Astma bij kinderen

Initiatief: NVK Aantal modules: 14

Klachten bij inhalatiesteroïden ICS

Uitgangsvraag

Wat is bij kinderen met astma die ondanks het gebruik van inhalatiesteroïden nog klachten hebben de meest effectieve en veilige behandeling?

Aanbeveling

Wanneer er ondanks het gebruik van ICS in een startdosering nog symptomen zijn, wordt in eerste instantie therapietrouw geëvalueerd, de inhalatietechniek gecontroleerd, eventuele allergische rhinitis behandeld, de diagnose astma heroverwogen en blootstelling aan prikkels (allergeen/ niet-allergeen) geëvalueerd. (consensus)

 

Vervolgens wordt geadviseerd om de dosis ICS te verdubbelen. Indien na 6 weken tot 3 maanden onvoldoende effect bestaat wordt een combinatiepreparaat ICS en LABA (bij kinderen >4-6 jaar) voorgeschreven, waarbij tot de laagst mogelijke effectieve ICS dosering wordt getitreerd (in elk geval tot de startdosis). Het streven moet zijn om LABA’s weer te staken zodra er enige tijd (bijvoorbeeld 6 maanden) een goede astmacontrole was. (‘moderate quality’ evidence)

 

Wanneer er bijwerkingen zijn of bij kinderen < 4-6 jaar kan in plaats van een LABA een LTRA worden voorgeschreven. (‘low quality’ evidence)

Overwegingen

Therapietrouw is van zeer groot belang, blijkend uit ervaringen met de studie van Vaessen-Verberne (maar ook andere studies), waarbij een groot aantal patiënten uiteindelijk niet gerandomiseerd kon worden omdat ze tijdens de run-in periode symptoomarm werden. Alvorens in stap 3 de medicatie te verhogen, is het dus belangrijk om eerst therapietrouw te evalueren. Daarnaast dient de inhalatietechniek gecontroleerd te worden, eventuele allergische rhinitis te worden behandeld, de diagnose astma heroverwogen te worden en blootstelling aan prikkels (allergeen/ niet-allergeen) moet worden geëvalueerd.

 

Naast effectiviteit van medicatie is (aangetoonde) veiligheid van cruciaal belang. Voor patiënten is dit vaak de belangrijkste uitkomstmaat in geneesmiddelenstudies en bij twijfel reden voor non-compliance. De bovengenoemde studies waren niet opgezet om hier een uitspraak over te doen.

 

De Amerikaanse autoriteit FDA heeft op grond van een verhoogd aantal ernstige astmaexacerbaties en astmagerelateerde doden in de groep die LABA’s kregen een ‘black box warning’ afgegeven. In februari 2010 heeft de FDA opnieuw op systematische wijze de voordelen van LABA’s afgewogen tegen de nadelen. Op grond van de bevindingen is besloten tot labelwijzigingen voor LABA’s (zie Tabel 1) [Chowdhury, 2010]. Bij kinderen bestaat extra zorg omtrent de veiligheid, mede gezien het ontbreken van goede studies hiernaar. Sterfte aan astma is in Nederland uiterst zeldzaam, en is eerder geassocieerd aan onderbehandeling. Een mogelijk verhoogde kans op overlijden aan astma tengevolge van overgebruik van LABA zal in de Nederlandse situatie daarom geen grote rol spelen. Een recent gepubliceerde editorial pleit voor een keuze in stap 3 gebaseerd op: ‘surety of safety, costs and convenience’. Effectiviteit is immers niet verschillend [von Mutius, 2010]. De huidige onzekerheid over de veiligheid van LABA (icm ICS) bij kinderen is doorslaggevend geweest voor het advies om in eerste instantie ICS op te hogen. Deze strategie wordt ook als eenvoudiger ingeschat; anno 2011 is het in ieder geval goedkoper om ICS te verdubbelen dan LABA toe te voegen aan de startdosering ICS.

 

Van ICS zijn de lange termijn bijwerkingen goed bekend. De meeste zorg is omtrent de groei. Relevant voor de patiënt is de uiteindelijke bereikte volwassen lengte en niet korte termijn cortisolspiegels in de urine. Er is wel korte termijn groeiremming aangetoond. Op de uiteindelijke volwassen eindlengte blijkt op groepsniveau geen invloed van ICS te zijn; omdat groeistoornissen bij individuele sterke gevoeligheid voor ICS wel mogelijk zijn wordt vervolgen van lengtegroei in de kinderartsenpraktijk wel aangeraden [Brand, 2001].

 

Er is slechts 1 studie die naar het effect van LTRA kijkt; meer studies zijn nodig om de plaats van LTRA in stap 3 te bepalen.

Onderbouwing

Astma is de meest voorkomende chronische aandoening bij kinderen. Toch is er nog veel onduidelijkheid over de meest effectieve en veilige behandeling van astma bij kinderen, zoals blijkt uit verschillende aanbevelingen in internationale richtlijnen [BTS, 2009; GINA, 2008].

 

Bij intermitterende, milde symptomen van astma wordt alleen zo nodig toediening van kortwerkende beta-agonisten (SABA) geadviseerd (Stap 1). Wanneer de symptomen van astma hiermee onvoldoende onder controle zijn wordt onderhoudsbehandeling met inhalatiesteroiden (ICS) gestart (Stap 2). Voor beide stappen is de effectiviteit (en veiligheid) in voldoende mate aangetoond en bestaat er geen controverse in de praktijk.

 

Voor stap 2 is er wel onduidelijkheid of er verschil in effectiviteit en veiligheid is tussen ICS met normale deeltjesgrootte en de ICS met extrafijne deeltjes. De extrafijne deeltjes zouden vooral bij jonge kinderen (< 6 jaar) een betere depositie in de perifere luchtwegen geven, waardoor de helft van de gebruikelijke dosering volstaat.

 

Voorts is de positie van leukotriëen receptorantagonisten (LTRA) als monotherapie in Stap 2 controversieel. Op dit moment worden LTRA als alternatief aanbevolen bij kinderen onder de 6 jaar met uitsluitend klachten bij virusinfecties.

 

De meeste discussie (inter)nationaal betreft nog steeds wat te doen bij Stap 3. Wanneer er onvoldoende astmacontrole is met een normale dosis ICS zijn er verschillende mogelijkheden: ophogen van de dosis ICS, toevoegen van een langwerkend beta-agonist

(LABA), of toevoegen van LTRA. Verscheidene internationale richtlijnen adviseren (bij kinderen vanaf 5 jaar) als eerste keus het toevoegen van een LABA aan een normale dosis ICS. De vraag is of dit terecht is, gezien publicatie van een aantal recente nieuwe studies en zorgen omtrent de veiligheid van LABA’s.

 

In het kader van evidence-based richtlijnontwikkeling door de Sectie Kinderlongziekten is de literatuur over bovengenoemde 3 controversen bij kinderen systematisch onderzocht. Vervolgens zijn op basis van de literatuur en ‘overige overwegingen’ de aanbevelingen voor de praktijk van de kinder(long)arts gegeven.

Voor deze module zijn geen conclusies geformuleerd.

De Cochrane review laat zien dat voor de relevante uitkomsten de resultaten voor de LABA-ICS groep versus ICS ophogen groep niet significant verschillend zijn: exacerbaties waarvoor orale steroïdkuren: RR 1.5 (95% BI 0.65–3.48) en ziekenhuisopnames: RR 2.21 (95% BI 0.74–6.64) [Ni, 2009]. Daar de betrouwbaarheidsintervallen nog te groot zijn om eventueel klinisch relevante verschillen aan te tonen dan wel uit te sluiten, werd door de auteurs van de review getracht aanvullende data uit de overige trials te krijgen om te kunnen poolen en dus meer zekerheid (power) te verkrijgen over exacerbaties en ziekenhuisopnames. Helaas werd deze informatie door de sponsor van de studies (GlaxoSmithKline) niet gegeven [Arnold, 2010]. De PEF was significant beter in de LABA/ ICS groep versus de ICS ophogen groep: de ochtend PEF was gemiddeld 7.55 L/min beter (95% BI:3.57-11.53) en de avond PEF 5.5 L/min (95% BI 1.21-9.79). Groei was significant beter in de LABA-ICS groep dan de ICS ophogen groep met een gemiddelde verschil van 1.2 cm/ jaar (95% BI 0,72-1,7).

 

Recent zijn er 2 relevante, methodologisch sterke studies gepubliceerd, die hier kort besproken worden [Lemanske, 2010, Vaessen-Verberne, 2010]. Beide studies zijn door de industrie gefinancierd.

 

De eerste studie betreft een multicenter, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie in de VS uit 2010 van Lemanske et al [Lemanske, 2010]. Kinderen (6-17 jaar) met mild tot matig astma werden gerekruteerd en geïncludeerd wanneer ze na een run-in periode van 2 tot 8 weken nog klachten hadden met fluticason 2dd 100 µg. Vervolgens werden ze gerandomiseerd over 3 behandelingen gedurende 3 keer 16 weken: fluticason diskus 2dd 250 µg, fluticason diskus 2dd 100 µg/ salmeterol 50 µg en fluticason 2dd 100 µg en LTRA 1dd 5 of 10 mg. De primaire uitkomstmaat was de verschillende respons op de 3 behandelingen op basis van een samengestelde uitkomstmaat, waarbij ‘beter’ gedefinieerd was als: oraal prednisongebruik (180 mg minder), aantal symptoomvrije dagen (31 meer) en FEV1 (minimaal 5% hoger) in de laatste 12 weken.

 

Er werden 182 kinderen gerandomiseerd, waarvan 157 alle 3 de behandelperiodes vol maakten en 165 tenminste 2 periodes. Therapietrouw was goed (rond de 90%). Bijna alle kinderen (98%) vertoonden een verschillende respons op de 3 behandelingen. De proportie patiënten met beste respons op LABA was 52% versus 34% (p=0,02) voor LTRA. Voor LABA versus ICS was dit 54% versus 32% (p=0,004). ICS versus LTRA respons was gelijk. LABA step up therapie was de meest waarschijnlijke behandeling om een beste respons te geven, vergeleken met LTRA step up (‘relative probability’: 1,6;95% BI: 1,1 tot 2,3) en ICS step up (‘relative probability’: 1,7; 95% BI: 1,2 tot 2,4). In verband met exacerbaties werden totaal 120 prednisonkuren voorgeschreven, waarvan 30 in de LABA groep, 47 in de ICS groep en 43 in de LTRA groep. Baseline symptoomscore (Asthma Control Test > 19) was voorspellend voor een betere respons op LABA; blanke kinderen vertoonden een betere respons op LABA en negroïde kinderen
op LTRA. Baseline kenmerken zoals FeNO en longfunctie (FEV1) waren geen voorspellers van de respons op ICS of LABA.

 

De tweede studie betreft een Nederlandse multicenter RCT (COMBO studie) van Vaessen-Verberne et al gepubliceerd in juli 2010 [Vaessen-Verberne, 2010]. Kinderen (6-16 jaar) met matig ernstig astma, bronchiale hyperreactiviteit en ICS gebruik werden gerekruteerd en geïncludeerd wanneer ze na een run-in periode van 4 weken nog klachten hadden met fluticason diskus 2dd 100 µg. Vervolgens werden ze gerandomiseerd over fluticason diskus 2dd 200 µg of fluticason diskus 2dd 100 µg/ salmeterol 50 µg gedurende 26 weken. Kinderen werden poliklinisch gezien bij 1, 6, 16 en 26 weken. De primaire uitkomstmaat was het percentage symptoomvrije dagen gedurende de laatste 10 behandelweken. Secundaire uitkomstmaten waren exacerbaties (mild: bezoek aan dokter in verband met klachten, matig: prednisonkuur en ernstig: bezoek aan Eerste Hulp of ziekenhuisopname), longfunctie, lengtegroei en bijwerkingen.

 

Er werden 158 kinderen gerandomiseerd. Therapietrouw was goed (rond de 90%) en de uitval was gering. Het percentage symptoomvrije dagen verschilde niet significant tussen de beide groepen: 0,4% (95% BI -9,1 tot 9,9; p=0,93). Exacerbaties werden gezien bij 9 kinderen uit de fluticason groep en 13 in de fluticason/ salmeterol groep. In de fluticason groep hadden 4 patiënten (5%; 95% BI: 1% tot 12%) een matige of ernstige exacerbatie vergeleken met 8 (10%; 95% BI: 5% tot 19%) in de fluticason/ salmeterol groep (verschil 5%; 95% BI: -3% tot 14%). De 2 ernstige exacerbaties waren beide in de fluticason/ salmeterol groep. Er waren geen significante verschillen in longfunctie tussen beide groepen en er was geen verschil in bijwerkingen en lengtegroei. Subgroepanalyse op basis van FEV1 en FeNO lieten geen verschil in behandeleffect zien.

 

Conclusie evidence

Er is controverse over de meest effectieve en veilige behandeling bij kinderen met astma die ondanks het gebruik van inhalatiesteroïden nog klachten hebben. Slechts 1 studie onderzoekt ook het effect van toevoegen van LTRA. Door heterogeniteit van de studies is pooling van data niet mogelijk. Voor de meeste uitkomsten werden geen significante verschillen gezien. Echter, voor relevante uitkomstmaten als symptomen en exacerbaties astma zijn de afzonderlijke studies te klein om eventueel klinisch relevante verschillen aan te tonen dan wel uit te sluiten. Ook zijn de studies niet opgezet om eventuele (ernstige) bijwerkingen uit te sluiten.

 

De studie van Lemanske et al vergeleek alle 3 de behandelingen, maar wel in een populatie met ook milde klachten en bovendien moesten ze reversibel zijn. Dit is niet de groep kinderen die in Nederland in eerste instantie in aanmerking komt voor stap 3 behandeling. De behandelduur was relatief kort: 16 weken, wat onvoldoende is om veiligheid aan te tonen. Bovendien was de primaire uitkomstmaat een samengestelde maat waarin 1 van de 3 een surrogaat uitkomst betrof, namelijk een toename van de FEV1 van 5% of meer.

Voordeel van de studie van Vaessen-Verberne is dat het een Nederlandse populatie betrof. Deze studie liet geen verschil zien in symptomen, maar de betrouwbaarheidsintervallen geven aan dat het ware verschil tussen de 9% meer of 10% minder symptomen in de fluticason/ salmeterol groep zit. Voor (ernstige) exacerbaties waren de aantallen te gering om significante verschillen aan te tonen, maar de 2 ernstige exacerbaties waren beide in de LABA groep.

 

Subgroepanalyse op basis van FEV1 en FeNO lieten geen verschil in behandeleffect zien.

Er werden 7 RCTs gevonden, waarvan 5 studies zijn samengevat in een Cochrane review en 2 studies uit 2010 [Berger, 2010, de Blic, 2009, Gappa, 2009, Lemanske, 2010, Tal, 2002, Vaessen-Verberne, 2010, Verberne, 1998, Ni, 2009]. De grootte van de RCT’ s varieerde van 20 tot 321 patiënten (totaal 1557 patiënten) en de leeftijd varieerde van 4 tot 17 jaar. De populatie bestond uit kinderen die ondanks gebruik van inhalatiesteroïden nog astmaklachten hadden. De kinderen werden gerandomiseerd over ofwel verdubbelen van ICS dosering of het toevoegen van een LABA aan ICS. Slechts 1 studie keek ook naar het effect van toevoegen van LTRA aan ICS [Lemanske, 2010]. Tussen de RCT’s bestonden verschillen in populatie, de soort interventie, de wijze van toediening van medicatie en de gebruikte uitkomstmaten en definities. De follow up duur varieerde van 8 weken tot 12 maanden. De opzet van de RCT’s was zodanig verschillend dat de resultaten niet gecombineerd konden worden.

 

De ‘overall’ kwaliteit van de evidence voor de relevante uitkomstenmaten was ‘low’ tot ‘very low’. Redenen hiervoor waren: beperkingen in onderzoeksopzet; indirectheid (patiëntenpopulatie komt niet overeen met de praktijk, bijvoorbeeld kinderen met (te) mild astma of kinderen die een (te) lage onderhoudsdosering ICS krijgen); imprecisie (betrouwbaarheidsintervallen die de neutrale waarde omvatten) en sponsoring door de farmaceutische industrie, waarbij in drie studies enkele co-auteurs werkzaam waren bij het betrokken farmaceutische bedrijf. Ook opvallend was het feit dat een aantal studies een non-inferiority design gebruikten. In deze studies was het uitgangspunt dat LABA’s in principe de voorkeur hebben boven verdubbeling van ICS, mits ze niet minder effectief zijn.

  1. Agertoft L, Pedersen S. Lung deposition and systemic availability of fluticasone Diskus and budesonide Turbuhaler in children. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168(7):779-782.
  2. Arnold DH, Hartert TV. What We Need To Know about Long-acting {beta}2-Agonists: Deja vu all over again? Am J Respir Crit Care Med 2010 Nov 15 182;1219-1220.
  3. Berger WE, Leflein JG, Geller DE, Parasuraman B, Miller CJ, O'Brien CD et al. The safety and clinical benefit of budesonide/formoterol pressurized metered-dose inhaler versus budesonide alone in children. Allergy Asthma Proc 2010; 31(1):26-39.
  4. Brand PL. Inhaled corticosteroids reduce growth. Or do they? Eur Respir J 2001; 17(2):287-294.
  5. Chowdhury BA, Dal PG. The FDA and safe use of long-acting beta-agonists in the treatment of asthma. N Engl J Med 2010 Apr 1 362;1169-1171.
  6. de Blic J, Ogorodova L, Klink R, Sidorenko I, Valiulis A, Hofman J et al. Salmeterol/fluticasone propionate vs. double dose fluticasone propionate on lung function and asthma control in children. Pediatr Allergy Immunol 2009; 20(8):763-771.
  7. Gappa M, Zachgo W, von BA, Kamin W, Stern-Strater C, Steinkamp G. Add-on salmeterol compared to double dose fluticasone in pediatric asthma: a double-blind, randomized trial (VIAPAED). Pediatr Pulmonol 2009 Nov 1944;1132-1142.
  8. Lemanske RF, Jr., Mauger DT, Sorkness CA, Jackson DJ, Boehmer SJ, Martinez FD et al. Step-up therapy for children with uncontrolled asthma receiving inhaled corticosteroids. N Engl J Med 2010; 362(11):975-985.
  9. Tal A, Simon G, Vermeulen JH, Petru V, Cobos N, Everard ML et al. Budesonide/formoterol in a single inhaler versus inhaled corticosteroids alone in the treatment of asthma. Pediatr Pulmonol 2002 Nov 1934;342-50.
  10. Vaessen-Verberne AA, van den Berg NJ, van Nierop JC, Brackel HJ, Gerrits GP, Hop WC et al. Combination Therapy Salmeterol/Fluticasone Versus Doubling Dose of Fluticasone in Children With Asthma. Am J Respir Crit Care Med 2010 Nov 15 182;1221-1227.
  11. Verberne AA, Frost C, Duiverman EJ, Grol MH, Kerrebijn KF. Addition of salmeterol versus doubling the dose of beclomethasone in children with asthma. The Dutch Asthma Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1998 Jul 158;213-219.
  12. von Mutius E, Drazen JM. Choosing asthma step-up care. N Engl J Med 2010 Mar 18 362;1042-1043.
  13. Ni CM, Lasserson TJ, Greenstone I, Ducharme FM. Addition of long-acting beta-agonists to inhaled corticosteroids for chronic asthma in children. Cochrane Database Syst Rev 2009;(3):CD007949.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 03-05-2013

Laatst geautoriseerd  : 03-05-2013

De richtlijn wordt 1x per 3 jaar gereviseerd. De verantwoordelijkheid hiervoor ligt primair bij de initiatiefnemer voor deze richtlijn, de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde. Uiteraard kunnen de (leden van) wetenschappelijke en beroepsverenigingen die deelnamen aan de ontwikkeling van deze richtlijn en ook andere zorgverleners aan de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde kenbaar maken dat de richtlijn niet (meer) adequaat of actueel is.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijn is gefinancierd door de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier had geen invloed op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is het bieden van ondersteuning aan kinderartsen bij het realiseren van een uniform en zoveel mogelijk evidence-based beleid bij kinderen van 0 tot 18 jaar met (verdenking op) astma.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is primair geschreven voor de doelgroep kinderartsen. Zorgprofessionals kunnen deze richtlijn tevens gebruiken voor het bijhouden van kennis, voor onderwijs- en nascholingsdoeleinden en voor het opstellen van samenwerkingsafspraken.

Samenstelling werkgroep

Deze richtlijn is ontwikkeld door een werkgroep, bestaande uit een kerngroep van drie personen, aangevuld met andere experts op het gebied van astma. De kernwerkgroep bereidde de werkgroepvergaderingen voor, deed het literatuuronderzoek en schreef conceptteksten en de evidence rapporten. Deze werden door de overige leden van de werkgroep becommentarieerd.

 

De kernwerkgroep ‘Astma bij kinderen’ bestond uit de volgende leden:

  • Dhr. drs. E.J. (Erik-Jonas) van de Griendt, kinderarts-pulmonoloog, Flevoziekenhuis en De Kinderkliniek Almere / Emma Kinderziekenhuis - AMC Amsterdam, projectleider
  • Mw. dr. N. (Nicole) Boluyt, kinderarts, Emma Kinderziekenhuis - AMC Amsterdam, adviseur, tot juni 2012
  • Dhr. dr. J.J.E. (Jannes) van Everdingen, dermatoloog, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie Utrecht / Regieraad Kwaliteit van Zorg Den Haag, adviseur, vanaf juni 2012
  • Mw. drs. M.K. (Mariska) Tuut, epidemioloog, PROVA, Varsseveld

 

De overige leden van de werkgroep waren:

  • Dhr. prof. dr. P. (Patrick) Bindels, huisarts, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam
  • Mw. dr. A. (Annemie) Boehmer, kinderarts-pulmonoloog, Maasstadziekenhuis Rotterdam
  • Dhr. dr. R. (René) van Gent, kinderarts, Maxima Medisch Centrum Veldhoven
  • Dhr. dr. H. (Hans) de Groot, allergoloog, Reinier de Graaf Gasthuis Delft (sinds maart 2012)
  • Mw. dr. H.M. (Hettie) Janssens, kinderarts-pulmonoloog, Sophia Kinderziekenhuis Erasmus Medisch Centrum Rotterdam
  • Mw. S. (Saeeda) Lone Latif, longfunctieanalyst, Academisch Medisch Centrum Amsterdam
  • Dhr. drs. J. (Jurgen) ter Rijdt, KNO-arts, Isala Klinieken Zwolle (sinds maart 2012)
  • Mw. M. (Margareth) Siemons-Wokke, verpleegkundig specialist kinderlongziekten, Medisch Centrum Alkmaar
  • Mw. drs. R. (Renee) van Tuyll, jeugdarts, STMR Rivierenland, Tiel
  • Mw. dr. J.L.E. (Elianne) Vrijlandt, kinderarts-pulmonoloog, Beatrix Kinderziekenhuis / Universitair Medisch Centrum Groningen
  • Mw. dr. E. (Els) Weersink, longarts, Academisch Medisch Centrum Amsterdam
  • Mw. dr. J. (Judit) Wesseling, kinderarts, Rijnstate Ziekenhuis Arnhem

 

De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en zijn gemandateerd door hun beroepsverenigingen. Bij de samenstelling van de werkgroep werd rekening gehouden met een evenredige afspiegeling van academisch versus perifeer werkende kinderartsen en kinderlongartsen. De leden werden verder zo gekozen dat er connecties waren met het bestuur van de sectie kinderlongziekten van de Nederlandse vereniging voor Kindergeneeskunde, de werkgroep van de Standaard astma bij kinderen van het Nederlands Huisartsen Genootschap, de Long Alliantie Nederland en de commissie Richtlijnen en Indicatoren van de Nederlandse vereniging voor Kindergeneeskunde. Na het vaststellen van de uitgangsvragen werden 2 andere relevante disciplines toegevoegd (allergologie en KNO), eveneens met mandaat van hun beroepsvereniging. De leden van de werkgroep hebben allen een belangenverklaring ingevuld, waarin zij mogelijke belangenverstrengeling konden aangeven. De werkgroepleden hebben bij elkaar geen belangenverstrengeling geconstateerd met betrekking tot de uitgewerkte uitgangsvragen. De belangenverklaringen zijn ter inzage bij de NVK.

 

De uiteindelijke tekst van de richtlijn is op 19-12-2012  ter commentaar voorgelegd aan de leden van sectie kinderlongziekten (SKL), overige leden van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde en aan overige wetenschappelijke verenigingen.

In de definitieve richtlijn, die ter autorisatie is aangeboden aan de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde op 3 mei 2013, is het commentaar verwerkt van de volgende personen/organisaties:

  • Leden van de sectie kinderlongziekten van de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde: dr. W.A. Balemans, kinderarts-pulmonoloog, prof. dr. J.C. de Jongste, kinderarts-pulmonoloog, prof. dr. P.L. Brand, kinderarts-pulmonoloog, mw. dr. M.W. Pijnenburg, kinderarts-pulmonoloog, dr. B.L. Rottier, kinderarts-pulmonoloog, prof. dr. G.H. Koppelman, kinderarts-pulmonoloog, Dr. F.G.A. Versteegh, kinderarts
  • Mw. dr. S.G. Pasmans, kinderdermatoloog
  • Mw. T. Dauven, verpleegkundig specialist
  • Dr. R.M.M. Geijer, huisarts, namens het Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Dr. W.J. de Waal, namens het Nederlands Instituut voor Psychologen
  • Dr. H.M. Blom, namens de Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Dr. G.J. Braunstahl en dr. N. ten Hacken, namens de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Belangenverklaringen

Naam

Hoofdfunctie

Nevenwerkzaamheden

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatiemanagement

Extern gefinancierd onderzoek

Kennis valorisatie

Overige Belangen

KERNGROEP

Erik-Jonas v.d. Griendt

Kinderarts-pulmonoloog, Flevoziekenhuis en de Kinderkliniek, Almere (0,8 FTE)

Projectleider NVK richtlijn astma bij kinderen (0,2 FTE)

_

_

_

_

_

_

Nicole Boluyt

Kinderarts-epidemioloog

Bestuurslid Stichting Astma Bestrijdingsfonds (SAB, onbetaald) en redacteur nascholingstijdschrift Praktitsche Pediatrie (kleine vergoeding)

-

-

-

-

-

-

Jannes van Everdingen

Algemeen secretaris Regieraad Kwaliteit van Zorg

Directeur NVDV/Huidfonds

_

_

_

_

_

_

Mariska Tuut

Eigenaar PROVA (adviesbureau op het gebied van kwaliteit van zorg, voert diverse projecten uit, met name evidence-based richtlijnontwikkeling)

_

_

_

_

_

_

_

OVERIGE WERKGROEPLEDEN

Patrick Bindels

Hoogleraar huisartsgeneeskunde, hoofd afdeling huisartsgeneeskunde, Erasmus MC Rotterdam (0,8 FTE) Huisarts, praktijk Buitenhof, Amsterdam (0,2 FTE)

Lid Gezondheidsraad

Lid RGO

Lid autorisatie commissie (plv lid) NHG

Lid Wetenschappelijk advies raad Astmafonds

Lid wetenschappelijk raad Geneesmiddelen bulletin Alle nevenwerkzaamheden onbetaald (behoudens vacatiegeld bij RGO en NHG)

-

-

Tot december 2011 voorzitter NHG verenigingsraad

Tot 2011 is binnen de afdeling huisartsgeneeskunde van het Erasmus MC te Rotterdam onderzoek gedaan naar de effectiviteit van SLIT bij kinderen met een huisstofmijtallergie of een graspollenallergie. Dit onderzoek werd gefinancierd door Artu ( farmaceut). De uitvoering van het onderzoek is  gedaan volgens de criteria van good clinical practice. Inmiddels is dit onderzoek afgerond en zal leiden tot 2 promoties in 2012. Via afdeling huisartsgeneeskunde AMC-UvA nog betrokken bij wetenschappelijk onderzoek gefinancierd door Astmafonds naar de diagnostiek van astma bij jonge kinderen. In 2012 is, bij de afdeling huisartsgeneeskunde van het Erasmus MC, gestart met een door het Astmafonds gefinancierd onderzoek naar de behandeling van allergische rhinitis bij kinderen uit de huisartsenpraktijk.

-

-

Annemie Boehmer

Kinderarts-pulmonoloog

Redacteur kindergeneeskundig nascholings tijdschrift (kleine vergoeding)

-

-

-

-

-

-

René van Gent

Kinderarts

APLS instructeur (vrijwilligers vergoeding)

Instructeur teach the teacher cursus (detachering)

-

-

-

-

-

-

Hans de Groot

Allergoloog

 

-

-

-

-

-

-

Hettie Janssens

Kinderarts-pulmonoloog

Lid werkgroep inhalatie instructie LAN (onbetaald)

Lid adviesgroep neonatale screening CF van NVK (onbetaald)

Lid werkgroep kinderformularium (onbetaald)

Co-chair pediatric networking group ISAM (onbetaald)

-

-

-

Ontwikkeling benchmark testing voor gezichtsmasker voorzetkamer (2012-2013; Philips Respironics (hoofdonderzoeker); 25.000,-)

Perifere targeting van inhalatie antibiotica bij CF (2012-2016; Chiesi (mede-onderzoeker) 300.000,-)

Studie naar effectiviteit en veiligheid van astma onderhoudstherapie bij kinderen met astma (2011-2015; ZonMW (mede-aanvrager) 600.000,-)

Studie naar adherence bij kinderen met astma (2011-2013; ZonMW (mede-aanvrager) 150.000,-)

   

Saeeda Lone-Latif

Longfunctieanalist

 

-

-

-

-

-

-

Jurgen ter Rijdt

KNO-arts

 

-

-

-

-

-

-

Margareth Siemons-Wokke

Verpleegkundig specialist kinderlongziekten

             

Renee van Tuyll

Jeugdarts KNMG

Stafarts STMR afd. jeugdgezondheidszorg

 

-

-

-

-

-

-

Elianne Vrijlandt

Kinderarts-pulmonoloog

Bestuurslid sectie kinderlongziekten NVK (onbetaald)

Commissie richtlijnontwikkeling BPD (SKMS, betaald)

-

-

-

-

-

-

Els Weersink

Longarts

 

-

-

-

-

-

-

Judit Wesseling

Kinderarts

Lid Commissie richtlijnen en indicatoren NVK

           

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De definitieve richtlijn is onder de verenigingen verspreid en via de website van de NVK (www.nvk.nl) elektronisch beschikbaar gesteld. Op wetenschappelijke bijeenkomsten van de betrokken wetenschappelijke verenigingen zijn de aanbevelingen van de richtlijn gepresenteerd. Verder zal er patiëntenvoorlichtingsmateriaal worden ontwikkeld ter ondersteuning van de richtlijn.

 

Om de implementatie en evaluatie van deze richtlijn te stimuleren, zijn interne indicatoren ontwikkeld aan de hand waarvan de implementatie steekproefsgewijs kan worden gemeten. Indicatoren geven in het algemeen de zorgverleners de mogelijkheid te evalueren of zij de gewenste zorg leveren. Zij kunnen daarmee ook onderwerpen voor verbeteringen van de zorgverlening identificeren.

Werkwijze

Ontwikkeling conceptrichtlijn

De werkgroep heeft gedurende een periode van 12 maanden 4 maal vergaderd. De kernwerkgroep heeft reeds bestaande internationale richtlijnen over astma bij kinderen beoordeeld middels het AGREE-instrument. De richtlijn van de British Thoracic Society (BTS) scoorde hierop het beste. De werkgroep concludeerde dat de richtlijn van de BTS kwalitatief goed, recent (juni 2011) en voor een groot deel op de Nederlandse situatie van toepassing kan zijn. De Quick Reference Guide van deze richtlijn is vertaald, geadapteerd voor de Nederlandse situatie en vormt de basis van deze richtlijn. Voor achtergrondinformatie over de totstandkoming van de BTS-richtlijn wordt verwezen naar:

 

Verschillen tussen de Britse richtlijn en de Nederlandse situatie werden geïdentificeerd. Daarna werden  knelpunten geïdentificeerd, vervolgens geprioriteerd. De 5 belangrijkste knelpunten werden via uitgangsvragen, evidence-based  beantwoord.

 

In 2011 werden door de sectie Kinderlongziekten van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde reeds vier controversiële vragen omtrent behandeling van astma bij kinderen beantwoord. Het ging om de volgende uitgangsvragen:

  • Leidt het titreren van de behandeling bij kinderen met astma op basis van de concentratie van stikstofmonoxide in de uitademingslucht FeNO vergeleken met conventioneel monitoren op symptomen en longfunctie tot betere astmacontrole?
  • Zijn leukotriëen receptor antagonisten (LTRAs) effectiever (en veiliger) dan inhalatiesteroïden bij jonge kinderen met recidiverend piepen op basis van virale luchtweginfecties?
  • Zijn inhalatiesteroïden met extrafijne deeltjes effectiever (en veiliger) dan inhalatiesteroïden met normale deeltjes bij kinderen met astma?
  • Wat is bij kinderen met astma die ondanks het gebruik van inhalatiesteroïden nog klachten hebben de meest effectieve en veilige behandeling ('stap 3 dilemma')?

Deze vier vragen zijn opgenomen in deze nieuwe richtlijn.

 

In 2012 werden als onderdeel van ‘5 acute problemen in de kindergeneeskunde’ tevens een nieuwe richtlijn voor de behandeling van acuut astma geautoriseerd door de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde gepubliceerd. Dit onderdeel wordt eveneens opgenomen in deze richtlijn.

Daarnaast werden vijf nieuwe uitgangsvragen opgesteld door de werkgroep:

  • Meten van de fractionele excretie van stikstofmonoxide (FeNO) in uitademingslucht:
    • Draagt de niet-invasieve meting van de ontstekingsverschijnselen in de luchtwegen d.m.v. FeNO, in aanvulling op of in de plaats van de standaardmethode van diagnostiek bij kinderen met astma bij aan een verbetering van de aandoening?
    • Draagt het omlaag brengen van de dosis van inhalatiesteroïden o.b.v. FeNO i.p.v. de standaarddiagnostiek van astma (symptomen, longfunctie, etc) bij kinderen die hoge doseringen inhalatiesteroïden gebruiken bij aan de preventie van exacerbaties
  • Wat is de bijdrage van familietherapie aan de standaardbehandeling van kinderen met (moeilijk behandelbare) astma?
  • Ademdysregulatie (dysfunctional breathing):
    • Wat is the incidentie van ademdysregulatie (ADR) bij kinderen die zich presenteren met de symptomen van astma?
    • Wat is de beste vorm van diagnostiek (of per exclusionem) om bij kinderen die zich presenteren met de symptomen van astma ademdysregulatie (ADR) vast te stellen?
    • Wat is de beste vorm van behandeling van kinderen met ademdysregulatie (ADR)?
  • Draagt immuuntherapie (A: subcutaan; B: sublinguaal) bij kinderen (6-12 jr.) en adolescenten (>12 jr.) met stabiel astma en inhalatie allergie voor pollen, gras of huisstofmijt bij aan een verbetering van hun astma?
  • Zelfmanagement:
    • Wat is de bijdrage van zelfmanagement educatie aan de standaardbehandeling van kinderen met (moeilijk behandelbaar) astma, ondanks een normale ICS dosering?
    • Welke onderdelen van zelfmanagement educatie dragen het meest bij aan verbetering van astma bij kinderen?

 

Deze vragen werden evidence-based beantwoord door leden van de kernwerkgroep en becommentarieerd door de overige leden van de werkgroep. Bij de uitwerking van de vragen werd een systematische werkwijze gevolgd, waarbij literatuur volgens tevoren afgesproken criteria werd gezocht, geselecteerd en beoordeeld. De precieze werkwijze per uitgangsvraag staat vermeld in de desbetreffende evidence rapporten (op de nvk website):

  • Evidence rapport FeNO
  • Evidence rapport gezinstherapie
  • Evidence rapport dysfunctioneel ademhalen
  • Evidence rapport SCIT/SLIT
  • Evidence rapport zelfmanagement

 

Waar mogelijk en relevant werd gebruik gemaakt van de GRADE-methode voor het wegen van de waarde van de evidence. Hierbij werden aan het begin van het richtlijntraject uitkomstmaten gedefinieerd, zie hiervoor de evidence rapporten. Resultaten werden per uitkomstmaat samengevat, waarbij tevens de ‘overall’ kwaliteit van de onderliggende bewijslast (evidence) werd aangegeven.

GRADE kent vier niveaus: ‘high’, ‘moderate’, ‘low’ en ‘very low’. Per uitkomst werd een GRADE niveau toegekend. Wanneer een uitkomst als ‘high’ geclassificeerd werd, wil dit zeggen dat het onwaarschijnlijk is dat toekomstig onderzoek de schatting van de uitkomst zal veranderen. Met andere woorden, er is veel vertrouwen in de juistheid van de schatting van de uitkomst. Een ‘very low’ classificatie wil zeggen dat er veel onzekerheid is over de juistheid van de uitkomst. De niveaus moderate en low zitten tussen high en very low in, qua vertrouwen in de resultaten.

 

Het onderzoeksdesign is een belangrijke factor binnen GRADE. Gerandomiseerde en gecontroleerde studies krijgen daarom in beginsel de kwalificatie ‘high’. Er zijn vijf factoren die kunnen zorgen voor een lagere kwalificatie:

  1. Beperkingen in de onderzoeksopzet.
  2. Inconsistentie: onverklaarde heterogeniteit van de resultaten.
  3. Indirectheid: de populatie, interventie, controle en uitkomst (PICO) waarop de evidence gebaseerd is wijken op een of meer punten af van de PICO die men wil onderzoeken. Ook het gebruik van surrogaatmarkers valt onder indirectheid.
  4. Imprecisie: wijde betrouwbaarheidintervallen rond een geschat effect duiden op onzekerheid in de grootte van het effect. Er is sprake van imprecisie bij een te kleine steekproef (lage statistische power), weinig events en een betrouwbaarheidsinterval dat wel statistisch significant is maar zowel in het gebied van klinische relevantie als in het gebied van een verwaarloosbaar effect ligt.
  5. Publicatiebias.

 

Observationele studies daarentegen krijgen in beginsel de kwalificatie ‘low’. Er zijn drie factoren die kunnen zorgen voor een hogere kwalificatie:

  1. Groot effect
  2. Aanwezigheid van dosisresponsrelatie
  3. Vermindering van het effect door plausibele indirectheid van bewijs confounders

 

Iedere beperkende (of bevorderende) factor kan leiden tot het verlagen (of verhogen) van de classificatie met een of twee niveaus. Indien de resultaten niet gepoold konden worden, werd volstaan met een globale inschatting van de kwaliteit van de onderliggende bewijslast. Aan de hand van de algehele kwaliteit van bewijs, grootte en zekerheid over het netto gunstig effect van een interventie, waarden en voorkeuren van patiënten, middelenbeslag, professioneel perspectief, organisatie van zorg en maatschappelijk perspectief, wordt vervolgens bepaald of een sterke en zwakke (conditionele) aanbeveling wordt geformuleerd.

 

Voor een uitgebreidere beschrijving van GRADE wordt verwezen naar www.gradeworkinggroup.org.

 

Kostenimplicaties

Er is geen complete kosteneffectiviteitsanalyse of budgetimpactanalyse gedaan. Kostenaspecten zijn bij de 5 evidence reviews die voor deze richtlijn door de werkgroep zijn geschreven voor zover relevant beschreven in de ‘overwegingen (considerations)’ in de paragraaf voor de aanbevelingen.

 

Publicatie en implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De definitieve richtlijn is onder de verenigingen verspreid en via de website van de NVK (www.nvk.nl) elektronisch beschikbaar gesteld. Op wetenschappelijke bijeenkomsten van de betrokken wetenschappelijke verenigingen zijn de aanbevelingen van de richtlijn gepresenteerd. Verder zal er patiëntenvoorlichtingsmateriaal worden ontwikkeld ter ondersteuning van de richtlijn.

Om de implementatie en evaluatie van deze richtlijn te stimuleren, zijn interne indicatoren ontwikkeld aan de hand waarvan de implementatie steekproefsgewijs kan worden gemeten.

 

Kwaliteitsindicatoren

Indicatoren geven in het algemeen de zorgverleners de mogelijkheid te evalueren of zij de gewenste zorg leveren. Zij kunnen daarmee ook onderwerpen voor verbeteringen van de zorgverlening identificeren. Er werd een beperkt aantal kwaliteitsindicatoren opgeleverd ten behoeve van deze richtlijn. Zie hiervoor de indicatoren onder 'aanverwant'.

 

Juridische betekenis

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence' gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Na autorisatie van de richtlijn door een beroepsvereniging, wordt de richtlijn gezien als deel van de ‘professionele standaard'.

Aangezien de aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de ‘gemiddelde patiënt', kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie waar nodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden.