Uitgangsvraag

Welke systemische therapie dient te worden gegeven bij patiënten met gelocaliseerd anuscarcinoom?

Aanbeveling

Het MMC/5-FU schema wordt geadviseerd in de gecombineerde chemoradiotherapie voor het gelocaliseerde anuscarcinoom.

 

De ervaring met capecitabine als vervanging voor 5-FU bij anuscarcinoom is nog te beperkt en kan dus nog niet geadviseerd worden.

 

Er is vooralsnog geen indicatie voor (neo)adjuvante chemotherapie.

Conclusies

Het is aangetoond dat bij het gelokaliseerd anuscarcinoom MMC/5-FU in combinatie met bestraling het schema van keuze is. Dit schema geeft weliswaar meer acute ernstige hematologische toxiciteit dan bijvoorbeeld cisPt/5-FU, maar lijkt op de langere termijn superieur qua (ziektevrije) overleving. De ervaring met capecitabine als vervanging voor 5-FU bij anuscarcinoom is nog te beperkt. Er is vooralsnog geen indicatie voor (neo)adjuvante chemotherapie.
Ajani 2008 (6); Gunderson 2011 (17); James 2009 (8); Eng 2009 (14); Glynne-Jones 2008 (15

Samenvatting literatuur

De basis voor de huidige combinatie chemoradiotherapie is gelegd in de oorspronkelijke Nigro studie, die mitomycine C (MMC) en 5-fluoro-uracil (5-FU) combineerde met een intermediaire dosis radiotherapie in een kleine patiëntengroep met locaal beperkt anuscarcinoom in een preoperatieve setting (1). Hiermee werd een opvallend hoog percentage pathologische complete remissies gevonden. Dit vormde de aanleiding tot het gebruik van deze chemotherapie in combinatie met een ‘curatieve' dosis radiotherapie (2). De meerwaarde van dit combinatie schema is duidelijk aangetoond in twee prospectieve gerandomiseerde studies (3); (4). In de gerandomiseerde RTOG 87-04 is bovendien aangetoond dat MMC een essentiële bijdrage levert aan de betere resultaten voor deze patiëntengroep (5). In de daarop volgende trials is cisplatinum (cisPt) getest als alternatief voor MMC, naar analogie met trials voor hoofd-hals, slokdarm, long en cervix tumoren. CisPt en 5-FU zijn zowel gelijktijdig met bestraling (RT) als in de neo-adjuvante (6)  (7) en adjuvante setting onderzocht (8). In de UKCCCR-ACT II trial (2 x 2 factorial design, n = 940), waarin gelijktijdig RT + cisPt/5-FU (+ of - adjuvant) is vergeleken met gelijktijdig RT + 5-FU/MMC, is er geen verschil in (ziektevrije) overleving en incidentie van niet-geconverteerde colostomies tussen de cisPt/5-FU en de MMC/5-FU groep (8).

In de ACCORD-03 trial (2 x 2 factorial design, n = 307), waar cisPt/5-FU neo-adjuvant is gegeven, voorafgaand aan gelijktijdig cisPt/5-FU + RT (met lage of hoge boost), is er evenmin een verschil in (ziektevrije) overleving of locale controle tussen de 2 groepen gevonden (7). In een recente update echter van de RTOG 98-11 trial (n = 649), die neo-adjuvant cisPt/5-FU gevolgd door cisPt/5-FU + RT vergelijkt met MMC/5-FU + RT, is de actuariële 5-jaars overleving in de MMC/5-FU groep significant hoger dan in de cisPt/5- FU groep (78,3%, versus 70,7%, p = 0.026); de overeenkomstige ziektevrije 5-jaars overleving is 67,8% en57,8% (p = 0.006) [Gunderson 2011]. MMC/5-FU geeft echter significant meer acute ernstige hematologische toxiciteit dan cisPt/5-FU, al is er geen graad 5 toxiciteit gerapporteerd (6)  (8). In een gerandomiseerde fase II EORTC studie (EORTC 22011-40014) is MMC/cisPt + RT vergeleken met MMC/5-FU + RT (9). MMC/cisPt + RT resulteerde in een hoger percentage responders vergeleken met MMC/5-FU + RT (92% versus 69%), maar ook in meer ernstige hematologische toxiciteit. Hierdoor diende in de MMC/cisPt groep bij nagenoeg 30% de behandeling voortijdig gestaakt te worden, tegenover slechts 5% in de MMC/5-FU arm (9).

MMC wordt doorgaans gegeven in een kortdurend infuus in een dosis van 10 mg/m2 op dag 1 en 29 van de bestraling (5)  (6), of op dag 1 en 42 (10) dan wel enkel op dag 1 aan 10 mg/m2 (11)  (9)  (12)  (13), 12 mg/m2  (4) (8) of 15 mg/m2 (3)  (13).

5-FU wordt meestal toegediend in een continu infuus aan 750 mg/m2.d op dag 1-5 en dag 29-33 (3)  (13) of aan 1000 mg/m2.d op dag 1-4 en 29-32  (4) (5)  (8) of 42-45 (10) dan wel aan 800 mg/m2.d op dag 1-4 en dag 29-32 (7) of ook op dag 1-4 van de eerste en tweede bestralingsserie (12). Soms is 5-FU toegediend in een continu infuus in een dosis van 200 mg/m2 van dag 1-26 van de eerste bestralingsserie en dag 1-17 van de tweede, wat in vergelijking met de EORTC 22861 studie op zijn minst even goede resultaten gaf wat betreft overleving en tumorcontrole en een minder acute en late toxiciteit (3)  (11 (9). In twee studies is 5-FU vervangen door capecitabine aan 825 mg/m2 b.i.d. gedurende nagenoeg de hele duur van de bestraling (14)  (15). Dit is een patiëntvriendelijk alternatief omdat het middel per os kan worden toegediend. Bij rectumcarcinoom is dit ten minste even effectief gebleken als 5-FU met acceptabele toxiciteit. CisPt is gegeven in een dosis van 60 mg/m2 (8), 75 mg/m2 (6) of 80 mg/m2 (7) op dag 1 en 29, of 100 mg/m2 op dag 1 (10) dan wel wekelijks 25 mg/m2. (9). De keuze voor een bepaald schema is vaak empirisch, doch wel steeds gelijktijdig met bestraling, om het radiosensitizerend effect te optimaliseren (16). Er is geen voordeel aangetoond voor (neo)adjuvante chemotherapie.

Andere combinatie schema's zijn zelden getest, zoals bijvoorbeeld oxaliplatin en capecitabine in combinatie met bestraling (14). Sinds enkele jaren worden tyrosine kinase remmers en angiogenese remmers in combinatie met chemoradiotherapie, maar deze resultaten zijn nog te prematuur (16).

Referenties

  1. 1 - Nigro ND, Vaitkevicius VK, Considine B. Combined therapy for cancer of the anal canal: A preliminary report. Dis Colon Rectum 1974, 17, 345-56.
  2. 2 - Cummings BJ, Keane TJ, O’Sullivan B, Wong CS, Catton CN. Epidermoid anal cancer: treatment by radiation alone or by radiation and 5-fluorouracil with and without mitomycin C. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991;21:1115-25.
  3. 3 - Bartelink H, Roelofsen F, Eschwege F, Rougier P, Bosset JF, Gonzalez D, et al. Concomitant radiotherapy and chemotherapy is superior to radiotherapy alone in the treatment of locally advanced anal cancer: results of a phase III randomized trial of the European Organisation for Research and treatment of Cancer Radiotherapy and Gastrointestinal Cooperative Groups. J Clin Oncol. 1997 May:15(5):2040-9.
  4. 4 - UKCCCR Anal Cancer Trial Working Party 1996
  5. 5 - Flam M, Madhu J, Pajak TF, Petrelli N, Myerson R, Doggett S, et al. Role of Mitomycin in combination with fluorouracil and Radiotherapy and of salvage chemoradiation in the definitive nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal : results of a phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol 1996;14:2527-39.
  6. 6 - Ajani JA, Winter KA, Gunderson LL, Pedersen J, Benson AB, Thomas CR, et al. Fluorouracil, mitomycin, and radiotherapy vs fluorouracil, cisplatin, and radiotherapy for carcinoma of the anal canal, a randomized controlled trial. JAMA. 2008 Apr 23;299(16):1914-21.
  7. 7 - Conroy T, Ducreux M, Lemanski C, Francois E, Giovanni M, Cvitcovic F, et al. Treatment intensification by induction chemotherapy (ICT) and radiation dose escalation in locally advanced squamous cell anal canal carcinoma (LAAC): definitive analysis of the intergroup ACCORD 03 trial (meeting abstract). J Clin Oncol. 2009, 27, no. 15S, 176s (abstr. no. 4033).
  8. 8 - James R, Wan S, Glynne-Jones R, Sebag-Montefiore D, Kadalayil L, Northover J, et al and National Cancer Research Institute (NCRI) ACT II Trial Management group. A randomized trial of chemoradiation using mitomycin or cisplatin, with or without maintenance cisplatin/5FU in squamous cell carcinoma of the anus (ACT II) (meeting abstract). J Clin Oncol. 2009;27:, no. 18S, 797s (LBA 4009).
  9. 9 - Matzinger O, Roelofsen F, Mineur L, Koswig S, Van der Steen-Banasik EM, Van Houtte P, et al. Mitomycin C with continuous fluorouracil or with cisplatin in combination with radiotherapy for locally advanced anal cancer (European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase II study 22011 – 40014). Eur J Cancer. 2009; 45: 2782–91.
  10. 10 - Meropol NJ, Niedzwiecki D, Shank B, Colacchio TA, Ellerton J, Valone F, et al. Induction therapy for poor-prognosis anal canal carcinoma: a phase II study of the cancer and leukemia group B (CALCB 9281) J Clin Oncol. 2008, 26, 3229-34.
  11. 11 - Bosset JF, Roelofsen F, Morgan DAL, Budach V, Coucke P, Jager JJ. et al. Shortened irradiation scheme, continuous infusion of 5-fluorouracil and fractionation of mitomycin C in locally advanced anal carcinoma. Results of a phase II study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer. Radiotherapy and Gastrointestinal Cooperative Groups. Eur J Cancer. 2003; 39: 45-51.
  12. 12 - Matthews JHL, Burmeister BH, Borg M, Capp AL, Joseph D, Thompson KM, et al. T1-2 anal carcinoma requires elective inguinal radiation treatment – the results of trans tasman radiation oncology group study TROG 99.02. Radiother Oncol. 2011, 98, 93-8.
  13. 13 - Olivatto LO, Cabral V, Rosa A, Bezerra M, Santarem E, Fassizoli A, et al. Mitomycin-C-or cisplatin-based chemoradiotherapy for anal canal carcinoma: long-term results. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Feb 1;79(2):490-5
  14. 14 - Eng C, Chang GJ, Das P, Rodiguex-Bidas M, Skibber JM, Qiao W, et al. Phase II study of capecitabine and oxaliplatin with concurrent radiation therapy (XELOX-RT) for squamous cell carcinoma of the anal canal (meeting abstract). J Clin Oncol 2009, 27, no 15S, abstr. no. 4116.
  15. 15 - Glynne-Jones R, Meadows H, Wan S, Gollins S, Leslie M, Levine E, et al. EXTRA – a multicenter Phase II study of chemoradiation using a 5 day per week oral regimen of capecitabine and intravenous mitomycin C in anal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;72:119-26.
  16. 16 - Lim F, Glynne-Jones R. Chemotherapy/chemoradiation in anal cancer: A systematic review. Cancer Treat Rev. 2011 37(7):520-32.
  17. 17 - Gunderson LL, Winter KA, Ajani JA, Pedersen JE, Benson AB, Thomas CR, et al. Long-term update of US Intergroup RTOG 98-11 phase III trial for anal carcinoma: concurrent chemoradiation with 5-FU-mitomycin yields better disease-free and overall survival than 5-FU-cisplatin (meeting abstract). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011, 81, S5, abstract 9.

Overwegingen

MMC, cisPt en 5-FU zijn in combinatie met bestraling in 4 prospectieve gerandomiseerde trials onderzocht, over een periode van 1998 tot 2008. In deze studies zijn verschillende combinatie schema's, eindpunten en toxiciteitsscoringen toegepast. Twee van de 4 trials zijn enkel nog als een meeting abstract gepubliceerd. Onderlinge vergelijking van de resultaten dient dus met de nodige voorzichtigheid te geschieden.
Toch lijkt het erop dat de combinatie MMC/5-FU en bestraling de beste resultaten biedt. De optimale dosering en toedieningswijze is niet bekend, en de keuze lijkt voornamelijk ingegeven door de bezorgdheid over toxiciteit.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 13-11-2012

Laatst geautoriseerd : 13-11-2012

De geldigheidsduur van deze richtlijn is vastgesteld op vijf jaar. De geldigheidstermijn voor de richtlijn wordt vanuit IKNL bewaakt. Om verscheidene redenen kan herziening eerder dan beoogd nodig zijn. De Landelijke Werkgroep Gastro-Intestinale Tumoren toetst daarom jaarlijks de actualiteit van de richtlijn. Het bestuur van deze landelijke werkgroep draagt de verantwoordelijkheid om de behoefte voor herziening van de huidige richtlijn bij de beroepsgroepen te peilen. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld. Uiterlijk in 2017 zal een nieuwe multidisciplinaire werkgroep worden geïnstalleerd voor een revisie van de richtlijn.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Integraal Kankercentrum Nederland

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland

Algemene gegevens

In 2009 is in de Landelijke Werkgroep Gastro-Intestinale Tumoren (LWGIT) vastgesteld dat de richtlijn anuscarcinoom uit 2003 gereviseerd diende te worden. Naar aanleiding hiervan is een landelijke richtlijnwerkgroep anuscarcinoom opgericht welke de consensus based revisie op zich heeft genomen.

 

Doel en doelgroep

Doelstelling

De richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek of consensus. Het betreft een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering van zorgverleners die betrokken zijn bij patiënten met (een mogelijk) anuscarcinoom. De richtlijn geeft aanbevelingen over de screening en preventie, diagnostiek, behandeling, zorg en nazorg, organisatie van zorg en palliatieve zorg bij patiënten met (een mogelijk) anuscarcinoom. De richtlijn beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren, het klinisch handelen meer te baseren op bewijs dan op ervaringen en meningen, de transparantie te vergroten en de diversiteit van handelen door professionals te verminderen.

Doelgroep

Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met anuscarcinoom, zoals internist-oncologen, chirurgen, radiotherapeuten, infectiologen, MDL-artsen, dermatologen, huisartsen, oncologieverpleegkundigen, consulenten, pathologen, maatschappelijk werkers, psychologen, radiologen en nucleair-geneeskundigen.

Samenstelling werkgroep

Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is rekening gehouden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines. De patiëntenvereniging is eveneens vertegenwoordigd.

 

Leden werkgroep richtlijn anuscarcinoom 2011/2012

Mw. drs. J.C. Beukema

radiotherapeut

UMCG Groningen

Prof. dr. F.T. Bosman

patholoog

Erasmus MC Rotterdam

Dr. L.G.H. Dewit

voorzitter werkgroep

radiotherapeut

NKI-AVL Amsterdam.

Dr. P.G. Doornebosch

chirurg

IJssellandziekenhuis

Capelle a/d IJssel

Dr. R.L.H. Jansen

internist-oncoloog

MUMC Maastricht

Mw. A. Ormeling

vertegenwoordiger NFK

 

Mw. J. Pon

vertegenwoordiger NFK

 

Prof. dr. J.M. Prins

internist-infectioloog

AMC Amsterdam

Drs. O. Richel

basisarts

AMC Amsterdam

Dr. E.M. van der Snoek

dermato-venereoloog

Erasmus MC Rotterdam

Dr. F.P. Vleggaar

MDL arts

UMCU Utrecht

Dr. R.F.A. Vliegen

radioloo

Atrium MC Heerlen

Dr. W. Vogel

nucleair geneeskundige

NKI-AVL Amsterdam

Prof. dr. J.H.W. de Wilt

chirurg

UMCN Nijmegen

Belangenverklaringen

Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. De werkgroepleden hebben dit verklaard door bij aanvang en ten tijde van het autoriseren van de richtlijn een belangenverklaring in te vullen. Deze belangenverklaringen zijn opvraagbaar bij IKNL.

Methode ontwikkeling

Consensus based

Werkwijze

De richtlijn anuscarcinoom betreft een herziening van de eerste versie van de richtlijn die is gepubliceerd in 2003. Deze eerste versie van de richtlijn is door een afvaardiging uit de Landelijke Werkgroep Gastro-Intestinale Tumoren voorbereid en vervolgens in de totale werkgroep besproken.

 

Om de herziening van de richtlijn mogelijk te maken is een landelijke richtlijnwerkgroep anuscarcinoom opgericht. De werkgroep heeft de richtlijn ontwikkeld volgens de methodiek van consensus-based richtlijnontwikkeling. Hierbij zijn alle stappen van de evidence-based methodiek doorlopen. Het enige verschil bestaat in het feit dat de literatuur door de experts in de werkgroep is gezocht en besproken, in plaats van dat deze systematisch is gezocht, beoordeeld, gewogen en samengevat door methodologische experts. Gezien de beperkt beschikbare onderzoeksliteratuur en de geringe incidentie van deze tumorsoort zou het toepassen van de kostbare evidence-based methodiek een beperkt rendement met zich meebrengen. De keuze voor de consensus-based methodiek is door het IKNL samen met de werkgroepleden gemaakt.

 

Voorafgaand aan de eerste bijeenkomst is aan de werkgroepleden gevraagd welke knelpunten zij ervaren bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met anuscarcinoom. Op basis van deze inventarisatie zijn uitgangsvragen geformuleerd. Deze uitgangsvragen betreffen een beperkt aantal problemen in de dagelijkse praktijk rond het screening, diagnostisch, therapeutisch en follow-up beleid van patiënten met een (mogelijk) anuscarcinoom. De uitgangsvragen vormen de basis voor de verschillende hoofdstukken van deze richtlijn. De richtlijn beoogt niet een volledig leerboek te zijn. Kijk voor meer informatie over de uitgangsvragen bij de aanverwante producten.

 

 

De werkgroep heeft gedurende een periode van ongeveer acht maanden gewerkt aan de tekst voor de conceptrichtlijn. Elke uitgangs(deel)vraag werd toebedeeld aan een of meerdere werkgroepleden, waarbij één werkgroeplid eindverantwoordelijk was voor een deelvraag. De werkgroepleden raadpleegden en gebruikten de bij hen bekende literatuur. Er is geen systematisch literatuuronderzoek verricht door een methodologisch expert. Om kwaliteit te waarborgen is 'quick and dirty' naar artikelen over het onderwerp gezocht, gericht op meta-analyses, systematische reviews en RCT's in het Engels. De uitkomst van deze ‘quick and dirty search' is aangeboden aan de werkgroepleden om de volledigheid van de geraadpleegde literatuur te optimaliseren.

 

De werkgroepleden hebben de wetenschappelijke conclusies, overige overwegingen en aanbevelingen geformuleerd. Deze teksten zijn ter voorbereiding op plenaire vergaderingen opgesteld en aldaar besproken. Naar aanleiding van discussies in de werkgroep zijn de definitieve conceptteksten opgesteld waarna de volledige werkgroep expliciet is gevraagd om deze teksten te accorderen. Patiëntvertegenwoordigers hebben de conceptteksten beoordeeld ten einde het patiëntenperspectief in de formulering van de aanbevelingen te optimaliseren.

 

De voltallige werkgroep is vijf maal bijeen geweest om de conceptrichtlijn op te stellen. De afzonderlijk teksten zijn door een redactieteam, bestaande uit de voorzitter en medewerkers van het IKNL samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document: de concept richtlijn. Deze werd op 17 december 2011 ter commentaar aangeboden aan alle verenigingen waarvan leden in de werkgroep zijn gemandateerd, de regionale tumorwerkgroepen van het IKNL en de LWGIT. Het verzamelde commentaar werd in de werkgroep besproken. Alle commentatoren hebben individueel bericht gehad op welke wijze met het gegeven commentaar is omgegaan. Na verwerking van het commentaar is de richtlijn door de voltallige werkgroep vastgesteld en 14 juni 2012 ter autorisatie naar de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV),de Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP), de Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO), de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH),de Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVVR) en de Nederlandse Vereniging voor Maag-Darm-Leverartsen (NVMDL).

 

 

De geautoriseerde richtlijn wordt geïmplementeerd. De implementatie is gericht op de zorgverleners die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met anuscarcinoom. De verantwoordelijkheid voor de implementatie van de richtlijn ligt bij de zorgverleners. IKNL legt zich er op toe om hen te ondersteunen om aan die verantwoordelijkheid te kunnen voldoen. Dit wordt onder andere gedaan door een samenvattingskaartje te verspreiden en een implementatieplan te ontwikkelen. Een lokaal implementatieplan kan mede ontwikkeld worden met ondersteuning van een IKNL adviseur. Bij aanvang van het richtlijntraject is, in overleg met de werkgroep, vastgesteld dat de richtlijn niet met behulp van indicatoren geëvalueerd zal worden.

 

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.