Intra-articulaire (IA) injecties met corticosteroïden bij patiënten met artrose horen al een geruime tijd tot het behandelingsarsenaal van de arts. Recent zijn intra-articulaire injecties met bloedplaatjes (autoloog bloedplaatjes rijk plasma) geïntroduceerd met een toename van deze therapie bij artrose als gevolg. De bewijskracht voor zowel de positieve als negatieve effecten (bijwerkingen) van deze IA therapieën is echter onduidelijk. Voor de behandeling met intra-articulaire injecties met hyaluronzuur heeft de NOV recentelijk een standpunt ingenomen (NOV 2013). Men kwam hierin tot de conclusie dat op basis van de stand van de wetenschap tot augustus 2013 voor hyaluronzuur injecties in het kniegewricht geen tot een beperkt positief effect kon worden aangetoond op vermindering van klachten bij de behandeling van artrose van de knie, en het effect op de lange termijn onbekend is. Daarnaast waren hyaluronzuur injecties in het kniegewricht bij artrose tot dan toe nog niet kosteneffectief gebleken. Op basis van het bovenstaande werden intraarticulaire hyaluronzuurinjecties niet aanbevolen als standaard primaire behandeling van artrose van de knie. Vanwege dit recente standpunt zal de waarde van hyaluronzuurinjecties bij behandeling van artrose aan heup of knie pas bij een volgende herziening van de richtlijnmodule opnieuw worden beoordeeld.

deelvraag 1: corticosteroïdinjecties in de knie

deelvraag-2: corticosteroïdinjecties in de heup

deelvraag 3: bloedplaatjes (PRP) injecties in de knie

deelvraag 4: bloedplaatjes (PRP) injecties in de heup

deelvraag 1: corticosteroïdinjecties in de knie

Beschrijving studies

De systematische literatuuranalyse van Jüni (2015) is van goede kwaliteit (zie Risk-of-biastabellen). Jüni (2015) voerde een search uit tot 3 februari 2015 en includeerde 27 studies (26 studies voor de hoofduitkomstmaten pijn en fysiek functioneren, één studie rapporteerde alleen veiligheidsdata van de injectie). Minstens 75% van de patiënten in de geïncludeerde studies moest klinisch of radiologisch bewezen artrose hebben (om te differentiëren tussen reumatoïde artritis en artrose). De risk of bias van de studies was over het algemeen hoog of onduidelijk (geen adequate beschrijving van randomisatie en/of blindering, of het niet volgen van een intention-to-treat analyse). In tien studies werd een add-on therapie toegepast: zowel in de interventie als de controlegroep werd naast corticosteroïdinjecties of placebo/geen injecties een extra elektrotherapie, oefentherapie of intra-articulaire injectie met hylan GF-20 toegepast. Deze studies zijn in een sensitiviteitsanalyse geëxcludeerd. Twee studies waren cross-over studies met een wash-out periode van respectievelijk één en acht weken.

Resultaten

Gewrichtspijn (cruciale uitkomstmaat)

Vier tot zes weken na de injectie (hoofdanalyse; 26 studies):

Figuur 1

Extra sensitiviteitsanalyse door exclusie van add-on studies (zie Beschrijving studies): na het excluderen van tien studies was het gestandaardiseerde gemiddelde verschil (SMD, standardized mean difference) -0,54 (95%BI van -0,80 tot -0,28; 16 studies gepoold), met een I² van 67% (heterogeniteit tussen de studies matig-hoog), in het voordeel van de corticosteroïdinjectie (statistische significant).

Een tot twee weken na de injectie (16 studies): het gepoold effect was SMD -0,48 (95%BI van -0,70 tot -0,27) in het voordeel van de corticosteroïdinjectie (statistisch significant), met een I² van 63% (heterogeniteit tussen de studies matig-hoog).

Zes maanden na de injectie (7 studies):

Zeven studies rapporteerden pijnuitkomsten na zes maanden: SMD -0,07 (95%BI van -0,25 tot 0,11) in het voordeel van de corticosteroïdinjectie (niet statistisch significant), met een I² van 0% (heterogeniteit tussen de studies laag).

In de Cochrane review (Jüni 2015) zijn ook uitkomsten te raadplegen drie maanden na de interventies, en de uitkomsten suggereren een trend in het afnemen van het effect over de tijd.

Fysiek functioneren (cruciale uitkomstmaat)

Vier tot zes weken na de injectie (15 studies):

Figuur 2

Extra sensitiviteitsanalyse door exclusie van add-on studies (zie Beschrijving studies): na het excluderen van zeven studies was SMD -0,58 (95%BI van -0,99 tot -0,17; 8 studies gepoold), met een I² van 76% (heterogeniteit tussen de studies hoog), in het voordeel van de corticosteroïdinjectie (statistisch significant).

Zes maanden na de injectie: vier studies rapporteerden uitkomsten voor fysiek functioneren na zes maanden: SMD 0,06 (95%BI van -0,16 tot 0,28) in het voordeel van de controlegroep (niet statistisch significant), met een I² van 0% (heterogeniteit tussen de studies laag).

Kwaliteit van leven (belangrijke uitkomstmaat)

Figuur 3

Twee studies rapporteerden kwaliteit van leven, en laten geen verschil zien tussen de groepen. Er werd geen aparte sensitiviteitsanalyse gedaan, bij exclusie van add-on studies (zie Beschrijving studies) zou alleen de studie van Gaffney (1995) resteren.

Adverse events (bijwerkingen, complicaties; belangrijke uitkomstmaat)

Dit werd gedefinieerd als: het aantal participanten die adverse events (elk soort) ondervonden.

Figuur 4

Het verschil tussen de groepen was niet statistisch significant.

Er werd geen aparte sensitiviteitsanalyse gedaan, bij exclusie van add-on studies (zie Beschrijving studies) zou alleen de studie van Wright (1960) resteren.

Aantal participanten die zich terug hebben getrokken uit de studie vanwege adverse events:

Figuur 5

Er werd geen aparte sensitiviteitsanalyse gedaan, beide studies zijn add-on studies.

Ernstige adverse events

Dit werd gedefinieerd als gebeurtenissen die het resultaat zijn van ziekenhuisopnames, verlengde duur van ziekenhuisopname, ernstige invaliditeit, verworven abnormaliteit, geboortedefect, levensbedreigende gebeurtenissen of dood.

Figuur 6

Er werd geen aparte sensitiviteitsanalyse gedaan, bij exclusie van add-on studies (zie Beschrijving studies) zou alleen de studie van Lyons (2005) resteren.

Overige uitkomstmaten (belangrijke uitkomstmaten)

Overige uitkomstmaten (zie Relevante uitkomstmaten onder Zoeken en selecteren) zoals responderanalyses, gewrichtsstijfheid, tijd tot chirurgische interventie, en kosten werden niet als uitkomstmaat beschreven in de systematische review van Jüni (2015).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht is bepaald per uitkomstmaat en is in alle gevallen gebaseerd op resultaten uit gerandomiseerd onderzoek en start derhalve hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat gewrichtspijn is met twee niveaus verlaagd naar lage bewijskracht vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (hoge risk of bias: onduidelijkheid over randomisatie, allocatie en blindering in bijna alle studies) en inconsistentie (hoge statistische heterogeniteit, de richting van effect is niet eenduidig). De bewijskracht voor de uitkomstmaat fysiek functioneren is met twee niveaus verlaagd naar lage bewijskracht vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (hoge risk of bias: onduidelijkheid over randomisatie, allocatie en blindering in bijna alle studies) en inconsistentie (hoge statistische heterogeniteit, de richting van effect is niet eenduidig). De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met twee niveaus verlaagd naar lage bewijskracht vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (hoge risk of bias: onduidelijkheid over randomisatie, allocatie en blindering) en het te geringe aantal patiënten (onvoldoende statistische power; imprecisie). De bewijskracht voor de uitkomstmaten adverse events en ernstige adverse events is met drie niveaus verlaagd naar zeer lage bewijskracht vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (hoge risk of bias); inconsistentie (de richting van effect is niet eenduidig) en het te geringe aantal patiënten (imprecisie gezien lage event rate). De bewijskracht voor de uitkomstmaat withdrawal from trial is met drie niveaus verlaagd naar zeer lage bewijskracht vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (hoge risk of bias: onduidelijkheid over allocatie en blindering) en het te geringe aantal patiënten (ernstige imprecisie gezien zeer lage event rate, twee niveaus verlaagd).

deelvraag-2: corticosteroïdinjecties in de heup

Beschrijving studies

De SR van McCabe is van goede kwaliteit (zie risk-of-biastabellen). In McCabe (2016) werd in zes databases gezocht naar relevante artikelen tot mei 2015. Vervolgens werden er vijf RCT’s geïncludeerd met patiënten met heupartrose (in totaal 346 patiënten). De meerderheid van de patiënten in de studie-populaties was in afwachting van een heupoperatie, wat suggereert dat de patiënten in deze studies ernstige heupartrose-klachten ondervonden. . Alle RCT’s vergeleken corticosteroïd-injecties (onder geleide van fluoroscopie of echo) met een placebo injectie (fysiologisch zout in vier studies; Mepivacaïne in één studie). De studies hadden een korte follow-up: 3-4 weken (Flanagan 1988; Kullenberg 2004; alle controle-patiënten stopten na drie weken vanwege het uitblijven van een effect), 8 weken (Atchia 2011; Lambert 2007) en 12 weken (Qvistgaard 2006). De uitkomstmaat gewrichtspijn werd gerapporteerd op een VAS-pijnschaal tijdens lopen en in rust (Kullenberg 2004; Qvistgaard 2006), WOMAC pijnschaal, of numerieke pijnschaal (Atchia 2011; Lambert 2007). De behandelrespons werd in twee studies (Atchia 2011; Lambert 2007) bepaald 8 weken na injectie op basis van de OARSI responder criteria, een samengestelde maat voor pijn, fysiek functioneren en global assesment. De studies geven slechts een kwalitatieve beschrijving van adverse events (bijwerkingen en complicaties). In de studie van Flanagan (1998) kregen patiënten die ernstige pijn hadden voorrang op inclusie in de studie; in de studie van Lambert (2007) werd aan de patiënten in de controlegroep gevraagd om een constante dosis NSAID’s te gebruiken gedurende de studie.

Resultaten

Gewrichtspijn (cruciale uitkomstmaat)

Forest plot van gemiddelde pijnverandering na injecties, random effect model (studieomvang respectievelijk 80, 52 en 101 patiënten, met respectievelijk 40, 31 en 32 patiënten die corticosteroïdinjecties ontvingen) .

Figuur 7

Omdat de follow-up duur varieert, is er geen gepoold resultaat weergegeven. De resultaten suggereren dat het effect van de corticosteroïdinjectie afneemt in de tijd (groter effect bij een kortere follow-up) maar enige voorzichtigheid is op zijn plaats omdat Lambert (2007) en Kullenberg (2004) geen standaarddeviaties rapporteerden en deze derhalve moesten worden geïmputeerd.

In de studie van Flanagan (1998) werd in de corticosteroïd groep door 9 van de 12 (75%) en in de controlegroep door 14 van de 24 (58%) patiënten pijnverbetering gerapporteerd (niet verder gespecificeerd). Atchia (2011) rapporteerde niet de gemiddelde pijnverandering op een continue schaal in de interventie- en controlegroep.

OMERACT-OARSI-responder criteria na 8 weken.

Twee studies rapporteerden de kans op een adequate behandelrespons op basis van de OMERACT OARSI responder criteria.

Forest plot van de kans op een adequate behandelrespons op basis van de OARSI responder criteria 8 weken na de injectie. IASI: intra-articular steroid injection.

Figuur 8

Beide studies hebben betrekking op patiënten met chronische artrose klachten: Lambert (2007) includeerde patiënten met symptomen van artrose gedurende > 6 maanden en Atchia (2011) patiënten die op de wachtlijst stonden voor een heupoperatie. De studie van Atchia (2011) laat een risk ratio (RR) van 3,50 zien (niet statistisch significant), de studie van Lambert een risk ratio van 3,73 (statistisch significant), en na pooling bedraagt de gemiddelde risk ratio, RR 3,7 (95%BI van 1,7 tot 7,9), statistisch significant in het voordeel van corticosteroïdinjectie.

Fysiek functioneren (cruciale uitkomstmaat)

Effect op functioneren werd in de geïncludeerde studies op verschillende momenten en met verschillende meetinstrumenten gemeten. McCabe (2016) rapporteerde geen specifieke uitkomsten (getallen) voor deze uitkomstmaat, en daarom zijn de originele publicaties geraadpleegd.

Tabel 1

Adverse events (bijwerkingen, complicaties; belangrijke uitkomstmaat)

De uitkomstmaat complicaties en bijwerkingen werd alleen kwalitatief gerapporteerd. De studie van Qvistgaard (2006) beschreef dat 3 van de 101 patiënten pijn ervaarden bij de injectie, maar er werd niet gespecificeerd welke patiëntengroep dit betrof. Vier studies rapporteerden dat de injectie procedure goed getolereerd werd. De studie van Lambert (2007) rapporteerde dat 52% van de patiënten in de placebogroep tenminste een adverse event had binnen twee maanden na injectie, in vergelijking met 51% van de patiënten in de corticosteroïdgroep. Adverse events werden hierbij gedefinieerd als ‘alles dat door de patiënt als anders of ongewoon wordt gerapporteerd’. Lambert (2007) geeft aan dat dat de meeste adverse events mild waren en/of niet gerelateerd aan de behandeling (kwantificering ontbreekt). Eén patiënt in de corticosteroïdgroep kreeg een DVT (diepe veneuze trombose) drie maanden na de injectie. Geen van de deelnemers trok zich terug uit de trial vanwege adverse events.

Overige uitkomstmaten (belangrijke uitkomstmaten)

Overige uitkomstmaten (zie Relevante uitkomstmaten onder Zoeken en selecteren) zoals gewrichtsstijfheid, kwaliteit van leven, withdrawal from trial, tijd tot chirurgische interventie, en kosten werden niet als uitkomstmaat gerapporteerd in de systematische review van McCabe (2016).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht is in alle gevallen gebaseerd op resultaten uit gerandomiseerd onderzoek en start derhalve hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat gewrichtspijn is met twee niveaus verlaagd naar laag vanwege ernstige imprecisie (een enkele kleine studie per follow-up-duur). De bewijskracht voor de uitkomstmaat fysiek functioneren is met een niveau verlaagd naar redelijk vanwege het geringe aantal patiënten (imprecisie). De bewijskracht voor behandelrespons (op basis van OMERACT OARSI responder criteria) is met twee niveaus verlaagd naar laag vanwege ernstige imprecisie (gering aantal patiënten). De bewijskracht voor de uitkomstmaat (ernstige) adverse events werd verlaagd met drie niveaus naar zeer laag, vanwege een hoge risk of bias (onduidelijke en onvolledige rapportage; verlaging met twee niveaus) en (ernstige) imprecisie (onvoldoende studieomvang, zeker voor ernstige adverse events; verlaging met een tot twee niveaus).

deelvraag 3: bloedplaatjes (PRP) injecties in de knie

Beschrijving studies

De SR van Kanchanatawan (2016) is van goede kwaliteit (zie Risk-of-biastabellen) en vergelijkt intra-articulaire PRP injecties met injecties van hyaluronzuur en placebo-injecties. In totaal worden negen RCT’s geïncludeerd waarvan twee RCT’s een vergelijking van PRP met placebo bevatten (Patel 2013; Rayegani 2014). Deze laatstgenoemde RCT’s en de aanvullende recente RCT van Smith (2016) voldoen aan de selectiecriteria en zijn opgenomen in de huidige literatuuranalyse. De RCT’s zijn uitgevoerd in India (Patel 2013), Iran (Rayegani 2014) en de Verenigde Staten (Smith 2016).

Kanchanatawan (2016) beoordeelde de studiekwaliteit (risk of bias) op zes domeinen (randomisatie, blindering van groepstoekenning, blindering van deelnemers/ zorgverleners en uitkomstbeoordelaars, incomplete data, selectieve rapportage, en ‘andere vormen van bias’). Rayegani (2014) is van lage kwaliteit (hoog risico op bias) met name door het ontbreken van adequate blindering van de groepstoekenning, en ontbreken van blindering van patiënt en zorgverlener. De RCT van Patel (2013) is van redelijke kwaliteit (matig risico op bias), er is wel sprake van adequate blindering, maar drie patiënten worden na randomisatie geëxcludeerd en een intention-to-treat analyse ontbreekt. De RCT van Smith (2016) is van hoge kwaliteit (laag risico op bias; zie Risk-of-biastabellen). De studieomvang varieert tussen 30 en 78 patiënten, met 15 tot 31 patiënten per studie-arm. In de RCT van Smith (2016) is er sprake van onbalans in de groepstoekenning waarschijnlijk veroorzaakt door de geringe studieomvang met slechts 15 patiënten per studie-arm: patiënten in de placebogroep zijn gemiddeld jonger en hebben minder overgewicht, maar de WOMAC (sub)scores komen wel overeen op baseline. Dit laatste is niet het geval in de RCT’s van Patel (2013) en Rayegani (2014), in deze studies is er ernstige onbalans tussen interventie- en controlegroepen, met aanzienlijke lagere (betere) WOMAC (sub)scores in de controlegroepen op baseline (zie evidence-tabellen). Deze onbalans tussen interventie- en controlegroepen wordt niet verklaard en verlaagt het vertrouwen in de methodologische kwaliteit van genoemde RCT’s.

Van de drie geïncludeerde studies vergeleken twee studies (Patel 2013; Smith 2016) leukocyten-arm PRP (leukocyte poor PRP, LP-PRP) injecties met placebo injecties, en een studie (Rayegani 2014) vergeleek leukocyten-rijk PRP (leukocyte rich PRP, LR-PRP) injecties met placebo. PRP wordt in verschillende concentraties gebruikt, en aantal en frequentie van de injecties varieert. De concentratie bloedplaatjes bedraagt 310.140 per ml bloed in de RCT van Patel (2013), en > 150.000 bloedplaatjes per ml bloed in de overige twee RCT’s (Rayegani 2014; Smith 2016). Het aantal injecties varieert tussen 2 injecties met een tussenpoze van 3-4 weken (Patel 2013; Rayegani 2014), en 3 injecties met tussenpozen van een week (Smith 2016). Smith (2016) gebruikt, in tegenstelling tot Patel (2013) en Rayegani (2014), geen anticoagulans bij de bereiding van PRP.

Kanchanatawan (2016) analyseert de WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index; Likert Scale version) totaalscore en subscores (gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid en fysiek functioneren; patiënt gerapporteerde uitkomstscores) zes maanden na de injecties. Een lagere score geeft betere gezondheidsuitkomsten op de domeinen aan. Daarnaast worden adverse events geanalyseerd, waarbij adverse events breed zijn gedefinieerd als negatieve gebeurtenissen zoals pijn gerelateerd aan de injectie.

Resultaten

Gewrichtspijn (cruciale uitkomstmaat)

WOMAC subscore pijn (score tussen 0 tot 20) 6 maanden post-injectie:

Figuur 9

Pooling van alle drie de studies is onverantwoord vanwege onacceptabel grote statistische heterogeniteit (I² 83%). Deze heterogeniteit wordt mogelijk verklaard door verschillen tussen de PRP-preparaten, leukocyten-arm PRP (Patel 2013; Smith 2016) en leukocyten-rijk PRP (Rayegani 2014), maar harde conclusies zijn niet mogelijk door het kleine aantal studies. Interpretatie van de resultaten wordt ook bemoeilijkt door onbalans tussen interventie- en controlegroepen op baseline (zie eerder in de tekst onder Beschrijving studies). In Patel (2013) en Rayegani (2014) zijn de WOMAC (sub)scores op baseline aanzienlijke lager in de controlegroep dan in de interventiegroep: patiënten in de controlegroepen hebben voorafgaand aan de behandeling beduidend minder klachten dan de patiënten in de interventiegroepen. Als in de meta-analyses zou zijn gecorrigeerd voor verschillen in baseline scores dan zou dit het verschil tussen PRP en placebo hebben doen toenemen. Opmerkelijk is ook dat in Patel (2013) sprake is van een statistisch significante toename van pijn in de placebogroep, terwijl gewoonlijk een afname van pijn wordt gevonden in placebogroepen van geblindeerde studies naar intra-articulaire injecties bij personen met artrose (placebo-effect; Zhang 2008). Patel (2013) rapporteert ook de effecten op kortere termijn en constateert een grotere effectiviteit van PRP in het verminderen van pijn zes weken en drie maanden na injectie. Smith (2016) analyseert meerdere tijdpunten vanaf een week tot twaalf maanden na PRP-injectie, en vindt pijnreductie vanaf een week na injectie, en maximale pijnreductie na drie maanden, die aanhoudt tot het laatste meetmoment van twaalf maanden. Samenvattend zijn er aanwijzingen dat (leukocyten-arm) PRP-injecties in de knie mogelijk de pijn als gevolg van artrose aan de knie aanzienlijk (statistisch significant, en klinisch en patiënt relevant) kunnen verminderen, ook op de langere termijn. Een uitspraak over de effectiviteit van leukocyten-rijk PRP is niet mogelijk.

Fysiek functioneren (cruciale uitkomstmaat)

WOMAC-subscore fysiek functioneren (score tussen 0 tot 68) 6 maanden post-injectie:

Figuur 10

Een vergelijkbaar beeld ontstaat bij de analyse van de effecten van PRP injecties op fysiek functioneren, ook hier is pooling van alle drie de studies niet verantwoord vanwege onacceptabel grote statistische heterogeniteit (I² 93%), en lijkt er sprake van een aanzienlijke (klinisch en patiënt relevante) verbetering van fysiek functioneren na injectie van leukocytenarm PRP, gemeten zes maanden na behandeling (zie bovenstaande forest plot), maar ook op kortere en langere termijn (Patel 2013; Smith 2016). Samenvattend zijn er aanwijzingen dat (leukocytenarm) PRP-injecties in de knie mogelijk fysiek functioneren aanzienlijk (statistisch significant, en klinisch en patiënt relevant) kunnen verbeteren, ook op de langere termijn. Een uitspraak over de effectiviteit van leukocytenrijk PRP is niet mogelijk.

Adverse events (bijwerkingen, complicaties; belangrijke uitkomstmaat)

De definities die de drie studies hanteren voor adverse events zijn breed en onduidelijk, en de wijze waarop adverse events worden vastgesteld en beoordeeld wordt niet beschreven. Patel (2013) rapporteert adverse events ‘voor zo ver gerelateerd aan de behandeling’ bij elf patiënten (44% van totaal) in de PRP-groep en bij geen enkele patiënt in de controlegroep. De adverse events waren flauwvallen, duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid, maagslijmvliesontsteking (gastritis), zweten, en tachycardie. De adverse events waren overwegend injectie-gerelateerd. Drie patiënten (12%) meldde pijn en stijfheid gedurende twee dagen volgend op de PRP-injectie. Smith (2016) is een haalbaarheidsstudie uitgevoerd op last van de FDA (US Food and Drug Administration) primair om inzicht te krijgen in de veiligheid van (leukocytenarm) PRP bij behandeling van knieartrose. Er worden geen klinische adverse events (ziekten, klinische tekenen en symptomen gerelateerd aan de behandeling) geconstateerd in interventie- of controlegroep. Rayegani (2014) definieert adverse events niet als uitkomstmaat en geeft geen inzicht in de veiligheid van de behandeling. Samenvattend zijn er aanwijzingen dat (leukocytenarm) PRP-injecties in de knie mogelijk (milde, korte termijn) adverse events kunnen veroorzaken. Een uitspraak over minder frequente (ernstige) adverse events is niet mogelijk vanwege de geringe omvang van de studies. Ook is geen uitspraak mogelijk over eventuele adverse events bij gebruik van leukocytenrijk PRP.

Overige uitkomstmaten (belangrijke uitkomstmaten)

WOMAC-subscore gewrichtsstijfheid (score tussen 0 tot 8) 6 maanden post-injectie:

Figuur 11

De drie RCT’s laten een verbetering in gewrichtsstijfheid zien na behandeling met PRP in vergelijking met placebo, bij twee RCT’s (Smith 2016; Rayegani 2014) is sprake van een statistisch significant verschil. Na pooling is het gemiddelde verschil MD 1,51 (95%BI tussen 0,42 en 2,61), statistisch significant en klinisch (patiënt) relevant in het voordeel van injectie met PRP. Interpretatie van de resultaten wordt bemoeilijkt door onbalans tussen interventie- en controlegroepen op baseline (zie eerder in de tekst, en onder Beschrijving studies). Samenvattend zijn er aanwijzingen dat PRP-injecties in de knie mogelijk de gewrichtsstijfheid als gevolg van artrose aan de knie aanzienlijk (statistisch significant, en klinisch en patiënt relevant) kunnen verminderen, ook op de langere termijn.

WOMAC-totaalscore (score tussen 0-96) 6 maanden post-injectie:

Figuur 12

De WOMAC-totaal score is opgebouwd uit de subscores voor gewrichtspijn (0 tot 20 punten), fysiek functioneren (0 tot 68 punten), en gewrichtsstijfheid (0 tot 8) punten, en een analyse van de effecten van PRP op de totaal score geeft dan ook een beeld dat vergelijkbaar is met de analyse van gewrichtspijn en fysiek functioneren. Pooling van alle drie de studies is niet verantwoord vanwege onacceptabel grote statistische heterogeniteit (I² 94%), en er lijkt sprake van een aanzienlijke (klinisch en patiënt relevante) verbetering van de WOMAC-totaal score na injectie van leukocytenarm PRP, gemeten zes maanden na behandeling (zie bovenstaande forest plot), maar ook op kortere en langere termijn (Patel 2013; Smith 2016). Samenvattend zijn er aanwijzingen dat (leukocytenarm) PRP-injecties in de knie mogelijk de klachten als gevolg van artrose aanzienlijk (statistisch significant, en klinisch en patiënt relevant) kunnen verminderen (resulterend in lagere WOMAC-totaal scores), ook op de langere termijn. Een uitspraak over de effectiviteit van leukocyten-rijk PRP is niet mogelijk.

Overige uitkomstmaten (zie Relevante uitkomstmaten onder Zoeken en selecteren) zoals kwaliteit van leven, withdrawal from trial, tijd tot chirurgische interventie, en kosten werden niet als uitkomstmaat gerapporteerd in de systematische review van Kanchanatawan (2016).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht is in alle gevallen gebaseerd op resultaten uit gerandomiseerd onderzoek en start derhalve hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaten gewrichtspijn en fysiek functioneren bij behandeling met leukocyten-arm PRP is met twee niveaus verlaagd naar laag vanwege risk of bias (met name onbalans tussen interventie- en controlegroep op baseline; een niveau verlaagd), en imprecisie (onvoldoende studieomvang; een niveau verlaagd). De bewijskracht voor de uitkomstmaten gewrichtspijn en fysiek functioneren bij behandeling met leukocyten-rijk PRP is verder verlaagd naar zeer laag vanwege ernstige risk of bias (niet gemaskeerde groepstoekenning, onbalans tussen interventie- en controlegroep op baseline; twee niveaus verlaagd), en imprecisie (enkele studie van onvoldoende studieomvang; twee niveaus verlaagd). De bewijskracht voor de uitkomstmaat (ernstige) adverse events werd verlaagd naar zeer laag, vanwege een hoge risk of bias (onduidelijke definitie en rapportage; verlaging met twee niveaus), inconsistentie (tegenstrijdige resultaten tussen individuele studies; verlaging met een niveau) en (ernstige) imprecisie (onvoldoende studieomvang, zeker voor ernstige adverse events; verlaging met een tot twee niveaus). De bewijskracht voor de uitkomstmaat gewrichtsstijfheid is met twee niveaus verlaagd naar laag vanwege risk of bias (met name onbalans tussen interventie- en controlegroep op baseline; een niveau verlaagd), en imprecisie (onvoldoende studieomvang; een niveau verlaagd).

deelvraag 4: bloedplaatjes (PRP) injecties in de heup

Beschrijving studies

Er werden geen relevante studies gevonden naar de waarde van PRP-injecties ter vermindering van klachten bij patiënten met artrose aan de heup.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

1. Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van intra-articulaire corticosteroïd-injecties in vergelijking met geen behandeling of placebo bij volwassen patiënten met klachten als gevolg van artrose aan de knie?
2. Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van intra-articulaire corticosteroïd-injecties in vergelijking met geen behandeling of placebo bij volwassen patiënten met klachten als gevolg van artrose aan de heup?
3. Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van intra-articulaire platelet-injecties in vergelijking met geen behandeling of placebo bij volwassen patiënten met klachten als gevolg van artrose aan de knie?
4. Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van intra-articulaire platelet-injecties in vergelijking met geen behandeling of placebo bij volwassen patiënten met klachten als gevolg van artrose aan de heup?

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte patiënt-gerapporteerde gewrichtspijn (NRS, VAS; pijnsubschaal van WOMAC, KOOS, HOOS) en patiëntgerapporteerd fysiek functioneren (beperkingen bij het uitvoeren van algemeen dagelijkse activiteiten; relevante subschalen van IKS, WOMAC kneescore, WOMAC hip score, KOOS, HOOS, Oxford Knee Score, en Oxford Hip Score) cruciale uitkomstmaten. Percentage responders (op basis van patiënt gerapporteerde uitkomstmaten) werd benoemd als een belangrijke uitkomstmaat. Responderanalyses worden bij voorkeur uitgevoerd op basis van de OMERACT-OARSI set van responder criteria (Pham 2003) die zijn gebaseerd op veranderingen in pijn, fysiek functioneren en algemene verbetering (patient’s global assessment). De volgende uitkomstmaten werden eveneens als belangrijk benoemd: patiëntgerapporteerde gewrichtsstijfheid, kwaliteit van leven (QoL), patiënttevredenheid, participatie (betaald werk, sport, vrijetijdsbesteding), adverse events (bijwerkingen en complicaties), therapietrouw (compliantie; withdrawal from trial), tijd tot chirurgische interventie (elke vorm van chirurgie gerelateerd aan de klachten als gevolg van artrose), kosten (kosteneffectiviteit; ook lange termijn (vijf jaar)), en zorggebruik.

Klinische relevantie en grenzen voor klinische besluitvorming

Op basis van een analyse van de minimaal klinisch relevante verschillen (zie module 'Oefentherapie bij heup- of knieartrose') heeft de werkgroep besloten een MCID (minimal clinically important difference) te hanteren van 0,37 SD (standaarddeviaties) voor gewrichtspijn en fysiek functioneren, overeenkomend met 7 tot 8 punten op een 0-100 meetschaal. Voor de overige uitkomstmaten werden de door de internationale GRADE working group voorgestelde default grenzen gehanteerd voor klinische relevantie: een verschil in relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten.

Deelvraag 1: zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Elsevier) is voor de periode van 1 februari 2015 tot 8 september 2016 met relevante zoektermen gezocht naar studies (Engelstalig) die corticosteroïd-injecties vergeleken met placebo of geen behandeling bij patiënten met knieartrose. De zoekactie leverde een recente systematische review op van zeer goede kwaliteit. Deze Cochrane review (Jüni 2015) dekt de literatuur tot 3 februari 2015, en is aangevuld met relevante recentere studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 88 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria (zelfde criteria als de review van Jüni, 2015): (quasi-) gerandomiseerd vergelijkend onderzoek; interventiegroep ontving corticosteroïdinjectie (niet gespecificeerd); de controlegroep ontving een placebo of geen interventie; de patiëntengroepen waarvan minstens 75% aangetoonde artrose van de knie had. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 20 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 19 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 1 studie definitief geselecteerd.

Eén onderzoek werd opgenomen in de literatuuranalyse, namelijk de Cochrane review van Jüni, 2015. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Deelvraag 2: zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Elsevier) is op 8 september 2016 met relevante zoektermen gezocht naar studies (Engelstalig) die corticosteroïdinjecties vergeleken met placebo of geen behandeling bij patiënten met heupartrose. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 95 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: (quasi-) gerandomiseerd vergelijkend onderzoek; interventie-groep ontving corticosteroïd-injectie (niet gespecificeerd); de controlegroep ontving een placebo of geen interventie. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 15 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 14 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 1 studie definitief geselecteerd.

Eén onderzoek werd opgenomen in de literatuuranalyse, namelijk de systematische review van McCabe (2016). De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Deelvraag 3 en 4: zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Elsevier) is op 14 september 2016 met relevante zoektermen gezocht naar studies (alle talen) die bloedplaatjes (platelet-rich plasma, PRP)-injecties vergeleken met placebo of geen behandeling bij patiënten met knie- of heupartrose. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 98 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: (quasi-) gerandomiseerd vergelijkend onderzoek; interventiegroep ontving een bloedplaatjes-injectie (niet gespecificeerd); de controlegroep ontving een placebo of geen interventie. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 44 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 42 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en twee studies definitief geselecteerd. De geselecteerde studies betreffen knieartrose, er werden geen relevante studies gevonden voor heupartrose.

Er werden geen relevante studies gevonden voor heupartrose (deelvraag-4). Voor de toepassing van PRP bij knieartrose (deelvraag-3) werden twee onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse, namelijk de systematische review (SR) van Kanchanatawan (2016) die de literatuur dekt tot augustus 2015, en een aanvullende recente RCT (Smith 2016). De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.