Basaalcelcarcinoom - Fotodynamische therapie

Laatst beoordeeld: 25-07-2016

Uitgangsvraag

2007: Wat is de effectiviteit van PDT bij patiënten met een primair basaalcelcarcinoom met betrekking tot: radicaliteit en recidiefpercentage, cosmetisch resultaat / functionaliteit?

 

2014: In welke gevallen gaat de voorkeur uit naar PDT, imiquimod of 5-fluorouracil in de behandeling van het superficieel BCC?

Aanbeveling

Bij keuze voor een niet-invasieve behandeling van een superficieel BCC, waarbij er onvoldoende compliance voor thuisbehandeling wordt verwacht, of bij locatie van het superficieel BCC op de onderbenen, heeft behandeling met PDT de voorkeur.

Overwegingen

PDT is een niet-invasieve intramurale behandeling, waardoor compliance optimaal is. Bij patiënten waarbij een mindere compliance voor thuisbehandeling te verwachten is, als gevolg van lokalisatie, algemene conditie en cognitieve vaardigheden heeft PDT de voorkeur. In gebieden met een slechte wondgenezing, zoals de onderbenen, waarbij complicaties als erysipelas en ulcus cruris kunnen optreden bij chirurgische behandeling of bij lokale medicamenteuze behandeling, heeft behandeling met PDT de voorkeur.

 

De totale gemiddelde kosten voor behandeling met MAL-PDT zijn €680,00, vergeleken met €526,00 voor behandeling met imiquimod crème en €388,00 voor behandeling met 5-FU crème (Prijzen zijn geïndexeerd naar 2010 en poliprijzen zijn een gewogen gemiddelde van een academisch en perifeer ziekenhuis). [Arits 2014]

Inleiding

Fotodynamische therapie (PDT) voor de behandeling van het superficieel BCC wordt in steeds meer dermatologische centra toegepast. Als precursor van de foto actieve stof kan gebruik gemaakt worden van zowel aminolevulinezuur (ALA) als van methylaminolevulaat (MAL). De meeste vergelijkende studies zijn met MAL gedaan. Beide vormen in metabool actieve cellen een overmaat aan protoporfyrine IX, welke in combinatie met zichtbaar licht, reactieve zuurstof (1O2) vormt. 1O2 kan direct tumorcellen vernietigen door de inductie van necrose en apoptose, destructie van tumor vasculatuur en een acute immuunrespons [Castano 2006].

Conclusies

Niveau 2

(MAL)-PDT heeft een cumulatief behandelsucces van 72,8-84,0%, na 1 jaar follow-up voor het primair superficieel BCC.

 

A2 Arits 2013

B Roozeboom 2012

 

Niveau 2

Imiquimod crème en 5-FU crème zijn beide in effectiviteit niet-inferieur aan MAL-PDT voor de behandeling van het superficieel BCC (cumulatief behandelsucces na 1 jaar follow-up MAL-PDT 72,8%, imiquimod crème 83,4% en 5-FU crème 80,1%).

 

A2 Arits 2013

 

Niveau 2

Het cosmetisch eindresultaat na behandeling van het primair superficieel BCC met MAL-PDT verschilt niet significant met imiquimod crème of 5-FU crème (goed tot uitstekend eindresultaat bij MAL-PDT 62,4%, imiquimod crème 61,4% en 5-FU crème 57,5%).

 

A2 Arits 2013

 

Niveau 3

Het cosmetisch eindresultaat na behandeling van het primair superficieel BCC met MAL-PDT verschilt significant met excisie (na 1 jaar follow-up 94,1% uitstekend tot goed eindresultaat voor MAL-PDT, versus 59,8% voor excisie).

 

B Szeimies 2008

 

Niveau 3

De gefractioneerde ALA-PDT behandeling lijkt een betere effectiviteit (cumulatief behandelsucces 88%) te hebben dan de huidige MAL-PDT behandeling. Verder onderzoek is nodig om dit aan te tonen.

 

B De Vijlder 2012

Niveau 2

De behandeling van het superficieel BCC met MAL-PDT is een veilige behandeling en gaat gepaard met pijn (8% van de patiënten gaven een pijnscore van 7-10 (schaal 0-10) tijdens de eerste sessie en 10% tijdens de tweede sessie) en mild tot matig erytheem (41% van de patiënten).

 

A2 Arits 2013

 

Niveau 3

De effectiviteit van MAL-PDT is minder goed dan die van chirurgie bij de behandeling van BCC met een nodulair groeitype, ondanks dat goede tumordebulking heeft plaatsgevonden.

 

B Rhodes 2007

 

Niveau 3

PDT bij BCC’s met een nodulair groeitype is cosmetisch superieur aan chirurgische excisie, zowel beoordeeld door patiënten als door de behandelaren.

 

B Rhodes 2007

Samenvatting literatuur

Complete respons en cumulatief behandelsucces

In de systematische review van Roozeboom et al. naar de behandeling van het primair, histologisch bevestigd BCC van het superficiële groeitype (sBCC) werden 13 studies, waarvan 4 RCTs en 9 observationele studies [Baptista 2006, Basset-Seguin 2008, Cairnduff 1994, Dijkstra 2001, Haller 2000, Hurlimann 1998, Langmack 2001, Nikkels 2005, Schleier 2007, Soler 2000, Svanberg 1994, Szeimies 2008, Wennberg 1996], geïncludeerd waarin de uitkomst maat complete respons werd verkregen voor behandeling met PDT. Deze studies hadden in totaal 934 sBCC’s behandeld met PDT met als uitkomstmaat complete respons. Van drie dose-finding studies werd alleen data gebruikt van de studiearm meest lijkend op de internationaal meest gangbare behandeling van 75-100 J cm-2, 1 maal 20% aminolevulinic acid ALA-PDT belichting of één cyclus (op dag 1 en dag 8) 16% methyl aminolevulinate MAL-PDT belichting.

 

De frequentie van belichting varieerde in de studies van één tot vier maal per week. De meerderheid van de geïncludeerde PDT studies, waren niet-vergelijkende studies naar 20% ALA. Alle geïncludeerde vergelijkende studies zijn met 16% MAL gedaan. De eerste controle visite om complete respons te evalueren werd tussen de 4-26 weken na behandeling gepland. In alle studies werd complete respons klinisch geëvalueerd en in 5 van de 13 studies werd dit histologisch bevestigd. De gepoolde complete respons was 79,0% (95% CI 71-87%) met een grote heterogeniteit (I2 index=94% en p<0.0001). [Roozeboom 2012] De gepoolde uitkomst was inclusief de resultaten van Szeimies et al. [Szeimies 2008] (87,4%) en Basset-Seguin et al. [Basset-Seguin 2008] (87,7%) die bij een residu op 3 maanden de behandeling herhaalden.

 

Exclusie van patiënten uit deze studies die twee cycli MAL-PDT ontvingen leidde tot een gepoolde complete respons van 75,6%. De aanzienlijke heterogeniteit wijst op grote variatie in resultaten tussen individuele studies, die niet alleen uit toevalsvariatie kan worden verklaard. [Roozeboom 2012] Gezien de grote heterogeniteit moeten deze resultaten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.

 

Het cumulatieve behandelsucces na 1 jaar follow-up kon worden geschat op basis van vijf studies en was 84,0% (95% CI 78-90%) met een grote heterogeniteit (I2 = 73% en P = 0,005) [Roozeboom 2012]. In alle studies werd behandelsucces klinisch geëvalueerd en in 1 van de 5 studies werd een recidief histologisch bevestigd). Het gepoolde cumulatieve behandelsucces werd verkregen uit het product van complete respons en aanhoudende tumorvrijheid. Het gepoolde percentage complete respons na 3 maanden en het gepoolde percentage cumulatief behandelsucces na 1 jaar zijn gebaseerd op verschillende studies en daarom niet direct vergelijkbaar.

 

In verband met het lage aantal studies werden er geen gepoolde resultaten weergegeven voor het behandelsucces na 2 en 5 jaar. Drie studies onderzochten het behandelsucces na 2 jaar en vonden een behandelsucces van 71% [Basset-Seguin 2008], 77% [Soler 2000] en 81% [Soler 2000], 2 jaar na behandeling met MAL-PDT, ALA-PDT met laser licht en ALA-PDT met breedspectrum licht respectievelijk. Resultaten van behandelsucces na 5 jaar follow-up werden enkel door Basset-Seguin et al. beschreven. Zij vonden een behandelsucces van 64% 5 jaar na behandeling met MAL-PDT. [Basset-Seguin 2008]

 

Arits et al. includeerden in een aanvullende vergelijkende, enkel-blind, gerandomiseerde, non-inferiority studie in totaal 202 sBCC’s voor behandeling met MAL-PDT. In totaal werden 911 patiënten benaderd voor deelname waarvan er 601 geïncludeerd werden. De studie vergeleek MAL-PDT met imiquimod crème en 5-fluorouracil (5-FU) crème. Er bleven 196 sBCC’s over voor evaluatie van complete respons 12 weken na behandeling met MAL-PDT. Zij vonden een histologisch bevestigde complete respons van 84,2% (95% CI 79,1-89,3%). Na 1 jaar follow-up waren er nog 156 sBCC’s voor analyse (n=31 residu en n=9 loss-to-follow-up) in de RCT van Arits et al. Zij lieten een aanhoudende tumorvrijheid na 1 jaar follow-up zien van 86,5% (95% CI 81,2-91,9%) en een cumulatief behandelsucces van 72,8% (95% CI 66,8-79,4), bestaande uit het product van complete respons en aanhoudende tumorvrijheid. Alle recidieven werden histologisch bevestigd. Op basis van effectiviteit waren behandeling met 5-FU crème en imiquimod crème niet-inferieur ten opzichte van MAL-PDT. Als aanvullende bevinding suggereert de data dat imiquimod crème zelfs superieur kan zijn ten opzichte van MAL-PDT voor het sBCC na 1 jaar follow-up. [Arits 2013]

 

Op basis van een prospectieve, gerandomiseerde, vergelijkende studie naar zowel histologisch en niet histologisch bevestigde superficiële BCC’s, wordt in diverse centra in Nederland gefractioneerde ALA-PDT toegepast (20 + 80 J cm-2 met een interval van 2 uur) in de studie zijn 505 BCC’s geïncludeerd, en is een vergelijking gemaakt tussen enkelvoudige PDT versus gefractioneerde ALA-PDT. [De Haas 2006, de Vijlder 2012]. In de groep behandeld met gefractioneerde ALA-PDT werd een significant hoger klinisch behandelsucces (P=0.0002, log-rank test) gevonden dan in de groep behandeld met een eenmalige ALA-PDT belichting (75 J cm-2). Na vijf jaar follow-up was het behandelsucces, gedefinieerd als de afwezigheid van een klinisch zichtbaar BCC, in de gefractioneerde ALA-PDT groep 88% versus 75% in de groep behandeld met eenmalige ALA-PDT belichting. De onderzoekspopulatie in deze studie is erg heterogeen, ook immuun gecompromitteerde patiënten en patiënten met het basaalcelnaevus syndroom zijn geïncludeerd. Er is meer onderzoek nodig naar gefractioneerde ALA-PDT om een goede aanbeveling te kunnen maken.

 

In een gerandomiseerde studie naar 101 BCC’s met een nodulair groeitype (nBCC) werd de effectiviteit van MAL-PDT vergeleken met conventionele chirurgische excisie. Na 5 jaar recidiveerde in de MAL-PDT groep 7 van de 49 tumoren (14%), en 2 van de 52 met excisie behandelde tumoren (4%). [Rhodes 2007] In een gerandomiseerde studie onder 88 patiënten waarin cryochirurgie werd vergeleken met photodynamische therapie wordt een 1-jaar klinisch recidief percentage van 5% na PDT gemeld (na histologische controle 25%). [Wang 2001] (Zie ook de evidence tabel).

 

Cosmetische aspecten van de behandeling

In de studie van Arits et al. (MAL-PDT versus imiquimod crème versus 5-FU crème) werden de cosmetische resultaten van patiënten met een sBCC 1 jaar na behandeling door een geblindeerde onderzoeker gescoord. Alle recidieven werden gescoord als slecht cosmetisch resultaat. De resultaten waren niet significant verschillend (62,4% (MAL-PDT), 61,4% (imiquimod crème) en 57,5% (5-FU crème) van de patiënten hadden goede tot uitstekende cosmetische resultaten na 1 jaar follow-up). [Arits 2013]

 

Het cosmetische eindresultaat voor MAL-PDT bij sBCC’s werd in de studie van Szeimies et al. door de onderzoekers als superieur ervaren ten opzichte van excisie (na 1 jaar follow-up 94,1% uitstekend tot goed eindresultaat voor MAL-PDT, versus 59,8% voor excisie). Deze resultaten werden bevestigd door de patiënten.

 

Het cosmetische eindresultaat voor MAL-PDT bij nBCC’s werd in de studie van Rhodes door de patiënten als superieur ervaren ten opzichte van excisie (na vijf jaar 82% uitstekend eindresultaat na PDT, versus 33% bij excisie en 87% van de onderzoekers het eindresultaat bij PDT als uitstekend versus 54% bij excisie). [Rhodes 2007]

 

Bijwerkingen

In de RCT van Arits et al. rapporteerden patiënten bijwerkingen in een wekelijks dagboek. 191 patiënten behandeld met MAL-PDT vulden het dagboek in. Matig tot ernstige pijn en branderigheid werden meestal tijdens de behandeling sessies gerapporteerd (8% gaf een pijnscore van 7-10 (schaal 0-10) tijdens de eerste sessie en 10% tijdens de tweede sessie). Matig tot ernstig erytheem kwam met name voor na de tweede behandeling in 41% van de patiënten. Er kwamen geen onverwachte ernstige bijwerkingen voor bij patiënten behandeld met MAL-PDT.

Referenties

  1. 1 - Arits AH, Mosterd K, Essers BA, Spoorenberg E, Sommer A, De Rooij MJ, van Pelt HP, Quaedvlieg PJ, Krekels GA, van Neer PA, Rijzewijk JJ, van Geest AJ, Steijlen PM, Nelemans PJ, and Kelleners-Smeets NW. 2013. Photodynamic therapy versus topical imiquimod versus topical fluorouracil for treatment of superficial basal-cell carcinoma: A single blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Oncol.
  2. 2 - Arits AH, Spoorenberg E, Mosterd K, Nelemans P, Kelleners-Smeets NW, Essers BA. Cost-effectiveness of topical imiquimod and fluorouracil versus photodynamic therapy for treatment of superficial basal-cell carcinoma. Br J Dermatol 2014 Apr 21.
  3. 3 - Baptista J, Martinez C, Leite L, Cochito M. Our PDT experience in the treatment of non-melanoma skin cancer over the last 7 years. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006;20(6):693-7.
  4. 4 - Basset-Seguin N, Ibbotson SH, Emtestam L, Tarstedt M, Morton C, Maroti M, et al. Topical methyl aminolaevulinate photodynamic therapy versus cryotherapy for superficial basal cell carcinoma: a 5 year randomized trial. Eur J Dermatol 2008 Sep;18(5):547-53.
  5. 5 - Cairnduff F, Stringer MR, Hudson EJ, Ash DV, Brown SB. Superficial photodynamic therapy with topical 5-aminolaevulinic acid for superficial primary and secondary skin cancer. Br J Cancer 1994 Mar;69(3):605-8.
  6. 6 - Castano AP, Mroz P, Hamblin MR. Photodynamic therapy and anti-tumour immunity. Nat Rev Cancer 2006 Jul;6(7):535-45.
  7. 7 - de Haas ER, Kruijt B, Sterenborg HJ, Martino Neumann HA, Robinson DJ. Fractionated illumination significantly improves the response of superficial basal cell carcinoma to aminolevulinic acid photodynamic therapy. J Invest Dermatol 2006 Dec;126(12):2679-86.
  8. 8 - de Vijlder HC, Sterenborg HJ, Neumann HA, Robinson DJ, de Haas ER. Light fractionation significantly improves the response of superficial basal cell carcinoma to aminolaevulinic acid photodynamic therapy: five-year follow-up of a randomized, prospective trial. Acta Derm Venereol 2012 Nov;92(6):641-7.
  9. 9 - Dijkstra AT, Majoie IM, van Dongen JW, van WH, van Vloten WA. Photodynamic therapy with violet light and topical 6-aminolaevulinic acid in the treatment of actinic keratosis, Bowen's disease and basal cell carcinoma. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001 Nov;15(6):550-4.
  10. 10 - Haller JC, Cairnduff F, Slack G, Schofield J, Whitehurst C, Tunstall R, et al. Routine double treatments of superficial basal cell carcinomas using aminolaevulinic acid-based photodynamic therapy. Br J Dermatol 2000 Dec;143(6):1270-5.
  11. 11 - Hurlimann AF, Hanggi G, Panizzon RG. Photodynamic therapy of superficial basal cell carcinomas using topical 5-aminolevulinic acid in a nanocolloid lotion. Dermatology 1998;197(3):248-54.
  12. 12 - Langmack K, Mehta R, Twyman P, Norris P, Langmack K, Mehta R, et al. J Photochem Photobiol B, Nikkels AF, Pierard-Franchimont C, Nikkels-Tassoudji N, Bourguignon R, Pierard GE. Photodynamic therapy and imiquimod immunotherapy for basal cell carcinomas. Acta Clin Belg. 2005;60(5):227-34.
  13. 13 - Rhodes LE, de Rie MA, Leifsdottir R, Yu RC, Bachmann I, Goulden V, et al. Five-year follow-up of a randomized, prospective trial of topical methyl aminolevulinate photodynamic therapy vs surgery for nodular basal cell carcinoma. Arch Dermatol. 2007;143(9):1131-6.
  14. 14 - Roozeboom MH, Arits AH, Nelemans PJ, Kelleners-Smeets NW. Overall treatment success after treatment of primary superficial basal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis of randomized and nonrandomized trials. Br J Dermatol, 2012;167(4):733-56.
  15. 15 - Schleier P, Berndt A, Kolossa S Comparison of aminolevulinic acid (ALA)-thermogel-PDT with methyl-ALA-thermogel-PDT in basal cell carcinoma. Photodiagnosis and photodynamic therapy, 2007; 4:197-201
  16. 16 - Soler AM, Angell-Petersen E, Warloe T, Tausjo J, Steen HB, Moan J, et al. Photodynamic therapy of superficial basal cell carcinoma with 5-aminolevulinic acid with dimethylsulfoxide and ethylendiaminetetraacetic acid: a comparison of two light sources. Photochem Photobiol 2000 Jun;71(6):724-9.
  17. 17 - Svanberg K, Andersson T, Killander D, Wang I, Stenram U, Andersson-Engels S, et al. Photodynamic therapy of non-melanoma malignant tumours of the skin using topical delta-amino levulinic acid sensitization and laser irradiation. Br J Dermatol 1994 Jun;130(6):743-51.
  18. 18 - Szeimies RM, Ibbotson S, Murrell DF, Rubel D, Frambach Y, de BD, et al. A clinical study comparing methyl aminolevulinate photodynamic therapy and surgery in small superficial basal cell carcinoma (8-20 mm), with a 12-month follow-up. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008 Nov;22(11):1302-11.
  19. 19 - Wang I, Bendsoe N, Klinteberg CA, Enejder AM, Andersson-Engels S, Svanberg S, et al. Photodynamic therapy vs. cryosurgery of basal cell carcinomas: results of a phase III clinical trial. Br J Dermatol 2001 Apr;144(4):832-40.
  20. 20 - Wennberg AM, Lindholm LE, Alpsten M, Larko O. Treatment of superficial basal cell carcinomas using topically applied delta-aminolaevulinic acid and a filtered xenon lamp. Arch Dermatol Res 1996 Sep;288(10):561-4.

Evidence tabellen

Auteur, jaartal

Mate van be-wijs

Type studie

Setting

N=

Patiënten populatie

(in/exclusie; locatie etc)

Follow-up duur

Interventie groep (incl duur)

Controle groep

(incl duur)

Outcome (effectmaat)

Resultaten

(Proportie, 95% BI)¶

Opmerkingen

Arits, 2013

A2

Prospectief, multicenter,

randomized controlled, single-blind, non-inferiority studie

Nederland.

Poliklinisch

601 sBCC

Primair, histologisch bevestigd superficieel BCC

1 jaar

Imiquimod 5% crème 1dd, 5x/week, gedurende 6 weken

 

5-Fluorouracil crème 2dd, gedurende 4 weken

MAL 16%,

5-10mm marge,

gedurende 3 uur. Twee belichting sessies met 1 week interval. Light emitting diode of Aktilite, beide 630 nm, 37 J/cm2, gedurende 7 min.

Complete respons na 3 maanden

 

 

Cumulatief behandelsucces na 1 jaar follow-up

 

Goede tot uitstekende cosmetische uitkomst na 1 jaar follow-up

 

Compliance <100%

PDT: 84,2% (79,1-89,3)

IMQ: 90,0% (85,7-94,2)

5-FU: 87,9% (83,3-92,4)

 

PDT: 72.8% (66.8-79.4)

IMQ: 83.4% (78.2-88.9)

5-FU: 80,1% (74.7-85,9)

 

PDT: 62.4% (55,4-69,3)

IMQ: 61.4% (54,4-68,5)

5-FU: 57.5% (50,5-64,5)

 

PDT: 0

IMQ: 20,9% (15,2-26,7)

5-FU: 31,3% (24,8-37,8)

Er werden 911 patiënten benaderd voor deelname aan de studie, waarvan er 601 werden gerandomiseerd.

Blindering van patiënten is door de aard van beide interventies niet mogelijk. De onderzoeker is wel geblindeerd.

Er is sprake van een gemodificeerde intention-to-treat-analyse.

Er is niet nagegaan of er verschillen in effectiviteit zijn tussen de centra.

Auteur, jaartal

Mate van be-wijs

Type studie

Setting

N=

Patiënten populatie

(in/exclusie; locatie etc)

Follow-up duur

Interventie groep (incl duur)

Controle groep

(incl duur)

Outcome (effectmaat)

Resultaten

(Proportie, 95% BI)¶

Opmerkingen

Roozeboom, 2012

B

 

 

Systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde en niet-gerandomiseerde studies

V.S., Europa, Australië, Nieuw Zeeland, Brazilië.

Poliklinisch

2022 sBCC

Primair, histologisch bevestigd superficieel BCC

1 jaar

Imiquimod 5% crème 1dd, variërend van 3-7x/week, met een duur variërend van 4-12 weken$

De meerderheid van de studies gebruikten ALA 20% PDT met een marge variërend van 5-20mm marge gedurende 3 uur. De studiearm meest lijkend op eenmalige belichting met 100 J/cm2 werd gebruikt voor analyse$

Complete respons na 3-6 maanden

 

Cumulatief behandelsucces na 1 jaar follow-up

 

 

 

 

 

 

 

 

PDT: 79,0% (71-87)

IMQ: 86,2% (82-90)

 

PDT: 84,0% (78-90)

IMQ: 87,3% (84-91)

 

Er is sprake van grote statistische heterogeniteit, waardoor de resultaten met voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd.

$ Afzonderlijke doseringsschema’s en resultaten worden vermeld in de evidence tabel van Roozeboom et al. 2012.

95% Betrouwbaarheidsintervallen werden berekend met deTaylor series.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 25-07-2016

Laatst geautoriseerd : 25-07-2016

Deze richtlijn zal, indien nodig, jaarlijks online worden geactualiseerd. Vanuit de domeingroep oncologie van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie zal dit proces bewaakt worden.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland

Algemene gegevens

Op initiatief van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie heeft een gedeeltelijke herziening plaatsgevonden van de richtlijn ’Behandeling van het Basaalcelcarcinoom (BCC)’. Er is gekozen voor een gedeeltelijke herziening in de wetenschap dat er nieuwe literatuur is over aan aantal onderdelen van de richtlijn (expert knowledge). Uit kosten efficiëntie is een modulaire aanpassing voorgesteld waar de leden mee ingestemd hebben.’

 

Deze herziening (2015) werd noodzakelijk geacht, omdat de richtlijn uit 2007 qua verantwoording uit de literatuur verouderd was en in 2014 niet alle modules konden worden herzien. In 2014 werden de modules incidentie en prevalentie en systemische medicamenteuze therapie vismodegib toegevoegd; de modules fotodynamische therapie, lokale medicamenteuze therapie, leidraad tot een keuze van een behandeling en follow-up werden herzien. In 2015 werden de modules diagnostiek (voorheen pathologie), conventionele excisie, Mohs micrografische chirurgie en radiotherapie herzien. De tekst van de module ‘Leidraad tot keuze van een behandeling’ werd aangepast. Een deel van de richtlijntekst is dan ook ongewijzigd gebleven, een deel is aangepast of aangevuld. Een gedeeltelijke aanpassing heeft voordelen in de zin dat het werk en de tijd beperkt is, als nadeel is te noemen dat veranderingen in een onderdeel ook gevolgen kunnen hebben voor overige tekst. Hiermee is zoveel mogelijk rekening gehouden en is terug te vinden op welke basis en datum de evidence in de richtlijn is opgenomen.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen en handelingsinstructies ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Er wordt aangegeven welke behandelingen er mogelijk zijn en welke de voorkeur verdient. Hierbij is met name gekeken naar recidiefpercentages, irradicale behandeling, functionaliteit en cosmetiek.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is primair geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die aan de ontwikkeling van deze richtlijn hebben bijgedragen. Deze staan vermeld bij de samenstelling van de werkgroep.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met de diagnostiek en behandeling van basaalcelcarcinoom te maken hebben (zie hieronder). De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging.

 

Werkgroepleden

Vereniging

Dhr. Dr. R.C. Beljaards

NVDV

Dhr. Dr. P.A.J. Buis

NHG

Mevr. Drs. E. Burkink

Arts-onderzoeker richtlijnen NVDV

Mevr. Dr. E.M.L. Corten

NVPC

Mw. F. Das

HPN

Mevr. Prof. Dr. M. R. van Dijk

NVVP

Dr. J.J.E. van Everdingen

Directeur NVDV

Mevr. Drs. K.J.A. Frencken

Promovendus MUMC

Mevr. Mr. Dr. E.R.M. de Haas

NVDV

Mw. Drs. M. van Hezewijk

NVRO

Dhr. Dr. K.J.A.O. Ingels

KNO-vereniging

Mw. Dr. H.W. Kapiteijn

NVvO / NIV

Mevr. Drs. S.A.T. Karsch (secretaris)

Arts-onderzoeker richtlijnen NVDV

Mevr. Drs. A. Lamberts

Arts-onderzoeker richtlijnen NVDV

Mevr. Dr. N.W.J. Kelleners-Smeets (voorzitter)

NVDV

Mw. S.M. van der Kleij

V&VN Oncologie

Mevr. Drs. R.A. Kuin (secretaris)

Arts-onderzoeker richtlijnen NVDV

Mw. Drs. J.H.F. Leemhuis

NFK

Mw. I. Meijer

V&VN Dermatologie

Mw. Drs. J.G Reinders

NVRO

Mw. Drs. D. Stemkens

IKNL

Mevr. Drs. M. Vreeburg

VKGN

Belangenverklaringen

Alle werkgroepleden hebben een belangenverklaring ingevuld, waarin ze hun banden met de farmaceutische industrie aangeven gedurende het richtlijntraject. Een overzicht van deze belangenverklaringen vindt u hieronder.

 

Activiteiten die de leden van de werkgroep ‘Behandeling van het BCC in de afgelopen drie jaar hebben ontplooid op uitnodiging van of met subsidie van de farmaceutische industrie (gepeild in 2015).

 

Werkgroeplid

Firma

Activiteit

Mevr. Dr. N.W.J. Kelleners-Smeets

Galderma

Congres

Voordracht

Consultatie/ advisering

Sponsoring wetenschappelijk onderzoek

 

Leo pharma

Consultatie / advisering

 

Will pharma

Sponsoring wetenschappelijk onderzoek

Mevr. Mr. Dr. E.R.M. de Haas

Roche

Consulatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Leo pharma

Consultatie / advisering

 

Bipharma

sponsering wetenschappelijk onderzoek

Dhr. Dr. R.C. Beljaards

Leo pharma

Consultatie / advisering

 

Galderma

Consultatie / advisering

Cursus

Publicatie

Mw. Dr. H.W. Kapiteijn

Roche

Consulatie / advisering
Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Dhr. dr. K.J.A.O. Ingels

Geen

 

Mevr. Dr. E.M.L. Corten

Geen

 

Dhr. Dr. P.A.J. Buis

Geen

 

Mevr. Prof. Dr. M. R. van Dijk

Geen

 

Mw. S.M. van der Kleij

Geen

 

Mw. F. Das

Geen

 

Dr. J.J.E. van Everdingen

Geen

 

Mevr. Drs. E. Burkink

Geen

 

Mevr. Drs. S.A.T. Karsch (secretaris)

Geen

 

Inbreng patiëntenperspectief

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten van belang zoals het patiëntenperspectief. Dit wordt, indien relevant, besproken onder het kopje ‘overwegingen’ van de desbetreffende module.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

De richtlijn wordt gepubliceerd op de website van de NVDV, www.oncoline.nl, de website van de richtlijnen database en eventueel op de websites van alle andere deelnemende verenigingen. Daarnaast wordt een samenvatting van de richtlijn aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Bovendien wordt de richtlijn gebruikt voor nascholing van de NVDV. Ook zal de richtlijn worden verwerkt in het voorlichtingsmateriaal dat thans voor BCC beschikbaar is.

Werkwijze

Om een nieuwe integrale evidence-based richtlijn voor de behandeling van het Basaalcelcarcinoom te realiseren was een gefaseerd herzieningstraject nodig van de richtlijn uit 2007 met bijzondere aandacht voor de onderbouwing van de richtlijn met bewijs uit de literatuur. De oude richtlijn uit 2007 werd geschreven aan de hand van uitgangsvragen voor elke behandeling: Wat is de effectiviteit van de diverse behandelingen bij patiënten met een primair Basaalcelcarcinoom met betrekking tot:

a)     radicaliteit en recidiefpercentage

b)    cosmetisch resultaat / functionaliteit

 

Deze en de vorige herziening (2014 & 2015) werden geschreven aan de hand van een aantal uitgangsvragen (zie Module ‘Uitgangsvragen richtlijn herziening 2014 & 2015).

 

De werkgroep heeft in eerste instantie literatuur gezocht in PubMed. Hierbij is met name gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. Daar waar onvoldoende prospectieve studies voorhanden waren, werd de search aangevuld met retrospectief onderzoek.

 

Elk werkgroeplid heeft voor het module waarvoor hij / zij verantwoordelijk was, de literatuur gezocht, geselecteerd en beoordeeld op kwaliteit en inhoud. Op basis hiervan zijn de conceptmodules van de richtlijn geschreven volgens een vast format, zoals hieronder beschreven:

 

Opbouw van de richtlijn

Elk module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, dat onderstaand is weergegeven. Waar mogelijk is gebruik gemaakt van de GRADE-methodiek (zie aanverwant). Een van de doelen is om een richtlijn zo transparant mogelijk te laten zijn, zodat elke gebruiker kan zien op welke literatuur en overwegingen bepaalde aanbevelingen zijn gebaseerd.

 

Inleiding

In de inleiding van elk module wordt aangegeven op welke vragen het module een antwoord geeft en wordt een korte beschrijving van een therapie gegeven.

 

Beschrijving van de literatuur

De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De geselecteerde artikelen zijn door de schrijvende werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs, waarbij gebruik gemaakt is van de GRADE-methodiek (zie aanverwant) en van onderstaande indeling (herziene modules).

 

Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

 

Interventie

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade / bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controle onderzoek, cohort-onderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Beschrijving en beschouwing van de gepubliceerde artikelen zijn indien van toepassing te vinden onder het kopje ‘beschrijving van de literatuur’.

 

Conclusie

Het wetenschappelijk materiaal is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven. Hiervoor is onderstaande indeling gehanteerd:

 

Niveau van conclusies  

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

1 onderzoek van niveau A2 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Overige overwegingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten van belang zoals het patiëntenperspectief, organisatorische aspecten en kosten. Deze worden indien relevant besproken onder het kopje ‘overige overwegingen’.

 

Aanbeveling

De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de wetenschappelijke conclusie, waarbij de overige overwegingen in acht worden genomen. Aanbevelingen ten aanzien van de keuze van de behandeling zijn opgenomen in de 'Leidraad tot keuze van een behandeling' onder aanverwant.

 

Literatuur

Elk module wordt afgesloten met een literatuurlijst van de in dat module aangehaalde referenties.

 

Commentaarronde

De conceptrichtlijn is, na vaststelling door werkgroep, ter commentaar aan de participerende wetenschappelijke verenigingen voorgelegd. De verenigingen hebben de conceptrichtlijn op hun eigen website voor commentaar opengesteld voor de leden. Met meenemen van de resultaten van de binnengekomen commentaren heeft de werkgroep de definitieve richtlijn opgesteld.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence’ gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. De richtlijn wordt ter autorisatie aan de deelnemende verenigingen aangeboden. Na autorisatie van de richtlijn door een beroepsvereniging, wordt de richtlijn gezien als deel van de ‘professionele standaard’. Aangezien de aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de ‘gemiddelde patiënt’, kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zo nodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden.

 

Basaalcelcarcinoom

Het basaalcelcarcinoom (BCC) is de meest voorkomende vorm van kanker. Het betreft een lokaal invasieve maligne huidtumor met langzame groei. Alhoewel de tumor zelden metastaseert (geschat op 0,03%), kent het een hoge morbiditeit door infiltratie in en destructie van aangrenzende weefsels [Lo, 1991]. Diepe infiltratie komt vooral voor bij lokalisatie in de embryonale splijtlijnen in het gelaat, de zogenaamde 'H-zone', die zich uitstrekt vanaf het gebied rondom de oren naar het jukbeen tot het voorhoofd en rondom de ogen tot over de neus naar de bovenlip. Door de weliswaar langzame maar gestage groei kan de tumor de diepte ingroeien en zichzelf een weg banen door ander weefsel heen met ernstige gevolgen, zoals botdestructie en ingroei in vitale weefsels zoals ogen en meningen.

 

De belangrijkste risicofactor is cumulatieve blootstelling aan ultraviolet licht. Van de behandelend arts mag in het kader van preventie dan ook worden verwacht dat advies wordt gegeven over (overmatige) blootstelling aan zonlicht. Andere risicofactoren zijn genetische predispositie, hoge leeftijd, immuun gecompromitteerde patiënten en huidtype (BCC komt vooral voor bij type I en II huid) [Euvrard, 2003].

 

Er zijn voor de behandeling van het BCC vele technieken beschikbaar. In deze richtlijn wordt een voorstel gedaan aan de hand van de beschikbare literatuur en een voorkeur in de gewenste behandelingsmodaliteiten aangegeven.

 

Concept van ‘laag risico’ en ‘hoog risico’ BCC’s: prognostische criteria

Basaalcelcarcinomen kunnen worden onderscheiden in tumoren met een (relatief) ‘laag risico’ versus ‘hoog risico’ op recidief op basis van prognostische factoren (zie tabel 1). Deze factoren zijn: histologische groeitype, lokalisatie, grootte en primaire versus recidief tumor.

 

Tabel 1: Prognostische factoren

‘laag risico’

‘hoog risico’

Histologisch groeitype

niet agressief (nodulair, superficieel)

agressief (sprieterig, micronodulair)

Lokalisatie

Romp

H-zone (ogen, oren, lippen, nasolabiale plooi, neus)

Grootte

< 2cm

≥ 2cm

Eerdere therapie

primaire tumor

recidief tumor

 

Op basis van deze prognostische factoren kan de clinicus de meest geschikte behandeling kiezen. Andere belangrijke factoren om rekening mee te houden zijn de aanwezigheid van perineurale invasie danwel invasie van onderliggende structuren zoals spier en kraakbeen. De te nemen behandelmarge zal in deze gevallen groter moeten te zijn om radicaliteit te bereiken [Trakatelli 2012]. Hierbij geldt: hoe groter de marge gezonde huid, des te groter is de kans om in een keer radicaliteit te bewerkstelligen. Radicaliteit is het beste uitgangspunt voor een adequate curatieve behandeling. Echter, een grote marge gaat ten koste van het cosmetisch resultaat en de functionaliteit. Het cosmetisch resultaat is mede afhankelijk van de grootte en lokalisatie van de tumor en patiëntkenmerken.

 

Afkortingenlijst

BCC

Basaalcelcarcinoom

sBCC

Superficieel basaalcelcarcinoom

nBCC

Nodulair basaalcelcarcinoom

Spriet BCC

Basaalcelcarcinoom met sprieterige groei

MMC

Mohs micrografische chirurgie

5-FU

5-fluorouracil

C&E

curettage & elektrodissecatie

CE

Conventionele excisie

PDT

Fotodynamische therapie

 

Referenties

  • Euvrard S, Kanitakis J, Claudy A. Skin cancers after organ transplantation. N Engl J Med 2003 Apr 24;348(17):1681-91.
  • Lo JS, Snow SN, Reizner GT, Mohs FE, Larson PO, Hruza GJ. Metastatic basal cell carcinoma: report of twelve cases with a review of the literature. J Am Acad Dermatol 1991 May;24(5 Pt 1):715-9.
  • Trakatelli M, Morton CA, Nagore E, Ulrich C, del Marmo V, Peris K, Seguin. European Dermatology Forum. Update of the Guideline on Basal Cell Carcinoma. 2012:48.