Uitgangsvraag

Hoelang dient antistollingsbehandeling na een VTE te worden gecontinueerd?

Aanbeveling

Behandel patiënten met een eerste episode van VTE na een tijdelijke risicofactor gedurende drie maanden met antistollingstherapie.

 

Behandel patiënten met een eerste episode van idiopathische VTE gedurende tenminste drie maanden met antistollingstherapie. Maak na drie maanden behandeling een individuele afweging tussen bloedingsrisico (waarbij gebruik kan worden gemaakt van tabel 1 onder het kopje "overwegingen") en het verlagen van het recidief tromboserisico van een verlengde behandeling en herhaal jaarlijks deze afweging. Hierbij dient de patient nadrukkelijk betrokken te worden.

 

Behandel patiënten met een eerste episode van een idiopathische VTE en een hoog bloedingsrisico gedurende drie maanden met antistollingstherapie.

 

Behandel patiënten met een recidief (idiopathisch of uitgelokte) VTE langdurig met antistollingstherapie. Behandel patiënten met een hoog bloedingsrisico ten minste drie maanden.

 

Behandel patiënten met een VTE en een maligniteit met therapeutische dosis LMWH gedurende tenminste zes maanden. Zolang er sprake is van actieve maligniteit dan wel chemotherapie of adjuvante behandeling kan deze behandeling worden verlengd. Behandel patiënten met een hoog bloedingsrisico ten minste drie maanden. Maak regelmatig, in ieder geval jaarlijks, een individuele afweging tussen bloedingsrisico en het verlagen van het recidief tromboserisico van een verlengde behandeling.

 

Behandel patiënten met VTE, die in aanmerking komen voor continueren van behandeling, met een DOAC of VKA, waarbij het de voorkeur heeft om de initiële behandeling voort te zetten. Bij apixaban wordt de dosering na 6 maanden aangepast.

 

Baseer de behandelduur van een idiopathische VTE niet op risicoscores, D-dimeer of resttrombus.

 

Geef bij het continueren van behandeling van VTE orale antistollingstherapie en niet acetylsalicylzuur. Alleen bij een contra-indicatie voor orale antistollingstherapie (bijvoorbeeld ernstige bloeding) kan overwogen worden om (langdurig) acetylsalicylzuur te geven, als patiënten geen contra-indicatie tegen acetylsalicylzuur hebben.

Inleiding

De behandelingsduur van een acute veneuze trombo-embolie (VTE) – dit is gedefinieerd als patiënten met een DVT van het been of de arm of patiënten met een longembolie - met antistollingstherapie is onzeker. In de CBO richtlijn uit 2008 werd bij een voorbijgaande oorzaak – bijvoorbeeld na een operatie - drie maanden en bij een idiopathische VTE – dit is een VTE die zonder duidelijke oorzaak optreedt - zes maanden aanbevolen.

 

Ondanks een behandeling van zes maanden is er bij patiënten met een idiopathische VTE nog steeds een hoge kans op recidief trombose van 5 tot 10% in het eerste jaar na het stoppen van de antistollingstherapie tot cumulatief 30% na vijf jaar. De behandeling met orale antistollingsmiddelen (vitamine K antagonisten (VKA), DOACs) leidt echter tot meer bloedingen, wat de reden is dat de antistolling na een eerste episode van idiopathische VTE niet routinematig wordt gecontinueerd.

 

Recent zijn de DOACs en ook acetylsalicylzuur geëvalueerd voor continueren van de behandeling. In een aparte paragraaf wordt hierop ingegaan.

Conclusies

Matig

GRADE

Gedurende antistollingstherapie is het risico op een recidief trombose laag. Het risico op een recidief trombose lijkt verlaagd te zijn bij een langetermijnbehandeling met VKA vergeleken met een korte duur behandeling 3 tot 6 maanden). Echter, na het staken van de antistolling hangt de recidiefkans op trombose niet af van de duur van antistolling en is het recidiefpercentage na het staken van antistolling hoog.

 

Bronnen (Middeldorp, 2014)

 

Matig

GRADE

Het risico op een ernstige bloeding is verhoogd voor patiënten die een langetermijnbehandeling met VKA krijgen vergeleken met patiënten die een korte termijn behandeling krijgen.

 

Bronnen (Middeldorp, 2014)

 

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil te zijn in het risico om te overlijden tussen patiënten met een lange of korte termijn behandeling met VKA.

 

Bronnen (Middeldorp, 2014)

 

Samenvatting literatuur

Een systematische literatuur review (Middeldorp, 2014) had tot doel om de literatuur samen te vatten ten aanzien van de werkzaamheid en veiligheid van de verschillende duur van behandeling met vitamine K antagonisten (VKA) in patiënten met symptomatische veneuze trombo-embolie. Er is in dat review systematisch gezocht tot oktober 2013. Studies zijn geïncludeerd als ze voldeden aan de volgende criteria: gerandomiseerd, objectief vastgestelde VTE patiënten, vergelijking tussen verschillende duur van behandeling met als uitkomst recidief trombose, ernstige bloedingen en mortaliteit, waarbij de uitkomst geblindeerd was vastgesteld. In totaal zijn er 11 gerandomiseerde trials geïncludeerd (Agnelli, 2001; Agnelli, 2003; Eischer, 2009; Kearon, 1999; Kearon, 2004; Levine, 1995; Pinede, 2001; Ridker, 2003; Schulman, 1995; Schulman, 1997).

 

Voor het beantwoorden van de huidige uitgangsvraag is er een extra criterium gesteld; de initiële periode van behandeling is tenminste drie maanden. Vijf trials voldeden aan dit criterium (Agnelli, 2001; Agnelli, 2003; Eischer, 2009; Kearon, 1999; Ridker, 2003). Vanwege het doel van de review waren alleen trials van behandeling met VKA geïncludeerd. In de studies werd een korte duur van behandeling (drie tot zes maanden, waarna VKA werd gestopt) vergeleken met een lange duur van behandeling (variërend van drie additionele maanden VKA, negen maanden VKA, twee jaar VKA of oneindige behandeling met VKA). Het effect van duur van behandeling werd specifiek beoordeeld in de periode van stoppen met antistolling in de korte arm tot het stoppen van antistolling in de lange arm.

 

De follow-up periode van start met VKA in de trial tot het stoppen van VKA in de lange arm varieerde van zes tot dertig maanden. Drie van de vijf geïncludeerde trials hebben alleen patiënten met een spontane trombose geïncludeerd. Er waren geen trials die een subgroepanalyse uitvoerden voor kankerpatiënten, alleen kankerpatiënten includeerden of keken naar tweede recidief trombose in patiënten met een eerste recidief trombose. Data over antistollingsbehandeling met acetylsalicylzuur was niet beschikbaar (in elke trial werd VKA gegeven).

 

Recidief trombose

Alle vijf geïncludeerde trials (n=1297) hebben de uitkomst recidief trombose geëvalueerd. In totaal kregen 22 (3%) patiënten tijdens een lange duur van behandeling met VKA een recidief ten opzichte van 73 (11%) patiënten na een korte duur van behandeling. De kans op een recidief zes maanden tot 30 maanden na de VTE is 70% lager bij een lange duur van behandeling met VKA vergeleken met een korte duur (RR 0,30 95%CI: 0,19-0,48). Drie trials includeerden alleen patiënten met een idiopathische VTE (n=937). Het effect was vergelijkbaar binnen deze subgroep (RR 0,29 95%BI: 0,18-0,48).

 

Ernstige bloedingen

Vier trials (n=971) hebben ernstige bloedingen geëvalueerd. In totaal hebben 13 (3%) patiënten tijdens een lange duur van behandeling met VKA een ernstige bloeding gekregen ten opzichte van drie (1%) patiënten na een korte duur. Het risico op ernstige bloedingen is hoger bij een lange duur van behandeling (RR 3,51 95%BI: 1,17-10,56). Drie trials (n=937) hadden alleen spontane VTE geïncludeerd. Aangezien het aantal patiënten voor de subgroep analyse bijna hetzelfde was, was effect van lange duur van behandeling vergelijkbaar binnen patiënten met een idiopathische VTE (RR 3,59 95%BI: 1,11 tot 11,63).

 

Mortaliteit

Twee trials (n=670) hebben data over het aantal overleden patiënten tijdens follow-up. Vijf (1%) patiënten tijdens lange duur van behandeling met VKA zijn overleden en 11 (3%) patiënten na korte duur van behandeling (RR 0,46 95%BI: 0,16 tot 1,30). Deze twee trials hebben alleen patiënten met idiopathische VTE geïncludeerd.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat recidief VTE is met één niveau verlaagd naar matig vanwege het feit dat de helft open-label trials waren. De bewijskracht voor ernstige bloedingen is verlaagd naar matig, vanwege potentiële bias door open-label trials en imprecisie (breed betrouwbaarheidsinterval en laag aantal events). De bewijskracht voor mortaliteit is met twee niveaus verlaagd naar zeer laag vanwege inconsistentie in de resultaten tussen trials en imprecisie (breed betrouwbaarheidsinterval en laag aantal events).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is een systematische literatuuranalyse verricht met de volgende wetenschappelijke vraagstelling:

Wat zijn de effecten van continueren van antistollingsbehandeling vergeleken met een korte duur in patiënten met een eerste VTE op recidief trombose, bloedingen en mortaliteit?

 

Hierbij beschouwt men >3 maanden als lange duur antistolling en ≤3 maanden als korte duur antistolling. De ACCP richtlijn geeft over dit onderwerp geen duidelijke aanbevelingen.

 

Indien data beschikbaar zijn, zal het effect van duur van antistollingsbehandeling binnen de volgende subgroepen worden geëvalueerd: patiënten met een idiopathische trombose, patiënten met een recidief trombose, kanker patiënten en behandeling met acetylsalicylzuur.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte symptomatische recidief veneuze trombo-embolie (VTE) en bloedingen voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten, en mortaliteit een voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaat.

 

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:

-               recidief trombose: symptomen in combinatie met een toename van een intraluminaal vullingsdefect op een venogram; een nieuw intraluminaal vullingsdefect of een toename van tenminste 4 mm op een echo-duplex onderzoek, ten opzichte van een eerder echografisch onderzoek;

-               bloedingen: Bloedingen werden ingedeeld als ernstig bij intracraniale of retroperitoneale bloedingen, fatale bloedingen, bloedingen waarvoor transfusie nodig was, of leidde tot interruptie van antistollingsbehandeling of operatie. Alle andere bloedingen werden geclassificeerd als niet ernstige klinisch relevante bloedingen.

 

In de databases Medline (OVID), Embase en Cochrane is met relevante zoektermen gezocht naar reviews en RCT’s. De zoekverantwoording is weergegeven in bijlage.

 

Systematische reviews

De literatuurzoekactie naar systematische reviews leverde 237 resultaten op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: reviews die systematisch hebben gezocht naar gerandomiseerde trials relevant voor de uitgangsvraag. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 27 artikelen voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 26 artikelen geëxcludeerd (zie exclusietabel) en één artikel definitief geselecteerd.

 

Een systematische review met 11 geïncludeerde trials is opgenomen in de literatuuranalyse. De evidence tabel en beoordeling van studiekwaliteit staat in de bijlage.

 

RCTs

De literatuurzoekactie naar RCTs leverde 416 resultaten op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: vergelijkend onderzoek naar duur van antistollingsbehandeling met een van de genoemde uitkomstmaten. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie drie studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens drie studies geëxcludeerd (zie exclusietabel), en geen studie definitief geselecteerd.

 

Exclusietabellen

 

1e ronde: op basis van selectie door werkgroeplid

2de ronde: op basis van artikel

3de ronde: op basis van het lezen van fulltext

 

Systematische reviews en RCTs

Nummer in search

Auteur, jaartal

Inclusie/Exclusie

Reden van exclusie

 Reviews

 

 

 

1

Wu, 2015

Inclusie (systematisch gezocht tot sept 2014); 2de ronde: inclusie; 3de ronde: exclusie

Vergeleken met trials geïncludeerd in Middendorp et al hebben geen duur van behandeling met elkaar vergeleken of het was niet af te leiden

4

Akl, 2014

Exclusie

Twee lange-termijn behandelingen worden met elkaar vergeleken

5

Alotaibi, 2014

Twijfel; 2de ronde: exclusie

Vergelijking tussen DOACS

6

Becattini, 2014

Inclusie; 2de ronde: exclusie

Niet systematisch gezocht

7

Blickstein, 2014

Exclusie

Betreft een Cochrane protocol

9

Carrier, 2014

Inclusie (systematisch gezocht tot april 2014); 2de ronde: inclusie; 3de ronde: exclusie

Vergelijking tussen behandelingen en niet met placebo voor mogelijke duur van behandeling

11

Castellucci, 2014

Inclusie (systematisch gezocht tot februari 2014);

2de ronde: exclusie

Verschillende types medicatie worden met elkaar vergeleken niet de duur van behandeling

18

Donadini, 2014

Exclusie

RVO als mogelijk risico factor voor een recidief

23

Harel, 2014

Inclusie (systematisch gezocht tot maart 2013); 2de ronde: exclusie

CKD patiënten en vergelijking van medicatie en niet duur van behandeling

27

Lang, 2014

Exclusie

Vergelijking tussen DOACs en warfarine

30

Larsen, 2014

Inclusie (semi-systematisch gezocht tot april 2014); 2de ronde: exclusie

Vergelijking van medicaties en niet duur van behandeling

43

Vallakati, 2014

Exclusie

Conference abstract

44

Van der Hulle, 2014

Inclusie (systematisch gezocht tot mei 2014); 2de ronde: exclusie

Vergelijking tussen medicaties (geen placebo) en geen duur van behandeling

45

Van der Hulle, 2014

Inclusie (systematisch gezocht tot oktober 2013); 2de ronde: exclusie

Vergelijking van medicatie en niet duur van behandeling

46

Van Es, 2014

Twijfel, mogelijk een beschrijvende review; 2de ronde: exclusie

Niet systematisch gezocht

53

Yang, 2014

Exclusie

Switchen naar een ander middel

62

Becattini, 2013

Inclusie; 2de ronde: exclusie

Geïncludeerde trials worden ook meegenomen in artikel door Wu, 2015

67

Castellucci, 2013

Inclusie (systematisch gezocht tot ongeveer mei 2013); 2de ronde: inclusie: 3de ronde: exclusie

Alle relevante geïncludeerde artikelen zijn ook meegenomen in Wu, 2015 en OR berekend ipv RR

99

Tan, 2013

Exclusie

Alleen gekeken naar eerste drie maanden behandeling in patiënten met UEDVT

104

Adam, 2012

Exclusie

DOACs vergeleken met warfarine

118

Janakiram, 2012

Exclusie

Voorspellende waarde van RVO

120

Les, 2012

Twijfel, mogelijk niet systematisch gezocht; 2de ronde: exclusie

Niet systematisch gezocht en focus op APS patiënten

135

Boutitie, 2011

Inclusie; 2de ronde

Niet systematisch gezocht

165

Baglin, 2010

Exclusie

Niet gekeken naar duur van behandeling

169

Carrier, 2010

Inclusie (systematisch gezocht tot september 2008); 2de ronde: inclusie; 3de ronde: exclusie

Gaat om initiële behandeling direct na VTE event

177

Douketis, 2010

Exclusie

Usefulness of D-dimer testing

RCT

 

 

 

394

Becattini, 2012

Exclusie

Trial al geïncludeerd in systematische review

410

Di, 2012

Exclusie

Patiënten met thromboflebitis

498

Hamadah, 2011

Exclusie

Baseline imaging versus geen baseline imaging

 

Trials geïncludeerd in review van Wu en Middeldorp en toevoeging van studieselectie gepubliceerd na september 2014

Nummer in search

Auteur, jaartal

Inclusie/Exclusie

Reden van exclusie

Trials gepubliceerd na sept 2014

238

Khan, 2015

Exclusie

Cohort studie

239

Prins, 2015

Exclusie

Uitkomst: patiënt satisfaction

240

Yinon, 2015

Exclusie

Populatie: zwangere vrouwen en uitkomst: niveau van bloedwaarde

241

Zahir, 2015

Exclusie

Reversal v. ?

242

Onbekend, 2014

Exclusie

Populatie: patiënten met acute coronair syndroom

243

Ageno, 2014

Exclusie

Populatie: Patiënten met trombose in de milt & niet systematisch gezocht

244

Ageno, 2014

Exclusie

Studie protocol

245

Amin, 2014

Exclusie

Kosten analyse

246

Amin, 2014

Exclusie

Kosten analyse

247

Asrar, 2014

Exclusie

Populatie: Patiënten met ateriele trombose

248

Bergmeijer, 2014

Exclusie

Studie protocol

249

Bonaca, 2014

Exclusie

Uitkomst: stent trombose

250

Bounameaux, 2014

Exclusie

Populatie: Patiënten met atrium fibrilleren

Trials geïncludeerd door Wu

 

EINSTEIN, 2010

Exclusie

Twee opties van duur van behandeling binnen één arm

 

Referenties

  1. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al., Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368(8):699-708.
  2. Becattini C, Agnelli G, Schenone A, et al. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med 2012;366(21):1959-1967.
  3. Boutitie FP, Schulman S, Agnelli G, et al. Influence of preceding duration of anticoagulant therapy and initial presentation of venous thromboembolism on risk of recurrence after stopping therapy: analysis of individual participant’s data from seven trials. BMJ. 2011;342:d3036.
  4. Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, et al. Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2012;367(21):1979-1987.
  5. Buller HR, Edoxaban versus warfarin for venous thromboembolism. N Engl J Med, 2014;370(1):80-1.
  6. Couturand F, Sanchez O, Pernod G, et al. Two years versus six months of oral anticoagulation after a first episode of unprovoked pulmonary embolism. The PADIS-PE randomized clinical trial. JAMA 2015,314;31-40.
  7. Eichinger S, Heinze G, Kyrle PA. D-dimer levels over time and the risk of recurrent venous thromboembolism: an update of the Vienna prediction model. J Am Heart Assoc. 2014;3(1):e000467.
  8. ESC Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC), Konstantinides SV, Torbicki A, et al. ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J, 2014.
  9. Francis CW, Kessler CM, Goldhaber SZ, Kovacs MJ, Monreal M, Huisman MV, Bergqvist D, Turpie AG, Ortel TL, Spyropoulos AC, Pabinger I, Kakkar AK. Treatment of venous thromboembolism in cancer patients with dalteparin for up to 12 months: the DALTECAN Study.J Thromb Haemost. 2015 Jun;13(6):1028-35. doi: 10.1111/jth.12923. Epub 2015 May 10)
  10. Iorio A, Kearon C, Filippucci E, et al. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor: a systematic review. Arch Intern Med. 2010;170(19):1710-1716.
  11. Kämpfen P, Méan M, Limacher A, Righini M, Jaeger K, Beer HJ, Osterwalder J, Frauchiger B, Matter CM, Kucher N, Cornuz J, Banyai M, Egloff M, Aschwanden M, Bounameaux H, Rodondi N, Aujesky D. Risk of falls and bleeding in elderly patients with acute venous thromboembolism. J Intern Med. 2014 Oct;276(4):378-86.
  12. Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, Rickles FR, Julian JA, Haley S, Kovacs MJ, Gent M; Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer (CLOT) Investigators. N Engl J Med. 2003 Jul 10;349(2):146-53.)
  13. Middeldorp S, Prins MH, Hutten BA. Duration of treatment with vitamin K antagonists in symptomatic venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev. 2014;8:CD001367.
  14. Palareti G, Cosmi B, Legnani C, et al., D-dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy. N Engl J Med 2006;355(17):1780-1789.
  15. Palareti G, Legnani C, Lee A, et al. A comparison of the safety and efficacy of oral anticoagulation for the treatment of venous thromboembolic disease in patients with or without malignancy. Thromb Haemost. 2000;84(5):805-810.
  16. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients. Haematologica. 2007;92(2):199-205.
  17. Rodger MA, Kahn SR, Wells PS, et al. Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy. CMAJ. 2008;179:417-426.
  18. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. , Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368(8):709-718.
  19. Van der Hulle T, Tan M, den Exter PL, et al. Recurrence risk after anticoagulant treatment of limited duration for late, second venous thromboembolism. Haematologica. 2015;100(2):188-93.

Evidence tabellen

 

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Middeldorpet al, 2014

 

[individual study characteristics deduced from Middeldorpet al, 2014]

 

 

SR and meta-analysis of 11 RCTs, waarvan zes trials geen data leveren voor deze analyse

 

Literature searched up to Oct 2013

 

A: Agnelli, 2001

B: Agnelli, 2003

C: Eischer, 2009

D: Kearon, 1999

E: Ridker, 2003

 

Study design:

A: open-label RT

B: open-label RT

C: open-label RT

D: double-blinded RCT

E: double-blinded RCT

 

Setting and Country:

A: Italy; 10 anticoagulant clinics

B: Italy; 19 hospitals

C: Austria and Sweden; 13 hospitals

D: Canada and United States; 13 hospitals

E: Canada and United States; 52 hospitals

 

Source of funding:

[commercial / non-commercial / industrial co-authorship]

A: Unclear

B: Unclear

C: Non-commercial

D: Commercial

E: Commercial

 

Inclusion criteria SR: randomization, objectively confirmed VTE patients, comparing different durations of VKA treatment, outcome recorded recurrent VTE, major bleeding events and mortality, blinded outcome assessment

 

5 studies included

 

Important patient characteristics at baseline:

 

N, mean age

A: 267 patients, 67 (SD 7) yrs

B: 326 patients, 62 (SD 16) yrs

C: 34 patients, 53 (SD 17) yrs

D: 162 patients, 59 (SD 16) yrs

E: 508 patients, median 53 yrs

 

Male sex, n (%):

A: 154 (58%)

B: 132 (40%)

C: 11 (32%)

D: 98 (60%)

E: 268 (53%)

 

 

 

Initial treatment duration; intervention:

 

A: 3 months; VKA for 9 months

B: 3 months; VKA for 3 months (PE with transient risk factors) or VKA for 9 months (idiopathic PE)

C: 6 months; VKA for 2 years

D: 3 months; VKA for 2 years

E: Median 6.5 months; VKA indefinitely

 

Initial treatment duration; control:

 

A: 3 months; discontinue VKA

B: 3 months; discontinue VKA

 

 

C: 6 months; discontinue VKA

D: 3 months; discontinue VKA

E: Median 6.5 months; discontinue VKA

 

End-point of follow-up; average:

 

A: 37 months

B: 33 months

C: 37 months

D: 34 months

E: 25 months

 

For how many participants were no complete outcome data available? n (%)

 

A: 0 (0%)

B: 0 (0%)

C: 0 (0%)

D: 0 (0%)

E: 0 (0%)

 

 

 

 

Long VKA treatment versus short, period from cessation of VKA in short arm until VKA cessation in long arm

 

Outcome measure-1

Defined as recurrent VTE

 

Effect measure: RR [95% CI]:

A: 0.36 [0.12, 1.11]

B: 0.16 [0.02, 1.34]

C: 1.00 [0.16, 6.30]

D: 0.06 [0.01, 0.45]

E: 0.38 [0.21, 0.68]

 

Pooled effect (fixed effects model):

0.30 [95% CI 0.19 to 0.48] favoring long duration of VKA treatment

Heterogeneity I2=20.4%, p=0.285

 

Outcome measure-2

Defined as major bleeding events

 

Effect measure: RR [95% CI]:

A: 3.97 [0.45, 35.06]

C: 3.00 [0.13, 68.84]

D: 7.35 [0.39, 140.05]

E: 2.48 [0.49, 12.67]

 

Pooled effect (fixed effects model):

3.51 [95% CI 1.17 to 10.56] favoring short duration of VKA treatment

Heterogeneity p=0.932

 

Outcome measure-3

Defined as mortality

Effect measure: RR [95% CI]:

D: 0.35 [0.04, 3.30]

E: 0.50 [0.15, 1.63]

 

Pooled effect (fixed effects model):

0.46 [95% CI 0.16 to 1.30] favoring long duration of VKA

Heterogeneity p=0.788

 

 

 

 

 

 

Authors concluded that treatment with VKA strongly reduces the risk of recurrent VTE for as long as they are used. However, the absolute risk of recurrent VTE declines over time, although the risk for major bleeding remains. Thus, they conclude that the efficacy of VKA administration decreases over time since the index event.

 

Level of evidence: GRADE

 

MODERATE*

Long vs short period

Effect on recurrence of VTE

 

VERY LOW**

Long vs short period

Effect on major bleeding events

 

LOW***

Long vs short period

Effect on mortality

 

*Downgraded 1 point because of study design (half were open-label RT)

 

**Downgraded 1 point due to study design, 2 points due to imprecision (wide confidence interval and small number of events)

 

**Downgraded 2 points due imprecision (wide confidence interval and small number of events)

 

SUBGROUP analyse

 

  1. Idiopathic VTE patients

 

Outcome: Recurrence VTE

A: 0.36 [0.12, 1.11]

B: Not estimable

D: 0.06 [0.01, 0.45]

E: 0.38 [0.21, 0.68]

 

Pooled effect (fixed effects model):

0.29 [95% CI 0.18 to 0.48] favoring long duration of VKA treatment

Heterogeneity p=0.206

 

Outcome: Major bleeding

A: 3.97 [0.45, 35.06]

D: 7.35 [0.39, 140.05]

E: 2.48 [0.49, 12.67]

 

Pooled effect (fixed effects model):

3.59 [95% CI 1.11 to 11.63] favoring short duration of VKA treatment

Heterogeneity p=0.806

 

Outcome: Mortality

D: 0.35 [0.04, 3.30]

E: 0.50 [0.15, 1.63]

 

Pooled effect (fixed effects model):

0.46 [95% CI 0.16 to 1.30] favoring long duration of VKA

Heterogeneity p=0.788

 

  1. Patients ≥2 VTE

No data available

 

  1. Cancer patients

No data available

 

  1. Treatment with aspirin

No data available

 


Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

 

Study

 

 

 

 

 

 

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?1

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5

 

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?6

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Middendorp et al, 2014

Yes

Yes

Yes

Yes

Not applicable

Yes

Yes

No

Yes

 

    1. Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
    2. Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
    3. Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
    4. Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
    5. Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs)
    6. Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)
    7. Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
    8. An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.

 

Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

Overwegingen

De optimale behandelingsduur na acute VTE is onzeker. Tijdens behandeling is het optreden van recidief erg laag (Boutitie, 2011). Daartegenover staat het risico op ernstige bloedingen tijdens gebruik van antistolling van 3% per jaar (Iorio, 2010). Het risico van recidief VTE na het stoppen van behandeling bedraagt 30% na vijf jaar en hangt niet af van de initiële duur van behandeling, mits deze tenminste drie maanden is gegeven (Prandoni, 2007; Middeldorp 2014, Couturaud 2015). Predictiemodellen voor recidief VTE zijn onvoldoende betrouwbaar om de behandelingsduur te titreren. Wel is het risico van recidief VTE verhoogd bij een behandeling korter dan drie maanden (Boutitie, 2011) Zodoende is het advies om een idiopathische VTE tenminste drie maanden te behandelen. Na de eerste drie maanden behandeling dient een individuele afweging gemaakt te worden van het bloedingsrisico. Om een inschatting te maken van het bloedingsrisico kan gebruik worden gemaakt uit tabel 1 Risico factor voor bloeding. Deze tabel is met kleine aanpassingen overgenomen uit de ACCP-richtlijn uit 2012.  In de ACCP-richtlijn werd een onderverdeling gemaakt in laag of hoog bloedingsrisico op basis van het aantal risicofactoren. De werkgroep is van mening dat deze indeling onvoldoende onderbouwd is en niet gevalideerd. Het is wel aannemelijk dat het bloedingsrisico toeneemt met het aantal aanwezige risicofactoren. Deze tabel is een hulpmiddel voor de arts om de afweging om antistolling te continueren, nl. de balans tussen kans op recidief trombose bij stoppen en kans op bloeding bij continueren van antistolling, beter te maken. Bij een hoog risico op bloedingen kan worden overwogen om de antistollingsbehandeling te staken. Bij het gebruik van deze tabel moet worden opgemerkt dat patienten met een hoog bloedingsrisico (bijv. gemetastaseerde maligniteit (2 RF)) vaak ook een verhoogd risico hebben op een recidief trombose bij staken van de antistolling. Het blijft dus een afweging van de arts per individuele patient en de beslissing zal in samenspraak met de patient worden genomen. Indien de antistollingsbehandeling wordt voortgezet, verdient het de aanbeveling om ieder jaar een heroverweging te maken.

 

Tabel 1 Risico factor voor bloedinga

Leeftijd >65 jaar

Leeftijd >75 jaar

Eerdere bloeding

Maligniteit

Gemetastaseerde maligniteit

Nierinsufficiëntie

Lever insufficiëntie

Trombocytopenie

Eerdere beroerte

Diabetes

Anemie

Plaatjes remmende therapie

Slecht ingestelde INR

Co-morbiditeit en verminderd functioneren

Recente operatie

Overmatig alcohol gebruik

Opmerkingen:

a) Het toegenomen risico op bloedingen is uiteraard afhankelijk van de ernst van de risicofactor (bijv. ernst trombocytopenie), de tijdsrelatie met een risicofactor (bijv. het aantal dagen na operatie) en hoe een eerdere oorzaak van bloeding is behandeld. T.o.v. de tabel van de ACCP 2012 is valneiging niet opgenomen als risicofactor (Kämpfen, 2014).

 

 

Bij een recidief VTE is het risico van een nieuwe VTE na het wederom staken van antistolling hoog. Recent onderzoek heeft laten zien dat het risico niet beïnvloed wordt door het interval tussen de twee episodes (Van der Hulle, 2015). Het advies na een tweede idiopathische VTE is dan ook eenduidig: continueren van antistollingstherapie.

 

Het recidief risico op VTE bij patiënten met kanker is extra hoog tijdens chemotherapie of adjuvante behandeling of wanneer de maligniteit nog aanwezig is (bijvoorbeeld nog tumor aantoonbaar of geen complete remissie, zoals bepaald door de behandelend arts) (Palareti, 2000). Behandeling dient in deze gevallen na de initiële behandeling van minimaal zes maanden dan ook te worden voortgezet. Hierbij kan worden overwogen om de LMWH therapie bij patiënten door te geven of over te gaan op VKA. Ook hierbij is een afweging tussen het bloedingsrisico en recidiefrisico aangewezen, evenals de tolerantie van de patiënten voor de dagelijkse injecties met LMWH. In recente studies was er geen verschil in bloedingsrisico tussen VKA en LMWH (Lee, 2015), ook niet bij een behandelduur van 12 maanden (Francis, 2015)

 

Bij een idiopathische trombose is het recidief risico op trombose hoog, wat voor de werkgroep de reden is om langdurige antistolling te adviseren. Dit is onafhankelijk van een (mogelijke) onderliggende erfelijke trombofiliefactor. Het beleid zoals gesteld in de CBO richtlijn van 2008, waarin wordt geadviseerd niet te testen op erfelijke trombofiliefactoren blijft daarmee van kracht. Ook het testen op antifosfolipiden antistoffen is niet zinvol bij een (idiopathische of met tijdelijke risicofactor-geassocieerde) VTE, omdat dit niet de behandelduur zal beinvloeden.

 

Verlengde antistollingsbehandeling met DOACs

Verschillende DOACs zijn onderzocht voor verlengde antistollingsbehandeling. Bij edoxaban bedroeg de maximale behandelingsduur versus VKA 12 maanden (Büller, 2014). Dabigatran tweemaal daags 150 mg werd na zes maanden initiële behandeling met antistolling onderzocht in vergelijking met placebo (Resonate, zes maanden) en versus warfarine (Remedy, 18 tot 36 maanden) (Schulman, 2013). Rivaroxaban 20 mg eenmaal daags werd vergeleken met placebo na zes maanden initiele antistollingsbehandeling (zes tot 12 maanden) (Büller, 2010). In de Amplify extension studie, werd na zes maanden initiele antistollingsbehandeling gerandomiseerd tussen apixaban tweemaal daags 2,5 mg, tweemaal daags 5 mg of placebo (12 maanden) (Agnelli 2013). Uit de Remedy studie bleek dat ten opzichte van VKA dabigatran even effectief was in het voorkomen van recidief VTE en het aantal bloedingen reduceerde (Schulman, 2013). Ten opzichte van placebo was er een duidelijke reductie in recidief VTE tijdens verlengde behandeling met dabigatran, rivaroxaban en apixaban, terwijl het bloedingsrisico niet duidelijk toenam (Büller, 2010, Schulman 2013, Agnelli 2013). Het bleek bovendien dat de lagere dosis apixaban 2,5 mg tweemaal daags net zo effectief was als de hogere dosis van 5 mg tweemaal daags. Na zes maanden antistollingsbehandeling met apixaban dient daarom de dosis gehalveerd te worden voor de verlengde behandeling (tweemaal daags 2,5 mg). Bij dabigatran, edoxaban en rivaroxaban is verlagen van de initiële dosis niet onderzocht en dient de initiële dosis gecontinueerd te worden.

 

Verlengde antistollingsbehandeling met acetylsalicylzuur

Er zijn recent twee studies gepubliceerd die het effect van acetylsalicylzuur na een idiopathische VTE hebben onderzocht (Becattini, 2012; Brighton, 2012). In beide studies werden patiënten na tenminste zes maanden VKA gerandomiseerd tussen acetylsalicylzuur 100 mg of placebo, gedurende ongeveer twee jaar. Acetylsalicylzuur reduceerde het optreden van recidief VTE met 30 tot 35%, terwijl het bloedingsrisico niet toenam. Er zijn nog geen studies gepubliceerd die DOACs met acetylsalicylzuur hebben vergeleken voor de verlengde antistollingsbehandeling. Omdat acetylsalicylzuur veel minder effectief is in de preventie van recidief VTE dan VKA of DOACs, wordt deze vorm van antitrombotische therapie niet aangeraden als eerste keus, maar kan het worden overwogen als tweede keuze indien er contra-indicaties zijn voor andere orale antistollingstherapie.

 

Risicoscores en behandelduur

Het vaststellen van de optimale behandelduur na een spontane VTE is nog steeds moeilijk. Verschillende risicoscores zijn onderzocht. In het Vienna prediction model, waarin geslacht van de patiënt, locatie van de trombose en D-dimeer bepaling werden meegenomen, lijkt het recidief risico beter voorspeld te worden (Eichinger, 2014). In een Canadese risicoscore waren een verhoogde d‐dimeer na het stoppen van antistolling, jongere leeftijd, mannelijk geslacht en VTE niet geassocieerd met anticonceptie, voorspellers voor recidief VTE (Rodger, 2008). Een verhoogde D-dimeer één maand na het stoppen van antistolling (Palareti, 2006) verhoogt mogelijk ook het recidief risico. Het is momenteel onzeker of met deze parameters betrouwbaar de behandelduur bepaald kan worden.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-04-2016

Laatst geautoriseerd : 21-04-2016

Deze richtlijn is modulair herzien. Een aantal modules dienen binnen de tijdstermijn van 5 jaar herzien te worden. De NIV is daarom voornemens een deel van de werkgroep in stand te houden. Een nader uitgewerkt onderhoudsplan wordt tijdens de commentaarronde ter consultatie voorgelegd aan de NIV commissie richtlijnen en kwaliteitsmeting.

De NIV is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Vereniging Artsen Laboratoriumdiagnostiek

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kims.orde.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Het doel is de multidisciplinaire nationale richtlijn Antitrombotisch beleid te herzien, waarbij er een duidelijke invulling komt van de gesignaleerde klinische knelpunten. Als voorbeeld wordt de hiaat met betrekking tot het beleid van perioperatief gebruik van antistolling herzien en wordt aandacht gegeven aan de introductie van DOACs.

Deze richtlijn is geschreven voor patiënten, trombosediensten, en alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotische therapie.

Samenstelling werkgroep

  • prof. dr. M.V. Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC (voorzitter), NIV
  • dr. R. Bakx, kinderchirurg, Emma Kinderziekenhuis AMC & VU, NVK
  • dr. M. Coppens, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
  • dr. E.J. van Dijk, neuroloog, Radboudumc, NVN
  • dr. E.A. Dubois, cardioloog, Erasmus MC, NVVC
  • dr. L. van Erven, cardioloog, LUMC, NVVC
  • dr. H. Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
  • dr. R. A. Faaij, klinisch geriater, Diakonessenhuis, NVKG
  • dr. J.P. Frölke, traumachirurg, Radboudumc, NVVH
  • dr. ir. Y.M.C. Henskens, klinisch chemicus, MUMC, NVKC
  • prof. dr. P.W. Kamphuisen, internist-vasculaire geneeskunde, UMCG, NIV
  • prof. dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
  • dr. J.J.C.M. van de Leur, arts klinische chemie, Isala Klinieken, VAL
  • dr. W. A. M. Lucassen, huisarts, NHG
  • dr. M. Kruip, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
  • dr. K. Meijer, internist-hematoloog, UMCG, NIV
  • prof. dr. S. Middeldorp, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
  • dr. C.H. van Ommen, kinderarts, Erasmus MC, NVK
  • dr. M. van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
  • prof. dr. J.A. Reekers, interventie radioloog, AMC/UVA, NVvR
  • dr. S. Renes, anesthesioloog, Radboudumc, NVA
  • drs. R.J. Snijder, longarts, St. Antoniusziekenhuis, NVALT
  • dr. A.K. Stroobants, klinisch chemicus, AMC/UVA, NVKC
  • drs. M.C. Struijk-Mulder, orthopeed, tot 1 februari 2014, NOV
  • dr. R. Vink, internist-intensivist, Tergooiziekenhuis, NIV
  • dr. A. Wiersema, vaatchirurg, Westfriesgasthuis, NVVH
  • dr. E. Wildschut, kinderintensivist, Erasmus MC, NVK
  • Drs. E. E. Volmeijer, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Ir. T. A. van Barneveld, directeur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • dr. B.H. Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medische Specialisten

 

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotisch beleid te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte van september 2013 tot december 2015 aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Belangenverklaringen

Naam

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonslijke relaties

Reputatie-management

Extern gefinancierd onderzoek

Kennis-valorisatie

Overige belangen

Oordeel ten aanzien van besluitvorming DOACs

 

Struijk-Mulder (Deelname tot januari 2014)

Orthopedisch chirurg

geen

nvt

nvt

nvt

nvt

nvt

nvt

nvt

 

Dubois

Lid werkgroep tbv richtlijn antitrombotisch beleid, Cardioloog, staflid Erasmus MC

geen

nvt

nvt

gemeld in 2013, 2015 niet meer van toepassing: Voorzitter commissie kwaliteit NVVC

nvt

nvt

nvt

deelname besluitvorming

 

Van Erven

Cardioloog, senior staflid, Leids Universitair Medisch Centrum

geen

nvt

nvt

nvt

nvt

nvt

nvt

deelname besluitvorming

 

Huisman

Internist, voorzitter werkgroep

nvt

nvt

nvt

nvt

unrestricted grant voor wetenschappelijk onderzoek (GSK, Boehringer Ingelheim)

nvt

nvt

geen deelname besluitvorming

 

Middeldorp

staf afdeling Vasculaire Geneeskunde AMC

gemeld in 2013 Onbetaald
NVTH - bestuurlids
Sectie vasculaire geneeskunde NIV - secretaris
Kopgroep hart en vaatziekten bij vrouwen - NSH - lid
Wetenschappelijke Adviesraad Trombosestichting NL - lid
Scientifec Subcommittee ISTH 2013 - Chair
American College of Ches Physics Guidelines - Prgnacy Chapter 2012 - writing panelist Adjudicatie Committees div farmaceuten - geen honorarium

Betaald:
Steering committee Calisto Study 2006-2010 - honorarium naar LUMC en AMC
Writing committe Hokusai 2013 - honorarium naar AMC
Diverse honoraria van GSK, Leo Pharma, Bayer Healthcare, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim en Sanofi voor lezingen/onderwijs - honoraria naar AMC gemeld in 2015: Onbetaald
Member advisory board van JTH (Journal of Thrombosis and Haemostasis);
Editor of the Cochrane Collaborative Review Group on Peripheral Vascular Diseases;
Lid Adviesraad Dutch Cochrane Centre;
Lid Scientific Board van de Nederlandse Trombose Stichting;
Lid selectie commissie voor Stipendium E. Dekker programma, Nederlandse Hartstichting;
Lid Research Council AMC;
Lid ISTH Governance Committee;
Voorzitter NVTH Nederland;
Lid ASH Venous Thrombosis Guideline Coordination Panel

Betaald:
Writing committe Hokusai 2013 - honorarium naar AMC
Aspen: Educational Grant voor jaarlijkse Thrombosis Masterclass, honorarium naar AMC.
Consultancy Mariner Study; Janssen, honorarium naar AMR Medical Research BV
Consultancy Andexanet Alfa Study; Portola, honorarium naar AMR Medical Research BV

Diverse honoraria van GSK, Bayer Healthcare, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim , Astra Zeneca, Daiichi Sankyo en Sanofi voor lezingen/onderwijs - honoraria naar AMC

nvt

nvt

nvt

gemeld in 2013 - ALIFE Studie: Zon MW € 125.000/GSK €45.000/Medapharma, studie medicatie
-Etiologie van veneuze trombose: dekker grant NHS/Beleids Aio Onderzoeksinstituut Rembrandt (AMC/LUMC).
-Sanquin, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van DOACs in gezonde vrijwilligers, wordt gestort op AMR Medical Research BV.
- BMS/Pfizer, financiering voor vrijwilligersstudie naar revearsal van DOACs in gezonde vrijwilligers, wordt gestort op AMR Medical Research BV. gemeld in 2015 -Etiologie van veneuze trombose: Rembrandt grant .Beleids Aio Onderzoeksinstituut Rembrandt (AMC/LUMC).
-Sanquin, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van DOACs in gezonde vrijwilligers.
- BMS/Pfizer, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van DOACs in gezonde vrijwilligers.
- Mariner study patient recruitment fees, naar AMR Medical Research BV./ Janssen
- HighLow study, grant voor een investigator-initiated study; GSK overgenomen door ASPEN.
- Andexanet Alfa study; patient recruitment fees naar AMR Medical Research BV/ Portola
Site investigator; REVERSE-AD study. Patient recruitments fees betaald aan AMR Medical Research BV / Boehringer Ingelheim
Site investigator Einstein Choice study. Patient recruitment fees, betaald aan AMR Medical Research BV / Bayer

- Site investigator, VTE treatment trial in VTE patients with cancer. Patient recruitment fees naar AMR Medical Research BV/ Daiichi Sankyo

nvt

nvt

geen deelname besluitvorming

 

Van Dijk

Neuroloog, UMC st Radboud

gemeld in 2013Bestuurslid Stafconvent, UMC st Radboud Op contractbasis advies gegeven aan firma Boehringer Ingelheim over gebruik Dabigatran bij patienten met herseninfarct en atriumfibrillatie. Financiële tegemoetkoming voor werkgever (UMC st Radboud in 2011 en 2012). Eenmalig onderwijs gegeven aan neurologen en cadiologen in de regio op uitnodiging van Boehringer Ingelheim. Financiel;e tegemoetkoming voor werkgever (UMC St Radboud in 2012) Totala tegemoetkoming <5Keuro voor werkgever. gemeld in 2015: geen

 

 

Bestuurslid Stafconvent, UMC st radboud

gemeld in 2013 Onderzoek voor ZonMw (GGG/VWS) naar effectiviteit en veiligheid van DOACs in Nederland; niet waarschijnlijk dat financier belangen heeft. Gemeld in 2015: geen

nvt

nvt

deelname besluitvorming

 

Snijder

longarts

voorzitter vereniging medische staf, st. Anthoniusziekenhuis nieuwegein

nvt

nvt

nvt

nvt

nvt

nvt

deelname besluitvorming

 

Van de Leur

laboratorium arts

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

Lid adviescommissie STIZAN, Bestuurslid FNT

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

deelname besluitvorming

 

Van Ommen

Kinderarts-hematoloog EUZ AMC, Erasmus MC (vanaf 2015)

1 - PI PIP-Edoxaban (daiichi-sankyo)
2- Lid PediatricDMC Dabigatran fase Iib/III trail (Boehringer-Ingelheim)
Beide onbetaald

n.t.v.

n.t.v.

n.t.v.

Unrestricted grant voor wetenschappelijk onderzoek (Daiichi-Sankyo)

n.t.v.

n.t.v.

deelname besluitvorming

 

Henskens

klinisch chemicus MUMC+, clusterhoofd Hemostase en Transfusie

Alle functies zijn onbetaald:
Voorzitter Regionale (ZO) en lokale gebruikersraad (Limburg) Sanquin
Voorzitter NVKC cluster Bedrijf en Beroep (Ned Ver Klinische Chemie)
Bestuurslid VHL/NVKC (Ver Hem Lab)
Secretaris werkgroep Hemostase VHL
Commissie Bedrijfsvoering NVKC
Klankbordgroep Eerstelijnsdiagnostiek NZa
Landelijke gebruikersraad Sanquin (lid)
Tijdschrift voor Bloedtransfusie (redactielid)
Kennisplatform Transfusiegeneeskunde Zuid-Oost (lid)

nvt

nvt

nvt

Validatie van laboratoriumtesten voor DOACs, reagentia worden vaak gratis geleverd doorverschillende firma's.Deelname aan internationale studies m.b.t. anti-trombitica en invloed op laboratoriumtesten.

nee

nee

deelname besluitvorming

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Renes

Anesthesioloog-pijnbestrijder UMCN St. Radboud, full-time

Deelname NVA richtlijn "neuraxisblokkade en antistolling"

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

deelname besluitvorming

 

Vink

Internist-intensivist

Redactielid A&I, Nascholingtijdschrift voor anesthesiologen en intensivisten. Onbetaald. Eenmalig getuige-deskundige Rechtbank Maastricht. Betaald.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

deelname besluitvorming

 

Faaij

Klinisch geriater, Diakonessenhuis Utrecht-Zeist-Doorn (full-time)

 

n.v.t.

n.v.t.

Vml. Voorzitter geneesmiddelencommissie van ons ziekenhuis.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

deelname besluitvorming

 

Meijer

Internist-hematoloog

Alle onbetaald: secretaris Nederlandse Vereniging voor Hematologie
lid wetenschappelijke adviesraad Trombose Stichting Nederland
lid subcommissie Thrombosis & Heamostasis, organiseren promovendi-cursus Hartstichting Voorzitter Nederlandse Vereniging van Hemofiliebehandelaren,onbetaald

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

gemeld in 2013Eerdere deelname aan fase 3 onderzoek met rivaroxaban (Einstein studie, lokale PI en lid steering committee), dabigatran (Resonate studie, lokale PI) en edoxaban (Hokusal studie, lokale PI en lid steering committee).
Eerdere en lopende unrestricted grants voor uitvoering van onderzoek gerelateerd aan hemofilie door Bayer (tevens producent van rivaroxaban) gemeld in 2015:deelname aan fase drie onderzoek met rivaroxaban (Einstein Choice studie) en edoxaban (Hokusai maligniteit). unrestricted grant Sanquin voor PCC dosering bij couperenVKA.

n.v.t.

Organisator van tweejaarlijks Groninger Stollingssymposium, dat gesponsord wordt door de meeste fabrikanten van antistolingsmiddelen. Als onderdeel daarvan de uitreiking van de tweejaarlijkse Jan van der Meer prijs, die gesponsord wordt door Bayer. Pilotstudie VKA vs DOAC in setting Trombosedienst, zonder extra financiering.

deelname besluitvorming

 

Kamphuisen

Internist-vasculair geneeskundige UMCG

n.v.t

n.v.t

n.v.t

n.v.t

Betrokken bij door farmacie gesponsord onderzoek (lipiden). Verder 1 investigator initiated onderzoek met financiele ondersteuning van farmaceutische industrie. Alle inkomsten gaan naar het UMCG.

n.v.t.

n.v.t.

geen deelname besluitvorming

 

Reekers

Staf afdeling Radiologie AMC

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

deelname besluitvorming

 

Leebeek

Internist Hematoloog en internist vasculair geneeskundige

Klankbordgroep Dasigatran 2013 (opstellen leidraad voor gesbruik in bijzondere situaties) 2 vergaderingen betaald, onkostenvergoeding naar Erasmus MC - afgesloten
Klankbordgroep Revaroxasan 2012 (opstellen leidraad voor gebruik in bijzondere situaties door beroepsbeoefenaren (2 vergaderingen) betaald, onkostenvergoeding naar Erasmus MC - afgesloten Klankbordgroep Revaroxasan 2012 (opstellen leidraad voor gebruik in bijzondere situaties door beroepsbeoefenaren (2 vergaderingen) betaald, onkostenvergoeding naar Erasmus MC - afgesloten

n.v.t.

n.v.t.

gemeld in 2013 id van bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Hemtaologie
secretaris van de Nederlandse Vereniging van Hemoïtstase en Trombose gemeld in 2015 voorzitter antistollingscommissie ErasmusMC

gemeld in 2013 Onderzoek gefinancieerd door CSI Bekring, Baxter, Trombose stichting, Hstichting Haemophilia
Geen betrokkenheid bij trombose gerelateerde studies van bovengenoemde bedrijven
Deelname steering committe van studie naar gebruik van Rivaroxasch bij PCI gemeld in 2015 Onderzoek naar ziekte van von Willebrand gefinancieerd door CSL Behring, Onderzoek naar rol ADAMTS13 bij arteriele trombose gefinancierd door Baxter; verder financiering van onderzoek door Trombose stichting Nederland en stichting Haemophilia
Betrokken bij studie naar implementatie van LSKA, deels gefinancierd door DOAC (Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Bayer en Pfizer).
Deelname steering committe van studie naar gebruik van Rivaroxaban bij PCI (2013-2014).

n.v.t.

n.v.t.

deelname besluitvorming

 

Stroobants

Klinisch chemicus

n.v.t

n.v.t.

n.v.t.

bestuurslid VHL (Vereniging Hematologisch Laboratorium onderzoek), voorzitter werkgroep Hemostase van de VHL, werkgroep DOACs 'leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen', presentaties op symposia georganiseerd door diverse gremia (onder andere FNT, instrumentation laboratory, Roche Diagnostics, Stag, VHL, Boehringer Ingelheim Pradaxa

Gratis levering aan het LAKC van reagenstia, comsumables, apparatuur voor het evalueren van stollingstesten met name in aanwezigheid van DOACs door diverse diagnostische firma's (oa Roche Diagnostics, Siemens, Instrumentation Laboratory en Stago)

 

n.v.t.

deelname besluitvorming

 

Kruip

internist-hematoloog Erasmus MC (0,8 FTE)
medisch adviseur thrombosedienst van Star-MDC (0,2 FTE)

gemeld in 2015: sprekers- en onkostenvergoeding van Janssen-Cilag, GlaxoSmithKline, gelden naar ErasmusMC

n.v.t.

n.v.t.

secretaris antistollingscommissie ErasmusMC

gemeld in 2015: onderzoek naar DDAVP en stollingsfactorenen bij hemofilie patienten gefinancieerd met ZonMW-GGG grant en unrestricted grant van Ferring Pharmaceuticals, unrestricted grant Pfizer naar looppatronen bij hemofiliepatienten, FondsNutsOhra grant voor onderzoek onverklaarde bloedingsneiging, unrestricted grant Star-MDC naar behandeling met Vitamine K antagonisten, unrestricted grants voor onderzoek naar implementatie LSKA van DSW Zorgverzekeraar
Daiichi Sankyo,
Boehringer Ingelheim,
Bayer Nederland,
Pfizer Nederland

n.v.t.

n.v.t.

geen deelname besluitvorming

 

Coppens

Internist-vasculaire
geneeskunde, AMC

Heeft de afgelopen 2 jaar vergoedingen
ontvangen (sprekers- en reiskostenvergoeding) allen < 2000 euro van Bayer, Boehringer Ingelheim en Glaxo SmithKline voor presentaties betreffende nieuwe orale antistollingsmiddelen en de behandeling van veneuze thrombo-embolie. - "Heeft de afgelopen 2 jaar vergoedingen ontvangen (sprekers- en reiskostenvergoeding), allen < 2000 euro, van Bayer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, de alliantie van BristolMyers Squibb en Pfizer en Sanquin Blood Supply voor consultancy en presentaties betreffende nieuwe orale antistollingsmiddelen, de behandeling van veneuze thrombo-embolie en van antistolling geassocieerde bloedingen." Hiernaast bijdragen in reiskosten en consultancy fees van CSL Behring, Novo Nordisk en Baxalta voor werk gerelateerd aan hemofilie. Hierdoor geen directe conflict of interest met de inhoud van deze richtlijn commissie.
- Voorzitter werkgroep trombose en hemostase van het Internistisch Vasculair Genootschap - onbetaald.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

Deelname aan onderzoek naar de rol
protrombine complex concentraat in de
behandeling van bloedingscomplicaties
bij patiënten behandeld met nieuwe orale
antistollingsmiddelen. Onderzoek wordt
(mede) gefinancierd door Sanquin Blood Supply
fabrikant van protrombine complex concentraat. Deelname aan onderzoek naar de inter- en intrai-individuele variabiliteit van dabigatran etexilaat bij patiënten met atriumfibrilleren. Onderzoek wordt (mede) gefinancierd door Boehringer Ingelheim. gemeld in 2015Principal investigator van een studie naar de rol protrombine complex concentraat in de behandeling van bloedingscomplicaties bij patiënten behandeld met nieuwe orale antistollingsmiddelen. Onderzoek wordt (mede) gefinancierd door Sanquin Blood Supply; fabrikant van protrombine complex concentraat.
- Principal investigator van een studie naar biomarkers van vroege grwrichtsschade bij hemofiliepatienten. Onderzoek wordt deels gefinancierd dmv het Bayer Haemophilia Awards Program, een internationale peer-reviewed beurs voor hemofilieonderzoek (dus geen directe conflict met de richtlijn antitrombotische therapie.

 

n.v.t.

n.v.t.

geen deelname besluitvorming

 

Bakx

kinderchirurg, voltijds

Bestuurslid SSHK, onbetaald

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

deelname besluitvorming

 

Wildshut

Kinderarts Intensivist

nvt

nvt

nvt

nvt

mvt

nvt

nvt

deelname besluitvorming

 

Wiersema

Vaatchirurg

Bestuurslid Ned Ver v Vaatchirurgie, onbetaald
Staflid voor onderzoek UMCU vaatchirurgie, onbetaald
Oprichter CAPPA(Consensus on Arterial PeriProcedural Antocoagulation) studiegroep, onbetaald
Lid Beroeps Belangen Commissie Ned Ver v Heelkunde, onbetaald

geen

geen

geen

geen

geen

geen

deelname besluitvorming

 

Lucassen

Huisarts te Zwaag
Senior-onderzoeker AMC, Amsterdam

lid werkgroep NHG "herziening NHG-standaard DVT
lid werkgroep CVRM WFHO Hoorn
beide betaald

geen

geen

geen

g

geen

geen

deelname besluitvorming

 

Van Pampus

Gynaecoloog OLVG

Voorzitter Kwaliteitsvisitaties NVOG, betaald

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

deelname besluitvorming

 

Ettema

Orthopedisch chirurg

redactie Nederlands tijdschrift voor
orthopedie (onkosten).

geen

geen

geen

geen

geen

geen

deelname besluitvorming

 

Frolke

Staflid traumachirurgie Radboudumc Nijmegen

medisch expert letselschade

geen

geen

geen

geen

geen

geen

deelname besluitvorming

 

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een search naar het patiënten perspectief. Daarnaast zal bij de richtlijn een zogenaamde ‘option grid’ worden ontwikkeld (keuzehulp voor patiënten en zorgverleners samen) voor het onderwerp continueren antistolling.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie indicatorenontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

 

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit (www.kwaliteitskoepel.nl). Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.zorginstituutnederland.nl).

Doordat delen van de richtlijn niet herzien zijn, zijn door de evolutie van richtlijn ontwikkelmethodologie de gebruikte methodes verschillend voor verschillende delen.

De delen over diagnostiek bij diepe veneuze trombose, diagnostiek longembolie, aparte categorieën in kader van diagnostiek, arteriële preventie en bijzondere situaties veneuze preventie veneuze trombo-embolie uit de CBO richtlijn van 2008 zijn zo veel mogelijk in originele structuur en stijl behouden (hoewel er aan de structuur wijzigingen zijn gemaakt zodat deze teksten conform het richtlijnendatabase format zijn). De additionele secties over medicamenteuze behandeling van veneuze trombo-embolie, niet-medicamenteuze behandeling van veneuze trombo-embolie, bijzondere situaties veneuze trombo-embolie en preventie veneuze trombo-embolie bevatten nieuwe literatuur en aanbevelingen die werden ontwikkeld volgens nieuwe methodologie. Dit heeft onvermijdelijk geleid tot inconsistenties in de stijl. Bijvoorbeeld is de GRADE methodologie gebruikt in de nieuwe teksten om de kwaliteit en sterkte van de bewijskracht en aanbevelingen te graderen in de nieuwe stukken, waar in de oude stukken gebruik is gemaakt van de oudere EBRO methodologie, of gradering van de oude ACCP richtlijn (2004) is overgenomen. Daarnaast wordt in de oude delen van de richtlijn asymptomatische DVT als uitkomstmaat gehanteerd, maar meer recentelijk wordt zowel nationaal als internationaal deze uitkomstmaat niet meer gebruikt. In de nieuwe delen worden daarom alleen de resultaten met betrekking tot symptomatische DVT gerapporteerd.

De beschrijving van de methodologie bij de verschillende teksten bevatten een beschrijving van de details met betrekking tot de methodologie voor de betreffende module.

Het is van belang om te benadrukken dat hoewel de richtlijn methodologie is veranderd, ook de oudere aanbevelingen uit de CBO richtlijn 2008 onverminderd van kracht zijn.

 

Knelpuntenanalyse

De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (CBO, 2008) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NIV, NVvH, NVN, NVvC, Nefarma, Achmea, KNMP, NHG, De Hart&Vaatgroep, VAL, FNT, NVKC tijdens de invitational conference. Een verslag hiervan kunt u vinden in de bijlagen bij deze richtlijn. Genodigde partijen op de invitational conference waren: ZN, NPCD, De Hart&Vaatgroep, CVZ, IGZ, VWS, Trombosedienst, Nefarma, NFU, STZ, NVZ, NHG, NGIR, NIV, NVVC, NVN, NVvH, NVA, NVALT, VAL, NVKC, NVKG, VAGZ, KNMP. Een lijst van de aanwezigen is opgenomen in het verslag. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Hierbij zijn de volgende onderwerpen geprioriteerd:

  • couperen van bloedingen / bij spoedingrepen;
  • preventie VTE bij kinderen;
  • het gebruik van antistolling bij kleppen;
  • laboratoriumdiagnostiek;
  • het onderbreken en overbruggen van antistolling;
  • preventie VTE:
      • risicostratificatie bij chirurgische patiënten;
      • risicostratificatie bij niet-chirurgische patiënten;
      • preventie VTE bij orthopedische patiënten;
      • preventie VTE in de verloskunde en gynaecologie;
      • keuze hormonale anticonceptie.
  • therapie VTE:
      • behandeling CVC gerelateerde trombose;
      • behandeling kuitvene trombose;
      • thuisbehandeling DVT en longembolie;
      • trombolyse bij de behandeling van DVT;
      • continueren antistollingsbehandeling;
      • behandeling oppervlakkige tromboflebitis;
      • behandeling toevallig gevonden trombose;
      • DOACS bij de behandeling van VTE.

 

Een overzicht van de alle paragraven uit de CBO richtlijn, inclusief vragen die geen prioriteit voor herziening kregen kunt u vinden in bijlage 5 bij deze richtlijn.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep voor de kritieke en belangrijke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar systematische reviews [EMBASE, MEDLINE, Cochrane library]. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in het hoofdstuk van desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen schatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias tabellen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.]

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A)        Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/) (Schünemann H, 2013).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van vertrouwen in de literatuurconclusie.

GRADE

Definitie

Hoog

­     er is veel vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

­     het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de conclusie worden toegevoegd.

Matig

­     er is matig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

­     het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de conclusie worden toegevoegd.

Laag

­     er is beperkt vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

­     het is waarschijnlijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de conclusie worden toegevoegd.

Zeer laag

­     er is weinig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

­     de conclusie is zeer onzeker.

 

B)        Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De GRADE methodiek is door de Nederlandse werkgroep GRADE-NL (nog) niet vastgesteld voor dit type vraagstelling. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de EBRO-methode (Van Everdingen, 2004).

 

Belangrijkste verschillen tussen de GRADE- en ACCP-indeling

1.         met de ACCP-indeling worden aanbevelingen gegradeerd, met de GRADE methodiek worden conclusies gegradeerd. In de ACCP-aanbevelingen wordt wel rekening gehouden met overige (meer subjectieve) overwegingen (bijwerkingen, kosten, gemak voor patiënt), maar dit is niet expliciet terug te vinden; dit komt terug in grootte van het effect (zie punt 2). In de GRADE methodiek worden de overige overwegingen (bijwerkingen, kosten, patiëntenperspectief, expert opinion) gewogen en transparant beschreven, deze overwegingen samen met de wetenschappelijke conclusies leiden tot de aanbevelingen;

2.         in de ACCP-indeling wordt onderscheid gemaakt tussen een duidelijk klinisch effect (1) en een klein of onduidelijk effect (2), volgens de GRADE-methodiek wordt vooraf benoemde klinische relevantie meegewogen in de gradering van de conclusies.

 

Formuleren van de conclusies

Voor vragen over de waarde van diagnostische testen, over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in één of meerdere conclusie(s), waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals criteria die van invloed zijn op de aanbeveling, de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. De richtlijn bevat geen organisatie van zorg hoofdstuk, omdat er over organisatie van zorg en samenwerking binnen de keten reeds documenten bestaan (bijvoorbeeld LSKA 2.0).


Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de richtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (de indicatoren zijn te vinden in de aanverwante producten). Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek worden toegevoegd na de commentaarfase.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.