Pijn is één van de belangrijkste klachten van patiënten met artrose. Aanvankelijk hebben deze klachten vooral een periodisch karakter, maar na verloop van tijd kunnen de pijnklachten chronisch en meer belemmerend worden. Behalve het kraakbeen zijn alle structuren van een gewricht geïnnerveerd door nociceptoren. Vooral de mate van synovitis en de subchondrale beenmerg laesies lijken gerelateerd te zijn aan de aanwezigheid van pijn (Yusuf 2011), en de tijdelijke verergering bij pijn (Zhang 2011) bij artrose. Bij artrose kunnen behalve de nociceptieve pijn ook neuropathische en centrale pijnmechanismes een rol spelen. Structurele veranderingen in gewrichtsinnervatie zoals verlies en/of sprouting van zenuwvezels wordt hierbij gezien. Daarnaast kunnen centrale pijnmechanismes ontstaan bij artrose door bijvoorbeeld centrale sensitisatie, verminderde inhibitie van de dalende banen, en temporale summatie (Eitner 2017). Bij een aanzienlijk deel (19-49%) van de artrose patiënten zijn naast de nociceptieve mechanismes ook deze andere pijnmechanismes aanwezig (French 2017), en spelen een belangrijke rol bij de mate van pijnklachten van de patiënt (Lluch 2014). Wanneer conservatieve behandelingen zoals oefentherapie en hulpmiddelen niet het gewenste (pijnreducerende) effect hebben, moeten patiënten optimaal worden geadviseerd over pijnstilling. Farmacologische analgetica zijn een manier om de pijn bij patiënten met artrose te verlichten. De vraag is welke pijnmedicatie optimaal is bij het bestrijden van klachten (pijn, functionele beperkingen) bij patiënten met artrose van heup of knie.

Zoekvraag-1 gecombineerd met zoekvraag-2 (Paracetamol en NSAID’s in vergelijking met placebo)

Zoekvraag-3 (antidepressiva in vergelijking met placebo)

Zoekvraag-4 (vergelijking-1: dermale NSAID’s in vergelijking met placebo)

Zoekvraag-4 (vergelijking-2: dermale NSAID’s in vergelijking met dezelfde of andere orale NSAID’s)

De uitgangsvraag omvat twee deelvragen, een deelvraag gericht op behandeling van knieartrose, en een deelvraag gericht op behandeling van heupartrose. Omdat de behandelopties grotendeels vergelijkbaar zijn is in onderstaande literatuuranalyse een indeling gekozen op basis van de relevante (vergelijkingen van) behandelopties, conform de gehanteerde zoekvragen (zie onderdeel Zoeken en selecteren). Daarnaast zijn de eerste twee zoekvragen met betrekking tot paracetamol en NSAID’s gecombineerd.

Zoekvraag-1 Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van orale behandeling met paracetamol in vergelijking met placebo bij volwassen patiënten met klachten als gevolg van artrose aan heup of knie?

Zoekvraag-2 Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van orale behandeling met NSAID’s in vergelijking met placebo bij volwassen patiënten met klachten als gevolg van artrose aan heup of knie?

De zoekvragen zijn gecombineerd. De literatuuranalyse is gebaseerd op een recente systematische review (da Costa 2017) van zeer goede kwaliteit (zie evidence-tabellen onder het tabblad Onderbouwing). Da Costa (2017) analyseert de effectiviteit van NSAID’s en paracetamol, onderling en in vergelijking met placebo, en dekt de literatuur tot 24 februari 2015. Alleen RCT’s met tenminste 100 patiënten per groep, waarvan tenminste 80% met heup- of knieartrose werden geïncludeerd. De analyse werd beperkt tot de NSAID’s die in een eerdere cardiovasculaire veiligheidsanalyse (Trelle 2011) waren opgenomen: rofecoxib, lumiracoxib, etoricoxib, diclofenac, celecoxib, naproxen en ibuprofen.

Voor de studiekarakteristieken en resultaten van de SR en beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) van de geïncludeerde studies wordt verwezen naar de publicatie van da Costa (2017), een beknopt overzicht is opgenomen in de evidencetabel. De geïncludeerde RCT’s hadden overwegend een laag risico op bias met betrekking tot blindering van patiënten en behandelaars, maar een meerderheid (76%) excludeert tenminste een patiënt van de statistische analyses, en vaak worden suboptimale imputatiemethodes gehanteerd (68% van de RCT’s gebruikt LOCF, last-observation-carried-forward). Vrijwel alle RCT’s werden commercieel gefinancierd, bij 8% van de RCT’s werd de bekostiging onvoldoende beschreven. De SR van da Costa (2017) werd niet commercieel gesponsord. De invloed van methodologische beperkingen op de effectschattingen (pijn) werd uitgebreid onderzocht in sensitiviteitsanalyses: statistische correctie voor blindering van groepstoekenning, blindering van behandelaar, incomplete uitkomstdata, en imputatiemethode (LOCF) had geen noemenswaardig effect op de effectschatters. Een statistische analyse met behulp van ‘comparison adjusted funnel plots’ (zie appendix bij da Costa 2017) leverde geen aanwijzingen voor publicatiebias.

Da Costa (2017) includeert 76 RCT's (totaal 58.451 patiënten): 6 RCT’s bestudeerden patiënten met heupartrose (7% van het patiëntentotaal in de meta-analyse) en 41 RCT’s patiënten met knieartrose (51% van het patiëntentotaal). De overige 29 RCT’s analyseerden pijnstilling in een gemengde studiepopulatie bestaande uit patiënten met heupartrose en/of knieartrose. Omdat de effectiviteit van pijnmedicatie mede afhangt van de gebruikte dosering werden paracetamol en NSAID’s geanalyseerd bij verschillende dagdoseringen (tabel bij Figuur 1): samen met placebo bevat de meta-analyse van da Costa (2017) 23 verschillende interventies. Celecoxib (200 mg/d) was de meest onderzochte actieve interventie (40 RCT’s; 11.507 patiënten kregen celecoxib 200 mg/d) gevolgd door naproxen (1000 mg/d; 7.997 patiënten), bij 4 interventies was er slechts een RCT beschikbaar (paracetamol < 2000mg; etoricoxib 90 mg; diclofenac 70 mg; naproxen 750 mg). Alle RCT’s includeerden tenminste 100 patiënten per groep en alle RCT’s bevatten een placebogroep. De gemiddelde leeftijd in de RCT's varieerde tussen 58 en 71 jaar, en de mediane follow-up bedroeg 12 weken (range tussen 1 en 56 weken; studieduur ≤2 weken: 4 studies; >2-≤6 weken: 25 studies; >6-≤12 weken: 21 studies; >12-≤24 weken: 17 studies; >24 weken: 9 studies).

Figuur 1. Overzicht netwerk meta-analyse (da Costa 2017). Het netwerk bevat 23 interventies (cirkels in de figuur) en 76 RCT’s. Het aantal RCT’s beschikbaar per interventie varieert sterk (zie tabel). De grootte van de cirkels is representatief voor de gepoolde groepsgrootte, en de lijndikte voor het aantal RCT’s beschikbaar per (directe) vergelijking. Alle 76 RCT’s in het netwerk bevatten een placebogroep (positie 01 in het netwerk). *maximale toegestane dagdosering. Noot: rofecoxib is in 2004 wereldwijd van de markt gehaald en lumiracoxib is in Nederland niet verkrijgbaar (zie hoofdtekst voor verdere toelichting).

Vanwege het grote aantal relevante behandelopties en het gebrek aan directe (head-to-head) vergelijking tussen deze behandelopties, werd een netwerk meta-analyse uitgevoerd. Een netwerk meta-analyse maakt ook gebruik van informatie afkomstig uit indirecte vergelijkingen tussen interventies, en geeft een completer beeld van de relatieve effectiviteit van de behandelopties. Hierbij moet wel rekening worden gehouden met een eventueel verminderde betrouwbaarheid van effectschattingen die geheel of gedeeltelijk zijn gebaseerd op indirecte data. Een analyse van incoherentie, verschillen tussen directe en indirecte effectschatters, laat echter geen klinisch relevante verschillen zien (appendix bij da Costa 2017). Da Costa (2017) hanteert een Bayesiaans random effects model waarbij informatie van alle beschikbare tijdspunten wordt geïntegreerd (random walk model) en onderscheidt zich hiermee van eerdere netwerk meta-analyses en van klassieke pairwise meta-analyses van pijnmedicatie bij knie- of heupartrose die zich beperken tot een specifieke behandelduur van bijvoorbeeld 6 of 12 weken. De effectschattingen die worden gerapporteerd in da Costa (2017) zijn berekend bij een behandelduur van 6 weken, maar sensitiviteitsanalyses uitgevoerd bij andere tijdspunten geven vergelijkbare effectschattingen, er wordt geen bewijs gevonden voor een invloed van behandelduur op de effectschattingen (appendix bij da Costa 2017). De effectschattingen in da Costa (2017) lijken daarmee geldig voor korte termijn en middellange termijn, behandeling tussen 1 en 26 weken. Da Costa (2017) analyseert pijn en fysiek functioneren. Hierbij werd een hiërarchie van meetinstrumenten gehanteerd waarbij de uitkomstmaat pijn werd gebaseerd op gegevens afkomstig van het hoogst genoteerde meetinstrument, met een hogere notering voor globale pijnscore en pijn bij lopen dan voor de WOMAC pijnschaal (zie evidence tabel op tabblad Onderbouwing voor meer details). De netwerkmodellen voor zowel pijn als fysiek functioneren hebben een goede overall model fit. Er werd geen bewijs gevonden voor een verband tussen pijnreductie en behandelduur (appendix bij da Costa 2017). Effectschattingen worden weergegeven samen met een 95% geloofwaardigheidsinterval (credibility interval, CrI), de Bayesiaanse tegenhanger van het 95% betrouwbaarheidsinterval: er is 95% kans dat het ware effect in het geloofwaardigheidsinterval ligt.

Onderstaande literatuuranalyse is gebaseerd op de netwerk meta-analyses uit da Costa (2017) maar beperkt tot de in Nederland geregistreerde pijnmedicatie. Rofecoxib is in 2004 wereldwijd van de markt gehaald vanwege ernstige cardiovasculaire bijwerkingen, en de registratie van lumiracoxib in Australië, Nieuw-Zeeland en Canada is teruggetrokken vanwege een mogelijk verhoogd risico op leverbeschadiging en dit middel is in Nederland niet verkrijgbaar. Een van de doseringen voor diclofenac (70 mg) is niet verkrijgbaar in Nederland maar kan gelijkwaardig worden beschouwd aan een dosering van 75 mg die wel verkrijgbaar is.

Knieartrose en heupartrose

De studiepopulatie in de netwerk meta-analyse bestaat vooral uit patiënten met knieartrose. De geldigheid van de resultaten van de netwerk meta-analyse voor patiënten met knieartrose wordt ondersteund door het feit dat een statistische correctie voor verschillen tussen de studiepopulaties in de RCT’s (alleen heupartrose, alleen knieartrose, gemengd heup- of knieartrose) geen effect had op de effectschatters (appendix bij da Costa 2017). Omdat slechts 7% van de patiënten in de netwerk meta-analyse afkomstig zijn uit RCT’s met alleen patiënten met heupartrose, kan echter niet worden geconcludeerd dat de effectschatters ook volledig van toepassing zijn op patiënten met heupartrose. De bewijskracht van de resultaten van deze netwerk meta-analyse voor patiënten met heupartrose wordt hierdoor enigszins verlaagd (zie later onder Bewijskracht van de literatuur).

Gewrichtspijn (cruciale uitkomstmaat)

In zowel interventiegroep als placebogroep neemt de pijnintensiteit af ten opzichte van baseline. Alle actieve interventies (paracetamol, NSAID's) resulteren in een grotere gemiddelde pijnreductie (puntschatter) dan behandeling met placebo, onafhankelijk van de gebruikte dosering (Figuur 2). Bij lagere doseringen van paracetamol (< 2000 mg/d, 3000 mg/d), diclofenac (70 mg/d), celecoxib (100mg/d), naproxen (750 mg/d) en ibuprofen (1200 mg/d) is het voordeel in pijnreductie ten opzichte van placebo statistisch niet significant. Bij alle doseringen van etoricoxib (30 mg/d, 60 mg/d, 90 mg/d) en de hogere doseringen van diclofenac (100 mg/d, 150 mg/d), naproxen (1000 mg/d) en ibuprofen (2400 mg/d) overtreft de effectgrootte (puntschatter) het door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil (MCID) van 0,37 (stippellijn in Figuur 2). Bij etoricoxib (alle doseringen) en de hoogste doseringen van diclofenac (maximale dagdosering van 150 mg/d) overtreft de effectschatting (95% geloofwaardigheidsinterval, CrI) geheel de MCID: er is tenminste 95% kans dat deze interventies pijn reduceren ten opzichte van placebo met de MCID of meer. Omgekeerd ligt de effectschatting (95% CrI) bij de hoogste dosering paracetamol (maximale dagdosering van 3900 tot 4000 mg/d; voor deze dosering zijn de meeste data beschikbaar in zowel directe als indirecte vergelijkingen) geheel onder de MCID (dichter bij het nuleffect) en is er grote zekerheid dat paracetamol niet resulteert in een klinische relevante pijnreductie. Da Costa bepaalde de rangvolgorde van de interventies aan de hand van de mediane rangvolgorde, kans op het bereiken van de MCID, en SUCRA waarde (Figuur 3). De SUCRA waarde (surface under the cumulative ranking curve) is gebaseerd op zowel locatie (relatieve effectgrootte) als onzekerheid (variantie) van alle interventies in de netwerk meta-analyse. Als rofecoxib buiten beschouwing wordt gelaten (wereldwijd van de markt gehaald vanwege ernstige cardiovasculaire bijwerkingen) dan zijn de top-3 interventies met hoogste SUCRA waardes en daarmee grootste kans om de meest effectieve interventie te zijn: etoricoxib 60 mg/d, etoricoxib 90 mg/d en diclofenac 150 mg/d. De kans op het bereiken van een klinisch relevant effect (MCID) werd geschat op 100% bij de maximaal toegestane dagdosering van zowel etoricoxib (60 mg/d) als diclofenac (diclofenac 150 mg/d).

Samenvattend is er sterk bewijs dat paracetamol ook bij de maximaal toegestane dagdosering niet leidt tot een klinisch relevante pijnreductie ten opzichte van placebo. Bij optimale dosering leiden de NSAID's celecoxib, naproxen en ibuprofen waarschijnlijk wel tot een klinisch relevante pijnreductie, terwijl etoricoxib en diclofenac bij de maximaal toegestane dagdosering vrijwel zeker leiden tot een klinisch relevante pijnreductie. Deze conclusies gelden voor korte termijn tot middellange termijn, een behandelduur tussen 1 en 26 weken. De effectschattingen bij vergelijkingen tussen de actieve interventies (paracetamol, NSAID’s) en placebo zijn zeer betrouwbaar mede door de grote hoeveelheid directe evidence, alle RCT’s bevatten een placebogroep. Voor onderlinge vergelijkingen tussen actieve interventies is veel minder directe evidence beschikbaar, zo is er bijvoorbeeld slechts een RCT in de netwerk meta-analyse die etoricoxib rechtstreeks vergelijkt met diclofenac bij de maximale toegestane dagdosering.

Figuur 2. Forest plot van het effect van verschillende dagdoseringen paracetamol en NSAID’s op gewrichtspijn bij patiënten met heup- of knieartrose, in vergelijking met placebo (da Costa 2017). Uitkomstmaat: reductie in pijn ten opzichte van baseline. Bayesiaanse netwerk meta-analyse (random effects model) gebaseerd op alle beschikbare tijdspunten (random walk model); gestandaardiseerde netwerk effectgrootte (mediaan groepsverschil met 95% geloofwaardigheidsinterval). De stippellijnen geven de MCID weer (0,37 SD). *maximale toegestane dagdosering. Alleen resultaten voor de in Nederland geregistreerde NSAID’s zijn weergegeven.

Figuur 3. Hiërarchie van interventies voor pijnreductie: mediane rangvolgorde, kans op het bereiken van de MCID, en SUCRA (da Costa 2017). De SUCRA waarde (surface under the cumulative ranking curve) is gebaseerd op zowel locatie (relatieve effectgrootte) als onzekerheid (variantie) van alle interventies (hoger is beter). *maximale toegestane dagdosering. Alleen resultaten voor de in Nederland geregistreerde NSAID’s zijn weergegeven.

Fysiek functioneren (cruciale uitkomstmaat)

Alle actieve interventies resulteren in een grotere verbetering van fysiek functioneren dan placebo, met uitzondering van paracetamol in laagste dagdosering (Figuur 4). Bij paracetamol (< 2000 mg/d, 3000 mg/d), diclofenac (70 mg/d), naproxen (750 mg/d) en ibuprofen (1200 mg/d) is het verschil ten opzichte van placebo statistisch niet significant. Bij etoricoxib (30 mg/d, 60 mg/d; geen data beschikbaar voor 90 mg/d), de hogere doseringen van diclofenac (100 mg/d, 150 mg/d), naproxen (1000 mg/d) en ibuprofen (1200 mg/d, 2400 mg/d) overtreft de effectgrootte (puntschatter) het door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil (MCID) van 0,37 (stippellijn in Figuur Z). Alleen bij de hoogste dosering van diclofenac (maximale dagdosering van 150 mg/d) overtreft de effectschatting (95% geloofwaardigheidsinterval, CrI) geheel de MCID en is er tenminste 95% kans dat fysiek functioneren verbetert ten opzichte van placebo met de MCID of meer. De effectschatting (95% CrI) bij de hoogste dosering paracetamol (maximale dagdosering van 3900 tot 4000 mg/d) ligt daarentegen geheel onder de MCID en is er grote zekerheid dat paracetamol niet resulteert in een klinische relevante verbetering in fysiek functioneren.

Samenvattend is er sterk bewijs dat paracetamol ook bij de maximaal toegestane dagdosering niet leidt tot een klinisch relevante verbetering in fysiek functioneren ten opzichte van placebo. De NSAID’s etoricoxib, naproxen en ibuprofen resulteren bij maximale toegestane dosering waarschijnlijk wel in een klinisch relevante verbetering van fysiek functioneren, voor celecoxib is dit onzekerder. Tenslotte resulteert diclofenac bij de maximaal toegestane dagdosering vrijwel zeker in een klinisch relevante verbetering van fysiek functioneren. Deze conclusies gelden voor korte termijn tot middellange termijn, een behandelduur tussen 1 en 26 weken.

Figuur 4. Forest plot van het effect van verschillende dagdoseringen paracetamol en NSAID’s op fysiek functioneren bij patiënten met heup- of knieartrose, in vergelijking met placebo (da Costa 2017). Uitkomstmaat: verbetering in fysiek functioneren ten opzichte van baseline. Bayesiaanse netwerk meta-analyse (random effects model) gebaseerd op meerdere tijdspunten (random walk model); gestandaardiseerde effectgrootte (mediaan groepsverschil met 95% geloofwaardigheidsinterval). De stippellijnen geven de MCID weer (0,37 SD). *maximale toegestane dagdosering. Alleen resultaten voor de in Nederland geregistreerde NSAID’s zijn weergegeven.

Overige uitkomstmaten (belangrijke uitkomstmaten)

Overige uitkomstmaten (zie Relevante uitkomstmaten onder Zoeken en selecteren) zoals gewrichtsstijfheid, kwaliteit van leven, responderanalyses, en kosten werden niet als uitkomstmaat beschreven in da Costa 2017). Bijwerkingen en complicaties (adverse events; belangrijke uitkomstmaat) worden niet beschreven in da Costa (2017). In een eerdere publicatie van dezelfde auteurs (Trelle 2011) wordt de cardiovasculaire veiligheid van de NSAID’s geanalyseerd bij een brede studiepopulatie, niet beperkt tot patiënten met heup- of knieartrose (zie Overwegingen).

Zoekvraag-3 Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van orale behandeling met antidepressiva (tricyclische antidepressiva, specifieke serotonine-heropnameremmers en serotonine-noradrenaline-heropnameremmers) in vergelijking met placebo bij volwassen patiënten met klachten als gevolg van artrose aan heup of knie?

De literatuuranalyse is gebaseerd op een systematische review (Wang 2015) en twee aanvullende RCT’s (Wang 2017; Abou-Raya 2012). Wang (2015) is van goede kwaliteit en dekt de literatuur tot en met oktober 2013 en includeert drie RCT’s (Chappel, 2009 & 2011; Frakes 2011). De RCT’s werden ook in volledige tekst geraadpleegd voor ontbrekende uitkomstmaten. Alle geïncludeerde studies betreffen de serotonine-noradrenaline-heropnameremmer (SNRI) duloxetine, er werden geen relevante studies gevonden naar andere antidepressiva. De NICE-richtlijn (NICE 2014) en NHG-standaard (NHG 2016) beschrijven een kleine RCT (24 deelnemers) naar het tricyclisch antidepressivum imipramine Scott (1969), maar deze includeert slechts 7 patiënten met artrose en is daarom hier buiten beschouwing gelaten.

Beschrijving studies

Wang (2015) includeerde 3 RCT’s (Chappel, 2009 & 2011; Frakes 2011), samen met de 2 aanvullende RCT’s (Abou-Raya 2012 en Wang 2017) zijn daarmee ín totaal 5 RCT’s geselecteerd voor de beantwoording van deze vraag. Opvallend is dat ze alle gesponsord werden door de fabrikant (Eli Lilly) van het antidepressivum (duloxetine). Alle RCT’s beschreven patiënten met kniepijn door artrose aan de knie, waarbij de veiligheid en effectiviteit van duloxetine vergeleken werd met placebo. In deze RCT’s kregen de patiënten 60-120 mg duloxetine dan wel placebo gedurende 10 tot 16 weken (10 weken in Frakes 2011, 13 weken in Chappel 2009 & 2011, en 16 weken in Abou-Raya 2012). De gemiddelde leeftijd van deelnemers varieerde tussen de 60 en 69 jaar. De tijdsduur gedurende welke ze aan pijnklachten leden als gevolg van artrose aan de knie varieerde van 5,6 tot 9,8 jaar. Het design van Frakes (2011) week af van de overige RCT’s: in Frakes (2011) kregen de patiënten eerst een optimale pijnbehandeling met NSAID’s, voordat ze werden gerandomiseerd naar duloxetine dan wel placebo.

Voor de studiekarakteristieken en resultaten van Wang (2015) en beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) van de geïncludeerde studies wordt verwezen naar de publicatie van Wang (2015), een beknopt overzicht is opgenomen in de evidencetabel. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten van de aanvullende studies zijn eveneens opgenomen in de evidencetabel, de beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen. De studiekwaliteit was redelijk tot hoog. De belangrijkste tekortkoming betreft uitval van patiënten, die groter is in de duloxetinegroepen (15 tot 31% uitval in vergelijking met 9-23% in de controlegroepen), met name vanwege bijwerkingen van de medicatie. Pijnbeleving is cultuur gebonden, en belangrijk is om te vermelden dat twee van de geïncludeerde RCT’s niet-westerse patiëntengroepen betreffen, uit Egypte (Abou-Raya 2012) en China (Wang 2017). Tenslotte zijn er recent twijfels gerezen over publicaties van Abou-Raya en is een studie teruggetrokken naar de effecten van methotrexaat op symptomatische knieartrose vanwege ernstige verdenking op fraude (Abou-Raya 2014). Daarom wordt in onderstaande analyses telkens het effect van exclusie van de RCT van Abou-Raya (Abou-Raya 2012) besproken.

Gewrichtspijn (cruciale uitkomstmaat)

De meta-analyse van Wang (2015) is aangevuld met Abou-Raya (2012) en Wang (2017; zie Figuur 5). In zowel duloxetinegroep als placebogroep nam de gewrichtspijn bij patiënten met artrose aan de knie af (gemeten met WOMAC, Brief Pain Inventory of Numeric Rating Scale) ten opzichte van baseline. Behandeling met duloxetine resulteert in een statistisch significant grotere pijnreductie dan behandeling met placebo: gestandaardiseerd gemiddeld groepsverschil (Standardized Mean Difference, SMD), SMD= -0,40 (95%BI= (-0,50; -0,28)). Na exclusie van Abou-Raya (2012) bedraagt het groepsverschil, SMD= -0,35 (-0,49; -0,22). Er is nauwelijks sprake van statistische heterogeniteit. Bij patiënten die eerst een optimale pijnbehandeling met een NSAID kregen werd een vergelijkbaar effect gezien voor duloxetine in vergelijking met placebo: SMD= -0,52 (95% BI= (-0,69; -0,34)). In beide gevallen overtreft het gemiddelde effect het door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil (MCID) van 0,37, maar de effectschatting (betrouwbaarheidsinterval) overlapt wel met de MCID. Exclusie van Abou-Raya (2012) beïnvloedt de effectschatting slechts in gering mate.

Figuur 5. Forest plot van het effect van duloxetine op gewichtspijn bij knieartrose in vergelijking met placebo. Uitkomstmaat: reductie in pijn ten opzichte van baseline, gemeten na 10-16 weken behandeling (1,650 deelnemers); Gestandaardiseerd gemiddeld groepsverschil (Standardized Mean Difference, SMD)

 Fysiek functioneren (cruciale uitkomstmaat)

De meta-analyse van Wang (2015) is aangevuld met Abou-Raya (2012) en Wang (2017; zie Figuur 6). Het gemiddelde groepsverschil (mean difference, MD) op de WOMAC subschaal fysiek functioneren (schaal van 0-68, lager is beter) was: MD= -3,8 (95% BI (-5,39; -2,21)), statistisch significant in het voordeel van duloxetine. Er is sprake van matige statistische heterogeniteit (I2= 44%), maar in alle RCT’s is de verbetering in fysiek functioneren het grootst in de interventiegroep. Na exclusie van Abou-Raya (2012) bedraagt het groepsverschil, SMD= -2,9 (-4.3; -1.5) (statististiche heterogeniteit, I2= 0%). Bij patiënten die eerst een optimale pijnbehandeling met een NSAID kregen (Frakes 2011), was een iets groter voordeel te zien voor duloxetine in vergelijking met placebo: MD= -4,84 (95% BI (-7,11; -2,57)). In alle gevallen ligt het gemiddelde effect onder het door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil (een verschil in SMD van 0,37 vertaalt zich in ongeveer 5 punten op een 0-68 meetschaal), maar de effectschatting (betrouwbaarheidsinterval) overlapt wel met de MCID.

Figuur 6. Forest plot van het effect van duloxetine op fysiek functioneren bij knieartrose in vergelijking met placebo. Uitkomstmaat: verbetering in fysiek functioneren (WOMAC subschaal fysiek functioneren, 0-68) ten opzichte van baseline, gemeten na 10-16 weken behandeling (1,656 deelnemers); gemiddeld groepsverschil (Mean Difference, MD).

Percentage responders (belangrijke uitkomstmaat)

Wang (2015) definieert responders als patiënten met tenminste 50% reductie in pijn ten opzichte van baseline (bepaalt op basis van de primaire uitkomstvariabele voor pijn). De meta-analyse (Figuur 7) is aangevuld met Wang (2017) en Frakes (2011), Abou-Raya (2012) rapporteert deze uitkomstmaat niet. De resultaten voor Frakes worden in een subgroep gepresenteerd aangezien deze patiënten eerst optimale pijnbestrijding kregen met NSAID’s. Behandeling met duloxetine gedurende 13 weken resulteert in behandelsucces bij gemiddeld 44% (range 43-47%) van de patiënten in vergelijking met 33% (range 29-35%) van de patiënten behandeld met placebo: relatief risico (Risk Ratio, RR), RR= 1,36 (95%BI= (1,14; 1,61); 866 deelnemers). Dit vertaalt zich naar NNT= 8,6 (5,0; 22,0). Er is geen sprake van statistische heterogeniteit. Bij Frakes (2011) bedraagt het behandelsucces in interventie- en controlegroep respectievelijk 36% en 16%: RR= 2,21 (1,60; 3,06), NNT= 5,1 (3,0; 10,4). In beide gevallen overtreft het gemiddelde effect de default grens voor een klinisch relevant effect (25% verschil in relatief risico), maar overlapt de gepoolde effectschatting (betrouwbaarheidsinterval) wel met deze grens.

Figuur 7. Forest plot van het effect van duloxetine bij knieartrose op de kans op behandelsucces in vergelijking met placebo. Uitkomstmaat: relatieve kans op behandelsucces gemeten na 10-13 weken behandeling (1.380 deelnemers). Relatief risico (Risk Ratio, RR)

Gewrichtsstijfheid (belangrijke uitkomstmaat)

De SR van Wang (2015) analyseert deze uitkomstmaat niet en daarom zijn de originele publicaties van de geïncludeerde RCT’s geraadpleegd. Chappel (2011) geeft aan dat er geen statistisch significant verschil bestaat tussen interventie- en controlegroep, maar geeft geen verdere details. De overige RCT’s rapporteren de uitkomstmaat wel (Figuur 8). Behandeling met duloxetine resulteert in een statistisch significant grotere verbetering in patiëntgerapporteerde gewrichtsstijfheid dan behandeling met placebo (WOMAC subschaal stijfheid; 0-8 meetschaal): gemiddeld groepsverschil (Mean Difference, MD), MD= -0,43 (95%BI (-0,65; -0,20)). Dit vertaalt zich in een gestandaardiseerd gemiddeld verschil, SMD= -0,24 (-0,40; -0,07). Na exclusie van Abou-Raya (2012) bedraagt het groepsverschil, SMD= -0,32 (-0,48; -0,15). Bij patiënten die eerst een optimale pijnbehandeling met een NSAID kregen (Frakes 2011), was een iets groter voordeel te zien voor duloxetine in vergelijking met placebo (WOMAC subschaal stijfheid; 0-8 meetschaal): MD= -0,50 (-0,81; -0,19)), SMD= -0,28 (-0,45; -0,10). In alle gevallen ligt het gemiddelde effect onder de default grens voor een klinisch relevant effect (0,5 standaarddeviatie), en overlapt de effectschatting (betrouwbaarheidsinterval) niet met deze grens.

Figuur 8. Forest plot van het effect van duloxetine bij knieartrose op gewrichtsstijfheid in vergelijking met placebo. Uitkomstmaat: verbetering in gewrichtsstijfheid (WOMAC subschaal stijfheid, 0-8 meetschaal) ten opzichte van baseline, gemeten na 10-16 weken behandeling (1,393 deelnemers); gemiddeld groepsverschil (Mean Difference, MD).

Kwaliteit van leven (belangrijke uitkomstmaat)

In twee van de onderzoeken zijn uitkomstmaten die gerelateerd zijn aan kwaliteit van leven gerapporteerd (SF-36 in Chappell 2009, 2011; EQ-5D in Chappell 2009). Deze uitkomsten werden gerapporteerd voor verschillende domeinen van deze vragenlijsten. Op enkele domeinen werden statistisch significante verschillen tussen de duloxetine en placebogroep gezien, maar deze verschillen waren gering (< 0,5 standaarddeviatie) en niet klinisch relevant.

Adverse events (bijwerkingen, complicaties; belangrijke uitkomstmaat)

Wang (2015) analyseert TEAE’s (treatment emergent adverse events). Met name misselijkheid, constipatie, droge mond, diarree, vermoeidheid, duizeligheid, slaperigheid en slapeloosheid kwamen statistisch significant vaker voor bij patiënten behandeld met duloxetine: misselijkheid (bij 6 tot 15% van de patiënten in de duloxetinegroep versus 2 tot 5% van de patiënten in de placebogroep), vermoeidheid (2 tot 7% versus 0,8 tot 1,5%), constipatie (4 tot 9% versus 2 tot 3%), overmatig transpireren (1 tot 5% versus 0,5 tot 1%), slaperigheid (4 tot 5% versus 1 tot 3%), duizeligheid (4 tot 6% versus 1,5 tot 3%), diarree (4 tot 7% versus 2 tot 4%), slapeloosheid (3 tot 5% versus 1 tot 2%) en droge mond (2 tot 10% versus 1 tot 3%). Het risico op TEAE’s is statistisch significant hoger bij duloxetinebehandeling in vergelijking met placebo (Figuur 9): relatief risico RR= 1,41 (95% BI (1,22-1,63)). Het gemiddelde effect overtreft de default grens voor een klinisch relevant effect (25% verschil in relatief risico), maar de gepoolde effectschatting (betrouwbaarheidsinterval) overlapt wel met deze grens. De resultaten voor Frakes worden in een subgroep gepresenteerd aangezien deze patiënten eerst optimale pijnbestrijding kregen met NSAID’s: RR= 1,27 (95% BI (1,09; 1,47)). Patiënten behandeld met duloxetine blijken statistisch significant, en klinisch relevant, vaker hun deelname aan de studie te beëindigen: relatief risico RR= 2,32 (95%BI (1,52; 3,54)).

Figuur 9. Forest plot van het effect van duloxetine bij knieartrose op de kans op (milde) bijwerkingen (treatment emergent adverse events, TEAE’s) in vergelijking met placebo. Uitkomstmaat: TEAE’s tijdens 10 tot 13 weken behandeling (1.408 deelnemers). Relatief risico (Risk Ratio, RR).

Er deden zich geen sterfgevallen voor in de geïncludeerde RCT’s. Ernstige adverse events waren zeldzaam, en hun aantal vergelijkbaar tussen duloxetine- en placebogroepen. Hierbij moet wel worden opgemerkt dat de studieomvang ook na pooling ontoereikend is voor een betrouwbare analyse van zeldzame (ernstige) adverse events.

Overige uitkomstmaten (belangrijke uitkomstmaten)

Overige uitkomstmaten werden niet beschreven in Wang (2015, en geïncludeerde RCT’s) of aanvullende RCT’s.

Heupartrose

Deze behandeloptie/ vergelijking ontbreekt in de NICE richtlijn (NICE 2014), en de NHG-standaard heeft betrekking op patiënten met knieartrose. De literatuurzoekactie in de huidige richtlijn (vanaf het jaar 2008) leverde geen relevante SR’s of RCT’s op met betrekking tot behandeling van patiënten met heupartrose.

Zoekvraag-4. Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van behandeling met dermale NSAID’s in vergelijking met orale NSAID’s of placebo bij volwassen patiënten met klachten als gevolg van artrose aan de knie?

Behandeling van heupartrose met dermale NSAID’s is vanwege het dieperliggende gewricht weinig zinvol (alhoewel trials ontbreken), en daarom is de literatuuranalyse beperkt tot behandeling van klachten als gevolg van knieartrose.

Knieartrose

De literatuuranalyse is gebaseerd op een recente Cochrane SR (Derry 2016) van zeer goede kwaliteit (zie evidence-tabellen onder het tabblad Onderbouwing) die de literatuur dekt tot februari 2016, aangevuld met drie recente RCT’s (Mu 2016; Wadsworth 2016; Yataba 2017). Voor de studiekarakteristieken en resultaten van de Cochrane SR en beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) van de geïncludeerde studies wordt verwezen naar de publicatie van Derry (2016), een beknopt overzicht is opgenomen in de evidencetabel. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten van de aanvullende studies zijn eveneens opgenomen in de evidencetabel, de beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Derry (2016) includeert RCT's met een studieduur van tenminste twee weken die behandeling met dermale NSAID's (tenminste eenmaal daags) vergelijken met orale NSAID's of placebo (drager) bij volwassenen met chronische musculoskeletale pijn. Alleen RCT’s waarin behandelaars en patiënten waren geblindeerd voor de gerandomiseerde interventies werden geïncludeerd. Duur van de pijn diende tenminste drie maanden te zijn en de pijnintensiteit tenminste matig. De SR analyseert vier vergelijkingen (dermaal NSAID versus dermaal drager; dermaal NSAID versus (zelfde of andere) orale NSAID; dermale NSAID versus andere dermale NSAID; dermale NSAID versus andere dermale behandeloptie) waarvan alleen de vergelijking dermaal NSAID versus dermaal drager (placebo), en dermaal NSAID versus (zelfde of andere) orale NSAID relevant zijn voor de huidige uitgangsvraag. Primaire uitkomstmaat was de behandelrespons (klinisch succes) gedefinieerd als tenminste 50% reductie in pijn ten opzichte van baseline, of een vergelijkbare definitie van behandelsucces zoals een zeer goed of excellent behandelresultaat, of geen of geringe pijn tijdens rust of activiteit, gemeten op een ordinale schaal. Derry (2016) includeert in totaal 39 studies, het merendeel betreft vergelijking van een dermale NSAID met placebo (drager) bij patiënten met (radiologisch bevestigde) primaire knieartrose. De gemiddelde leeftijd van deelnemers varieert tussen 59 en 65 jaar en de studieduur tussen 2 en 12 weken.

De studiekwaliteit beoordeeld met de Cochrane Risk of Bias tool, is overwegend matig tot hoog (zie RoB tabel in Derry 2016). De belangrijkste tekortkomingen betreffen de geringe studiegrootte en studieduur van met name de oudere RCT’s die kan leiden tot een overschatting van het behandeleffect (zie Figuur 10). In de analyses wordt daarom waar mogelijk onderscheid gemaakt tussen studies met een studieduur van 2-6 weken en 6-12 weken, waarbij de resultaten verkregen op basis van de langer lopende RCT’s betrouwbaarder zijn (lagere kans op bias).

Onderstaande literatuuranalyse is gebaseerd op de meta-analyses uit Derry (2016) maar de analyses zijn beperkt tot RCT’s bij patiënten met knieartrose, en waar relevant aangevuld met de drie recente RCT’s (Wadsworth 2016; Mu 2016; Yataba 2017). De studiekwaliteit van de aanvullende studies is matig tot hoog. Vrijwel alle RCT’s opgenomen in Derry (2016) alsook de drie aanvullende studies zijn gesponsord door de fabrikant van de dermale formuleringen.

Dermaal NSAID versus dermaal drager (placebo)

Analyses zijn gebaseerd op de Cochrane review van Derry (2016) en aanvullende studies (Wadsworth 2016; Yatabe 2017). Het merendeel van de RCT's betreft expliciet patiënten met opvlammende pijn (ook wel flares genoemd; Baraf 2011, Baer 2005, Roth 2004, Grace 1999, Wadsworth 2016, Yatabe 2017), in alle gevallen is er sprake van tenminste een matige pijnintensiteit op baseline. Pooling van onderzoeksresultaten was mogelijk voor diclofenac (Derry 2016; Wadsworth 2016) en ketoprofen (Derry 2016). Wadsworth (2016) is een Noord-Amerikaanse RCT die diclofenac dermaal (2% oplossing) vergelijkt met placebo (drager) bij volwassenen met knieartrose en een behandelduur van 4 weken. De Japanse RCT van Yataba (2017) daarentegen betreft als enige S-flurbiprofen (pleisters). S-flurbiprofen is een enantiomeer van flurbiprofen. Flurbiprofen (zuigtablet) is geregistreerd in Nederland voor kortdurende behandeling van keelpijn. Omdat flurbiprofen pleisters niet zijn geregistreerd in Nederland en flurbiprofen zuigtabletten alleen geregistreerd voor kortdurende behandeling van keelpijn, worden de resultaten van deze studie alleen kort vermeld.

Gewrichtspijn (cruciale uitkomstmaat)

Omdat Derry (2016) gewrichtspijn niet analyseert als een afzonderlijke continue uitkomstmaat, maar alleen als onderdeel van de uitkomstmaat behandelrespons, zijn de originele publicaties geraadpleegd (zie evidencetabel).

Diclofenac

In zowel interventiegroep als placebogroep neemt de pijnintensiteit (WOMAC pijnscore) af ten opzichte van baseline. Behandeling met diclofenac dermaal resulteert in een statistisch significant grotere pijnreductie dan behandeling met placebo: gestandaardiseerd gemiddeld groepsverschil (Standardized Mean Difference, SMD), SMD=-0,21 (95%BI=(-0,30; -0,13); 2.342 deelnemers) bij een behandelduur van 6 tot 12 weken, en -0,43 (95%BI=(-0,56; -0,30); 991 deelnemers) bij een behandelduur van 2-6 weken (Figuur 10). Er is sprake van een matige statistische heterogeniteit maar in alle RCT's is de pijnreductie het grootst in de interventiegroep. Bij de kortlopende studies (2-6 weken; matige studiekwaliteit) overtreft het gemiddelde effect het door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil (MCID) van 0,37, maar overlapt de effectschatting (betrouwbaarheidsinterval) wel met de MCID. Bij de langer lopende studies (6 tot 12 weken behandeling; hoge studiekwaliteit) ligt de effectschatting na pooling geheel onder de MCID en lijkt geen sprake van een klinisch relevant verschil in vergelijking met placebobehandeling. Bij de interpretatie van de resultaten moet rekening worden gehouden met mogelijke vertekening van de resultaten in het voordeel van de dermale NSAID's als gevolg van publicatiebias. Vrijwel alle RCT's zijn gesponsord door de fabrikant van de dermale NSAID, de forest plot (Figuur 10) suggereert een overschatting van de effectiviteit van dermaal diclofenac in de vroege RCT's, en de asymmetrische funnel plot (Figuur 11) is eveneens een aanwijzing voor publicatiebias.

Figuur 10. Forest plot van het effect van dermale toepassing van diclofenac bij knieartrose op gewrichtspijn in vergelijking met dermale toepassing van de drager (placebo). Baraf (2011) onderscheidt bij analyse van WOMAC pijn 2 subgroepen: 25 tot 64 jaar (in forest plot aangeduid als Baraf 2011a) en 65 jaar en ouder (aangeduid met Baraf 2011b). Uitkomstmaat: reductie in WOMAC pijn ten opzichte van baseline, gemeten na 6 tot 12 weken behandeling (2.342 deelnemers), of na 2 tot 6 weken behandeling (991 deelnemers). Gestandaardiseerd gemiddeld groepsverschil (Standardized Mean Difference, SMD).

Figuur 11. Funnel plot ter beoordeling van mogelijke publicatiebias. Dermale toepassing van diclofenac bij knieartrose op gewrichtspijn in vergelijking met dermale toepassing van de drager (placebo). Uitkomstmaat: reductie in WOMAC pijn ten opzichte van baseline, gemeten na 6 tot 12 weken behandeling (2.342 deelnemers), of na 2 tot 6 weken behandeling (991 deelnemers). Gestandaardiseerd gemiddeld groepsverschil (Standardized Mean Difference, SMD).

Ketoprofen

Behandeling met ketoprofen dermaal resulteert niet in een statistisch significant grotere pijnreductie dan behandeling met placebo: gestandaardiseerd gemiddeld groepsverschil, SMD=-0,05 (95%BI=(-0,15; 0,04); 2.573 deelnemers) bij een behandelduur van 6 tot 12 weken (Figuur 12). Er is sprake van een zeer hoge statistische heterogeniteit (I2= 78%) met RCT's die nauwelijks een effect laten zien (Conaghan 2013; Kneer 2013), een effect in het voordeel van dermaal ketoprofen (Rother 2007), of juist een effect in het voordeel van de placebobehandeling (Rother 2013). In alle gevallen ligt het gemiddelde effect echter onder de MCID, en alleen in Rother (2007) overlapt de effectschatting met de MCID. Daarmee lijkt er geen sprake van een klinisch relevant verschil in vergelijking met placebobehandeling.

Figuur 12. Forest plot van het effect van dermale toepassing van ketoprofen bij knieartrose op gewrichtspijn in vergelijking met dermale toepassing van de drager (placebo). Uitkomstmaat: reductie in WOMAC pijn ten opzichte van baseline, gemeten na 6 tot12 weken behandeling (2.573 deelnemers). Gestandaardiseerd gemiddeld groepsverschil (Standardized Mean Difference, SMD).

Andere NSAID’s

Yataba (2017) randomiseert 509 patiënten met symptomatische knieartrose naar S-flurbiprofen-pleisters (3 groepen met doseringen van 10, 20 en 40 mg) of placebo-pleister en meet pijn bij opstaan uit een stoel (100-mm VAS). Na twee weken behandeling is in alle groepen, inclusief de placebogroep, sprake van een statistisch significante en klinisch relevante daling in pijnintensiteit ten opzichte van baseline: gemiddeld verschil (Mean Difference, MD), MD=-35,6 (-38.4;-32.9) bij behandeling met S-flurbiprofen-pleisters (40 mg), en -29,5 (-32,4;-26,7) bij gebruik van placebo-pleisters. Behandeling met S-flurbiprofen-pleisters in hoogste dosering resulteert daarmee in een statistisch significant grotere pijnreductie dan behandeling met placebo: MD=-6.1 (−10.1;-2.1). Het gemiddelde effect ligt onder de MCID (gedefinieerd als 7 tot 8 punten op een 0-100 meetschaal; zie Klinische relevantie onder Zoeken en selecteren) maar de effectschatting (betrouwbaarheidsinterval) overlapt wel met de MCID.

Fysiek functioneren (cruciale uitkomstmaat)

Deze uitkomstmaat wordt niet gerapporteerd in Derry (2016) of Yataba (2017). In Wadsworth (2016) resulteert behandeling gedurende vier weken met diclofenac dermaal in een gering grotere verbetering in fysiek functioneren dan een placebobehandeling (WOMAC functieschaal 0-68): MD= -2,8. Dit verschil is echter niet statistisch significant (p=0,06), en daarnaast gering en daarmee niet klinisch relevant.

Percentage responders (belangrijke uitkomstmaat)

Primaire uitkomstmaat in Derry (2016) gedefinieerd als tenminste 50% reductie in pijn ten opzichte van baseline, of een vergelijkbare definitie van behandelsucces zoals een zeer goed of excellent behandelresultaat, of geen of geringe pijn tijdens rust of activiteit, gemeten op een ordinale schaal.

Diclofenac

Na 6 tot 12 weken is er sprake van behandelsucces in gemiddeld 59% (range 44% tot 64%) van de patiënten behandeld met diclofenac dermaal, in vergelijking met 49% (range 25% tot 56%) van de patiënten behandeld met placebo (Figuur 13): relatief risico (Risk Ratio, RR), RR= 1,21 (95%BI= (1,12; 1,31); 1.958 deelnemers; hoge studiekwaliteit). Dit vertaalt zich naar een NNT (number needed to treat), NNT= 9,7 (6,6; 17,0). Bij analyse van de kortlopende RCT's (991 deelnemers; matige studiekwaliteit) bedraagt het percentage responders gemiddeld respectievelijk 42% (range 24-70%) en 25% (range 8-33%) in de interventiegroep en placebogroep: RR= 1,71 (1,42; 2,05), NNT= 5,7 (3,9; 9,7). Er is sprake van een matige tot hoge statistische heterogeniteit maar in alle RCT's is de behandelrespons het grootst in de interventiegroep. Opvallend is het hoge percentage responders in de placebogroepen (gemiddeld ongeveer 50% na 6 tot 12 weken behandeling), mogelijk mede veroorzaakt doordat de RCT's overwegend patiënten met opvlammende pijn includeren (‘flare design’) en/of effecten van de drager gebruikt voor dermaal diclofenac.

Figuur 13. Forest plot van het effect van dermale toepassing van diclofenac bij knieartrose op de kans op behandelsucces in vergelijking met dermale toepassing van de drager (placebo). Uitkomstmaat: relatieve kans op behandelsucces gemeten na 6 tot 12 weken behandeling (1.958 deelnemers), of na 2 tot 6 weken behandeling (991 deelnemers). Relatief risico (Risk Ratio, RR)

Ketoprofen

Behandeling met ketoprofen dermaal gedurende 6 tot 12 weken resulteert in behandelsucces bij gemiddeld 63% (range 41-88%) van de patiënten in vergelijking met 48% (range 27 tot 77%) van de patiënten behandeld met placebo (Figuur 14): relatief risico (Risk Ratio, RR), RR= 1,09 (95%BI= (1,01; 1,17); 2.573 deelnemers). Dit vertaalt zich naar NNT= 23 (12; 207). Opvallend is ook hier het hoge percentage responders in de placebogroepen van bijna 50%. Er is sprake van een zeer hoge statistische heterogeniteit (I2= 83%) waarbij alleen de kleinste RCT (Rother 2007; 265 deelnemers) een duidelijk effect in het voordeel van dermaal ketoprofen laat zien. Daarmee lijkt er geen bewijs voor een klinisch relevant verschil in behandelrespons tussen ketoprofen dermaal en placebo.

Figuur 14. Forest plot van het effect van dermale toepassing van ketoprofen bij knieartrose op de kans op behandelsucces in vergelijking met dermale toepassing van de drager (placebo). Uitkomstmaat: relatieve kans op behandelsucces gemeten na 6 tot 12 weken behandeling (2.573 deelnemers). Relatief risico (Risk Ratio, RR).

Andere NSAID

Yataba (2017) definieert behandelsucces als een pijnreductie met meer dan 50% ten opzichte van baseline (100-mm VAS pijnschaal). Na twee weken behandeling is er sprake van behandelsucces bij 72% van de patiënten behandeld met S-flurbiprofen-pleisters (40 mg) en 51% van de patiënten behandeld met placebopleisters: NNT= 4,7 (p < 0,01).

Gewrichtsstijfheid (belangrijke uitkomstmaat)

Niet gerapporteerd in Derry (2016) of Yataba (2017). In Wadsworth (2016) resulteert behandeling gedurende vier weken met diclofenac dermaal in een gering grotere reductie van de patiëntgerapporteerde gewrichtsstijfheid (WOMAC stijfheidsscore 0-8): MD= -0.3, niet statistisch significant (p=0,10) en gering en daarmee niet klinisch relevant.

Kwaliteit van leven (belangrijke uitkomstmaat)

Niet gerapporteerd in Derry (2016), Yataba (2017) en Wadsworth (2016).

Adverse events (bijwerkingen, complicaties; belangrijke uitkomstmaat)

Alle NSAID’s

Lokale bijwerkingen (Adverse Events, AE's) waren mild en meestal van voorbijgaande aard en betroffen irritaties in het applicatiegebied zoals droge huid, roodheid, erythema, en jeuk. De incidentie van lokale bijwerkingen varieerde sterk in zowel de interventiegroepen (0% tot 51%) als placebogroepen (0% tot 43%): na pooling RR= 1,84 (95%BI= (1,54; 2,21); I2= 76%; 13 studies, 3.658 deelnemers) voor diclofenac dermaal, en RR= 1,04 (95%BI= (0,85; 1,27); I2= 0%; 4 studies, 2.621 deelnemers) voor ketoprofen (Derry 2016). Wadsworth (2016) rapporteert lokale AE's: droge huid (respectievelijk bij 20% in interventiegroep en 22% in placebogroep), huidschilfering (resp. 6% en 8%), erythema (resoectievelijk 3% en 12%), jeuk (resoectievelijk 2% en 14%) en pijn (resoectievelijk 1,5% en 3,1%). Yataba (2017) meldt lokale AE's bij 10% en 5% van de deelnemers in respectievelijk interventiegroep (S-flurbiprofen pleisters) en placebogroep.

Systemische AE's waren over het algemeen mild en betroffen hoofdpijn, diarree, slaperigheid en dyspepsie. In de meeste studies was de incidentie onder de 10%, en vergelijkbaar in interventiegroep en placebogroep: na pooling RR= 0,89 (0,59; 1,3) voor diclofenac dermaal (I2= 0%; 7 studies, 1.266 deelnemers) en RR= 1,2 (0,77; 1,8) voor alle overige dermale NSAID's (971 deelnemers); beide statistisch niet significant. Yataba (2017) meldt systemische AE's in respectievelijk 4% en 2% van de deelnemers in interventiegroep en placebogroep. Bij de interpretatie van deze resultaten moet rekening worden gehouden met het feit dat systemische AE's in minder dan de helft van de studies werd gerapporteerd, dat de rapportage inconsistent was, en het aantal events gering (hoog risico op bias, en imprecisie door te geringe studieomvang).

Ernstige AE's waren nog zeldzamer en werden in enkele studies gerapporteerd. Baraf (2011; 1.426 deelnemers) meldt 17 ernstige AE's waarvan 12 in de interventiegroep, in een geval (diepe veneuze trombose en longembolie bij tachtigjarige vrouw met hoog risico op perifeer arterieel vaatlijden) beoordeeld als gerelateerd aan de interventie (diclofenac dermaal). Conaghan (2013; 1.395 deelnemers) rapporteert 10 AE's waarvan 3 in de interventiegroep, geen van alle beschouwd als gerelateerd aan de interventie. Rother (2013; 555 deelnemers) meldt 7 ernstige AE's waarvan 3 in de interventiegroep, in een geval (hoofdpijn) mogelijk gerelateerd aan de interventie (ketoprofen dermaal). Simon (2009; 755 deelnemers) rapporteert 5 ernstige AE's, alle in de placebogroepen. De overige studies melden een nog geringer aantal ernstige AE's of rapporteren deze uitkomstmaat niet. Wadsworth (2016) en Yataba (2017) rapporteren dat er geen ernstige AE’s werden waargenomen. Bij de interpretatie van deze resultaten moet rekening worden gehouden met het feit dat slechts een derde van de studies de uitkomstmaat rapporteert, en het aantal events zeer gering is (hoog risico op bias, en ernstige imprecisie door te geringe studieomvang/ te laag aantal events).

Samenvattend is er bewijs dat lokale AE’s vaker kunnen voorkomen bij een lokale behandeling met een NSAID (in vergelijking met placebobehandeling met alleen de drager), maar geen bewijs voor een hoger risico op systemische AE's. Er zijn geen aanwijzingen voor ernstige bijwerkingen, maar er is eveneens onvoldoende bewijs om zeldzame ernstige bijwerkingen te kunnen uitsluiten.

Overige uitkomstmaten (belangrijke uitkomstmaten)

Wadsworth (2016) rapporteert therapietrouw zowel op basis van het restgewicht van de medicatieflessen als op basis van zelfrapportage (259 deelnemers, behandelduur vier weken). Meer dan 96% van de deelnemers in de interventiegroep en placebogroep geeft aan de medicatie te gebruiken maar op basis van het restgewicht van de medicatieflessen bedraagt de therapietrouw respectievelijk 77% en 73%. Overige uitkomstmaten (zie Relevante uitkomstmaten onder Zoeken en selecteren) zoals kosten werden niet als uitkomstmaat beschreven.

Dermaal NSAID versus (dezelfde of andere) orale NSAID

Analyses zijn gebaseerd op Derry (2016; vier RCT’s) en een aanvullende studie Mu (2016). Twee van de RCT's betreft expliciet patiënten met opvlammende pijn (flares; Rother 2007, Simon 2009), in alle gevallen is er sprake van tenminste een matige pijnintensiteit op baseline. Rother (2007) vergelijkt ketoprofen dermaal met celecoxib oraal, Simon (2009) en Tugwell (2004) vergelijken diclofenac dermaal met diclofenac oraal, en Dickson (1991) vergelijkt piroxicam dermaal met ibuprofen oraal. De aanvullende studie (Mu 2016) is een Chinese RCT die loxoprofen dermaal (hydrogel patch) vergelijkt met loxoprofen oraal bij een behandelduur van vier weken. Ketoprofen, diclofenac, piroxicam, ibuprofen en loxoprofen zijn klassieke (niet COX-selectieve) NSAID's, terwijl celecoxib een COX-2 selectieve NSAID is. Loxoprofen is een NSAID uit dezelfde groep als ibuprofen, ketoprofen en naproxen, maar niet geregistreerd in Nederland. Omdat loxoprofen (beide toedieningsvormen) niet is geregistreerd in Nederland worden de resultaten van deze studie alleen kort vermeld. Vanwege het kleine aantal studies zijn de resultaten niet afzonderlijk geanalyseerd per NSAID of vergelijkende NSAID, maar zijn alle studies samengenomen.

Gewrichtspijn (cruciale uitkomstmaat)

Omdat Derry (2016) gewrichtspijn niet analyseert als een afzonderlijke continue uitkomstmaat maar alleen als onderdeel van de uitkomstmaat behandelrespons, zijn de originele publicaties geraadpleegd (zie evidencetabel). Drie RCT’s rapporteren gewrichtspijn (WOMAC pijnscore), de aanvullende studie (Mu 2016) niet. In zowel interventiegroep als placebogroep neemt de pijnintensiteit (WOMAC pijnscore) af ten opzichte van baseline. Er is sprake van een hoge statistische heterogeniteit (Figuur 15); 3 studies, 1.184 deelnemers; hoge studiekwaliteit): Simon (2009; vergelijkt diclofenac dermaal met oraal) laat een statistisch significant voordeel zien voor dermale toepassing, terwijl Tugwell (2004; vergelijkt diclofenac dermaal met oraal) en Rother (2007; vergelijkt ketoprofen dermaal met celecoxib oraal) een statistisch niet significant voordeel laten zien voor orale toepassing. Vanwege de hoge statistische en klinische heterogeniteit is pooling nauwelijks verantwoord en ligt een beoordeling van de individuele onderzoeksresultaten meer voor de hand: in alle gevallen ligt het gemiddelde effect onder de MCID (0,37), en alleen in Simon (2009) overtreft de effectschatting (betrouwbaarheidsinterval) de MCID. Deze resultaten suggereren dat er geen klinisch relevant verschil is in pijnreductie tussen behandeling met NSAID dermaal en behandeling met NSAID oraal bij een behandelduur van 6 tot 12 weken. Bij de interpretatie van deze resultaten moet rekening worden gehouden met het beperkte aantal studies en de grote klinische en statistische heterogeniteit (verschillende dermale NSAID’s en controle-interventies en deels tegenstrijdige resultaten).

Figuur 15. Forest plot van het effect van dermale toepassing van NSAID’s bij knieartrose op gewrichtspijn in vergelijking met (dezelfde of andere) orale NSAID’s. Rother (2007) vergelijkt ketoprofen dermaal met celecoxib oraal, Simon (2009) en Tugwell (2004) vergelijken diclofenac dermaal met diclofenac oraal. Uitkomstmaat: reductie in WOMAC pijn ten opzichte van baseline, gemeten na 6 tot 12 weken behandeling (1.184 deelnemers deelnemers). Gestandaardiseerd gemiddeld groepsverschil (Standardized Mean Difference, SMD).

Fysiek functioneren (cruciale uitkomstmaat)

Niet gerapporteerd in Derry (2016) of Mu (2016).

Percentage responders (belangrijke uitkomstmaat)

Primaire uitkomstmaat in Derry (2016) gedefinieerd als tenminste 50% reductie in pijn ten opzichte van baseline, of een vergelijkbare definitie van behandelsucces zoals een zeer goed of excellent behandelresultaat, of geen of geringe pijn tijdens rust of activiteit, gemeten op een ordinale schaal.

Na 6 tot 12 weken is er sprake van behandelsucces in gemiddeld 57% (range 47 tot 66%) van de patiënten behandeld met NSAID dermaal, in vergelijking met 58% (range 39 tot 70%) van de patiënten behandeld met orale NSAID’s (Figuur 16): RR= 1,00 (95%BI= (0,90; 1,10), statistisch niet significant; 1.179 deelnemers; hoge studiekwaliteit). Bij analyse van de twee kortlopende RCT's (399 deelnemers; Dickson 1999 met matige studiekwaliteit, Mu 2016 met hoge studiekwaliteit) bedraagt het percentage responders gemiddeld respectievelijk 68% (range 64-73%) en 60% (gelijk in beide RCT’s) in de interventiegroep en controlegroep: RR= 1,12 (0,97; 1,30) (statistisch niet significant). Er is sprake van een matige statistische heterogeniteit: overall suggereren twee studies een klinisch relevant voordeel voor dermale toepassing van NSAID’s (Rother 2007; Mu 2016) terwijl in de overige drie studies geen klinisch relevant verschil tussen interventie en controle wordt waargenomen. In geen van de RCT’s is echter sprake van een statistisch significant verschil in behandelrespons tussen dermale en orale NSAID. Deze resultaten suggereren dat dermale toepassingen van NSAID’s niet minder effectief zijn dan orale toepassingen. Bij de interpretatie van deze resultaten moet rekening worden gehouden met het beperkte aantal studies en de grote klinische heterogeniteit (pooling nauwelijks verantwoord door verschillen tussen de dermale NSAID’s en controle-interventies).

Figuur 16. Forest plot van het effect van dermale toepassing van NSAID’s bij knieartrose op de kans op behandelsucces in vergelijking met orale toepassing van (dezelfde of andere) NSAID’s. Tugwell (2004) en Simon (2009) vergelijken diclofenac dermaal met diclofenac oraal, Rother (2007) vergelijkt ketoprofen dermaal met celecoxib oraal. Dickson (1991) vergelijkt piroxicam dermaal met ibuprofen oraal, en Mu (2016) vergelijkt loxoprofen dermaal met loxoprofen oraal. Uitkomstmaat: relatieve kans op behandelsucces gemeten na 6-12 weken behandeling (1.179 deelnemers), of na 2-6 weken behandeling (399 deelnemers). Relatief risico (Risk Ratio, RR).

Gewrichtsstijfheid (belangrijke uitkomstmaat)

Niet gerapporteerd in Derry (2016) of Mu (2016).

Kwaliteit van leven (belangrijke uitkomstmaat)

Niet gerapporteerd in Derry (2016) of Mu (2016).

Adverse events (bijwerkingen, complicaties; belangrijke uitkomstmaat)

Alle NSAID’s

De incidentie van (milde) lokale bijwerkingen was gemiddeld 20% (range 3% tot 28%; 929 deelnemers) bij dermale toepassing en 6% (range 1% tot 7%; 890 deelnemers) bij oraal gebruik van NSAID’s: na pooling RR= 3,5 (95%BI= (2,6; 4,7); (Figuur 17). Dit vertaalt zich in een NNH (number needed to harm) van 6,4 (95%BI= (5,3; 8,0)). De statistische heterogeniteit is zeer groot, maar in het merendeel van de RCT’s is het risico op lokale bijwerkingen aanzienlijk groter bij dermale toepassing van NSAID’s dan bij orale toepassing. Bij de interpretatie van deze resultaten moet rekening worden gehouden met het beperkte aantal studies en de grote klinische heterogeniteit (pooling nauwelijks verantwoord door verschillen tussen de dermale NSAID’s en controle-interventies, verschillen in incidentie van lokale bijwerkingen).

Figuur 17. Forest plot van het effect van dermale toepassing van NSAID’s bij knieartrose op de kans op lokale bijwerkingen in vergelijking met orale toepassing van (dezelfde of andere) NSAID’s. Dickson (1991) vergelijkt piroxicam dermaal met ibuprofen oraal, Sandelin (1997) vergelijkt eltenac dermaal met diclofenac oraal, Tugwell (2004) en Simon (2009) vergelijken diclofenac dermaal met diclofenac oraal, Rother (2007) vergelijkt ketoprofen dermaal met celecoxib oraal, en Mu (2016) vergelijkt loxoprofen dermaal met loxoprofen oraal. Uitkomstmaat: relatieve kans op lokale bijwerkingen (lokale adverse events). Relatief risico (Risk Ratio, RR).

Gastrointestinale bijwerkingen worden gemeld in zes studies (1.808 deelnemers): de incidentie was gemiddeld 17% (range 5% tot 35%; 929 deelnemers) bij dermale toepassing en 27% (range 9% tot 48%; 879 deelnemers) bij oraal gebruik van NSAID’s: na pooling RR= 0,66 (95%BI= (0,56; 0,78); (Figuur 18). Deze resultaten suggereren een lagere incidentie van gastrointestinale bijwerkingen bij dermaal gebruik van NSAID’s: als 100 personen behandeld worden met dermaal NSAID in plaats van oraal, neemt naar verwachting het aantal personen waarbij gastrointestinale bijwerkingen optreden gemiddeld met 9 af (95%BI= (-12; -6)). De statistische heterogeniteit is zeer groot, maar in vrijwel alle RCT’s is het risico (puntschatter) op gastrointestinale bijwerkingen klinisch relevant kleiner bij dermale toepassing van NSAID’s dan bij orale toepassing. Bij de interpretatie van deze resultaten moet rekening worden gehouden met het beperkte aantal studies en de grote klinische heterogeniteit (pooling nauwelijks verantwoord door verschillen tussen de dermale NSAID’s en controle-interventies, verschillen in incidentie van gastrointestinale bijwerkingen).

Alleen Mu (2016) rapporteert naast gastrointestinale bijwerkingen ook andere systemische AE’s maar met zeer lage incidentie (< 3%), vergelijkbaar in interventiegroep en controlegroep.

Figuur 18. Forest plot van het effect van dermale toepassing van NSAID’s bij knieartrose op de kans op gastrointestinale bijwerkingen in vergelijking met orale toepassing van (dezelfde of andere) NSAID’s. Uitkomstmaat: relatieve kans op lokale bijwerkingen (lokale adverse events). Relatief risico (Risk Ratio, RR).

Ernstige AE's waren nog zeldzamer en werden in enkele studies gerapporteerd. Rother (2007; 397 deelnemers) rapporteert een ernstige AE in de orale NSAID groep (myocardinfarct), Simon (2009; 755 deelnemers) meldt drie ernstige AE's in de orale NSAID groep (cellulitis aan het been, instabiele angina pectoris, TIA), en Mu (2016; 168 deelnemers) meldt een ernstige AE in de orale NSAID groep (ernstig meniscusletsel als gevolg van een knieverstuiking). Geen van deze studies rapporteert een ernstige AE bij personen behandeld met NSAID dermaal. Studieomvang en aantal events zijn echter te gering en laten geen conclusie toe over het risico op ernstige AE's bij gebruik van dermale (of orale) NSAID's (ernstige imprecisie door te geringe studieomvang).

Samenvattend lijkt het risico op lokale bijwerkingen aanzienlijk groter bij dermale toepassing van NSAID’s maar het risico op gastrointestinale bijwerkingen aanzienlijk kleiner dan bij orale toepassing. Er zijn geen aanwijzingen voor ernstige bijwerkingen bij lokale toepassing van NSAID's maar er is onvoldoende bewijs om zeldzame ernstige bijwerkingen te kunnen uitsluiten of een uitspraak te doen over het relatieve risico op ernstige bijwerkingen in vergelijking met orale NSAID's.

Overige uitkomstmaten (belangrijke uitkomstmaten)

Overige uitkomstmaten (zie Relevante uitkomstmaten onder Zoeken en selecteren) zoals kosten werden niet als uitkomstmaat beschreven.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht (GRADE-methodiek) is bepaald per vergelijking en uitkomstmaat, en is in alle gevallen gebaseerd op resultaten uit gerandomiseerd onderzoek en start derhalve hoog. Vervolgens is de bewijskracht verlaagd als er sprake was van relevante tekortkomingen op een of meerdere GRADE domeinen: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatiebias (zie Werkwijze op het tabblad Verantwoording).

Zoekvraag-1 gecombineerd met zoekvraag-2 (paracetamol en NSAID’s). Literatuurconclusies zijn gebaseerd op een netwerk meta-analyse van RCT’s. Vrijwel alle RCT’s zijn gesponsord door de fabrikant van de NSAID’s, maar een statistische analyse met behulp van ‘comparison adjusted funnel plots’ (zie appendix bij da Costa 2017) leverde geen aanwijzingen voor publicatiebias, de bewijskracht is niet afgewaardeerd voor publicatiebias. Voor alle vergelijkingen met placebo is de studieomvang toereikend en zijn er geen aanwijzingen voor klinisch relevante inconsistentie (statische heterogeniteit) of incoherentie (verschillen tussen directe en indirecte effectschattingen; zie da Costa 2017).

De nummering verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:

1. Gewrichtspijn/ paracetamol. Knieartrose: de bewijskracht is niet verlaagd (effectschatting overlapt niet met MCID); de bewijskracht is HOOG. Heupartrose: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (studiepopulatie bestaat vooral uit patiënten met knieartrose); de bewijskracht is REDELIJK.
2. Gewrichtspijn/ etoricoxib en diclofenac. Knieartrose: de bewijskracht is niet verlaagd (effectschatting overlapt niet met MCID); de bewijskracht is HOOG. Heupartrose: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (studiepopulatie bestaat vooral uit patiënten met knieartrose); de bewijskracht is REDELIJK.
3. Gewrichtspijn/ Celecoxib, naproxen en ibuprofen. Knieartrose: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (effectschatting overlapt met MCID); de bewijskracht is REDELIJK. Heupartrose: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (studiepopulatie bestaat vooral uit patiënten met knieartrose) en met 1 niveau vanwege imprecisie (effectschatting overlapt met MCID); de bewijskracht is LAAG.
4. Fysiek functioneren/ paracetamol. Knieartrose: de bewijskracht is niet verlaagd (effectschatting overlapt niet met MCID); de bewijskracht is HOOG. Heupartrose: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (studiepopulatie bestaat vooral uit patiënten met knieartrose); de bewijskracht is REDELIJK.
5.  Fysiek functioneren/ diclofenac. Knieartrose: de bewijskracht is niet verlaagd (effectschatting overlapt niet met MCID); de bewijskracht is HOOG. Heupartrose: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (studiepopulatie bestaat vooral uit patiënten met knieartrose); de bewijskracht is REDELIJK.
6.  Fysiek functioneren/ etoricoxib, naproxen en ibuprofen. Knieartrose: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (effectschatting overlapt met MCID); de bewijskracht is REDELIJK. Heupartrose: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (studiepopulatie bestaat vooral uit patiënten met knieartrose) en met 1 niveau vanwege imprecisie (effectschatting overlapt met MCID); de bewijskracht is LAAG.
7.  Fysiek functioneren/ celecoxib. Knieartrose: de bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege ernstige imprecisie (puntschatter ligt onder de MCID maar effectschatting overlapt met MCID); de bewijskracht is LAAG. Heupartrose: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (studiepopulatie bestaat vooral uit patiënten met knieartrose) en met 2 niveaus vanwege imprecisie ((puntschatter onder ligt onder de MCID maar effectschatting overlapt met MCID); de bewijskracht is ZEER LAAG.

Zoekvraag-3 (antidepressiva)

Alle RCT’s zijn gesponsord door de fabrikant van het antidepressivum duloxetine, maar een statistische beoordeling van mogelijke publicatiebias was niet mogelijk door het te geringe aantal beschikbare RCT’s (n=5), de bewijskracht is niet afgewaardeerd voor publicatiebias.

De nummering verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:

1. Gewrichtspijn. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (effectschatting overlapt met MCID); de bewijskracht is REDELIJK.
2. Fysiek functioneren. De bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege ernstige imprecisie (puntschatter ligt onder de MCID maar effectschatting overlapt met MCID); de bewijskracht is LAAG.
3. Behandelrespons. Bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (effectschatting overlapt met MCID); de bewijskracht is REDELIJK.
4. Gewrichtsstijfheid. De bewijskracht is niet verlaagd; de bewijskracht is HOOG.
5. Kwaliteit van leven. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege Risk of Bias (multiple testing); de bewijskracht is REDELIJK.
6. Bijwerkingen (adverse events). De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (effectschatting overlapt met MCID); de bewijskracht is REDELIJK.

Zoekvraag-4 (dermale NSAID’s). Vrijwel alle RCT’s zijn gesponsord door de fabrikant van de dermale formuleringen, maar alleen voor de vergelijking tussen diclofenac en placebo was het aantal relevante RCT’s voldoende voor een statistische analyse van (potentiële) publicatiebias (funnel plot; zie Figuur 11) en is de bewijskracht (voor de uitkomstmaten gewrichtspijn en behandelrespons) afgewaardeerd voor publicatiebias (zie hieronder). De nummering verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:

Vergelijking-1: Dermale NSAID’s in vergelijking met placebo

1. Gewrichtspijn. Korte termijn (twee tot zes weken behandeling): de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege risk of bias (RoB) en met 1 niveau vanwege mogelijke publicatiebias; de bewijskracht is LAAG. Langere termijn (zes tot twaalf weken): geen afwaardering noodzakelijk (effectschatting overlapt niet met MCID); de bewijskracht is HOOG.
2. Behandelrespons. Korte termijn (twee tot zes weken behandeling): de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB en met 1 niveau vanwege mogelijke publicatiebias; geen afwaardering nodig voor imprecisie (effectschatter overlapt niet met MCID bij RR=1,25 of NNT=10); de bewijskracht is LAAG. Langere termijn (zes tot twaalf weken): bewijskracht met betrekking tot diclofenac is met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (effectschatter overlapt met MCID bij RR=1,25 en NNT=10), en bewijskracht met betrekking tot ketoprofen is met 1 niveau verlaagd vanwege inconsistentie (grote en onverklaarbare heterogeniteit in resultaten tussen de individuele RCT’s); de bewijskracht is REDELIJK.
3. Lokale bijwerkingen. Diclofenac: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege inconsistentie (grote en onverklaarbare heterogeniteit in resultaten tussen de individuele RCT’s); de bewijskracht is REDELIJK. Ketoprofen: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (effectschatter overlapt met MCID bij RR=1,25); de bewijskracht is REDELIJK.
4. Systemische bijwerkingen. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (minder dan de helft van de RCT’s rapporteert deze uitkomstmaat, rapportage is inconsistent) en 1 niveau vanwege imprecisie (effectschatter overlapt met MCID bij RR=1,25); de bewijskracht is LAAG.
5. Ernstige bijwerkingen. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (slechts een derde deel van de RCT’s rapporteert deze uitkomstmaat) en 2 niveaus vanwege ernstige imprecisie (zeer gering aantal events); de bewijskracht is ZEER LAAG.

Vergelijking-2: Dermale NSAID’s in vergelijking met orale NSAID’s

6. Gewrichtspijn. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (pooling nauwelijks verantwoord, grote klinische heterogeniteit in combinatie met gering aantal studies) en 1 niveau vanwege inconsistentie (grote en onverklaarbare heterogeniteit in resultaten tussen de individuele RCT’s); de bewijskracht is LAAG.
7. Behandelrespons. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (pooling nauwelijks verantwoord, grote klinische heterogeniteit in combinatie met gering aantal studies); de bewijskracht is REDELIJK.
8. Lokale bijwerkingen. De bewijskracht is verlaagd met 1 niveau vanwege inconsistentie (grote en onverklaarbare heterogeniteit in resultaten tussen de individuele RCT’s), en met 1 niveau vanwege imprecisie (pooling nauwelijks verantwoord, grote klinische heterogeniteit in combinatie met gering aantal studies); de bewijskracht is LAAG.
9. Systemische bijwerkingen. Gastrointestinale bijwerkingen: de bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege ernstige imprecisie (pooling nauwelijks verantwoord, grote klinische heterogeniteit in combinatie met gering aantal studies; effectschatters overlappen met MCID); de bewijskracht is LAAG. Andere systemische bijwerkingen: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (enige RCT betreft de niet in Nederland geregistreerde NSAID loxoprofen) en 2 niveaus vanwege ernstige imprecisie (uitkomstmaat wordt in slechts een RCT gerapporteerd); de bewijskracht is ZEER LAAG.
10. Ernstige bijwerkingen. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (slechts enkele RCT’s rapporteren deze uitkomstmaat) en 2 niveaus vanwege ernstige imprecisie (zeer gering aantal events); de bewijskracht is ZEER LAAG.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

1. Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van orale behandeling met paracetamol in vergelijking met placebo bij volwassen patiënten met klachten als gevolg van artrose aan heup of knie?
2. Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van orale behandeling met NSAID’s in vergelijking met placebo bij volwassen patiënten met klachten als gevolg van artrose aan heup of knie?
3. Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van orale behandeling met antidepressiva (tricyclische antidepressiva, specifieke serotonine-heropnameremmers en serotonine-noradrenaline-heropnameremmers) in vergelijking met placebo bij volwassen patiënten met klachten als gevolg van artrose aan heup of knie?
4. Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van behandeling met dermale NSAID’s in vergelijking met orale NSAID’s of placebo bij volwassen patiënten met klachten als gevolg van artrose aan de knie?

Tramadol is buiten beschouwing gelaten, omdat de werkgroep geen nieuwe evidence verwachtte die aanleiding zou kunnen zijn om het beleid ten aanzien van opiaten bij artrose aan heup of knie te wijzigen. Behandeling van heupartrose met dermale NSAID’s lijkt vanwege het dieperliggende gewricht weinig zinvol (alhoewel trials ontbreken), en daarom is de literatuuranalyse voor dermale NSAID’s beperkt tot behandeling van klachten als gevolg van knieartrose.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte patiëntgerapporteerd gewrichtspijn (NRS, VAS; pijnsubschaal van WOMAC, KOOS, HOOS) en patiëntgerapporteerd fysiek functioneren (beperkingen bij het uitvoeren van algemeen dagelijkse activiteiten; relevante subschalen van IKS, WOMAC kneescore, WOMAC hip score, KOOS, HOOS, Oxford Knee Score, en Oxford Hip Score) cruciale uitkomstmaten. Percentage responders (op basis van patiënt gerapporteerde uitkomstmaten) werd benoemd als een belangrijke uitkomstmaat. Responderanalyses worden bij voorkeur uitgevoerd op basis van de OMERACT-OARSI set van responder criteria (Pham 2003) die zijn gebaseerd op veranderingen in pijn, fysiek functioneren en algemene verbetering (patient’s global assessment). De volgende uitkomstmaten werden eveneens als belangrijk benoemd: patiëntgerapporteerde gewrichtsstijfheid, kwaliteit van leven (QoL), patiënttevredenheid, participatie (betaald werk, sport, vrijetijdsbesteding), adverse events (bijwerkingen en complicaties), therapietrouw (compliantie; withdrawal from trial), tijd tot chirurgische interventie (elke vorm van chirurgie gerelateerd aan de klachten als gevolg van artrose), kosten (kosteneffectiviteit; ook lange termijn (vijf jaar)), en zorggebruik.

Klinische relevantie en grenzen voor klinische besluitvorming

Op basis van een analyse van de minimaal klinisch relevante verschillen (zie module 'Oefentherapie bij heup- of knieartrose') heeft de werkgroep besloten een MCID (minimal clinically important difference) te hanteren van 0,37 SD (standaarddeviaties) voor gewrichtspijn en fysiek functioneren, overeenkomend met 7 tot 8 punten op een 0-100 meetschaal. Voor de overige uitkomstmaten werden de door de internationale GRADE working group voorgestelde default grenzen gehanteerd voor klinische relevantie: een verschil in relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren (Methode)

Bij aanvang van de richtlijnontwikkeling is een oriënterende zoekactie uitgevoerd naar systematische reviews en richtlijnen met betrekking tot conservatieve behandeling van artrose aan heup of knie (zie werkwijze onder het tabblad verantwoording). Deze oriënterende zoekactie leverde een valide richtlijn op van The National Institute for Health and Care Excellence (NICE 2014). In de voorbereidingsfase kwam de herziene NHG-Standaard Niet-traumatische knieklachten (NHG 2016) beschikbaar. De NHG-standaard Niet-traumatische knieklachten (NHG 2016) beperkt zich tot artrose van de knie terwijl in de NICE-richtlijn Osteoarthritis (NICE 2014) verschillende vormen van artrose worden besproken, waaronder ook artrose van de heup. Deze richtlijnen zijn gekozen als uitgangspunt, en de literatuuranalyses zijn gebaseerd op zoekacties die aansluiten op genoemde richtlijnen. Opiaten zijn buiten beschouwing gelaten, omdat de werkgroep geen nieuwe evidence verwachtte die aanleiding zou kunnen zijn om het beleid ten aanzien van opiaten bij artrose aan heup of knie te wijzigen.

Vanwege de twee patiëntgroepen, patiënten met knieartrose en patiënten met heupartrose, het grote aantal behandelopties en nog groter aantal mogelijke vergelijkingen, heeft de werkgroep besloten om twee specifieke vergelijkingen voor een uitgebreide literatuuranalyse te prioriteren (vanwege het belang van recente onderzoeksresultaten), en de overige relevante behandelopties/ vergelijkingen te analyseren op basis van de meest recente relevante en valide systematische review(s). Bij de geprioriteerde vergelijkingen zijn ook aanvullende RCT’s meegenomen in de literatuuranalyse (evidence synthese). De geprioriteerde behandelopties/ vergelijkingen zijn (i) antidepressiva (tricyclische antidepressiva, specifieke serotonine-heropnameremmers en serotonine-noradrenaline-heropnameremmers) versus placebo bij artrose aan knie of heup (zoekvraag-3), en (ii) dermale NSAID’s versus orale NSAID’s of placebo bij artrose aan de knie (zoekvraag-4).

Zoekvraag-1 gecombineerd met zoekvraag-2 (paracetamol en NSAID’s in vergelijking met placebo) bij knie- of heupartrose. De zoekactie uitgevoerd op 11 augustus 2017 leverde 290 treffers op. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 11 (mogelijke) systematische reviews voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 10 studies uitgesloten (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 1 systematische review definitief geselecteerd (da Costa 2017).

Zoekvraag-3 orale antidepressiva in vergelijking met placebo bij knie- of heupartrose.

De zoekactie uitgevoerd op 2 november 2017 leverde 93 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: RCT’s; interventiegroep ontving antidepressiva als pijnbestrijding; de controlegroep ontving een placebo. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie negen studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens zes studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en drie studies definitief geselecteerd (Wang 2015, 2017; Abou-Raya 2012). De geselecteerde studies betreffen knieartrose, er werden geen relevante studies gevonden voor heupartrose.

Zoekvraag-4 dermale NSAID’s in vergelijking met orale NSAID’s of placebo bij knieartrose. Voor de vergelijking met betrekking tot dermale NSAID’s bij knieartrose leverde de zoekactie uitgevoerd op 2 november 2017 een recente Cochrane SR op van zeer goede kwaliteit (Derry 2016) die de literatuur dekt tot februari 2016. Analyse van het zoekresultaat vanaf februari 2016 leverde 40 hits op. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 7 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 3 studies uitgesloten (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 4 studies (RCT’s) definitief geselecteerd (Derry 2016; Mu 2016; Wadsworth 2016; Yataba 2017).