Efficacy of SCIT and SLIT immune therapy
Uitgangsvraag
Does immune therapy (A: Subcutaneous; B: Sublingual) for children (6-12yrs.) and adolescents (>12 yrs.) with stable asthma and inhalation allergy to pollen and/or grass and/or house dust mite improve asthma outcome?
Aanbeveling
Zwakke aanbeveling
Subcutane en sublinguale immuuntherapie worden niet aanbevolen voor de behandeling van het astma van kinderen en adolescenten, vanwege een gebrek aan bewijs voor de effectiviteit van de interventies op astma-uitkomsten, en vanwege de nadelen die met de behandeling gepaard gaan.
Overwegingen
Children with asthma often suffer from the comorbidity of inhalation allergies. There is no clear evidence for the improvement of any asthma outcome by using subcutaneous or sublingual immune therapy. This lack of evidence is partly due to large heterogeneity in the interventions studied. More systematic research may get the evidence more clear in the future. Since the effect of immune therapy is not clear, much attention must be given to the other side of the medal: when treating patients with immune therapy above usual care a big effort is necessary. Negative aspects of SCIT are costs, (monthly) injections under adequate medical supervision due to potential (however rare) dangerous side effects. In SLIT the risk of serious side-effects is considered less severe, however therapy lasts 1 to 3 year, producing substantial effort and costs. In order to improve asthma control, to increase symptom free days or to lower the risk of an asthma exacerbation the effect reached should thus be clear and obvious in order to produce a positive balance between desirable and undesirable effects.
Moreover, the body of evidence on SCIT included only studies from the pre-ICS era published decades ago thus the working group considers bias or data not applicable to the actual situation very likely.
Onderbouwing
Achtergrond
Recent studies have documented the efficacy and safety of immunotherapy in patients with allergic rhinitis, but the value of this treatment in children with asthma is still debated. We evaluated the efficacy of SCIT and SLIT in the treatment of allergic asthma in children.
Conclusies
SCIT
|
⊕⊕⊝⊝ LOW |
There is probably no difference in asthma symptoms between subcutaneous immune therapy and placebo in children with allergic asthma (evidence from pre-ICS era). custommade metaanalysis, see appendix 6 |
|
⊕⊕⊝⊝ LOW |
Subcutaneous immune therapy might be effective in preventing asthma exacerbations in children with allergic asthma (evidence from pre-ICS era). custommade metaanalysis, see appendix 6 |
|
⊕⊕⊝⊝ LOW |
It cannot be concluded that there is any difference in lung function (measured with peak expiratory flow) between subcutaneous immune therapy and placebo in children with asthma and inhalation allergy (evidence from pre-ICS era). custommade metaanalysis, see appendix 6 |
|
⊕⊕⊝⊝ LOW |
Subcutaneous immune therapy may prevent children with allergic asthma from having allergen specific bronchial hyperreactivity (evidence from pre-ICS era). custommade metaanalysis, see appendix 6 |
|
|
There is no evidence about the effectiveness of subcutaneous immune therapy on asthma control and quality of life in children with allergic asthma. |
|
The overall quality of the evidence on the clinical question concerning subcutaneous immune therapy is LOW (⊕⊕⊝⊝). |
SLIT
|
⊕⊕⊕⊝ MODERATE |
There is no clear over-all evidence for the effectiveness of sublingual immune therapy in reducing asthma symptoms in children with allergic asthma. |
|
⊕⊕⊕⊝ MODERATE |
There is no clear over-all evidence for the effectiveness of sublingual immune therapy in preventing children with allergic asthma from getting exacerbations. |
|
⊕⊕⊝⊝ LOW |
There is no effect of sublingual immune therapy on asthma control, measured by reduction of asthma medication use, in children with allergic asthma, when compared to placebo. |
|
|
There is no evidence about the effectiveness of sublingual immune therapy on quality of life, lung function, and airway inflammation in children with allergic asthma. |
|
The overall quality of the evidence on the clinical question concerning sublingual immune therapy is LOW (⊕⊕⊝⊝). |
Samenvatting literatuur
In the development of this guideline we decided to use the GRADE approach for critically appraising and summarizing the body of evidence. Three predefined outcomes were classified as critical: asthma symptoms, (severe) exacerbations, and asthma control. The other predefined outcomes ((disease-specific) quality of life, change in lung function, and airway inflammation) were classified as important. Characteristics of the included studies are displayed in the evidence table in Appendix 3.
SCIT
Abramson et al. conducted a Cochrane systematic review, in which they studied the effectiveness of SCIT in patients with asthma [Abramson, 2010]. In this review 90 RCT’s were included; a total of 3.792 patients (of which 3.459 with asthma) were included. Fourteen of the included RCT’s were carried out in children only, and another 24 included children and adults. In a few studies the age inclusion criteria were not clear. It was obvious that, of the studies that had included children, the majority was published in the 20th century, with studies that have been conducted in the seventies or even the fifties. Patients and interventions that have been reported in older studies may vary from patients and interventions nowadays, so results have to be interpreted with care. Unfortunately, results have not been presented separately for children in the review, so we had to calculate these results ourselves.
In order to update the results of the Cochrane review, we added one study. Tsai et al. reported the results of a randomized clinical trial (non-blinded, no intervention in control arm), in which they researched the clinical efficacy of house dust mite-specific immunotherapy in asthmatic children [Tsai, 2010]. Forty children were included in this study and followed for six months. Twenty children were randomly assigned to the intervention group and received immunotherapy with subcutaneous injections with immunotherapy. However, since this study was not blinded and there was no intervention in the control arm (no real placebogroup), thus we decided to exclude this study. Zielen et al. reported the results of a randomized controlled trial in which they investigated steroid-sparing effects with allergen-specific immunotherapy in children with asthma [Zielen, 2010]. Outcomes, specified in this RCT were not corresponding with outcomes appointed in our evidence review, so we excluded this study.
Concerning the critical outcome asthma symptoms, we took the comparison allergen immunotherapy versus placebo, and looked at asthma symptom scores. A total of four quite small studies that were carried out in children only, reported this outcome in the Cochrane review (and included mite, pollen, and other immune therapy). Little is known about the underlying studies; e.g. follow-up is not stated. There are also other concerns about the quality of the literature, e.g. not all studies are double-blind and placebo-controlled, and randomization procedures are poor. We undertook a meta-analysis of the four studies (including 116 patients with immune therapy and 86 placebo controls), which resulted in a standardized mean difference of --0,01 (95%CI: -0,48-0,50). Studies were not subdivided in age groups.
Second, we looked at asthma exacerbations, and took the outcome symptomatic deterioration in the Cochrane review. Five studies, carried out in children only, reported this outcome (and included mite, pollen, animal dander, and other immune therapy). The quality of these studies was again moderate, because of lack of concealment of allocation, and few information about follow-up. We put the five studies in a meta-analysis; 253 patients were on immune therapy and 153 got a placebo. The pooled risk ratio was 0,47 (95%CI: 0,31-0,72), which favored the use of immune therapy in children with asthma and inhalation allergy in preventing exacerbations. However, this last pooled risk ratio was mainly based on old studies (before 1980), so results have to be interpreted with care. The 2 studies after 1984 did not confirm this result.
Considering the lung function, only two studies in the Cochrane review were carried out in children only and reported peak expiratory flow. FEV1 was not reported in any study on children only at all. One of the underlying studies was quite well designed, we have methodological concerns about the other, small, study. We pooled the results of both studies and retrieved a non-significant standardized mean difference between immune therapy and placebo of -0,19 (95%CI -0,55-0,17), in favor of immune therapy.
In the Cochrane review, there was no direct outcome for airway inflammation; we therefore took ‘increased allergen specific bronchial hyperreactivity’ as an indicator. We found three relatively small studies, with quite large methodological shortcomings (in terms of risk of bias, indirectness, and publication bias), so the quality of the evidence was again low. The pooled results showed a risk ratio of 0,67 (95%CI 0,48-0,95), which indicates that subcutaneous immune therapy may prevent children with asthma and inhalation allergy from having increased bronchial hyperreactivity.
SLIT
We found three systematic reviews about sublingual immune therapy(SLIT) in patients with asthma. Calamita et al. reviewed the literature using the Cochrane Collaboration method [Calamita, 2006]. They carried out a methodological well systematic review with meta-analyses. But, they included children as well as adults. We could therefore only use the studies that were included children only. Penagos et al. conducted a meta-analysis of the efficacy of sublingual immune therapy in children with allergic asthma [Penagos, 2008]. Hoeks et al. also investigated the effectiveness of sublingual immune therapy in children [Hoeks, 2008]. Their target population was children with asthma or rhinoconjunctivitis. This study was published in Dutch, but they hardly reported any quantitative results, so we could not use this last study in our evidence review.
For investigating the effectiveness of sublingual immune therapy in children with asthma and inhalation allergy on asthma symptoms, we reanalyzed data from 14 trials in the reviews from Calamita and Penagos. We reanalyzed the full-text articles that were included in the review from Calamtica, whit respect to double-blind placebo-controlled studies that reported children with asthma separately. A description of the single studies was reported in the evidence table in appendix 3. We found a large heterogeneity between the included studies, although single studies were carried out rather well. We tried to discover an aggregated result, but encountered large differences in the interventions, used in the single studies (e.g. on allergens, dose, patient groups, and length of treatment). It is therefore not possible to pool these data. Results of the single studies are not worthwile mentioning, because of the small number of included patients.
Calamita et al. pooled data for describing the outcome ‘worsening of asthma’. We took that results for our outcome exacerbations. In total 497 children in that meta-analysis were treated with immune therapy; 116 of them experienced worsening of asthma. In contrast, 195 out of 379 children on placebo reported worsening of asthma. The pooled risk ratio was 0,48 (95% CI: 0,40-0,57), indicating that sublingual immune therapy may prevent children with asthma and inhalation allergy from getting an exacerbation. Calamita et al. also reported the outcome ‘reduction of medication use to asthma’. We took that outcome as an indicator for asthma control, our predefined outcome. In that pooled meta-analysis, 132 children were treated with immune therapy, and 122 with placebo. The standardized mean difference was -0,91 (95% CI: -1,94-0,12). Because of the large confidence interval we downgraded the level of evidence (for imprecision). Again, the subgroups on different allergens were too small, heterogeneous and imprecise to drawany substantial conclusion.
At last, we selected two studies that compared sublingual with subcutaneous immune therapy. When studying the full text of these studies, we decided to exclude them both, because children with asthma were not analyzed as a separate group [Antunez, 2008; Keles, 2011].
The summary of findings table and GRADE evidence profile (both conducted with GRADEPro) are listed in Appendix 4 and Appendix 5. We had to calculate meta-analyses (using RevMan), and present them in Appendix 6.
Zoeken en selecteren
In January 2012 we searched for evidence to answer the clinical question with a simple search in the Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE), which is outlined in Appendix 1. Since we were not confident with the results, we undertook a more extensive search in March 2012. We searched in the Cochrane Database of Systematic Reviews, the Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness, and Cochrane Central Trial Register (to update reviews found in the first and second database). We conducted a relatively simple search strategy that resulted in 83 abstracts. The search strategy is listed in Appendix 1.
Before starting the literature selection, eligibility criteria were established. All abstracts were screened using the following in- and exclusion criteria:
- Methodology: only systematic reviews and randomized controlled trials were included.
- Patient: studies on children with asthma were included. Studies that were carried out only in adults, or only in children with other diseases than asthma, were excluded.
- We only included studies that used subcutaneous or sublingual immunotherapy as intervention.
- We excluded studies that were published in other languages than Dutch, English and German.
- We excluded animal studies.
- We excluded conference abstracts.
The literature selection process resulted in a large decrease of the amount of studies. In the first selection round (carried out by one reviewer, MT), we selected 10 abstracts for further review. A second selection procedure (carried out by another reviewer, EJvdG), focused on clinical relevance and lead to a further reduction. Finally, we selected 8 abstracts for full text review. The literature selection process is described in Appendix 2.
Referenties
- Abramson MJ, PuyRM,Weiner JM. Injection allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 8. Art. No.: CD001186. DOI: 10.1002/14651858.CD001186.pub2.
- Antunez C, Mayorga C, Corzo JL, Jurado A, Torres MJ. Two year follow-up of immunological response in mite-allergic children treated with sublingual immunotherapy. Comparison with subcutaneous administration. Pediatr Allergy Immunol 2008; 19: 210-8.
- Calamita Z, Saconato H, Pela AB, Atallah AN. Efficacy of sublingual immunotherapy in asthma: systematic review of randomized-clinical trials using the Cochrane Collaboration method. Allergy 2006; 61: 1162-72.
- Hoeks SBEA, Groot H de, Hoekstra MO. Sublinguale immunotherpie bij kinderen met astma of rinoconjunctivitis: onvoldoende evidence door matige kwaliteit van de verrichte studies; een systematisch literatuuroverzicht. NedTijdschfGeneeskd 2008; 152: 261-8.
- Keles S, Karakoc-Aydiner E, Ozen A, GulIzgi A, Tevetogly A, Akkoc T, et al. A novel approach in allergen-specific immunotherapy: Combination of sublingual and subcutaneous routes. J Allergy ClinImmunol 2011; 128: 808-15.
- Penagos M, Passalacqua G, Compalati E, Baena-Cagnani CE, Orozco S, Pedroza A, et al. Metaanalysis of the efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic asthma in pediatric patients, 3 to 18 years of age. Chest 2008; 133: 599-609.
- Tsai T-C, Lu J-H, Chen S-J, Tang R-B. Clinical efficacy of house dust mite-specific immunotherapy in asthmatic children. PediatrNeonatol 2010; 51: 14-8.
- Zielen S, Kardos P, Madonini E. Steroid-sparing effects with allergen-specific immunotherapy in children with asthma: a randomized controlled trial. J Allergy ClinImmunol 2010; 126: 942-9.
Evidence tabellen
SCIT
|
|
|||
|
Study design |
Cochrane systematic review, consisting of 90 RCT’s. 14 RCT’s were carried out in children only; 24 were done in children and adults. The total study population (children and adults) consisted of 3.792 patients (of whom 3.459 had asthma) |
Systematic review, consisting of 25 RCT’s. Only 9 RCT’s were carried out in children only. The total study population consisted of 1.706 patients (adults and children, with asthma and/or rhinitis) |
Systematic review, consisting of 9 RCT’s, all carried out in children. The total study population comprised 441 patients with asthma (seasonal, mild, moderate, and persistent) |
|
Age (mean) |
Not specified, variation between included studies |
Not specified, there is a limited description of the characteristics of the included studies |
Range specified per study, total range: 4-17. |
|
Setting (in RCT’s) |
- |
- |
- |
|
Diagnosis (asthma/rhinitis) |
Asthma |
Asthma and rhinitis |
Asthma |
|
Eligibility criteria |
RCT’s, patients with asthma, allergen specific subcutaneous immunotherapy (administration of extracts of house dust mites, pollens, animal danders or moulds, chemically modified allergoids or antigen-antibody complexes) |
RCT’s, double blinded, and open studies, patients with asthma and/or rhinitis, sublingual immunotherapy (with or without swallowing, all types of allergen, all doses, all lengths of treatment) |
RCT’s, double blinded, placebo control-led, patients ≤ 18 years, with a history of allergic asthma, with identified causal allergen, and proven IgE sensitization. Sublingual immunotherapy (with or without swallowing, all types of allergen, all doses, all durations of treatment) |
|
Type of immunotherapy |
Subcutaneous immunotherapy (variation of allergen abstracts in different included studies) |
Sublingual immunotherapy, mainly pollen and mite |
Sublingual immunotherapy, mainly mites |
|
Intervention |
Subcutaneous immunotherapy |
Sublingual immunotherapy, mainly pollen and mite |
Sublingual immunotherapy (mainly mites, further: O europaea, Holcus, P pretense dermatophagoidespteronyssinus, grass mix), great variation in duration, range: 3-32 months |
|
Control |
Placebo |
Placebo |
Placebo |
|
Primary outcomes |
Asthmatic symptoms Asthma medication requirements Lung function Nonspecific bronchial hyper-reactivity Allergen specific bronchial hyper-reactivity |
Asthmatic symptoms (symptom score) Asthmatic medication requirement Respiratory function tests (PEFR, FEV1, FEF25-75%) Nonspecific bronchial provocation Adverse effects |
Asthma symptoms Medication scores |
|
Secondary outcomes |
Local reactions Systemic reactions |
- |
|
|
Comment |
The results have not been presented separately for children in the review. Self-calculated meta-analyses are presented in Appendix 6. |
The authors mentioned they used the Cochrane Collaboration method |
- |
Sublingual immune therapy, from Calamita (double-blind placebo-controlled studies, that study asthma seperately in children)
|
Author, date |
Study design |
Setting |
Eligibility criteria |
Participants (number, gender, age, and descriptive) |
Asthma type*, severity (e.g. on ICS?) |
Allergy type (mono/multi, allergens, proven) |
Intervention (type, dose, duration) |
Control |
Follow-up (from start trial) |
Outcomes |
Results† |
Critical appraisal‡ |
Comments |
|
Bahceciler 2001 |
DBPC SLIT drops HDM |
Monocenter Turkey University hospital |
Asthma with need for ICS, HDM allergic, ongoing resp symptoms despite mite avoidance and appropriate ICS treatment, > 7 yr, FEV1 |
15, 8 male, 11,7 yr |
Moderate asthma, need for ICS, resp symptoms despite mite avoidance, FEV1> 70% |
Monoallergy HDM but neg for all other aeroallergens |
Drops SLIT, dose 100 IR/day, 4 weeks run-in, 4 weeks once daily, thereafter 2/week; total 6 months |
Placebo drops |
6 months |
Symptom scores, compliance, exacerbations**, SPT 6 mo, Lung function, metacholine, serum IgE |
Improvement asthma score, fewer asthma exacerbations**, Less use of SABA, trend towards less ICS (n.s.), no change in PD20, no serious side effects |
Randomization and blinding not clear, possible industrial influence, disclosures not stated, small number of patients, no follow-up after stop of intervention |
Season not stated; decrease PEF in placebo group – stable in intervention group |
|
Hirsch 1997 |
DBPC SLIT drops HDM |
Monocenter, university hospital Germany |
Not strictly specified |
30, female N=10, 10,5yr (6-15yr), |
‘mild to moderate asthma’: n=8; allergic rhinitis: n=8; asthma and rhinitis: n=14 Not further specified |
Allergy SPT pos HDM, part also sensitized cat, dog, grasses |
Drops SLIT HDM, 3 weeks run-in, maintenance 7 drops 3 days/week; TOTAL 12 months |
Placebo drops (vehicle only) |
12 months |
Symptom scores, compliance, SPT 6 mo, Lung function, metacholine, serum IgE , collection of dust monsters (exposure) |
Less pulmonary symptoms No difference use of SABA No change in PD20 No serious side effects |
Small number of patients, especially when specifid per group. Enrollment of patients (possible selection bias) is not clear. Serious differences in patients groups, otherwise than intervention (type and duration of disease), no follow-up after intervention. 20% drop-out in intervention group, no intention-to-treat analysis |
Season not stated; Asthma group not well-described, exacerbations not described, 8 patients allergic rhinitis only |
|
Pajno 2003 |
DBPC SLIT drops Parie-taria (NL glas-kruid) |
Mono-center, Italy |
Inclusion: seaso-nal asthma and rhinoconjunctivitis, DDA, poor symp-tom control de-spite antihistami-ne, ICS and ne-docromil use du-ring pollen sea-son, positive skin prick test Parie-taria, Specific IgE to Parietaria. Exclusion: sensiti-zation to other allergens, previ-ous immunothera-py, severe asth-ma (FEV1<70%), other diseases |
38, 20 female, 11 yr, |
DDA, seasonal asthma, poor control despite medication, including ICS, patients with PC20<2.0mg excluded |
Mono sensibilisation to Parietaria, SPT and RAST positive |
Drops SLIT parietaria, 4 wk run-in, maintenance every other day, total 12 mo, comedication with fluticason |
Placebo drops + flutica-son 2nd control group: no pro-tocolledmedica-tion |
12 months |
Symptom scores, VAS score during pollen season, compliance, SPT 6 mo, serum IgE |
No diff symptom scores Better VAS in SLIT group |
Patient selection not clear: 30/38 children were randomized; 8 were control (not willing to participate in trial?), possible selection bias. |
Unclear whether Fluticasone was given intranasally or orally! No lungfunction or PD20 |
|
Pajno 2004# |
DBPC SLIT drops Parie-taria |
Mono-center, Italy |
seasonal asthma during spring and allergic rhinitis |
30 (8-14 yr) |
DDA |
Mono sensibilisation to Parietaria, SPT and RAST positive |
Drops SLIT pa-rietaria, 4 wk run-in, mainte-nance every other day, total 12 mo |
Placebo drops |
24 months |
Lungfunction and PD20 |
No change in lungfunction, improvement in BHR (PD20) after 2 yr |
1 author affiliated to pharmaceutical industry |
|
|
Rolinck-Werninghaus 2004 |
DBPC SLIT drops grass-pollen |
Multi-center, university clinics, Germany |
Allergic rhinitis with or without seasonal asthma Exclusion criteria: perennial asthma, ICS use |
Total 97 (32 female), 3-14 yr Asthma: N=39 |
DDA, seasonal asthma, no ICS use |
Grasspollen IgE and SPT positive Others not mentioned |
Drops SLIT 5-grass mixture##, 4 wk run-in, 3 doses/week, TOTAL 32 mo |
Placebo drops |
32 mo |
Primary endpoint: multiple symptom-medication score, lungfunction, FeNO (part of the participants), complications |
Less use of com-bined medication (asthma medication not analysed separately). Lung function inconclusive; No change in FeNO 1 pt asthma exacerbation related to SLIT |
2nd author affiliated to pharmaceutical industry |
“this is not my patient” (perennial asthma excluded); lungfunction only analysed as absolute values (not % predicted) |
* Doctors diagnosed asthma? Stable/seasonal asthma?Mild/severe asthma?
† Asthma symptoms, allergy/rhinitis symptoms, asthma control, (disease specific) quality of life, exacerbations, lung function, airway inflammation, adverse reactions and/or complications
‡ e.g. randomization procedure, blinding, risk of bias
IR index units of reactivity
** defined as an abrupt and/or progressive worsening of symptoms of shortness of breath, chest tightness, or some combination of these symptoms, which did not respond to regular use of beta-2-agonists for a duration of 24 hr
# is longterm follow-up of Pajno 2003
## The potency was expressed in specific treatment units (STU); 1000 STU were equivalent to 25 biological units (BU) and contained 2.5 lg of major grass pollen allergens. The monthly dose during maintenance treatment was 6 lg (0.5 lg/dose,3 times/week). The median for the total duration of treatment was 32 months (January 1999 to November 2001) with a median cumulated dose of 188 lg allergen
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 26-04-2013
Laatst geautoriseerd : 26-04-2013
De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde is eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. Ook de overige bij de ontwikkeling van deze richtlijn betrokken wetenschappelijke verenigingen en de patiëntenorganisatie monitoren de actualiteit van de richtlijn. Ontwikkelingen binnen het vakgebied kunnen aanleiding zijn om één of meerdere modules van de richtlijn te herzien. Uiterlijk in 2026 bepaalt de richtlijncommissie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde of deze richtlijn nog actueel is. Indien gedeeltelijke of totale herziening wenselijk is, dan spant de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde zich ervoor in om dit te realiseren.
Algemene gegevens
Doel en doelgroep
Doel
Het doel van deze richtlijn is het bieden van ondersteuning aan kinderartsen bij het realiseren van een uniform en zoveel mogelijk evidence-based beleid bij kinderen van 1 tot 18 jaar met (verdenking op) astma.
Doelgroep
Deze richtlijn is primair geschreven voor de doelgroep kinderartsen en arts-assistenten (niet) in opleiding tot kinderarts. Kinderlongverpleegkundigen, verpleegkundig specialisten en physician assistants en andere zorgmedewerkers die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met astma in de 2e lijn kunnen eveneens informatie ontlenen aan deze richtlijn.
Samenstelling werkgroep
Voor de ontwikkeling van deze richtlijn is een richtlijnwerkgroep samengesteld. In de werkgroep participeerden gemandateerde vertegenwoordigers van de belangrijkste beroepsverenigingen die te maken hebben met de zorg rondom kinderen met astma. Verschillende secties van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde waren hierin vertegenwoordigd. Om het patiëntenperspectief te waarborgen, hadden een ouder van een kind met astma en een medewerker van het Longfonds zitting in de werkgroep. De werkgroep is procedureel en methodologisch ondersteund door PROVA en logistiek door het bureau van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde. De werkgroep bestond uit de volgende personen:
- Dr. Annemie Boehmer, kinderarts-pulmonoloog, namens de Sectie Kinderlonggeneeskunde van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, voorzitter en projectleider
- Mariska Tuut, epidemioloog/richtlijnmethodoloog, PROVA, secretaris
- Magda Barnhoorn, namens Longfonds
- Prof. Dr. Patrick Bindels, huisarts, namens het Nederlands Huisartsen Genootschap
- Viona Boerefijn-Smets, ervaringsdeskundige, namens Longfonds
- Linda Eijking, longverpleegkundige, namens Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland
- Dr. Bart van Ewijk, kinderarts-pulmonoloog, namens de Sectie Kinderlonggeneeskunde van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
- Sabien van der Geest-Heisterkamp, kinderarts-intensivist, namens de Sectie Intensive Care Kinderen van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
- Dr. Gerbrich van der Meulen, kinderarts-allergoloog, namens de Sectie Kinderallergologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
- Niels Rutjes, kinderarts-pulmonoloog, namens de Sectie Kinderlonggeneeskunde van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
- Mariël Verwaal, Verpleegkundig Specialist Kinderlongziekten, namens Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland
De klankbordgroep bestond uit gemandateerde vertegenwoordigers van beroepsgroepen, die niet primair de doelgroep zijn van deze richtlijn, maar wel specifieke expertise hebben op het gebied van het onderwerp van de richtlijn. De klankbordgroep is per e-mail benaderd om de conceptteksten van de richtlijn te becommentariëren. De klankbordgroep bestond uit de volgende personen:
- Dr. Mathieu Bolhuis, ziekenhuisapotheker, namens de Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuisapothekers
- Dr. Peter Klijn, kinderfysiotherapeut, namens het Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
- Sandra Lever, kinderlongfunctie-analist, namens de Nederlandse Vereniging van Longfunctieanalisten
- Ellen van der Linden, jeugdarts, namens AJN Jeugdartsen Nederland
- Renate Nicolaas, klinisch psycholoog, namens het Nederlands Instituut van Psychologen
- Roselin van der Torren-Klever, jeugdarts, namens AJN Jeugdartsen Nederland
- Jurgen te Rijdt, keel-neus-oorarts, namens de Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
- Dr. Marjo van de Ven, longarts, namens de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
- Rene Verbeek, spoedeisende hulp arts, namens de Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden en klankbordgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad (zie onderstaande tabel). Er waren geen beperkingen voor deelname geconstateerd.
|
Naam |
Hoofdfunctie(s) |
Nevenwerkzaamheden |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
|
|
Erik-Jonas van de Griendt (projectleider sinds april 2020) |
Kinderarts-pulmonoloog:
|
Lid werkgroep Persisterend Ernstig Astma (PSA) van de Sectie kinderlongziekten, NVK (onbetaald) PhD-candidate Post Graduate School UvA Amsterdam (onbetaald) |
Geen persoonlijke financiële belangen te melden |
Geen persoonlijke relaties die kunnen leiden tot belangenverstrengeling te melden |
Geen extern gefinancierd onderzoek te melden |
Niet van toepassing |
Nee |
|
|
Mariska Tuut (richtlijnmethodoloog) |
Eigenaar PROVA (adviesbureau evidence-based richtlijnontwikkeling, richtlijnmethodoloog) |
PhD-candidate CAPRHI Research School, Maastricht University, onbetaald |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
|
|
Magda Barnhoorn (werkgroep, tot april 2020) |
Projectleider Zorg bij Longfonds |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
|
Patrick Bhairosing (werkgroep sinds december 2020) |
Projectleider Kinderen en jongeren met longziekten |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
|
Patrick Bindels (werkgroep) |
Hoogleraar huisartsgeneeskunde, hoofd afdeling huisartsgeneeskunde, Erasmus MC Rotterdam, fulltime |
- |
Geen |
Nee |
- |
Geen |
Nee |
|
|
Annemie Boehmer (projectleider tot april 2020) (kerngroep) |
|
Alles dus onbetaald |
Ik heb betaald advies gegeven aan GlaxoSmithKline en zou nog uitgenodigd kunnen worden voor weer een advies op gebied van biologicals voor ernstig astma |
Nee |
Geen belangenverstrengeling |
Geen |
Geen bekend |
|
|
Viona Boerefijn-Smets (werkgroep tot juni 2020) |
Niet werkzaam, thuisblijfmoeder (in 2013 afgestudeerd aan de Universiteit van Tilburg; master theologie/categoriaal pastoraat) |
|
|
|
n.v.t. |
Nee, in principe niet |
Nee |
|
|
Linda Eijking (werkgroep) |
|
Voorzitter taakgroep Kinderlongverpleegkundigen V&VN (onbetaald) |
Nee |
Nee |
Nee |
Nee |
Nee |
|
|
Bart van Ewijk (werkgroep) |
|
|
Geen |
Nee |
Nee |
Werkzaam in enige astmacentrum in Nederland met klinische opname mogelijkheid |
Nee |
|
|
Sabien van der Geest-Heisterkamp (werkgroep) |
Kinderarts-kinderintensivist LUMC (ICK) |
Instructeur APLS (Riel), onbetaald/onkosten vergoeding |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
|
|
Xana van Jaarsveld (werkgroep van april 2020 tot december 2020) |
Adviseur Zorg, Longfonds |
n.v.t. |
n.v.t |
n.v.t |
n.v.t. |
n.v.t |
geen |
|
|
Ursula Kooijman (werkgroep, sinds augustus 2020) |
Patiëntvertegenwoordiger Longfonds |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
|
|
Gerbrich v.d. Meulen (werkgroep) |
Kinderarts-allergoloog, Martini Ziekenhuis, Groningen |
n.v.t. |
geen |
neen |
Alleen onderzoek mede gefinancierd door Danone. Geen belangenverstrengeling m.b.t. astma richtlijn |
Boegbeeld Speerpunt Martini allergie centrum voor kinderen (geen belangenverstrengeling m.b.t. deze richtlijn) |
neen |
|
|
Niels Rutjes (werkgroep) |
Kinderlongarts, Amsterdam UMC / Emma Kinderziekenhuis |
|
Eenmalige deelname adviseraad mepolizumab GSK |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
|
Mariël Verwaal (werkgroep) |
|
|
Geen persoonlijke financiële belangen |
Nee, geen persoonlijke belangen |
Geen belang |
Geen belang |
Neen |
|
|
Mathieu Bolhuis (klankbordgroep) |
Ziekenhuisapotheker / klinisch farmacoloog UMCG |
n.v.t. |
n.v.t. |
|
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
|
|
Peter Klijn (klankbordgroep) |
|
|
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
|
|
Sandra Lever (klankbordgroep) |
Longdiagnostisch laborant, ErasmusMC locatie Sophia Kinderziekenhuis |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
|
|
Ellen van der Linden (klankbordgroep) |
Jeugdarts Jeugdgezondheidszorg Zuid-Holland West |
|
- |
- |
- |
- |
- |
|
|
Renate Nicolaas (klankbordgroep) |
Klinisch psycholoog / kinder- en jeugdpsycholoog NIP |
geen |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
geen |
|
|
Jurgen te Rijdt (klankbordgroep) |
|
- |
geen |
geen |
nee |
geen |
Geen belangen |
|
|
Roselin van der Torren-Klever (klankbordgroep) |
Jeugdarts GGDHM |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
|
|
Marjo v.d. Ven (klankbordgroep) |
Longarts Rijnstate Arnhem |
geen |
|
nee |
|
n.v.t. |
nee |
|
|
René Verbeek (klankbordgroep) |
SEH-arts KNMG in het Nij Smellinghe Ziekenhuis te Drachten |
|
Niet van toepassing |
Nee |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
|
|
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
Tijdens de ontwikkeling van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Bij deze richtlijn hoort een implementatieplan, bedoeld om de implementatie van de richtlijn te faciliteren.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpunteninventarisatie
Bij de start van het richtlijnontwikkeltraject zijn knelpunten in de zorg voor kinderen met astma geïnventariseerd alle Nederlandse kinderartsen via de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) en separaat bij de Sectie Kinderlongziekten van de NVK, de leden van de richtlijnwerkgroep en de klankbordgroep. Dit heeft geleid tot een grote hoeveelheid knelpunten. Door de richtlijnwerkgroep zijn 6 knelpunten geprioriteerd. Vijf daarvan zijn nieuwe knelpunten, die niet eerder in de richtlijn zijn behandeld. Deze vijf nieuwe knelpunten zijn uitgewerkt m.b.v. de GRADE-methodiek (www.gradeworkinggroup.org). Een uitgebreide verantwoording van de werkwijze is vermeld in de betreffende modules. Het zesde geprioriteerde knelpunt betreft een herziening van de belangrijkste delen van de eerdere richtlijn uit 2013; deze was destijds grotendeels gebaseerd op de toentertijd actuele BTS/SIGN-richtlijn. De werkgroep heeft de betreffende tekst getoetst op actualiteit en waar nodig aangepast.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpunteninventarisatie zijn door de kerngroep concept-uitgangsvragen vastgesteld, inclusief een voorstel voor patiëntrelevante uitkomstmaten. Deze uitgangsvragen en uitkomstmaten zijn vervolgens door de richtlijnwerkgroep bediscussieerd en vastgesteld.
Literatuuronderzoek
Het literatuuronderzoek voor de richtlijn is uitgevoerd door de richtlijnmethodoloog van de richtlijnwerkgroep, daarin inhoudelijk bijgestaan door de projectleider. De conceptteksten zijn geschreven door de projectleider en richtlijnmethodoloog. De conceptteksten zijn per e-mail voorbereid en tijdens de werkgroepvergaderingen zorgvuldig bediscussieerd door de richtlijnwerkgroep. Daarbij is telkens expliciet aandacht besteed aan het patiëntenperspectief. De conceptteksten zijn vastgesteld door de richtlijnwerkgroep. Daarna zijn de conceptteksten voorgelegd aan de leden van de klankbordgroep.
Strategie voor zoeken en selecteren van de literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in Medline en Embase. Voor specifieke verantwoording van het zoek- en selectieproces wordt verwezen naar de inhoudelijke modules.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld en samengevat in tabellen met studiekarakteristieken en ook samengevat in de tekst van de modules. Daarbij is expliciet aandacht besteed aan risk of bias en overige kwaliteitsaspecten van het wetenschappelijk bewijs.
Samenvatten van de literatuur
Een samenvatting van de totale body of evidence werd gemaakt met behulp van de GRADE methodiek (zie www.gradeworkinggroup.org), waarbij GRADE Evidence Profiles werden opgesteld. Voor het statistisch poolen van data werd gebruik gemaakt van RevMan5.
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Van bewijs naar aanbeveling.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.
Commentaarronde
Na verwerking van alle feedback uit de werkgroep en de klankbordgroep is de richtlijn voor commentaar voorgelegd aan de volgende verenigingen/organisaties:
- Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde:
- Sectie kinderlongziekten
- Sectie Intensive Care Kinderen
- Sectie Kinderallergologie
- Expertisegroep Algemene Kindergeneeskunde
- Expertisegroep Acute Kindergeneeskunde
- Alle leden Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
- Longfonds
- Stichting Kind en Ziekenhuis
- Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland:
- Afdeling longverpleegkundigen
- Afdeling verpleegkundig specialisten
- Nederlands Huisartsen Genootschap
- Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
- Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
- Nederlandse Vereniging van Longfunctieanalisten
- AJN Jeugdartsen Nederland
- Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
- Lareb
- Kinderformularium
- Zorgverzekeraars Nederland
- Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra
- Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen
- Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen
De binnengekomen commentaren zijn verzameld en in concept verwerkt door de projectleider en richtlijnmethodoloog. Dit is voorgelegd aan de richtlijnwerkgroep. De vastgestelde conceptteksten zijn ter autorisatie voorgelegd.
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling beschreven (zie de bijlage ‘Kennislacunes’).
Patiëntenvoorlichtingsmateriaal
Hiervoor verwijst de werkgroep naar www.thuisarts.nl, www.astmakids.nl en www.longfonds.nl/longziekten/astma.
Juridische betekenis
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op wetenschappelijk bewijs gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Na autorisatie van de richtlijn door een beroepsvereniging, wordt de richtlijn gezien als deel van de ‘professionele standaard'.
Aangezien de aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de ‘gemiddelde patiënt', kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie waar nodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.