Step-down in inhalatiemedicatie
Uitgangsvraag
Is bij goede astmacontrole tijdens de zwangerschap, step-down in inhalatiemedicatie conform het stappenplan van NHG/GINA veilig?
Aanbeveling
Wees terughoudend met step-down van onderhouds- inhalatie medicatie tijdens de zwangerschap.
Maak bij hogere doses van inhalatiecorticosteroïden (ICS; fluticason equivalent > 1000ug per dag) een afweging tussen de mogelijk schadelijke effecten van hoge doses ICS tijdens de zwangerschap ten opzichte van het risico op exacerbaties bij step-down.
Overweeg om bij het titreren van ICS tijdens de zwangerschap gebruik te maken van inflammatoire biomarkers, zoals stikstofmonoxide in de uitademingslucht (FeNO).
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Op basis van de huidige literatuur is er geen goede uitspraak te doen over het veilig afbouwen van onderhoudsinhalatiemedicatie voor astma tijdens de zwangerschap. De studie van Powell (2020), waarbij aangetekend moet worden dat deze studie niet primair voor deze vraag is opgezet, laat wel indirect bewijs zien voor het veilig kunnen afbouwen van ICS, zonder toename van exacerbaties of andere negatieve uitkomstmaten. Dit gold alleen voor de FeNO-arm (de groep zwangere patiënten met astma waarbij inhalatie medicatie werd getitreerd op basis van een algoritme met symptoomscores (ACQ en FeNO).
Een secundaire analyse van dezelfde trial van Murphy (2020) laat zien dat dit op FeNO- gebaseerde algoritme wellicht vooral leidt tot betere uitkomsten (reductie van exacerbaties) bij patiënten met het niet eosinofiele inflammatoire fenotype (gedefinieerd als FeNO ≤ 29 en bloed eosinofielen < 0.26). Dus titratie van de ICS dosis o.b.v. maandelijkse FeNO-metingen leidt in deze studie tot minder exacerbaties ondanks een lagere gemiddelde ICS dosis dan de controlegroep.
Bij patiënten die zijn ingesteld op een gemiddelde tot lage dosis ICS (zie tabel 5 van de NHG standaard astma bij volwassenen), is het logischerwijs wellicht niet van primair belang om step down na te streven tijdens de zwangerschap, gezien de voordelen van het afbouwen van ICS niet opwegen tegen het risico op eventuele exacerbaties of minder goede astmacontrole. Bij patiënt met hogere doses ICS onderhoud (fluticason equivalent ≥ 1000ug per dag), is het gezien de mogelijk systemische depositie en de kans op onder andere negatieve zwangerschapsuitkomsten bij hogere doses ICS (zie modules: ‘veiligheid astmamedicatie’ en ‘voorspellers zwangerschapsuitkomsten’) mogelijk wel beter om step down in ICS na te streven onder goede monitoring.
Waarden en voorkeuren van patiënten
Voor patiënten is het behouden van een goede astmacontrole en het voorkomen van astma- aanvallen tijdens de zwangerschap van primair belang. Toch bestaat er tijdens de zwangerschap juist vaak de neiging om medicatie te staken of af te bouwen in verband met angst voor mogelijke teratogene effecten. Het voor de patiënt belangrijk voldoende en begrijpelijke uitleg te krijgen over de voordelen zijn van het doorgebruiken van de onderhouds- inhalatie medicatie en de nadelen van eventuele astma exacerbaties of slechte astmacontrole tijdens de zwangerschap.
Kosten (middelenbeslag)
De kosten van het behandelen of de negatieve gevolgen van een astma-exacerbatie zijn hoger dan het mogelijke extra kosten van niet afbouwen van onderhouds- inhalatie medicatie en kosten ten behoeve van educatie van patiënten. Als er toch een wens bestaat om tijdens de zwangerschap medicatie af te bouwen, dan lijkt aanvullend onderzoek zoals een FeNO-meting of spirometrie van toegevoegde waarde om dit op een veilige manier te doen. Dit aanvullend onderzoek, evenals extra consulten om patiënt te monitoren, kunnen extra kosten met zich meebrengen (zie module: ‘monitoring’).
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Niet alle ziekenhuizen of huisartsen hebben de mogelijkheid om zwangere patiënten met astma te monitoren met behulp van FeNO en om op basis van FeNO de dosis ICS te titreren. Wel is het titreren van medicatie bij astma op basis van het inflammatoire fenotype een ontwikkeling die de komende jaren zal doorzetten en is het de verwachting dat we patiënten in toenemende mate op deze manier zullen behandelen.
Rationale
Het (veilig) afbouwen van onderhoudsinhalatiemedicatie tijdens de zwangerschap is niet goed onderzocht. Er is maar 1 studie waarin een secundaire analyse is verricht naar zwangerschapsuitkomsten bij afbouwen van ICS en LABA. Dit onderzoek laat indirect bewijs zien voor het veilig kunnen afbouwen van ICS, zonder toename van exacerbaties of andere negatieve uitkomstmaten, maar dit gold alleen voor de groep patiënten die met FeNO werden gemonitord. Aangezien bij het afbouwen van medicatie altijd het risico bestaat op toename van klachten of het krijgen van een exacerbatie, is hier tijdens de zwangerschap terughoudendheid bij geboden. Er zijn echter onvoldoende argumenten om het afbouwen van medicatie volgens de huidige astma behandelrichtlijnen te ontraden.
Bij inhalatiemedicatie is de te verwachten systemische blootstelling over het algemeen minimaal. Bij hogere doses ICS kunnen echter wel systemische effecten ontstaan. Vanwege de mogelijke schadelijke effecten van hogere dosis ICS kunnen bij deze patiënten de voordelen van het afbouwen van ICS opwegen tegen het mogelijke risico op toename van astmaklachten of een exacerbatie (Blais, 2009).
De enige bruikbare studie voor deze uitgangsvraag, laat indirect bewijs zien voor het veilig kunnen afbouwen van ICS, zonder toename van exacerbaties of andere negatieve uitkomstmaten, maar dit gold alleen voor de groep patiënten die met FeNO werden gemonitord (zie ook module: ‘monitoring’).
Onderbouwing
Achtergrond
De huidige astma behandelrichtlijnen (Nederlandse Huisartsen Genootschap (NHG)-standaard en Global Initiative for Asthma, GINA) adviseren om bij aanhoudende goede astmacontrole (o.b.v. o.a. symptomen (Asthma Control Questionnaire, ACQ) en exacerbaties), gedurende minimaal 3 maanden, het afbouwen (step-down) van onderhoudsmedicatie te overwegen. Doel is om af te bouwen naar een zo laag mogelijke onderhoudsdosering, waarbij gestreefd wordt naar het behoud van symptoomcontrole, geen exacerbaties en het minimaliseren van mogelijke bijwerkingen van medicatie. Tijdens de zwangerschap heeft step-down echter lage prioriteit. Een reden om terughoudend te zijn met step-down van medicatie tijdens de zwangerschap, zou kunnen zijn dat dit mogelijk gepaard kan gaan met afname van astmacontrole of exacerbaties. Slechte astmacontrole en exacerbaties zijn geassocieerd met negatieve zwangerschapsuitkomsten. In overige richtlijnen zoals de NHG standaard wordt overigens geen specifiek advies gegeven over het titreren van medicatie of step down tijdens de zwangerschap. Overigens zou andersom geredeneerd kunnen worden dat “overbehandeling” tijdens de zwangerschap evenmin gewenst is.
Conclusies
|
Very low GRADE |
Maternal and neonatal complications (preterm birth)
The evidence is very uncertain about the effect of step-down in ICS and LABA medication on maternal and neonatal complications in pregnant women with asthma.
Sources: Murphy, 2020 |
|
very low GRADE |
Pregnancy complications (emergency C-section, gestational diabetes, preeclampsia)
The evidence is very uncertain about the effect of step-down in ICS and LABA medication on pregnancy complications in pregnant women with asthma.
Sources: Murphy, 2020 |
|
very low GRADE |
Asthma complications (exacerbations)
The evidence is very uncertain about the effect of step-down in ICS and LABA medication on asthma complications in pregnant women with asthma.
Sources: Murphy, 2020 |
|
- GRADE |
Asthma control
No conclusions could be drawn about the effect of step-down in inhalation medication on the outcome measure ‘asthma control’, because it was not reported in the included study.
Sources: - |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Murphy (2020) performed a secondary analysis of a double-blind parallel group RCT assessing exacerbations after changes to ICS and LABA therapy in pregnant women with asthma. Eligible were non-smoking pregnant women (aged >18 years) with asthma attending the antenatal clinics between weeks 12 and 20 of gestation. Women also needed to have a doctor’s diagnosis of asthma and used inhalation medication for asthma within the past year. Women were randomly assigned (in 1:1 ratio) before 22 weeks’ gestation to a clinical guideline algorithm (control group) or an FeNO algorithm to adjust therapy (active intervention group). Maintenance treatment was adjusted monthly based on either symptoms (control group), or fractional exhaled nitric oxide (FeNO, to alter ICS) and symptoms (to alter LABA, FeNO group). Exacerbations were monitored prospectively. Cut-off points for FeNO which were used for ICS dose reduction (<16 parts per billion, ppb) or increase (>29 ppb) were based on previous studies of pregnant women with asthma, while the Asthma Control Questionnaire (ACQ) 7 cut-point was the validated score for uncontrolled asthma (ACQ >1.5). ICS maintenance treatment was used by 137 women (63% of the cohort). Of those, 60 women were in the control group (mean age 29.2±5.3 years; median gestational age 15.9 weeks; interquartile range (IQR) 14.2 to 18.1) and 77 were in the FeNO group (mean age 28.2±5.2 years; median gestational age 16.7 weeks; IQR 14.4 to 19.1). Outcomes were total number of asthma exacerbations (defined as events for which the patient sought medical attention, or when oral corticosteroids were used for treatment of asthma). All exacerbations that occurred after randomization were included. Separate exacerbations with an interval of 7 days or more were counted as a second event. Maternal and neonatal complications, and pregnancy complications were reported for 78 women with any step-down in ICS during pregnancy and 50 women without step-down in ICS during pregnancy
Results
Maternal and neonatal complications
Preterm birth
Murphy (2020) found that preterm birth occurred more often in the step-down in ICS group (3.8%) compared to the group without step-down in ICS (2.0%). The RR was 1.92 (95% CI 0.21 to 17.98).
Pregnancy complications
Emergency C-section
Murphy (2020) found that emergency C section occurred more often in the step-down in ICS group (15.4%) compared to the group without step-down in ICS (8.0%). The RR was 1.92 (95% CI 0.66 to 5.63).
Gestational diabetes
Murphy (2020) found that gestational diabetes occurred more often in the step-down in ICS group (3.9%) compared to the group without step-down in ICS (2.0%). The RR was 1.92 (95% CI 0.21 to 17.98).
Preeclampsia
Murphy (2020) found that preeclampsia occurred less often in the step-down in ICS group (2.6%) compared to the group without step-down in ICS (8.0%). The RR was 0.32 (95% CI 0.06 to 1.69).
Asthma complications
Murphy (2020) found that in the ICS step-up group 34 women in the control group reported exacerbations compared to 53 in the FeNO group. Following step-up in ICS, more exacerbations occurred within 14 days in the control group (14.7%) compared to the FeNO group (3.8%). The RR was 0.26 (95% CI 0.05 to 1.25).
Murphy (2020) found that in the step-down group 34 women in the control group reported exacerbations compared to 50 women in the FeNO group. Following step-down in ICS, more exacerbations occurred within 14 days in the control group (14.7%) compared to the FeNO group (12.0%). The RR was 0.77 (95% CI 0.25 to 2.33).
Also, when considering a longer time period, up to 30 days after ICS down, more exacerbations occurred in the control group (20.6%) compared to the FeNO group (14.0%). The RR was 0.68 (95% CI 0.26 to 1.76).
Asthma control
No studies assessed the association of ICS or LABA step-up or step-down during pregnancy and the effect on asthma control.
Level of evidence of the literature
The level of evidence for RCTs starts high. The quality of evidence regarding the outcome measures ‘maternal and neonatal complications (preterm birth, infant respiratory distress)’, ‘pregnancy complications (emergency C-section, gestational diabetes, preeclampsia)’ ‘asthma complications (exacerbations)’ was downgraded by three levels to very low because of serious imprecision (only one study assessed the outcome measures; -2) and applicability (bias due to indirectness; -1). The level of evidence for the outcome ‘asthma control’ could not be assessed due to the absence of relevant studies.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the (unfavorable or beneficial) effects of "step-down" in (maintenance-) inhalation medication in accordance with current guidelines/GINA, compared to a continuous dose in pregnant women with asthma?
P (patients): pregnant women with asthma
I (intervention): step down in inhalation medication
C (control): continuation of treatment
O (outcomes): maternal and neonatal complications, pregnancy complications, asthma complications, asthma control
Relevant outcome measures
The guideline development group considered maternal and neonatal complications (pre-eclampsia, preterm birth, low birthweight) as critical outcome measures for decision making; and pregnancy complications (emergency C-section, gestational diabetes and preeclampsia), asthma complications (exacerbations) and asthma control as important outcome measures for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The working group defined the GRADE standard limit of 25% difference for dichotomous outcomes (RR <0.8 or >1.25) and 10% for continuous outcomes as a minimal clinically (patient) important difference.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 01 January 2000 until 06 October 2020. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 70 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews (with meta-analyses), randomized controlled trials (RCT) and observational studies which answered the PICO. Studies were initially selected based on title and abstract screening. Two studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, both studies were excluded, as they were conference abstracts (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods). The actual RCT which conference abstracts were referring to was published soon after the systematic search and we therefore decided to include it for the literature analysis.
Results
One RCT was included in the analysis of literature reporting on exacerbations after changes to inhaled corticosteroid (ICS) and long acting beta-agonist (LABA) therapy in pregnant women with asthma (Murphy, 2020). Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Blais, L., Beauchesne, M. F., Lemière, C., & Elftouh, N. (2009). High doses of inhaled corticosteroids during the first trimester of pregnancy and congenital malformations. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 124(6), 1229-1234.
- GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2022: https://ginasthma.org/gina-reports/ [geraadpleegd op 14-04-2022]
- Murphy, V. E., Jensen, M. E., & Gibson, P. G. (2020). Exacerbations of asthma following step-up and step-down inhaled corticosteroid and long acting beta agonist therapy in the managing asthma in pregnancy study. Journal of Asthma, 1-8.
- NHG standaard astma bij volwassenen:
https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/astma-bij-volwassenen
[geraadpleegd op 14-04-2022] - Powell, H., Murphy, V. E., Taylor, D. R., Hensley, M. J., McCaffery, K., Giles, W., ... & Gibson, P. G. (2011). Management of asthma in pregnancy guided by measurement of fraction of exhaled nitric oxide: a double-blind, randomised controlled trial. The Lancet, 378(9795), 983-990.
Evidence tabellen
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Murphy, 2020 |
Type of study: Secondary analysis of a double blind parallel group RCT
Setting and country: Hospital, Australia
Funding and conflicts of interest: No commercial funding
No conflicts of interest |
Inclusion criteria: Non-smoking pregnant women (aged >18 years) with asthma attending the antenatal clinics were recruited between weeks 12 and 20 of gestation. Women had a doctor’s diagnosis of asthma and were using inhalation medication for asthma within the past year.
Exclusion criteria: Not fulfilling inclusion criteria
N total at baseline: Total: 137 Feno (intervention): 77 Control: 60
Important prognostic factors2:
Control: C Intervention: I
Age, years, Mean (SD): C: 29.2 (5.3) I: 28.2 (5.2)
Gestational age (weeks); median (IQR) C:15.9 (14.1, 18.1) I:16.7 (14.4, 19.1)
Height (cm); median (IQR) C:164 (160, 170) I:165 (161, 169)
Weight (kg); median (IQR) 78.1 (66.1, 88.1) 78.2 (68.0, 89.6)
BMI; median (IQR) 28.6 (24.8, 32.4) 27.9 (24.2, 32.6)
ICS Dose (BDP equivalents among ICS users) mg/day; Median (IQR) I: 800 (400, 1000) C: 800 (800, 1100)
|
Describe intervention: FENO algorithm to adjust therapy. The FENO algorithm used a sequential process: first, the FENO concentration was used to adjust the dose of inhaled corticosteroids; and second, the ACQ score was used to adjust the dose of longacting β2 agonist |
Describe control: Following the clinical guideline algorithm |
Length of follow-up: Monthly visits until the end of pregnancy
Incomplete outcome data: Not reported |
Outcome measures and effect size
ICS step up Exacerbations within 14 days; % (95% CI) C: 14.7% (6.5%–30.1%) I: 3.8% (1.0%–12.8%) (p=0.067)
Exacerbations within 30 days; % (95% CI) C: 20.6% (10.4%–36.8%) I:3.9% (1.1%–13.0%) (p=0.026)
ICS step down Exacerbations within 14 days; % (95% CI) C: 14.7% (6.5%–30.1%) I:12.0% (5.6%–23.8%) (p=0.718)
Exacerbations within 30 days; % (95% CI) C: 20.6% (10.4%–36.8%) I: 14.0% (7.0%–26.2%) (p=0.427)
LABA step up/step down Exacerbations within 14 days; % (95% CI) Step up: 7.4% (2.9%–17.6%) Step down: 14.3% (7.1%–26.7%)
Neonatal complication Birthweight; MD (95% CI) -129.00 g (95% CI -298.46 to 40.46)
Gestational age; MD (95% CI) -0.10 weeks (95% CI -0.56 to 0.36).
Premature birth; % step-down=3.8% step-up=2.0% (p=0.56)
infant Respiratory Distress at birth; % step-down=7.7%, step-up=6.0% (p=0.72) |
The authors conclude that Asthma exacerbations during pregnancy can be significantly reduced with a validated FENO-based treatment algorithm.
RoB: A statistician used a computer-generated random number list for randomisation. Randomisation was computed in blocks of four with an equal treatment allocation ratio and stratified with maintenance budesonide dose at visit two
|
Notes:
1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
|
Murphy, 2020
|
A statistician used a computer-generated random number list for randomisation. Randomisation was computed in blocks of four with an equal treatment allocation ratio and stratified with maintenance budesonide dose at visit two .
|
Unlikely
Allocation to treatment algorithm group was concealed from the participant, the research assistant, and investigators through the use of an algorithm keeper who was not directly involved in assessment or care of participants, but treatment with inhaled orticosteroids or longacting β2 agonists was not masked.
|
Unlikely
As the study was double blinded, participants, the clinical assessor and the prescribing physicians were unaware of group allocation, and FeNO and ACQ was assessed in all women |
Unlikely
As the study was double blinded, participants, the clinical assessor and the prescribing physicians were unaware of group allocation, and FeNO and ACQ was assessed in all women |
Unlikely
Investigators analysing outcomes were masked to group assignment |
Unlikely
The trial was registered (Australian and New Zealand Clinical Trials Registry number 12607000561482) |
Unclear
No loss of follow-up described for secondary analysis. Minimal loss to follow-up in original RCT (n=11 intervention, n=6 control group)
|
Likely
No ITT reported |
- Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
- Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
- Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
- Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
- Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs)
- Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)
- Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
- An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
- Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.
Table of excluded studies
|
Author and year |
Reason for exclusion |
|
Murphy, 2015 |
Conference abstract |
|
Murphy, 2015 |
Conference abstract |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 12-04-2023
Laatst geautoriseerd : 12-04-2023
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijn werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ. De financiers hebben geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor zwangere vrouwen met astma.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Nederveen-Bendien* |
longarts |
werkgroeplid NHG standaard astma, betaald |
Betaald: scholing gegeven voor huisartsen, LVPK en specialisten voor ALK, GSK, Sanofi en AstraZeneca |
Geen betaald adviseurschap gedurende de periode van de richtlijn ontwikkeling |
|
Feitsma |
gynaecoloog |
bestuurslid Integrale Geboortezorgorganisatie HJGC (IGO HJGC), onbetaald |
Geen |
Geen |
|
Koehorst-ter Huurne |
beherend apotheker |
lid special interest group (SIG) Long, KNMP |
Geen |
Geen |
|
Brons |
ervaringsdeskundige Longfonds |
Docent-onderzoeker, lid Cliëntenraad Merem (vrijwilligersvergoeding), |
Geen |
Geen |
|
Wittkampf |
longverpleegkundige |
Voorzitter V&VN longverpleegkundigen, onbetaald |
Geen |
Geen |
|
Kuiterman |
zelfstandig waarnemend verloskundige 1e lijn
|
Geen |
Geen |
Geen |
|
Van der Meer |
longarts
|
Geen |
Adviesraad Chiesi: triple therapie bij astma, betaald Unrestricted research grant MD-PhD traject: GlaxoSmithKline, Teva Stichtijng Longziekten Fryslan Medical Centre Leeuwarden research fund |
Geen |
|
De Kruif |
longarts |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Hoolwerff |
kaderarts astma/COPD |
Werkzaam als huisarts, betaald. |
Geen |
Geen |
|
Poulissen |
sr. projectleider zorg |
Geen |
Geen |
Geen |
*voorzitter richtlijncommissie
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het organiseren van een focusgroep en het invullen van een patietenvragenlijst (ontworpen speciaal voor deze richtlijn m.b.v. de dialoogtool van PGO support), afvaardiging van patiëntenvereniging in de werkgroep en betrekken van patiëntenvertegenwoordigers bij het ontwikkelen van Thuisarts-situaties. Het verslag hiervan van de focusgroep (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de overwegingen (zie kop ‘waarden en voorkeuren van patiënten’ bij module ‘Monitoring’). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn (zie onderstaande tabel).
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module 1a Veiligheid van astmamedicatie |
geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat [het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft]. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht. |
|
Module 1b Step-down in inhalatiemedicatie |
geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat [het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft]. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht. |
|
Module 1c ICS-formoterol ‘zo nodig’ therapie |
geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat [het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft]. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht. |
|
Module 2 Astmamedicatie tijdens borstvoeding |
geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat [het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft]. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht. |
|
Module 3a Neonatale uitkomsten |
geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat [het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft]. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht. |
|
Module 3b Voorspellers van negatieve uitkomsten |
geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat [het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft]. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht. |
|
Module 4 Preceonceptioneel advies |
geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat [het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft]. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht. |
|
Module 5 Monitoring van astma bij zwnageren |
geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat [het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft]. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht. |
|
Module 6 Organisatie van zorg |
geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat [het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft]. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor zwangere vrouwen met astma door middel van een schriftelijke knelpunteninventarisatie (enquête). De volgende partijen zijn gevraagd om knelpunten aan te dragen: Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ), Lareb, Nederlandse Associatie Physician Assistants (NAPA), Nederlandse Vereniging van Longfunctieanalisten (NVLA), Nederlandse zorgautoriteit (NZA), Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU), Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ), Patiëntenfederatie Nederland, Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen (STZ), Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG), Zorginstituut Nederland (ZiNL), Zelfstandige Klinieken Nederland (ZKN), Zorgverzekeraars Nederland (ZN), Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP), Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen (KNOV), Longfonds, Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT), Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie (NVOG), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN). Het verslag van de schriftelijke knelpunteninventarisatie is opgenomen onder aanverwante producten. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
Definitie |
|
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.