokaal toegepast 1 maal daags, 5 dagen per week, 6 weken lang op het superficiële BCC. Occlusie geeft geen beter resultaat. [Sterry 2002]

Conclusies

Niveau 2

Imiquimod crème heeft een cumulatief behandelsucces van 83,4- 87,3% na 1 jaar follow-up en 85,1% (doseringsschema 1dd, 7x/week) na 3 jaar follow-up voor het primair superficieel BCC.

 

A2 Arits 2013

B Bath-Hextall 2014, Roozeboom 2012

 

Niveau 2

Imiquimod crème en 5-FU crème zijn beide in effectiviteit niet-inferieur aan MAL-PDT voor de behandeling van het superficieel BCC (cumulatief behandelsucces na 1 jaar follow-up MAL-PDT 72,8%, imiquimod crème 83,4% en 5-FU crème 80,1%).

 

A2 Arits 2013

 

Niveau 3

Conventionele chirurgische excisie is effectiever dan imiquimod crème (doseringsschema 1dd, 7x / week) na 3 jaar follow-up voor de behandeling van het superficieel BCC (Cumulatief behandelsucces 98,0% conventionele excisie versus 85,1% imiquimod crème).

 

B Bath-Hextall 2014

 

Niveau 2

Het cosmetisch eindresultaat na behandeling van het superficieel BCC met imiquimod crème verschilt niet significant met 5-FU crème of MAL-PDT (goed tot uitstekend eindresultaat bij MAL-PDT 62,4%, imiquimod crème 61,4% en 5-FU crème 57,5%).

 

A2 Arits 2013

 

Niveau 3

Het cosmetisch eindresultaat is significant verschillend in het voordeel voor imiquimod crème in vergelijking met conventionele excisie bij het superficieel BCC (goed tot uitstekend eindresultaat bij imiquimod crème 66,7% versus conventionele excisie 32,6%).

 

B Bath-Hextall 2014

 

Niveau 2

Imiquimod crème is een veilige behandeling voor het primair superficieel BCC met kans op griepachtige verschijnselen (3-4,2%) en lokale huid reacties (matig tot ernstig erytheem het vaakst (51%) in de laatste behandelweek en daarnaast lokale crustae (36%), jeuk (28%), erosie (26%) en zwelling (19%) in de laatste behandel week).

 

B Arits 2013

Samenvatting literatuur

Complete respons en cumulatief behandelsucces

Roozeboom et al. [Roozeboom 2012] includeerden in hun systematische review naar de behandeling van het primair superficiële BCC (sBCC) 15 studies, waarvan 7 randomised controlled trials (RCT) en 8 observationele studies, met in totaal 1088 sBCC’s behandeld met imiquimod crème met als uitkomstmaat complete respons. [Alessi 2009, Ezughah 2008, Geisse 2004, Geisse 2002, Gollnick 2008, Marks 2001, Marks 2004, Nikkels 2005, Quirk 2010, Ruiz-Villaverde 2009, Schiessl 2007, Schulze 2005, Shumack 2004, Sterry 2002, Vun and Siller 2006] Van zes dose-finding studies werd alleen data gebruikt van de studiearm meest lijkend op het meest gebruikte doseringsschema van 1 maal daags 5 dagen in de week, gedurende 6 weken. [Ezughah 2008, Geisse 2004, Geisse 2002, Marks 2001, Marks 2004, Sterry 2002] Behandelingsduur varieerde van 4 tot 12 weken en de eerste controle visite om complete respons te evalueren werd tussen de 6 en 19 weken na behandeling gepland. In alle studies werd complete respons klinisch geëvalueerd en in 10 van de 15 studies werd een residu histologisch bevestigd. De gepoolde complete respons was 86,2% (95% CI 82-90%) met een grote heterogeniteit (I2 index=72% en P<0.0001). Er werden post-hoc subgroep analyses verricht voor de complete respons. Hierbij werd een lagere gepoolde complete respons voor RCTs dan observationele studies gevonden (79,8% (95% CI 76,2-83,3) versus 90,7 (86,8-94,6)). Gezien de grote heterogeniteit moeten deze resultaten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. (Zie ook de evidence tabel).

 

In de review van Roozeboom et al. werden ook de resultaten na 1 jaar follow-up gepooled. In alle studies werd behandelsucces klinisch geëvalueerd en in 3 van de 7 studies werd een recidief histologisch bevestigd. Het gepoolde cumulatieve behandelsucces 1 jaar na behandeling met imiquimod crème werd beschreven in 7 studies en was 87,3% (95% CI 84-91%), zonder significante heterogeniteit (I2 index = 22% en P = 0,005) [Roozeboom 2012]. Het gepoolde cumulatieve behandelsucces werd verkregen uit het product van complete respons en aanhoudende tumorvrijheid.

 

Resultaten van behandelsucces na 2 en 5 jaar werden niet gepooled in de review van Roozeboom et al. Vier studies onderzochten het behandelsucces na 2 jaar en vonden 85% [Quirk 2010], 90% [Ruiz-Villaverde 2009], 82% [Gollnick 2008] en 91% [Vun and Siller, 2006] behandelsucces 2 jaar na behandeling met imiquimod crème. Slechts twee studies onderzochten het behandelsucces na 5 jaar follow-up en vonden een cumulatief behandelsucces van 80% [Quirk 2010] en 78% [Gollnick 2008].

 

De gerandomiseerde studie van Arits et al. vergeleek, middels een non-inferiority studie, MAL-PDT versus imiquimod crème versus 5-FU crème en includeerde in totaal 198 sBCC’s voor behandeling met imiquimod crème eenmaal daags 5 dagen in de week, gedurende 6 weken, waarvan er nog 189 sBCC’s overbleven voor evaluatie van complete respons na 12 weken follow-up. Zij vonden een vergelijkbare complete respons van 90,0% (95% CI 85,7-94,2%) [Arits 2013]. Bij klinische verdenking op residu werd een biopt genomen ter histologische bevestiging. Na 1 jaar follow-up waren er nog 165 sBCC’s voor analyse (n=19 residu, n=5 loss-to-follow up) in de RCT van Arits et al. en zij beschreven een aanhoudende tumorvrijheid van 92,7% (95% CI 88,8-96,7%) en een histologisch bevestigd cumulatief behandelsucces van 83,4% (78,2-88,9%), bestaande uit het product van complete respons en aanhoudende tumorvrijheid. Alle recidieven werden histologisch bevestigd. Op basis van effectiviteit was behandeling met imiquimod crème niet-inferieur ten opzichte van MAL-PDT. Als aanvullende bevinding suggereert de data dat imiquimod crème zelfs superieur kan zijn ten opzichte van MAL-PDT voor het sBCC na 1 jaar follow-up [Arits 2013].

Recent verscheen de gerandomiseerde vergelijkende studie van Bath-Hextall et al. naar de behandeling van histologisch bevestigde primaire superficiële en nodulaire BCC’s met imiquimod crème versus conventionele excisie. Patiënten werden gerandomiseerd in imiquimod crème, eenmaal daags gedurende 6 weken (sBCC), imiquimod crème eenmaal daags gedurende 12 weken (nBCC) of excisie met een marge van 4mm. Na 3 jaar follow-up was het klinisch behandelsucces hoger bij tumoren behandeld met excisie dan imiquimod crème, zowel in sBCC’s (98,0% versus 85,1%) als in nBCC’s (98,9% versus 81,8%). [Bath-Hextall 2014]

 

Het resultaat bij nodulaire BCC’s is beduidend lager. [Geisse 2004, Shumack 2002] Een open studie van 182 patiënten met sBCC, 5 keer per week voor 6 weken, is gaande teneinde de 5 jaar recurrence rate te bepalen. Eindrapportage is nog niet bekend maar tussenrapportage na 2 jaar liet bij 79% van de patiënten nog geen recidief zien na een oorspronkelijke klinische clearance. [Gollnick 2005]

 

Cosmetische aspecten van de behandeling

Goede tot uitstekende cosmetische resultaten van patiënten behandeld met MAL-PDT, imiquimod crème als 5-FU crème uit de studie van Arits et al. werden door een geblindeerde onderzoeker gescoord, waarbij alle recidieven werden gescoord als slecht cosmetisch resultaat. Resultaten waren niet significant verschillend (na 1 jaar werden er in 62,4% (MAL-PDT), 61,4% (imiquimod crème) en 57,5% (5-FU crème) van de patiënten goede tot uitstekende cosmetische resultaten geconcludeerd).

 

In de studie van Bath-Hextall et al. rapporteerden onderzoekers significant meer goede tot uitstekende cosmetische resultaten na 3 jaar follow-up bij patiënten met superficieel als BCC behandeld met imiquimod crème dan met excisie (66,7% versus 32,6%). [Bath-Hextall 2014]

 

Bijwerkingen

In de RCT van Arits et al. rapporteerden 189 patiënten behandeld met imiquimod crème hun bijwerkingen in een dagboek. Pijn en lokale huidreacties werden vooral in de laatste weken van de behandeling gerapporteerd. De maximale pijnscore werd bereikt in de laatste behandelweek (7% van de patiënten gaf een ernstige pijnscore van 7-10 (schaal 0-10) aan). Van de lokale huidreacties werd matig tot ernstig erytheem het vaakst (51% in de laatste behandelweek) gerapporteerd. Patiënten die met imiquimod crème werden behandeld, rapporteerden vaker matige lokale crustae (36%), jeuk (28%), erosie (26%) en zwelling (19%) in de laatste behandelweek in vergelijking met patiënten behandeld met MAL-PDT. Er werd geen duidelijk verschil gezien met 5-FU. Volgens studies kunnen de patiënten deze reacties goed verdragen. [Bath-Hextall 2004, Beutner 1999, Geisse 2002, Gollnick 2008, Marks 2001, Schulze 2005, Shumack 2002, Sterry 2002] In 4,2% van de patiënten behandeld met imiquimod crème werden griepachtige verschijnselen gerapporteerd en bij één patiënt was sprake van een wondinfectie. [Arits 2013]

Referenties

  1. 1 - Alessi SS, Sanches JA, Oliveira WR, Messina MC, Pimentel ER, and Festa NC. Treatment of cutaneous tumors with topical 5% imiquimod cream. Clinics (Sao Paulo, Brazil) 64:961-6. Clinics.Festa NC. Clinics (Sao Paulo).
  2. 2 - Arits AH, Mosterd K, Essers BA, Spoorenberg E, Sommer A, De Rooij MJ, van Pelt HP, Quaedvlieg, PJ, Krekels GA, van Neer PA, Rijzewijk JJ, van Geest AJ, Steijlen PM, Nelemans PJ, and Kelleners-Smeets NW. 2013. Photodynamic therapy versus topical imiquimod versus topica fluorouracil for treatment of superficial basal-cell carcinoma: A single blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Oncology.
  3. 3 - Arits AH, Spoorenberg E, Mosterd K, Nelemans P, Kelleners-Smeets NW, Essers BA. Cost-effectiveness of topical imiquimod and fluorouracil versus photodynamic therapy for treatment of superficial basal-cell carcinoma. Br J Dermatol 2014 Apr 21.
  4. 4 - Bath-Hextall F, Ozolins M, Armstrong SJ, Colver GB, Perkins W, Miller PS, and Williams HC. Surgical excision versus imiquimod 5% cream for nodular and superficial basal-cell carcinoma (SINS): a multicentre, non-inferiority, randomised controlled trial. The lancet oncology 2014.15:96-105. Lancet Oncology.
  5. 5 - Bath-Hextall F, Bong J, Perkins W, Williams H. Interventions for basal cell carcinoma of the skin: systematic review. BMJ 2004 Sep 25;329(7468):705.
  6. 6 - Beutner KR, Geisse JK, Helman D, Fox TL, Ginkel A, Owens ML. Therapeutic response of basal cell carcinoma to the immune response modifier imiquimod 5% cream. J Am Acad Dermatol 1999 Dec;41(6):1002-7.
  7. 7 - Ezughah FI, Dawe RS, Ibbotson SH, Fleming CJ. A randomized parallel study to assess the safety and efficacy of two different dosing regimens of 5% imiquimod in the treatment of superficial basal cell carcinoma. J Dermatolog Treat 2008;19(2):111-7.
  8. 8 - Geisse J, Caro I, Lindholm J, Golitz L, Stampone P, Owens M. Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma: results from two phase III, randomized, vehicle-controlled studies. J Am Acad Dermatol 2004 May;50(5):722-33.
  9. 9 - Geisse JK, Rich P, Pandya A, Gross K, Andres K, Ginkel A, et al. Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma: a double-blind, randomized, vehicle-controlled study. J Am Acad Dermatol 2002 Sep;47(3):390-8.
  10. 10 - Gollnick H, Barona CG, Frank RG, Ruzicka T, Megahed M, Tebbs V, et al. Recurrence rate of superficial basal cell carcinoma following successful treatment with imiquimod 5% cream: interim 2-year results from an ongoing 5-year follow-up study in Europe. Eur J Dermatol 2005 Sep;15(5):374-81.
  11. 11 - Gollnick H, Barona CG, Frank RG, Ruzicka T, Megahed M, Maus J, et al. Recurrence rate of superficial basal cell carcinoma following treatment with imiquimod 5% cream: conclusion of a 5-year long-term follow-up study in Europe. Eur J Dermatol 2008 Nov;18(6):677-82.
  12. 12 - Gross K, Kircik L, Kricorian G. 5% 5-Fluorouracil cream for the treatment of small superficial Basal cell carcinoma: efficacy, tolerability, cosmetic outcome, and patient satisfaction. Dermatol Surg 2007 Apr;33(4):433-9.
  13. 13 - Marks R, Gebauer K, Shumack S, Amies M, Bryden J, Fox TL, et al. Imiquimod 5% cream in the treatment of superficial basal cell carcinoma: results of a multicenter 6-week dose-response trial. J Am Acad Dermatol 2001 May;44(5):807-13.
  14. 14 - Marks R, Owens M, Walters SA. Efficacy and safety of 5% imiquimod cream in treating patients with multiple superficial basal cell carcinomas. Arch Dermatol 2004 Oct;140(10):1284-5.
  15. 15 - Miller BH, Shavin JS, Cognetta A, Taylor RJ, Salasche S, Korey A, et al. Nonsurgical treatment of basal cell carcinomas with intralesional 5-fluorouracil / epinephrine injectable gel. J Am Acad Dermatol 1997 Jan;36(1):72-7.
  16. 16 - Nikkels AF, Pierard-Franchimont C, Nikkels-Tassoudji N, Bourguignon R, Pierard GE. Photodynamic therapy and imiquimod immunotherapy for basal cell carcinomas. Acta Clin Belg. 2005;60(5):227-34.
  17. 17 - Quirk C, Gebauer K, De'Ambrosis B, Slade HB, Meng TC. Sustained clearance of superficial basal cell carcinomas treated with imiquimod cream 5%: results of a prospective 5-year study. Cutis. 2010;85(6):318-24.
  18. 18 - Reymann F, Treatment of basal cell carcinoma of the skin with 5-fluorouracil ointment. A 10-year follow-up study. Dermatologica. 1979;158(5):368-72.
  19. 19 - Roozeboom MH, Arits AH, Nelemans PJ, Kelleners-Smeets NW. Overall treatment success after treatment of primary superficial basal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis of randomized and nonrandomized trials. Br J Dermatol. 2012;167(4):733-56.
  20. 20 - Ruiz-Villaverde R, Sanchez-Cano D, Burkhardt-Perez P. Superficial basal cell carcinoma treated with imiquimod 5% topical cream for a 4-week period: a case series. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009;23(7):828-31.
  21. 21 - Schiessl C, Wolber C, Tauber M, Offner F, Strohal R. Treatment of all basal cell carcinoma variants including large and high-risk lesions with 5% imiquimod cream: histological and clinical changes, outcome, and follow-up. J Drugs Dermatol. 2007;6(5):507-13.
  22. 22 - Schulze HJ, Cribier B, Requena L, Reifenberger J, Ferrandiz C, Garcia DA, et al. Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma: results from a randomized vehicle-controlled phase III study in Europe. Br J Dermatol. 2005;152(5):939-47.
  23. 23 - Shumack S, Robinson J, Kossard S, Golitz L, Greenway H, Schroeter A, et al. Efficacy of topical 5% imiquimod cream for the treatment of nodular basal cell carcinoma: comparison of dosing regimens. Arch Dermatol. 2002;138(9):1165-71.
  24. 24 - Shumack S, Gebauer K, Quirk C, Macdonald K, Walters SA, Owens M. 5% imiquimod cream for the treatment of large superficial basal cell carcinoma. Arch Dermatol. 2004;140(10):1286-7.
  25. 25 - Sterry W, Ruzicka T, Herrera E, Takwale A, Bichel J, Andres K, et al. Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial and nodular basal cell carcinoma: randomized studies comparing low-frequency dosing with and without occlusion. Br J Dermatol. 2002;147(6):1227-36.
  26. 26 - Vun Y, Siller G. Use of 5% imiquimod cream in the treatment of facial basal cell carcinoma: a 3-year retrospective follow-up study. Australas J Dermatol. 2006;47(3):169-71.

Evidence tabellen

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Type studie

Setting

N=

Patiënten populatie

(in/exclusie; locatie etc)

Follow-up duur

Interventie groep (incl duur)

Controle groep

(incl duur)

Outcome (effectmaat)

Resultaten

(Proportie, 95% BI)¶

Opmerkingen

Bath-Hextall, 2014

B

Prospectief, multicenter, randomized controlled, non-inferiority studie

Engeland.

Poliklinisch

212 sBCC

Primair, histologisch bevestigd superficieel BCC

3 jaar

Imiquimod 5% crème 1dd, 7x/week, gedurende 6 weken

Chirurgische excisie (4mm marge)

Cumulatief behandelsucces na 3 jaar follow-up

 

Goede tot uitstekende cosmetische uitkomst na 3 jaar follow-up

IMQ: 85,1% (78,6-91,6)

EXC: 98,0% (95,2-100)

 

 

IMQ: 66,7% (57,1 -76,3)

EXC: 32,6 % (22,9-42,3)

Er werden 947 patiënten benaderd voor deelname aan de studie, waarvan er 501 werden gerandomiseerd.

Het blinderen van de onderzoekers was alleen gedeeltelijk mogelijk, aangezien chirurgie een zichtbaar litteken achterlaat.

Er is sprake van een gemodificeerde intention-to-treat-analyse.

Arits, 2013

A2

Prospectief, multicenter,

randomized controlled, single-blind, non-inferiority studie

Nederland.

Poliklinisch

601 sBCC

Primair, histologisch bevestigd superficieel BCC

1 jaar

Imiquimod 5% crème 1dd, 5x/week, gedurende 6 weken

 

5-Fluorouracil crème 2dd, gedurende 4 weken

MAL 16%,

5-10mm marge,

gedurende 3 uur. Twee belichting sessies met 1 week interval. Light emitting diode of Aktilite, beide 630 nm, 37 J/cm2, gedurende 7 min.

Complete respons na 3 maanden

 

 

Cumulatief behandelsucces na 1 jaar follow-up

 

Goede tot uitstekende cosmetische uitkomst na 1 jaar follow-up

 

Compliance <100%

PDT: 84,2% (79,1-89,3)

IMQ: 90,0% (85,7-94,2)

5-FU: 87,9% (83,3-92,4)

 

PDT: 72.8% (66.8-79.4)

IMQ: 83.4% (78.2-88.9)

5-FU: 80,1% (74.7-85,9)

 

PDT: 62.4% (55,4-69,3)

IMQ: 61.4% (54,4-68,5)

5-FU: 57.5% (50,5-64,5)

 

 

PDT: 0

IMQ: 20,9% (15,2-26,7)

5-FU: 31,3% (24,8-37,8)

Er werden 911 patiënten benaderd voor deelname aan de studie, waarvan er 601 werden gerandomiseerd.

Blindering van patiënten is door de aard van beide interventies niet mogelijk. De onderzoeker is wel geblindeerd.

Er is sprake van een gemodificeerde intention-to-treat-analyse.

Er is niet nagegaan of er verschillen in effectiviteit zijn tussen de centra.

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Type studie

Setting

N=

Patiënten populatie

(in/exclusie; locatie etc)

Follow-up duur

Interventie groep (incl duur)

Controle groep

(incl duur)

Outcome (effectmaat)

Resultaten

(Proportie, 95% BI)¶

Opmerkingen

Roozeboom, 2012

B

 

 

Systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde en niet-gerandomiseerde studies

V.S., Europa, Australië, Nieuw Zeeland, Brazilië.

Poliklinisch

2022 sBCC

Primair, histologisch bevestigd superficieel BCC

1 jaar

Imiquimod 5% crème 1dd, variërend van 3-7x/week, met een duur variërend van 4-12 weken$

De meerderheid van de studies gebruikten ALA 20% PDT met een marge variërend van 5-20mm marge gedurende 3 uur. De studiearm meest lijkend op eenmalige belichting met 100 J/cm2 werd gebruikt voor analyse$

Complete respons na 3-6 maanden

 

Cumulatief behandelsucces na 1 jaar follow-up

 

 

 

 

 

 

 

 

PDT: 79,0% (71-87)

IMQ: 86,2% (82-90)

 

PDT: 84,0% (78-90)

IMQ: 87,3% (84-91)

 

Er is sprake van grote statistische heterogeniteit, waardoor de resultaten met voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd.

$ Afzonderlijke doseringsschema’s en resultaten worden vermeld in de evidence tabel van Roozeboom et al. 2012.

95% Betrouwbaarheidsintervallen werden berekend met de Taylor series.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 25-07-2016

Laatst geautoriseerd : 25-07-2016

Deze richtlijn zal, indien nodig, jaarlijks online worden geactualiseerd. Vanuit de domeingroep oncologie van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie zal dit proces bewaakt worden.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland

Algemene gegevens

Op initiatief van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie heeft een gedeeltelijke herziening plaatsgevonden van de richtlijn ’Behandeling van het Basaalcelcarcinoom (BCC)’. Er is gekozen voor een gedeeltelijke herziening in de wetenschap dat er nieuwe literatuur is over aan aantal onderdelen van de richtlijn (expert knowledge). Uit kosten efficiëntie is een modulaire aanpassing voorgesteld waar de leden mee ingestemd hebben.’

 

Deze herziening (2015) werd noodzakelijk geacht, omdat de richtlijn uit 2007 qua verantwoording uit de literatuur verouderd was en in 2014 niet alle modules konden worden herzien. In 2014 werden de modules incidentie en prevalentie en systemische medicamenteuze therapie vismodegib toegevoegd; de modules fotodynamische therapie, lokale medicamenteuze therapie, leidraad tot een keuze van een behandeling en follow-up werden herzien. In 2015 werden de modules diagnostiek (voorheen pathologie), conventionele excisie, Mohs micrografische chirurgie en radiotherapie herzien. De tekst van de module ‘Leidraad tot keuze van een behandeling’ werd aangepast. Een deel van de richtlijntekst is dan ook ongewijzigd gebleven, een deel is aangepast of aangevuld. Een gedeeltelijke aanpassing heeft voordelen in de zin dat het werk en de tijd beperkt is, als nadeel is te noemen dat veranderingen in een onderdeel ook gevolgen kunnen hebben voor overige tekst. Hiermee is zoveel mogelijk rekening gehouden en is terug te vinden op welke basis en datum de evidence in de richtlijn is opgenomen.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen en handelingsinstructies ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Er wordt aangegeven welke behandelingen er mogelijk zijn en welke de voorkeur verdient. Hierbij is met name gekeken naar recidiefpercentages, irradicale behandeling, functionaliteit en cosmetiek.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is primair geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die aan de ontwikkeling van deze richtlijn hebben bijgedragen. Deze staan vermeld bij de samenstelling van de werkgroep.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met de diagnostiek en behandeling van basaalcelcarcinoom te maken hebben (zie hieronder). De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging.

 

Werkgroepleden

Vereniging

Dhr. Dr. R.C. Beljaards

NVDV

Dhr. Dr. P.A.J. Buis

NHG

Mevr. Drs. E. Burkink

Arts-onderzoeker richtlijnen NVDV

Mevr. Dr. E.M.L. Corten

NVPC

Mw. F. Das

HPN

Mevr. Prof. Dr. M. R. van Dijk

NVVP

Dr. J.J.E. van Everdingen

Directeur NVDV

Mevr. Drs. K.J.A. Frencken

Promovendus MUMC

Mevr. Mr. Dr. E.R.M. de Haas

NVDV

Mw. Drs. M. van Hezewijk

NVRO

Dhr. Dr. K.J.A.O. Ingels

KNO-vereniging

Mw. Dr. H.W. Kapiteijn

NVvO / NIV

Mevr. Drs. S.A.T. Karsch (secretaris)

Arts-onderzoeker richtlijnen NVDV

Mevr. Drs. A. Lamberts

Arts-onderzoeker richtlijnen NVDV

Mevr. Dr. N.W.J. Kelleners-Smeets (voorzitter)

NVDV

Mw. S.M. van der Kleij

V&VN Oncologie

Mevr. Drs. R.A. Kuin (secretaris)

Arts-onderzoeker richtlijnen NVDV

Mw. Drs. J.H.F. Leemhuis

NFK

Mw. I. Meijer

V&VN Dermatologie

Mw. Drs. J.G Reinders

NVRO

Mw. Drs. D. Stemkens

IKNL

Mevr. Drs. M. Vreeburg

VKGN

Belangenverklaringen

Alle werkgroepleden hebben een belangenverklaring ingevuld, waarin ze hun banden met de farmaceutische industrie aangeven gedurende het richtlijntraject. Een overzicht van deze belangenverklaringen vindt u hieronder.

 

Activiteiten die de leden van de werkgroep ‘Behandeling van het BCC in de afgelopen drie jaar hebben ontplooid op uitnodiging van of met subsidie van de farmaceutische industrie (gepeild in 2015).

 

Werkgroeplid

Firma

Activiteit

Mevr. Dr. N.W.J. Kelleners-Smeets

Galderma

Congres

Voordracht

Consultatie/ advisering

Sponsoring wetenschappelijk onderzoek

 

Leo pharma

Consultatie / advisering

 

Will pharma

Sponsoring wetenschappelijk onderzoek

Mevr. Mr. Dr. E.R.M. de Haas

Roche

Consulatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Leo pharma

Consultatie / advisering

 

Bipharma

sponsering wetenschappelijk onderzoek

Dhr. Dr. R.C. Beljaards

Leo pharma

Consultatie / advisering

 

Galderma

Consultatie / advisering

Cursus

Publicatie

Mw. Dr. H.W. Kapiteijn

Roche

Consulatie / advisering
Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Dhr. dr. K.J.A.O. Ingels

Geen

 

Mevr. Dr. E.M.L. Corten

Geen

 

Dhr. Dr. P.A.J. Buis

Geen

 

Mevr. Prof. Dr. M. R. van Dijk

Geen

 

Mw. S.M. van der Kleij

Geen

 

Mw. F. Das

Geen

 

Dr. J.J.E. van Everdingen

Geen

 

Mevr. Drs. E. Burkink

Geen

 

Mevr. Drs. S.A.T. Karsch (secretaris)

Geen

 

Inbreng patiëntenperspectief

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten van belang zoals het patiëntenperspectief. Dit wordt, indien relevant, besproken onder het kopje ‘overwegingen’ van de desbetreffende module.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

De richtlijn wordt gepubliceerd op de website van de NVDV, www.oncoline.nl, de website van de richtlijnen database en eventueel op de websites van alle andere deelnemende verenigingen. Daarnaast wordt een samenvatting van de richtlijn aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Bovendien wordt de richtlijn gebruikt voor nascholing van de NVDV. Ook zal de richtlijn worden verwerkt in het voorlichtingsmateriaal dat thans voor BCC beschikbaar is.

Werkwijze

Om een nieuwe integrale evidence-based richtlijn voor de behandeling van het Basaalcelcarcinoom te realiseren was een gefaseerd herzieningstraject nodig van de richtlijn uit 2007 met bijzondere aandacht voor de onderbouwing van de richtlijn met bewijs uit de literatuur. De oude richtlijn uit 2007 werd geschreven aan de hand van uitgangsvragen voor elke behandeling: Wat is de effectiviteit van de diverse behandelingen bij patiënten met een primair Basaalcelcarcinoom met betrekking tot:

a)     radicaliteit en recidiefpercentage

b)    cosmetisch resultaat / functionaliteit

 

Deze en de vorige herziening (2014 & 2015) werden geschreven aan de hand van een aantal uitgangsvragen (zie Module ‘Uitgangsvragen richtlijn herziening 2014 & 2015).

 

De werkgroep heeft in eerste instantie literatuur gezocht in PubMed. Hierbij is met name gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. Daar waar onvoldoende prospectieve studies voorhanden waren, werd de search aangevuld met retrospectief onderzoek.

 

Elk werkgroeplid heeft voor het module waarvoor hij / zij verantwoordelijk was, de literatuur gezocht, geselecteerd en beoordeeld op kwaliteit en inhoud. Op basis hiervan zijn de conceptmodules van de richtlijn geschreven volgens een vast format, zoals hieronder beschreven:

 

Opbouw van de richtlijn

Elk module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, dat onderstaand is weergegeven. Waar mogelijk is gebruik gemaakt van de GRADE-methodiek (zie aanverwant). Een van de doelen is om een richtlijn zo transparant mogelijk te laten zijn, zodat elke gebruiker kan zien op welke literatuur en overwegingen bepaalde aanbevelingen zijn gebaseerd.

 

Inleiding

In de inleiding van elk module wordt aangegeven op welke vragen het module een antwoord geeft en wordt een korte beschrijving van een therapie gegeven.

 

Beschrijving van de literatuur

De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De geselecteerde artikelen zijn door de schrijvende werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs, waarbij gebruik gemaakt is van de GRADE-methodiek (zie aanverwant) en van onderstaande indeling (herziene modules).

 

Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

 

Interventie

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade / bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controle onderzoek, cohort-onderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Beschrijving en beschouwing van de gepubliceerde artikelen zijn indien van toepassing te vinden onder het kopje ‘beschrijving van de literatuur’.

 

Conclusie

Het wetenschappelijk materiaal is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven. Hiervoor is onderstaande indeling gehanteerd:

 

Niveau van conclusies  

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

1 onderzoek van niveau A2 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Overige overwegingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten van belang zoals het patiëntenperspectief, organisatorische aspecten en kosten. Deze worden indien relevant besproken onder het kopje ‘overige overwegingen’.

 

Aanbeveling

De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de wetenschappelijke conclusie, waarbij de overige overwegingen in acht worden genomen. Aanbevelingen ten aanzien van de keuze van de behandeling zijn opgenomen in de 'Leidraad tot keuze van een behandeling' onder aanverwant.

 

Literatuur

Elk module wordt afgesloten met een literatuurlijst van de in dat module aangehaalde referenties.

 

Commentaarronde

De conceptrichtlijn is, na vaststelling door werkgroep, ter commentaar aan de participerende wetenschappelijke verenigingen voorgelegd. De verenigingen hebben de conceptrichtlijn op hun eigen website voor commentaar opengesteld voor de leden. Met meenemen van de resultaten van de binnengekomen commentaren heeft de werkgroep de definitieve richtlijn opgesteld.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence’ gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. De richtlijn wordt ter autorisatie aan de deelnemende verenigingen aangeboden. Na autorisatie van de richtlijn door een beroepsvereniging, wordt de richtlijn gezien als deel van de ‘professionele standaard’. Aangezien de aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de ‘gemiddelde patiënt’, kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zo nodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden.

 

Basaalcelcarcinoom

Het basaalcelcarcinoom (BCC) is de meest voorkomende vorm van kanker. Het betreft een lokaal invasieve maligne huidtumor met langzame groei. Alhoewel de tumor zelden metastaseert (geschat op 0,03%), kent het een hoge morbiditeit door infiltratie in en destructie van aangrenzende weefsels [Lo, 1991]. Diepe infiltratie komt vooral voor bij lokalisatie in de embryonale splijtlijnen in het gelaat, de zogenaamde 'H-zone', die zich uitstrekt vanaf het gebied rondom de oren naar het jukbeen tot het voorhoofd en rondom de ogen tot over de neus naar de bovenlip. Door de weliswaar langzame maar gestage groei kan de tumor de diepte ingroeien en zichzelf een weg banen door ander weefsel heen met ernstige gevolgen, zoals botdestructie en ingroei in vitale weefsels zoals ogen en meningen.

 

De belangrijkste risicofactor is cumulatieve blootstelling aan ultraviolet licht. Van de behandelend arts mag in het kader van preventie dan ook worden verwacht dat advies wordt gegeven over (overmatige) blootstelling aan zonlicht. Andere risicofactoren zijn genetische predispositie, hoge leeftijd, immuun gecompromitteerde patiënten en huidtype (BCC komt vooral voor bij type I en II huid) [Euvrard, 2003].

 

Er zijn voor de behandeling van het BCC vele technieken beschikbaar. In deze richtlijn wordt een voorstel gedaan aan de hand van de beschikbare literatuur en een voorkeur in de gewenste behandelingsmodaliteiten aangegeven.

 

Concept van ‘laag risico’ en ‘hoog risico’ BCC’s: prognostische criteria

Basaalcelcarcinomen kunnen worden onderscheiden in tumoren met een (relatief) ‘laag risico’ versus ‘hoog risico’ op recidief op basis van prognostische factoren (zie tabel 1). Deze factoren zijn: histologische groeitype, lokalisatie, grootte en primaire versus recidief tumor.

 

Tabel 1: Prognostische factoren

‘laag risico’

‘hoog risico’

Histologisch groeitype

niet agressief (nodulair, superficieel)

agressief (sprieterig, micronodulair)

Lokalisatie

Romp

H-zone (ogen, oren, lippen, nasolabiale plooi, neus)

Grootte

< 2cm

≥ 2cm

Eerdere therapie

primaire tumor

recidief tumor

 

Op basis van deze prognostische factoren kan de clinicus de meest geschikte behandeling kiezen. Andere belangrijke factoren om rekening mee te houden zijn de aanwezigheid van perineurale invasie danwel invasie van onderliggende structuren zoals spier en kraakbeen. De te nemen behandelmarge zal in deze gevallen groter moeten te zijn om radicaliteit te bereiken [Trakatelli 2012]. Hierbij geldt: hoe groter de marge gezonde huid, des te groter is de kans om in een keer radicaliteit te bewerkstelligen. Radicaliteit is het beste uitgangspunt voor een adequate curatieve behandeling. Echter, een grote marge gaat ten koste van het cosmetisch resultaat en de functionaliteit. Het cosmetisch resultaat is mede afhankelijk van de grootte en lokalisatie van de tumor en patiëntkenmerken.

 

Afkortingenlijst

BCC

Basaalcelcarcinoom

sBCC

Superficieel basaalcelcarcinoom

nBCC

Nodulair basaalcelcarcinoom

Spriet BCC

Basaalcelcarcinoom met sprieterige groei

MMC

Mohs micrografische chirurgie

5-FU

5-fluorouracil

C&E

curettage & elektrodissecatie

CE

Conventionele excisie

PDT

Fotodynamische therapie

 

Referenties

  • Euvrard S, Kanitakis J, Claudy A. Skin cancers after organ transplantation. N Engl J Med 2003 Apr 24;348(17):1681-91.
  • Lo JS, Snow SN, Reizner GT, Mohs FE, Larson PO, Hruza GJ. Metastatic basal cell carcinoma: report of twelve cases with a review of the literature. J Am Acad Dermatol 1991 May;24(5 Pt 1):715-9.
  • Trakatelli M, Morton CA, Nagore E, Ulrich C, del Marmo V, Peris K, Seguin. European Dermatology Forum. Update of the Guideline on Basal Cell Carcinoma. 2012:48.