Inhalatiesteroïden met extrafijne deeltjes
Uitgangsvraag
Zijn inhalatiesteroïden met extrafijne deeltjes effectiever (en veiliger) dan inhalatiesteroïden met normale deeltjes bij kinderen met astma?
Aanbeveling
Van belang is bij het individuele kind de optimale toedieningsvorm vast te stellen en een hierbij passend ICS voor te schrijven in een startdosering.(consensus)
Overwegingen
Als algemeen principe geldt dat nieuwe middelen alleen aanbevolen worden in de praktijk als ze effectiever en/ of veiliger zijn dan de tot dan toe bestaande behandelingen. Wanneer non-inferiority studies worden uitgevoerd, moet minimaal non-inferiority worden aangetoond op voor patiënten relevante uitkomsten.
Deze afweging wordt ook gemaakt gezien het feit dat met langer bestaande middelen (bijvoorbeeld beclomethason) meer ervaring is en er meer bekend is over de lange termijn veiligheid. Het toelaten van steeds meer ‘me-too’ geneesmiddelen maakt de behandeling onnodig ingewikkeld, zeker voor behandelaars die onvoldoende ervaring hebben met al deze middelen en verschillende inhalatoren. Tot slot spelen kosten een rol: nieuwe geneesmiddelen zijn (meestal) duurder. Daar staat tegenover dat een grote keuze uit verschillende middelen en inhalatoren de ervaren behandelaar in staat stelt om een optimale keuze voor de individuele patiënt te maken.
Het drijfgas van ICS was CFC (chlorofluorocarbon), maar in verband met zorgen over schadelijkheid voor het milieu wordt tegenwoordig een ander drijfgas gebruikt HFA (hydrofluoroalkane-134a). Hierdoor kan de effectiviteit en veiligheid van de producten veranderen. Zo vond men in studies een hogere depositie van Qvar in de kleine luchtwegen dan met CFC-BPD. Alle huidige ICS zijn inmiddels HFA preparaten, dus dit theoretische voordeel geldt niet meer. In de studie van Van Aalderen wordt Qvar nog vergeleken met CFC- fluticasone.
In eerste instantie speelt bij het maken van een keuze voor een ICS de toedieningsvorm een rol, waarbij individueel gekeken moet worden wat de voorkeur heeft. Hierbij wordt dan een passend ICS voorgeschreven. Voor kostenvergelijkingen van inhalatiesteroïden zie de volgende website: www.medicijnkosten.nl. Over het algemeen zijn generieke producten goedkoper, maar de verschillende ziekenhuizen en zorgverzekeraars zullen hun eigen (prijs)afspraken met verschillende aanbieders hebben. Voor merk- en generieke ICS gelden dezelfde kwaliteitseisen. Wel is het zo dat de kleur bij generieke ICS van prescriptie tot prescriptie kan verschillen. Dit geeft aanleiding tot verwarring en fouten. Daarom is het van belang om bij ieder bezoek hiernaar te vragen en goed gebruik te controleren.
Bij oudere kinderen (>5 jaar) wordt geen extra voordeel van kleine deeltjes ten opzichte van grotere deeltjes gevonden. Bij jonge kinderen (< 6 jaar) zijn geen klinische studies gedaan. Over de mogelijk grotere klinische effectiviteit van beclomethason met extrafijne deeltjes bij kinderen jonger dan 6 jaar kunnen wij nu dan ook geen uitspraak doen. Dat de deeltjesgrootte sterk van invloed is op de longdepositie bij jonge kinderen, ondermeer doordat het adempatroon veel minder effect heeft op de depositie, kan een argument zijn om bij jonge kinderen de voorkeur te geven aan het beclomethasonpreparaat met de kleinste deeltjes.
Tenslotte de opmerking dat studies die “grote” en “kleine” deeltjes vergelijken vaak verkeerd geïnterpreteerd worden omdat niet alleen de deeltjesgrootte verschilt maar ook de toedieningswijze. Zo kunnen grote verschillen bestaan tussen bijvoorbeeld CFK vs HFA-aerosolen, en aerosolen vs poederinhalatoren wat betreft totale longdepositie, nog ongeacht of ze intraregionale depositieverschillen geven na het passeren van de stembanden.
Ciclesonide
Van ciclesonide is onvoldoende aangetoond dat het even effectief is als andere ICS voor wat betreft relevante uitkomstmaten, en er worden ook niet minder bijwerkingen gezien. Voordeel is de eenmaal daagse dosering, hoewel in een aantal studies vergeleken werd met een eenmaal daagse dosering van een ICS wat eigenlijk voor 2dd is geregistreerd en er ook een studie is waarin ciclesonide in 2dd wordt gedoseerd. Ciclesonide is duurder dan de andere ICS. Ciclesonide wordt niet geadviseerd als ICS bij kinderen in stap 2.
Onderbouwing
Achtergrond
Astma is de meest voorkomende chronische aandoening bij kinderen. Toch is er nog veel onduidelijkheid over de meest effectieve en veilige behandeling van astma bij kinderen, zoals blijkt uit verschillende aanbevelingen in internationale richtlijnen [BTS, 2009; GINA, 2008].
Bij intermitterende, milde symptomen van astma wordt alleen zo nodig toediening van kortwerkende beta-agonisten (SABA) geadviseerd (Stap 1). Wanneer de symptomen van astma hiermee onvoldoende onder controle zijn wordt onderhoudsbehandeling met inhalatiesteroiden (ICS) gestart (Stap 2). Voor beide stappen is de effectiviteit (en veiligheid) in voldoende mate aangetoond en bestaat er geen controverse in de praktijk.
Voor stap 2 is er wel onduidelijkheid of er verschil in effectiviteit en veiligheid is tussen ICS met normale deeltjesgrootte en de ICS met extrafijne deeltjes. De extrafijne deeltjes zouden vooral bij jonge kinderen (< 6 jaar) een betere depositie in de perifere luchtwegen geven, waardoor de helft van de gebruikelijke dosering volstaat.
Voorts is de positie van leukotriëen receptorantagonisten (LTRA) als monotherapie in Stap 2 controversieel. Op dit moment worden LTRA als alternatief aanbevolen bij kinderen onder de 6 jaar met uitsluitend klachten bij virusinfecties.
De meeste discussie (inter)nationaal betreft nog steeds wat te doen bij Stap 3. Wanneer er onvoldoende astmacontrole is met een normale dosis ICS zijn er verschillende mogelijkheden: ophogen van de dosis ICS, toevoegen van een langwerkend beta-agonist
(LABA), of toevoegen van LTRA. Verscheidene internationale richtlijnen adviseren (bij kinderen vanaf 5 jaar) als eerste keus het toevoegen van een LABA aan een normale dosis ICS. De vraag is of dit terecht is, gezien publicatie van een aantal recente nieuwe studies en zorgen omtrent de veiligheid van LABA’s.
In het kader van evidence-based richtlijnontwikkeling door de Sectie Kinderlongziekten is de literatuur over bovengenoemde 3 controversen bij kinderen systematisch onderzocht. Vervolgens zijn op basis van de literatuur en ‘overige overwegingen’ de aanbevelingen voor de praktijk van de kinder(long)arts gegeven.
Conclusies
Er zijn geen aanwijzingen uit gerandomiseerd klinisch onderzoek dat inhalatiesteroïden met extrafijne deeltjes effectiever (en veiliger) zijn dan inhalatiesteroïden met normale deeltjes. Bij kinderen onder de 6 jaar zijn überhaupt geen klinische studies gedaan. Inhalatiesteroïden met extrafijne deeltjes worden niet specifiek als eerste keuze geadviseerd bij (jonge) kinderen (‘very low quality’ evidence).
Samenvatting literatuur
Beclomethason dipropionaat (Qvar)
De studie van Van Aalderen et al (2007) is een multicenter gerandomiseerde studie uitgevoerd in Nederland, België en het Verenigd Koninkrijk bij 280 kinderen (5-12 jaar) met astma gedurende minimaal 3 maanden [van Aalderen, 2007]. Inclusiecriteria waren PEF > 60% en suboptimale astmacontrole waarvoor ophoging of starten van ICS geïndiceerd was. Ze werden gerandomiseerd over beclomethason dipropionaat 200 µg/ dag via aerochamber versus CFC fluticason 200 µg/ dag via volumatic. Follow-up duur was 18 weken.
Het % verbetering in aantal symptoomvrije dagen van baseline tot 6 weken was 35,2% in beide groepen (p=0,897). In beide groepen kreeg 6% van de kinderen een exacerbatie astma. Er was geen significant verschil in longfunctie en kwaliteit van leven.
In beide groepen werden evenveel bijwerkingen gerapporteerd (beclomethason dipropionaat 47% versus fluticason 49%). Therapietrouw bedroeg 81,6% in de beclomethason dipropionaat groep versus 73,8% in de fluticason groep.
De studie van Robroeks et al (2008) betreft een Nederlandse monocenter (tertiair) cross-over studie bij 66 kinderen (6-12 jaar) met matig astma op ICS [Robroeks, 2008]. De kinderen werden gerandomiseerd over beclomethason dipropionaat 100 µg/2dd via autohaler gedurende 3 maanden gevolgd door fluticason 100 µg/ 2dd via diskus voor 3 maanden of hetzelfde schema maar dan starten met fluticason.
Het aantal symptoomvrije dagen in de beclomethason dipropionaat groep was 39 versus 33 in de fluticason groep (p=0,59). Er waren geen exacerbaties gedurende de studieperiode en er was geen verschil in longfunctie. Lokale bijwerkingen werden gemeld in 17% in de beclomethason dipropionaat groep en 13% fluticason groep (p=0,41). Ook was er geen verschil in NO tussen beide groepen.
De ‘overall’ kwaliteit van de evidence voor de relevante uitkomstmaten was ‘low’ tot ‘very low’. Redenen hiervoor waren: beperkingen in onderzoeksopzet (methode van randomisatie, toewijzing van behandeling en blindering (van effectbeoordelaars) in beide studies niet bekend); indirectheid (voor Qvar kinderen > 5 jaar, terwijl Qvar specifiek bij jonge (< 6 jaar) kinderen wordt geadviseerd); imprecisie (betrouwbaarheidsintervallen die de neutrale waarde omvatten) en sponsoring door de farmaceutische industrie.
Ciclesonide (Alvesco)
De studie van Von Berg et al (2007) is een gerandomiseerde non-inferiority studie uitgevoerd in 59 centra in 8 landen (Australië, Duitsland, Hongarije, Polen, Portugal, Servië, Spanje en Zuid-Afrika) bij 621 kinderen (6-11 jaar) met matig tot ernstig astma sinds minimaal 6 maanden [von Berg, 2007]. Na een run-in periode van 2 tot 4 weken (waarin alleen beta2-agonisten gebruikt mochten worden) werden de kinderen in een ratio van 2:1 gerandomiseerd over ciclesonide 160 µg/1dd via HFA MDI aerochamber plus spacer(416 kinderen, ex-actuator; equivalent aan 200 µg ex-valve) of budesonide 400 µg/1dd via turbohaler (205 kinderen) voor 12 weken. Kinderen met een exacerbatie astma tijdens de studieperiode werden teruggetrokken uit de studie. Baseline FEV1 bedroeg 77% in beide groepen en ongeveer de helft van de kinderen kreeg ICS. Non-inferiority voor ciclesonide werd vastgesteld op het uitsluiten van -100 ml verschil in FEV1. Primaire uitkomstmaat was longfunctie.
In de ciclesonide groep nam de FEV1 toe met 220 ml versus 253 ml in budesonide groep (verschil in FEV1: 95% BI -75, 10ml). De afname in astmasymptoom score was gelijk in beide groepen: -1,21 en het percentage symptoomvrije dagen was niet significant verschillend: 73% (ciclesonide) versus 70% (budesonide). Het percentage patiënten met een exacerbatie astma was klein in beide groepen: 2,6% (ciclesonide) versus 1% (budesonide). Ook kwaliteit van leven verschilde niet significant tussen de groepen.
Veiligheid werd gemeten in een subgroep door verschil in lengte middels stadiometrie na 12 weken behandeling. In de ciclesonide groep (n=58) was de toename in lengte significant groter dan in de budesonide groep (n=26): 1,18 cm versus 0,70 cm. Bijwerkingen werden bij 38% in beide groepen gerapporteerd en bestond voornamelijk uit bovenste luchtweginfecties, wat waarschijnlijk niet gerelateerd is aan gebruik van ICS. Lokale bijwerkingen als orale candida en heesheid werd bij 0,2 % in de ciclesonide groep en 1,5 % in de budesonide groep gerapporteerd. In de ciclesonide groep moest 2,9% voortijdig stoppen in verband met een exacerbatie astma versus 1,0 % in de budesonide groep.
De studie van Vermeulen et al (2007) is een gerandomiseerde non-inferiority studie uitgevoerd in 31 centra in Hongarije, Polen, Servië, Spanje en Zuid-Afrika bij 403 kinderen (12-17 jaar) met ernstig astma [Vermeulen, 2007]. Hoewel dit niet vermeld wordt, is deze studie waarschijnlijk onderdeel van de studie van Von Berg, maar dan bij 12-17 jarigen. Studieopzet en uitkomstmaten zijn hetzelfde, met slechts kleine verschillen. Zo is hier de non-inferiority grens -150 ml FEV1. Na een run-in periode van 2 weken (waarin alle
kinderen budesonide 400 µg 1dd kregen) werd gerandomiseerd in een ratio van 2:1 over ciclesonide 320 µg1dd) of budesonide 800 µg/1dd (NB budesonide is geregistreerd voor 2 dd gebruik) via turbohaler (4 puffs van 200) voor 12 weken.
In de ciclesonide groep nam de FEV1 toe met 505 ml versus 536 ml in de budesonide groep (verschil in FEV1: ondergrens 95% BI -138 ml). Het percentage symptoomvrije dagen was niet significant verschillend: 84% (ciclesonide) versus 85% (budesonide).
Bijwerkingen (vooral pharyngitis en verergering van astma), werden bij 26,5% van de ciclesonide groep en 18,3% van de budesonide groep gerapporteerd. Orale candida werd in geen van beide groepen gerapporteerd. Cortisol uitscheiding in urine verminderde significant ten opzichte van baseline in budesonide groep (15,9-13,7 nmol/cortisol/mmol creatinine), maar niet in de ciclesonide groep.
De studie van Pedersen et al (2006) is een multicenter (n=51) gerandomiseerde non-inferiority studie uitgevoerd in centra in Denemarken, Duitsland, Spanje en Zuid-Afrikabij 511 kinderen (6-15 jaar) met astma sinds minimaal 6 maanden [Pedersen, 2006]. Kinderen werden alleen geincludeerd als ze een adequate inhalatietechniek hadden zonder voorzetkamer. Na een run-in periode van 2 to 4 weken (alleen b2-agonisten) werden de kinderen gerandomiseerd over ciclesonide 80 µg 2dd of HFA fluticasone 88 µg 2dd pMDI (ex-actuator). Follow-up duur was 12 weken. Non-inferiority voor ciclesonide werd vastgesteld op het uitsluiten van -100 ml verschil in FEV1. Primaire uitkomstmaat was longfunctie.
FEV1 nam in de ciclesonide groep toe met 298 ml en met 297 ml in de fluticason groep. Non-inferiority werd significant aangetoond met een ondergrens van -44 ml verschil tussen de groepen. De astma symptoom score nam in beide groepen af: -0,64 in ciclesonide groep en -0,58 in fluticason groep. Ook het percentage symptoomvrije dagen was gelijk in beide groepen. Totaal 9 kinderen (1,6%) kreeg een exacerbatie astma in de studieperiode: 5 in de ciclesonide groep en 4 in de fluticason groep. Bijwerkingen werden bij 38% in de ciclesonide groep en 34% in de fluticason groep gemeld. Meest voorkomende waren bovenste luchtweginfecties en pharyngitis. 24-uurs urine cortisolspiegels namen met 10% toe in ciclesonide groep en met 6% in fluticason groep. Het verschil was niet significant.
De studie van Pedersen et al uit 2009 is een multicenter (n=50) gerandomiseerde non-inferiority studie uitgevoerd in centra in Brazilië, Denemarken, Duitsland, Hongarije, Polen en Zuid-Afrika bij 704 kinderen (6-11 jaar) met astma voor tenminste 6
maanden [Pedersen, 2006]. Kinderen werden alleen geincludeerd als ze een adequate inhalatietechniek hadden zonder voorzetkamer. 50% van de kinderen had ernstig astma. Na een run-in periode van 2 to 4 weken (alleen b2-agonisten) werden de kinderen gerandomiseerd over ciclesonide (ex-actuator) 80 µg 1dd (n=234) of 160 µg (n=232) 1dd of HFA fluticason 88 µg 2dd pMDI (ex-actuator, n=245). Follow-up duur was 12 weken. Non-inferiority voor ciclesonide (160 µg) werd vastgesteld op het uitsluiten van -100 ml verschil in FEV1. Primaire uitkomstmaat was longfunctie.
FEV1 nam in alle drie de groepen significant toe. Non-inferiority werd significant aangetoond voor de vergelijking ciclesonide 160 µg versus fluticason 176 µg, maar niet voor ciclesonide 80 µg versus fluticason 176 µg. Astma exacerbaties werden gezien in 7,1% in ciclesonide 80, 2,9% in ciclesonide 160 en 2,0% in fluticason 176. Voor ciclesonide 160 versus fluticason 176 was dit verschil niet significant, maar wel voor ciclesonide 80 versus fluticason. Bijwerkingen werden bij 45,3% van de kinderen gemeld en verschilden niet significant tussen de groepen. Meest voorkomend waren bovenste luchtweginfecties. Er waren 2 meldingen van orale candida, 1 in de ciclesonide 160 µg groep en 1 in de fluticason groep. 24-uurs urine cortisol spiegels verschilde niet
significant tussen de 3 groepen.
In 2008 is een studie van Skoner et al gepubliceerd die de lange termijn veiligheid van ciclesonide op lichaamsgroei onderzocht [Skoner, 2008]. Het betrof een non-inferiority multicenter gerandomiseerde studie uitgevoerd in 85 centra in de VS, Argentinië, Chili en Venezuela bij kinderen (5-8,5 jaar) met mild astma. Tijdens run-in periode van 6 maanden mochten de kinderen geen ICS gebruiken, alleen b2-agonisten zo nodig. Daarna werden ze gerandomiseerd over ciclesonide 40 µg 1dd, ciclesonide 160 µg 1dd of placebo gedurende 12 maanden. Uitkomstmaten waren groei gemeten met stadiometer, 24-uurs urine cortisolspiegels, inspectie op orale candida, zelfgerapporteerde bijwerkingen en longfunctie (FEV1). Non-inferiority grens was gesteld op een verschil in groei van 0,5 cm/jaar.
Er waren geen significante verschillen in groeisnelheid in de 3 groepen en non-inferiority kon aangetoond worden. Ook was er geen verschil in 24-uurs urine cortisolspiegels tussen aanvang en einde van de studie in de 3 groepen. Ook het aantal en de aard van de bijwerkingen waren gelijk in de 3 groepen. De FEV1 nam in alle 3 de groepen ongeveer evenveel toe met een verschil vanaf baseline van: 0,126 L (ciclesonide 40), 0,150 L (ciclesonide 160) en 0,124 L (placebo).
De ‘overall’ kwaliteit van de evidence voor de relevante uitkomstenmaten was ‘low’ tot ‘very low’. Redenen hiervoor waren: beperkingen in onderzoeksopzet, imprecisie en sponsoring door de farmaceutische industrie, waarbij enkele co-auteurs werkzaam waren bij het betrokken farmaceutische bedrijf.
Conclusie evidence
Beclomethason dipropionaat (Qvar)
Extrafijne deeltjes kunnen vooral bij kleine kinderen (< 6 jaar) dieper in de lagere luchtwegen doordringen. Onderzoek naar de klinische meerwaarde hiervan in deze leeftijdgroep ontbreekt. Beide studies zijn immers uitgevoerd bij kinderen ouder dan 5
jaar. Er worden daar geen significante of klinische relevante verschillen gevonden tussen Qvar en fluticasone. Een belangrijk nadeel van de studies is dat in de vergelijking verschillende toedieningsvormen zijn gebruikt en verschillende steroïden.
Ciclesonide
De studies van Von Berg et al en Vermeulen et al zijn vooral uitgevoerd in Oostbloklanden en er werden zeer veel in- en exclusiecriteria gehanteerd. De kinderen in de studie van Von Berg hadden een baseline FEV1 rond de 77%, wat lager is dan
gemiddeld bij kinderen met astma in Nederland. De toepasbaarheid op de Nederlandse situatie is daarom gering. Een aantal studies vergeleek ciclesonide 1dd met een ander ICS 1dd terwijl registratie voor 2dd is. Ook in deze studies werden verschillende toedieningsvormen gebruikt. Non-inferiority werd alleen aangetoond op een surrogaat uitkomstmaat, namelijk FEV1. Bijwerkingen werden even vaak gezien in de ciclesonide groep en zelfs vaker in de studie van Vermeulen et al (26% versus 18%). Ook lokale bijwerkingen zoals orale candida en heesheid werden even vaak gezien in de ciclesonide groep en kwamen zeer zelden voor. Of systemische bijwerkingen met ciclesonide even vaak voorkomen als bij andere ICS is moeilijk met zekerheid te zeggen omdat 1) onderdrukking van de bijnieras met een surrogaat marker (24-uurs urine cortisol) werd gemeten, 2) remming van lengtegroei met een te korte follow-up duur (12 weken) werd te kort. De studie van Skoner had een follow-up duur van 1 jaar. Ciclesonide werd hier vergeleken met placebo en niet met ander ICS.
Bij alle 5 de studies had de farmaceutische industrie een zeer belangrijk aandeel in alle stappen van de studies en waren ook mede-auteur bij de publicaties.
Zoeken en selecteren
Er werden 7 RCTs gevonden: 2 waarin extrafijn beclomethason dipropionaat (Qvar) werd gegeven en 5 waarin ciclesonide (Alvesco) [Pedersen, 2006, Pedersen, 2009, Robroeks, 2008, Skoner, 2008, van Aalderen, 2007, Vermeulen, 2007, von Berg, 2007]. Extrafijn beclomethason en ciclesonide hebben een volume mediane diameter van 1,9 micrometer. Ciclesonide wordt eenmaal daags gedoseerd en is een ‘prodrug’ (wordt ter plaatse in het longweefsel geactiveerd). Hierdoor zou er minder sprake van (lokale) bijwerkingen zijn. Daar het werkingsmechanisme van beide geneesmiddelen anders is, worden ze apart besproken.
Referenties
- Berg A, Engelstatter R, Minic P, Sreckovic M, Garcia Garcia ML, Latos T et al. Comparison of the efficacy and safety of ciclesonide 160 microg once daily vs. budesonide 400 microg once daily in children with asthma. Pediatr Allergy Immunol 2007; 18(5):391-400.
- Pedersen S, Garcia Garcia ML, Manjra A, Theron I, Engelstatter R. A comparative study of inhaled ciclesonide 160 microg/day and fluticasone propionate 176 microg/day in children with asthma. Pediatr Pulmonol 2006; 41(10):954-961.
- Pedersen S, Engelstatter R, Weber HJ, Hirsch S, Barkai L, Emeryk A et al. Efficacy and safety of ciclesonide once daily and fluticasone propionate twice daily in children with asthma. Pulm Pharmacol Ther 2009; 22(3):214-220.
- Robroeks CM, van de Kant KD, van VD, Kester AD, Hendriks HJ, Damoiseaux JG et al. Comparison of the anti-inflammatory effects of extra-fine hydrofluoroalkane-beclomethasone vs fluticasone dry powder inhaler on exhaled inflammatory markers in childhood asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100(6):601-607.
- Skoner DP, Maspero J, Banerji D, Ciclesonide Pediatric Growth Study Group. Assessment of the long-term safety of inhaled ciclesonide on growth in children with asthma.[see comment. Pediatrics 2008; 121(1):e1-14.]
- van Aalderen WM, Price D, De Baets FM, Price J. Beclometasone dipropionate extrafine aerosol versus fluticasone propionate in children with asthma. Respir Med 2007; 101(7):1585-1593.
- Vermeulen JH, Gyurkovits K, Rauer H, Engelstatter R. Randomized comparison of the efficacy and safety of ciclesonide and budesonide in adolescents with severe asthma. Respir Med 2007; 101(10):2182-2191.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 26-04-2013
Laatst geautoriseerd : 26-04-2013
Geplande herbeoordeling : 01-01-2027
De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde is eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. Ook de overige bij de ontwikkeling van deze richtlijn betrokken wetenschappelijke verenigingen en de patiëntenorganisatie monitoren de actualiteit van de richtlijn. Ontwikkelingen binnen het vakgebied kunnen aanleiding zijn om één of meerdere modules van de richtlijn te herzien. Uiterlijk in 2026 bepaalt de richtlijncommissie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde of deze richtlijn nog actueel is. Indien gedeeltelijke of totale herziening wenselijk is, dan spant de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde zich ervoor in om dit te realiseren.
Algemene gegevens
Doel en doelgroep
Doel
Het doel van deze richtlijn is het bieden van ondersteuning aan kinderartsen bij het realiseren van een uniform en zoveel mogelijk evidence-based beleid bij kinderen van 1 tot 18 jaar met (verdenking op) astma.
Doelgroep
Deze richtlijn is primair geschreven voor de doelgroep kinderartsen en arts-assistenten (niet) in opleiding tot kinderarts. Kinderlongverpleegkundigen, verpleegkundig specialisten en physician assistants en andere zorgmedewerkers die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met astma in de 2e lijn kunnen eveneens informatie ontlenen aan deze richtlijn.
Samenstelling werkgroep
Voor de ontwikkeling van deze richtlijn is een richtlijnwerkgroep samengesteld. In de werkgroep participeerden gemandateerde vertegenwoordigers van de belangrijkste beroepsverenigingen die te maken hebben met de zorg rondom kinderen met astma. Verschillende secties van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde waren hierin vertegenwoordigd. Om het patiëntenperspectief te waarborgen, hadden een ouder van een kind met astma en een medewerker van het Longfonds zitting in de werkgroep. De werkgroep is procedureel en methodologisch ondersteund door PROVA en logistiek door het bureau van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde. De werkgroep bestond uit de volgende personen:
- Dr. Annemie Boehmer, kinderarts-pulmonoloog, namens de Sectie Kinderlonggeneeskunde van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, voorzitter en projectleider
- Mariska Tuut, epidemioloog/richtlijnmethodoloog, PROVA, secretaris
- Magda Barnhoorn, namens Longfonds
- Prof. Dr. Patrick Bindels, huisarts, namens het Nederlands Huisartsen Genootschap
- Viona Boerefijn-Smets, ervaringsdeskundige, namens Longfonds
- Linda Eijking, longverpleegkundige, namens Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland
- Dr. Bart van Ewijk, kinderarts-pulmonoloog, namens de Sectie Kinderlonggeneeskunde van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
- Sabien van der Geest-Heisterkamp, kinderarts-intensivist, namens de Sectie Intensive Care Kinderen van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
- Dr. Gerbrich van der Meulen, kinderarts-allergoloog, namens de Sectie Kinderallergologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
- Niels Rutjes, kinderarts-pulmonoloog, namens de Sectie Kinderlonggeneeskunde van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
- Mariël Verwaal, Verpleegkundig Specialist Kinderlongziekten, namens Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland
De klankbordgroep bestond uit gemandateerde vertegenwoordigers van beroepsgroepen, die niet primair de doelgroep zijn van deze richtlijn, maar wel specifieke expertise hebben op het gebied van het onderwerp van de richtlijn. De klankbordgroep is per e-mail benaderd om de conceptteksten van de richtlijn te becommentariëren. De klankbordgroep bestond uit de volgende personen:
- Dr. Mathieu Bolhuis, ziekenhuisapotheker, namens de Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuisapothekers
- Dr. Peter Klijn, kinderfysiotherapeut, namens het Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
- Sandra Lever, kinderlongfunctie-analist, namens de Nederlandse Vereniging van Longfunctieanalisten
- Ellen van der Linden, jeugdarts, namens AJN Jeugdartsen Nederland
- Renate Nicolaas, klinisch psycholoog, namens het Nederlands Instituut van Psychologen
- Roselin van der Torren-Klever, jeugdarts, namens AJN Jeugdartsen Nederland
- Jurgen te Rijdt, keel-neus-oorarts, namens de Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
- Dr. Marjo van de Ven, longarts, namens de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
- Rene Verbeek, spoedeisende hulp arts, namens de Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden en klankbordgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad (zie onderstaande tabel). Er waren geen beperkingen voor deelname geconstateerd.
|
Naam |
Hoofdfunctie(s) |
Nevenwerkzaamheden |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
|
|
Erik-Jonas van de Griendt (projectleider sinds april 2020) |
Kinderarts-pulmonoloog:
|
Lid werkgroep Persisterend Ernstig Astma (PSA) van de Sectie kinderlongziekten, NVK (onbetaald) PhD-candidate Post Graduate School UvA Amsterdam (onbetaald) |
Geen persoonlijke financiële belangen te melden |
Geen persoonlijke relaties die kunnen leiden tot belangenverstrengeling te melden |
Geen extern gefinancierd onderzoek te melden |
Niet van toepassing |
Nee |
|
|
Mariska Tuut (richtlijnmethodoloog) |
Eigenaar PROVA (adviesbureau evidence-based richtlijnontwikkeling, richtlijnmethodoloog) |
PhD-candidate CAPRHI Research School, Maastricht University, onbetaald |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
|
|
Magda Barnhoorn (werkgroep, tot april 2020) |
Projectleider Zorg bij Longfonds |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
|
Patrick Bhairosing (werkgroep sinds december 2020) |
Projectleider Kinderen en jongeren met longziekten |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
|
Patrick Bindels (werkgroep) |
Hoogleraar huisartsgeneeskunde, hoofd afdeling huisartsgeneeskunde, Erasmus MC Rotterdam, fulltime |
- |
Geen |
Nee |
- |
Geen |
Nee |
|
|
Annemie Boehmer (projectleider tot april 2020) (kerngroep) |
|
Alles dus onbetaald |
Ik heb betaald advies gegeven aan GlaxoSmithKline en zou nog uitgenodigd kunnen worden voor weer een advies op gebied van biologicals voor ernstig astma |
Nee |
Geen belangenverstrengeling |
Geen |
Geen bekend |
|
|
Viona Boerefijn-Smets (werkgroep tot juni 2020) |
Niet werkzaam, thuisblijfmoeder (in 2013 afgestudeerd aan de Universiteit van Tilburg; master theologie/categoriaal pastoraat) |
|
|
|
n.v.t. |
Nee, in principe niet |
Nee |
|
|
Linda Eijking (werkgroep) |
|
Voorzitter taakgroep Kinderlongverpleegkundigen V&VN (onbetaald) |
Nee |
Nee |
Nee |
Nee |
Nee |
|
|
Bart van Ewijk (werkgroep) |
|
|
Geen |
Nee |
Nee |
Werkzaam in enige astmacentrum in Nederland met klinische opname mogelijkheid |
Nee |
|
|
Sabien van der Geest-Heisterkamp (werkgroep) |
Kinderarts-kinderintensivist LUMC (ICK) |
Instructeur APLS (Riel), onbetaald/onkosten vergoeding |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
|
|
Xana van Jaarsveld (werkgroep van april 2020 tot december 2020) |
Adviseur Zorg, Longfonds |
n.v.t. |
n.v.t |
n.v.t |
n.v.t. |
n.v.t |
geen |
|
|
Ursula Kooijman (werkgroep, sinds augustus 2020) |
Patiëntvertegenwoordiger Longfonds |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
|
|
Gerbrich v.d. Meulen (werkgroep) |
Kinderarts-allergoloog, Martini Ziekenhuis, Groningen |
n.v.t. |
geen |
neen |
Alleen onderzoek mede gefinancierd door Danone. Geen belangenverstrengeling m.b.t. astma richtlijn |
Boegbeeld Speerpunt Martini allergie centrum voor kinderen (geen belangenverstrengeling m.b.t. deze richtlijn) |
neen |
|
|
Niels Rutjes (werkgroep) |
Kinderlongarts, Amsterdam UMC / Emma Kinderziekenhuis |
|
Eenmalige deelname adviseraad mepolizumab GSK |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
|
Mariël Verwaal (werkgroep) |
|
|
Geen persoonlijke financiële belangen |
Nee, geen persoonlijke belangen |
Geen belang |
Geen belang |
Neen |
|
|
Mathieu Bolhuis (klankbordgroep) |
Ziekenhuisapotheker / klinisch farmacoloog UMCG |
n.v.t. |
n.v.t. |
|
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
|
|
Peter Klijn (klankbordgroep) |
|
|
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
|
|
Sandra Lever (klankbordgroep) |
Longdiagnostisch laborant, ErasmusMC locatie Sophia Kinderziekenhuis |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
|
|
Ellen van der Linden (klankbordgroep) |
Jeugdarts Jeugdgezondheidszorg Zuid-Holland West |
|
- |
- |
- |
- |
- |
|
|
Renate Nicolaas (klankbordgroep) |
Klinisch psycholoog / kinder- en jeugdpsycholoog NIP |
geen |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
geen |
|
|
Jurgen te Rijdt (klankbordgroep) |
|
- |
geen |
geen |
nee |
geen |
Geen belangen |
|
|
Roselin van der Torren-Klever (klankbordgroep) |
Jeugdarts GGDHM |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
|
|
Marjo v.d. Ven (klankbordgroep) |
Longarts Rijnstate Arnhem |
geen |
|
nee |
|
n.v.t. |
nee |
|
|
René Verbeek (klankbordgroep) |
SEH-arts KNMG in het Nij Smellinghe Ziekenhuis te Drachten |
|
Niet van toepassing |
Nee |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
|
|
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
Tijdens de ontwikkeling van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Bij deze richtlijn hoort een implementatieplan, bedoeld om de implementatie van de richtlijn te faciliteren.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpunteninventarisatie
Bij de start van het richtlijnontwikkeltraject zijn knelpunten in de zorg voor kinderen met astma geïnventariseerd alle Nederlandse kinderartsen via de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) en separaat bij de Sectie Kinderlongziekten van de NVK, de leden van de richtlijnwerkgroep en de klankbordgroep. Dit heeft geleid tot een grote hoeveelheid knelpunten. Door de richtlijnwerkgroep zijn 6 knelpunten geprioriteerd. Vijf daarvan zijn nieuwe knelpunten, die niet eerder in de richtlijn zijn behandeld. Deze vijf nieuwe knelpunten zijn uitgewerkt m.b.v. de GRADE-methodiek (www.gradeworkinggroup.org). Een uitgebreide verantwoording van de werkwijze is vermeld in de betreffende modules. Het zesde geprioriteerde knelpunt betreft een herziening van de belangrijkste delen van de eerdere richtlijn uit 2013; deze was destijds grotendeels gebaseerd op de toentertijd actuele BTS/SIGN-richtlijn. De werkgroep heeft de betreffende tekst getoetst op actualiteit en waar nodig aangepast.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpunteninventarisatie zijn door de kerngroep concept-uitgangsvragen vastgesteld, inclusief een voorstel voor patiëntrelevante uitkomstmaten. Deze uitgangsvragen en uitkomstmaten zijn vervolgens door de richtlijnwerkgroep bediscussieerd en vastgesteld.
Literatuuronderzoek
Het literatuuronderzoek voor de richtlijn is uitgevoerd door de richtlijnmethodoloog van de richtlijnwerkgroep, daarin inhoudelijk bijgestaan door de projectleider. De conceptteksten zijn geschreven door de projectleider en richtlijnmethodoloog. De conceptteksten zijn per e-mail voorbereid en tijdens de werkgroepvergaderingen zorgvuldig bediscussieerd door de richtlijnwerkgroep. Daarbij is telkens expliciet aandacht besteed aan het patiëntenperspectief. De conceptteksten zijn vastgesteld door de richtlijnwerkgroep. Daarna zijn de conceptteksten voorgelegd aan de leden van de klankbordgroep.
Strategie voor zoeken en selecteren van de literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in Medline en Embase. Voor specifieke verantwoording van het zoek- en selectieproces wordt verwezen naar de inhoudelijke modules.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld en samengevat in tabellen met studiekarakteristieken en ook samengevat in de tekst van de modules. Daarbij is expliciet aandacht besteed aan risk of bias en overige kwaliteitsaspecten van het wetenschappelijk bewijs.
Samenvatten van de literatuur
Een samenvatting van de totale body of evidence werd gemaakt met behulp van de GRADE methodiek (zie www.gradeworkinggroup.org), waarbij GRADE Evidence Profiles werden opgesteld. Voor het statistisch poolen van data werd gebruik gemaakt van RevMan5.
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Van bewijs naar aanbeveling.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.
Commentaarronde
Na verwerking van alle feedback uit de werkgroep en de klankbordgroep is de richtlijn voor commentaar voorgelegd aan de volgende verenigingen/organisaties:
- Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde:
- Sectie kinderlongziekten
- Sectie Intensive Care Kinderen
- Sectie Kinderallergologie
- Expertisegroep Algemene Kindergeneeskunde
- Expertisegroep Acute Kindergeneeskunde
- Alle leden Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
- Longfonds
- Stichting Kind en Ziekenhuis
- Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland:
- Afdeling longverpleegkundigen
- Afdeling verpleegkundig specialisten
- Nederlands Huisartsen Genootschap
- Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
- Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
- Nederlandse Vereniging van Longfunctieanalisten
- AJN Jeugdartsen Nederland
- Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
- Lareb
- Kinderformularium
- Zorgverzekeraars Nederland
- Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra
- Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen
- Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen
De binnengekomen commentaren zijn verzameld en in concept verwerkt door de projectleider en richtlijnmethodoloog. Dit is voorgelegd aan de richtlijnwerkgroep. De vastgestelde conceptteksten zijn ter autorisatie voorgelegd.
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling beschreven (zie de bijlage ‘Kennislacunes’).
Patiëntenvoorlichtingsmateriaal
Hiervoor verwijst de werkgroep naar www.thuisarts.nl, www.astmakids.nl en www.longfonds.nl/longziekten/astma.
Juridische betekenis
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op wetenschappelijk bewijs gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Na autorisatie van de richtlijn door een beroepsvereniging, wordt de richtlijn gezien als deel van de ‘professionele standaard'.
Aangezien de aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de ‘gemiddelde patiënt', kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie waar nodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden.
Bijlagen
- Relevant voor patiënten
- Achtergrond en definities
- Toepassen
- Onderzoek