In 2012 is er door de Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB) een richtlijn gepubliceerd voor de antibiotische behandeling van neurologische infectieziekten waaronder bacteriële meningitis. Deze richtlijn is in te zien op www.swab.nl. De onderstaande keuzes voor empirische therapie, gerichte therapie en therapieduur zijn gebaseerd op deze SWAB-richtlijn. Er is er slechts één gerandomiseerde studie gedaan naar de effectiviteit van empirische antibiotische behandeling (Odio et al, 1999). De verstrekte aanbevelingen uit de SWAB richtlijn zijn daarom expert opinion (bewijsklasse 4) welke gebaseerd zijn op epidemiologie en resistentiedata.

Kinderen

Voor de empirische behandeling van kinderen met bacteriële meningitis wordt een onderscheid gemaakt tussen meningitis tijdens de neonatale periode (eerste 4 levensweken) en de kinderleeftijd (in de SWAB-richtlijn gedefinieerd als 4 weken tot 16 jaar) (Brouwer et al, 2010). Empirische therapie voor bacteriële meningitis tijdens de neonatale periode bestaat uit amoxicilline gecombineerd met cefotaxim of amoxicilline gecombineerd met gentamicine (Tabel 5) (Brouwer et al, 2010; Tunkel et al, 2004). Het gebruik van gentamicine om Gramnegatieve bacteriën te dekken is controversieel aangezien de gentamicineconcentraties in de liquor slechts minimaal boven de “minimal inhibitory concentration” (MIC) zijn. De aanbeveling om gentamicine toe te voegen aan de behandeling is gebaseerd op in vitro studies naar Streptococcus agalactiae (Heath et al, 2003; Pong & Bradley, 1999). De empirische behandeling van kinderen tussen de 3 maanden en 16 jaar bestaat uit een derde generatie cefalosporine (ceftriaxon of cefotaxim) gezien de brede dekking en goede penetratie in de liquor (Brouwer et al, 2010). Een klinische trial bij 258 kinderen met verdenking bacteriële meningitis vergeleek cefotaxim met meropenem als empirische behandeling en liet zien dat beide therapieën vergelijkbaar in effectiviteit waren (Odio et al, 1999).

Volwassenen

Er zijn geen gerandomiseerde trials of vergelijkende studies die de optimale empirische behandeling voor volwassenen (in de SWAB-richtlijn gedefinieerd als patiënten 16 jaar of ouder) met bacteriële meningitis vergelijken. Daarom zijn alle aanbevelingen gebaseerd op niet-vergelijkend onderzoek. Empirische behandeling voor volwassenen met bacteriële meningitis bestaat uit amoxicilline of penicilline en een 3^e generatie cefalosporine (ceftriaxon of cefotaxim) (Brouwer et al, 2010; Tunkel et al, 2004) (tabel 5). Deze antibiotica dekken de vier meest voorkomende verwekkers (pneumokokken, meningokokken, Listeria monocytogenes en Haemophilus influenzae) en de meeste sporadische verwekkers. De combinatietherapie is te verkiezen boven monotherapie met derde generatie cefalosporines omdat hiermee L. monocytogenes niet gedekt wordt, terwijl monotherapie met amoxicilline β-lactamase producerende H. influenzae stammen en een aantal Gramnegatieve staven niet zou dekken. Bij de meeste patiënten zal men binnen 48 uur in de liquor of bloedkweek de verwekker aan kunnen tonen, met als uitzondering L. monocytogenes, wat een notoir langzame groeier is (Brouwer et al, 2006). Als een verwekker gekweekt is kan de therapie hierop worden aangepast. Als de kweek na 48 uur negatief is kan de derde generatie cefalosporine worden gestaakt omdat H. influenzae en Gramnegatieve staven dan erg onwaarschijnlijk zijn geworden en kan de kuur met monotherapie amoxicilline worden afgemaakt.

Kinderen en volwassenen

Streptococcus pneumoniae

Resistentie van de pneumokok voor penicilline en derde generatie cefalosporines kan leiden tot het mislukken van de behandeling (Brouwer et al, 2010). Het aantal pneumokokken dat resistent is in Nederland is echter nog steeds zeer laag; slechts tussen de 0,5-1,0% van de stammen laat een intermediaire resistente tegen penicilline zien (0,06 µg/ml<MIC≤2,0 µg/ml), en 0-0,9% is penicilline-resistent (MIC>2,0 µg/ml); er zijn geen stammen resistent tegen derde generatie cefalosporines (Referentielaboratorium, jaarverslagen 2004-2010). Daarom is bij het overgrote deel van de patiënten monotherapie met penicilline of amoxicilline voldoende.

Als gevoeligheidstesten een intermediaire resistentie tegen penicilline laten zien, moet een derde generatie cefalosporine gebruikt worden (Brouwer et al, 2010) en bij penicilline­resistentie vancomycine en een derde generatie cefalosporine. Bij cefotaxim- of ceftriaxon-resistentie (MIC > 1,0 µg/ml) wordt combinatietherapie geadviseerd van vancomycine en een derde generatie cefalosporine. Patiënten die een hoog risico hebben op een resistente stam, zoals inwoners van landen met hoge frequentie van resistente stammen (bijvoorbeeld Zuid-Europa of Verenigde Staten) of reizigers uit deze landen, moeten empirisch behandeld worden met vancomycine en een derde generatie cefalosporine, totdat de resultaten van de gevoeligheidstesten bekend zijn. De behandelduur voor pneumokokkenmeningitis is minimaal 10 dagen (Tunkel et al, 2004).

Neisseria meningitidis

Meningokokken met verminderde gevoeligheid voor penicilline zijn beschreven, maar de klinische relevantie is onduidelijk. In Nederland waren 17 van de 392 (4%) stammen die tussen 2005 en 2009 werden geïsoleerd uit liquor intermediair resistent tegen penicilline (0,06 µg/ml < MIC ≤ 0,25 µg/ml); in 2010 was dit gestegen tot 10 van de 54 (19%). Penicillineresistente stammen zijn zeer zeldzaam. De meerderheid van de patiënten met meningokokken­meningitis met intermediair resistente meningokken reageert echter goed op penicilline monotherapie (Brouwer et al, 2010). Het mislukken van de behandeling is slechts bij enkele patiënten beschreven en niet in Nederland. Behandeling met penicilline of amoxicilline gedurende 7 dagen is hierom de behandeling van eerste keus (Tunkel et al, 2004). Meningitis door stammen die resistent zijn tegen penicilline (MIC > 0,25 µg/ml) moet behandeld worden met een derde generatie cefalosporine (Brouwer et al, 2010).

Listeria monocytogenes

Amoxicilline en penicilline zijn beide zeer effectief tegen L. moncytogenes en moeten gebruikt worden bij patiënten met verdenking of bewezen L. monocytogenes meningitis (Brouwer et al, 2010). Derde generatie cefalosporines zijn niet effectief tegen L. monocytogenes en daarom moet monotherapie hiermee bij patiënten met een verhoogd risico op L. monocytogenes meningitis, zoals patiënten ouder dan 50 jaar en patiënten met een immuunstoornis, vermeden worden (Brouwer et al, 2006). Als alternatief voor amoxicilline of penicilline kan trimethoprim-sulfamethoxazol worden gebruikt.

Het toevoegen van een aminoglycoside aan de behandeling van L. monocytogenes meningitis wordt betwist. In vitro onderzoek liet synergie tussen aminoglycosiden en andere antibiotica zien, echter een cohort van 118 Spaanse patiënten met Listeria infecties liet een verhoogde mortaliteit en nierfalen zien in de groep die behandeld werd met aminoglycosiden (Mitja et al, 2009). Hierom worden aminoglycosiden niet geadviseerd bij volwassenen met L. monocytogenes meningitis. De antibiotische behandeling voor L. monocytogenes meningitis dient minimaal 3 weken te duren (Brouwer et al, 2010; Tunkel et al, 2004).

Haemophilus influenzae

Het percentage H. influenzae stammen dat beta-lactamase produceert heeft de afgelopen jaren gefluctueerd tussen de 0,9 en 12,5%, met een gemiddelde rond de 5% (Nederlands Referentie­laboratorium voor Bacteriële Meningitis, jaarverslagen 2005-2009). Daarom zijn derde generatie cefalosporines standaardtherapie totdat het resistentiepatroon bekend is. De duur van de behandeling is 7 dagen (Tunkel et al, 2004).

Streptococcus agalactiae

S. agalactiae iszonder uitzondering gevoelig voor penicilline, amoxicilline en cefalosporines. Behandeling van S. agalactiae meningitis bestaat uit penicilline gedurende 14-21 dagen (Brouwer et al, 2010). Bij neonaten wordt gedurende 3 dagen gentamicine bijgegeven.

Onbekende verwekker

Bij 10 to 20% van de patiënten met bacteriële meningitis, gedefinieerd als een verhoogd aantal leukocyten in de liquor, wordt geen verwekker uit liquor of bloed gekweekt (Brouwer et al, 2010). Er is geen onderzoek gedaan naar de meest effectieve behandeling bij deze patiënten en daarom is de optimale duur van behandeling onduidelijk. De huidige aanbevelingen zijn gebaseerd op de therapieduur bij de meest voorkomende pathogenen.

Voor kinderen betekent dit dat de empirische behandeling met een derde generatie cefalosporine gedurende 14 dagen bij blijvende verdenking op bacteriële meningitis moet worden voortgezet als kweken negatief blijven.

Voor volwassenen kan de empirische behandeling met amoxicilline en een derde generatie cefalosporine bij blijvende verdenking op bacteriële meningitis, omgezet worden in monotherapie amoxicilline als de kweken negatief zijn na 48 uur. De geadviseerde behandelduur is 14 dagen.

Bacteriële meningitis bij neurochirurgische patiënten (kinderen en volwassenen).

Meningitis na een neurochirurgische ingreep wordt vooral veroorzaakt door door stafylokokken en aërobe Gramnegatieve bacillen (o.a. Pseudomonas aeruginosa) (Van de Beek et al, 2010, Beer et al, 2008, Korinek et al, 2008). Voor deze patiënten bestaat de empirische behandeling uit flucloxacilline in combinatie met ceftazidim (in verband met kans op Pseudomonas aeruginosa), of meropenem monotherapie (Van de Beek et al, 2010). Bij verhoogd voorkomen van Multi-Resistente S. Aureus (MRSA) en bij patiënten met liquordrains bestaat de empirische behandeling uit vancomycine, in combinatie met ceftazidim of meropenem.

De meeste gevallen van meningitis die ontstaan na een schedelbasisfractuur, of vroeg na een operatie in het KNO-gebied, worden veroorzaakt door bacteriën uit de nasofarynx (vooral S. pneumoniae, H. influenzae en groep A streptokokken). De empirische therapie bestaat hierom uit ceftriaxon (Van de Beek et al, 2010).

De duur van de behandeling is afhankelijk van de aanwezigheid van katheters, van de verwekker en van hoe lang kweken positief blijven en moet daarom geïndividualiseerd worden. De richtlijn van de British Society for Antimicrobial Chemotherapy adviseert om als de kweken na 72 uur negatief blijven, de antibiotica te staken (BSAC 2000). Dit beleid werd prospectief geëvalueerd in een cohort van 75 postoperatieve patiënten en leidde nauwelijks tot complicaties (Zarrouk et al, 2007).