Behandeling oppervlakkige tromboflebitis
Uitgangsvraag
Wat is de beste behandeling voor een oppervlakkige tromboflebitis van het been?
Aanbeveling
Behandel patiënten met een oppervlakkige tromboflebitis (echografisch ≥ 5 cm, localisatie boven de knie, ten hoogste 3 cm af van de sapheno-femorale inmonding, ernstige symptomen, betrokkenheid van de vena saphena magna of parva, eerder doorgemaakte VTE of oppervlakkige tromboflebitis, actieve maligniteit en recente operatie) van het been met anticoagulantia gedurende zes weken (bij voorkeur met Fondaparinux 1 dd 2,5 mg).
Als alternatief kan worden overwogen om rivaroxaban 1 dd 10 mg toe te dienen gedurende 6 weken.
Als alternatief kan LMWH worden overwogen in een hoog profylactische dosering gedurende 6 weken.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Fondaparinux
Op basis van de literatuur lijkt het waarschijnlijk dat een behandeling met fondaparinux het risico op de cruciale uitkomstmaten symptomatische VTE en uitbreiding van de oppervlakkige tromboflebitis verlaagt ten opzichte van een placebo (redelijk GRADE). Over het effect van fondaparinux versus rivaroxaban op de cruciale uitkomstmaten zijn we onzeker, vanwege het geringe aantal events en tekortkomingen in de studieopzet. Dit resulteerde in een zeer laag GRADE.
LMWH
De studies naar LMWH werden ook beperkt vanwege het geringe aantal events en tekortkomingen in de studieopzet. De bewijskracht voor de cruciale uitkomstmaten symptomatische VTE en uitbreiding van de oppervlakkige tromboflebitis varieerde van laag tot zeer laag voor de vergelijkingen tussen LMWH en diverse andere interventies.
Elastische kousen
Op basis van de literatuur kunnen we geen uitspraak doen over het effect van elastische steunkousen op de cruciale uitkomstmaat uitbreiding van de oppervlakkige tromboflebitis (zeer laag GRADE). De bewijskracht van de resultaten uit deze studie wordt beperkt door het geringe aantal events en tekortkomingen in de studieopzet.
Overige vergelijkingen
De bewijskracht van de resultaten van de studie naar een behandeling met NSAIDs versus placebo op de cruciale uitkomstmaten werd beperkt door het geringe aantal events en tekortkomingen in de studieopzet (laag GRADE).
De overall bewijskracht voor de antitrombotische behandeling van oppervlakkige tromboflebitis is hiermee zeer laag. Er is duidelijk sprake van een kennislacune.
Er zijn vele studies verricht naar de optimale antistollingsbehandeling van oppervlakkige tromboflebitis. In de ACCP-richtlijn van 2012 wordt soms ook een expectatief beleid geadviseerd. Er is een aantal situaties die pleit voor het gebruik van antistolling: uitgebreide oppervlakkige tromboflebitis (arbitrair echografisch ≥ 5cm), boven de knie gelokaliseerd, ten hoogste 3 cm af van de sapheno-femorale inmonding, ernstige symptomen, betrokkenheid van de vena saphena magna, eerder doorgemaakte VTE of oppervlakkige tromboflebitis, actieve maligniteit en recente operatie (ACCP, 2012). In verschillende onderzoeken zijn behandelingen met elkaar vergeleken. Van geen enkele behandeling worden ernstige bijwerkingen gemeld en er waren wat dit aspect betreft geen verschillen tussen de diverse behandelmethoden. De studies waren echter mogelijk te klein om de incidentie van weinig voorkomende bijwerkingen te onderzoeken. De complicaties die kunnen optreden bij gebruik van antistolling in welke vorm dan ook is/zijn bloedingen.
In de SURPRISE studie (Beyer-Westendorf, 2017) werd fondaparinux vergeleken met rivoraxaban. Deze studie includeerde patiënten met een hoog-risico op trombo-embolische complicaties. In de rivaroxaban groep werden meer relevante bloedingen gevonden in vergelijking met fondaparinux groep (< 1% versus 3%; HR: 6,1 (95%BI: 0,70 tot 50,3%). In de CALISTO-studie (Decousus, 2010) is fondaparinux vergeleken met placebo. In beide groepen werd bij één patiënt een majeure bloeding gevonden gedurende de studie (< 1%).
Er zijn in diverse studie verschillende soorten LMWH gebruikt. Er wordt vanuit gegaan bij ons advies dat deze uitwisselbaar zijn, net als bij behandeling van DVT en longembolie. De verschillende LMWHs die in Nederland verkrijgbaar zijn, zijn niet geregistreerd voor de indicatie ‘oppervlakkige tromboflebitis’.
Uit de literatuur werd niet duidelijk in hoeverre bij (sommige) patiënten met oppervlakkige tromboflebitis volstaan zou kunnen worden met compressieve bandages of kousen. Compressieve therapie vormde in de gerefereerde studies vaak onderdeel van de behandeling, maar gedetailleerde informatie over type compressie ontbrak. Over dit onderwerp zijn echter geen gerandomiseerde, gecontroleerde studies bekend.
Dosering
In de beschreven studies liepen doseringen (profylactische dosering, therapeutische vaste dosering, therapeutische dosering op basis van lichaamsgewicht) en behandelduur (zes tot 12 tot 30 dagen) nogal uiteen. Cosmi (2012) hebben een studie uitgevoerd naar de duur en dosis van LMWH voor de behandeling van oppervlakkige tromboflebitis. Zij randomiseerden meer dan 600 patiënten naar tien dagen intermediaire dosering (8500 E parnaparin 1 dd sc), 30 dagen intermediaire dosering (tien dagen 8500 E en 20 dagen 6400 E parnaparine 1 dd sc) of 30 dagen profylactische dosering LMWH (parnaparine 4250 E 1 dd sc). Het primaire eindpunt was asymptomatische of symptomatische DVT, recidief oppervlakkige tromboflebitis of lokale uitbreiding van de oppervlakkige tromboflebitis na 33 dagen. De belangrijkste conclusie was dat 30 dagen behandeling beter was dan tien dagen behandeling en dat de intermediaire dosering voor 30 dagen beter was dan de profylactische dosering (Cosmi, 2012). Uit een dubbelblinde RCT bleek dat therapeutisch gedoseerd LMWH niet beter was dan profylactisch gedoseerd LMWH, al trad het eindpunt tijdens behandeling met profylactische dosering vaker op dan met therapeutische dosering LMWH, maar werd dit teniet gedaan door meer eindpunten na stoppen in de groep met de therapeutische dosis (Vesalio, 2005). Parnaparine is niet geregistreerd in Nederland en doseringen zijn niet direct vergelijkbaar met de andere LMWHs die zijn geregistreerd in Nederland.
De aanbevolen dosering LMWH is niet eenduidig uit de gerapporteerde studies af te leiden. De (hoog) profylactische dosering die in meerdere studies is gebruikt lijkt even effectief als hogere dosering en geeft weinig bloedingscomplicaties. De vergelijkbare (hoog-profylactische) doseringen van in Nederland geregistreerde LMWHs zijn: dalteparine 1 dd 5000 E s.c., enoxaparine 1 dd 40 mg s.c., nadroparine 1 dd 5700 E s.c., tinzaparine 1 dd 4500 aXa E s.c.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
De belangrijkste doelen voor patiënt en verzorgers is dat de tromboflebitis zich niet uitbreidt en het liefst weer verdwijnt. Daarbij is het belangrijk dat de pijn onder controle gehouden kan worden. Er is weinig twijfel over het nut van gebruik van LMWH voor de behandeling van oppervlakkige tromboflebitis. Dat gezegd hebbende er kunnen nadelen aan kleven; 1. De patiënt (of diens verzorger) moet injecteren 2. De behandeling kan resulteren in haematomen rondom de insteekopeningen. De voorkeur van de patiënt zal in het algemeen zijn dat hij niets hoeft te doen en dat zal ook mogelijk zijn bij een tromboflebitis kleiner dan 5 cm.
Het is belangrijk om de voor- en nadelen van de behandeling met de patiënt te bespreken. Handreikingen hiervoor zijn te vinden in de module over communicatie met de patiënt (https://lta-antistollingszorg.nl/communicatie-met-patienten).
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Er worden geen problemen verwacht met de aanvaardbaarheid en implementatie aangezien de behandeling bijna ongewijzigd is ten opzichte van de vorige versie van de richtlijn.
Onderbouwing
Achtergrond
Oppervlakkige tromboflebitis, of superficiële veneuze trombose (OVT of SVT) genoemd, is een aseptische ontstekingsreactie ten gevolge van trombusvorming in een oppervlakkige vene. In deze richtlijn zal de term oppervlakkige tromboflebitis worden gebruikt. Er zijn diverse behandelingen beschreven. Het doel van behandeling is het verminderen van lokale klachten, het voorkomen van uitbreiding van de oppervlakkige tromboflebitis naar veneuze trombo-embolie (VTE) en het voorkomen van een recidief. Ook wordt soms een expectatief beleid gevoerd (ACCP, 2012). Er is echter nog steeds onduidelijkheid over de beste behandeling van oppervlakkige tromboflebitis.
Conclusies
Fondaparinux versus placebo
|
Redelijk GRADE |
Symptomatische VTE Het is waarschijnlijk dat antitrombotische behandeling van oppervlakkige tromboflebitis (echografisch ≥ 5 cm) met fondaparinux het risico op symptomatische VTE verlaagt in vergelijking met behandeling met placebo.
Bronnen: (Decousus, 2010) |
|
Redelijk GRADE |
Uitbreiding oppervlakkige tromboflebitis Het is waarschijnlijk dat antitrombotische behandeling van oppervlakkige tromboflebitis (echografisch ≥ 5cm) met fondaparinux het risico op uitbreiding van oppervlakkige tromboflebitis verlaagt in vergelijking met behandeling met placebo.
Bronnen: (Decousus, 2010) |
|
Redelijk GRADE |
Recidief oppervlakkige tromboflebitis Het is waarschijnlijk dat antitrombotische behandeling van oppervlakkige tromboflebitis (echografisch ≥ 5cm) met fondaparinux het risico op recidief oppervlakkige tromboflebitis verlaagt in vergelijking met behandeling met placebo.
Bronnen: (Decousus, 2010) |
|
- GRADE |
Bloedingen Er is onvoldoende bewijs van voldoende kwaliteit beschikbaar om een conclusie te trekken over het risico op een bloeding bij behandeling bij oppervlakkige tromboflebitis met fondaparinux in vergelijking met placebo. |
Fondaparinux versus DOAC
|
Zeer laag GRADE |
Symptomatische VTE Het is onzeker wat het effect is van antitrombotische behandeling van oppervlakkige tromboflebitis met fondaparinux op het ontwikkelen van een VTE in vergelijking met een behandeling met rivaroxaban.
Bronnen: (Beyer-Westendorf, 2017) |
|
Zeer laag GRADE |
Uitbreiding oppervlakkige tromboflebitis Het is onzeker wat het effect is van antitrombotische behandeling van oppervlakkige tromboflebitis met fondaparinux op het ontwikkelen van een uitbreiding van de oppervlakkige tromboflebitis in vergelijking met een behandeling met rivaroxaban.
Bronnen: (Beyer-Westendorf, 2017) |
|
Zeer laag GRADE |
Recidief oppervlakkige tromboflebitis Het is onzeker wat het effect is van antitrombotische behandeling van oppervlakkige tromboflebitis met fondaparinux op het ontwikkelen van een recidief van de oppervlakkige tromboflebitis in vergelijking met een behandeling met rivaroxaban.
Bronnen: (Beyer-Westendorf, 2017) |
|
Zeer laag GRADE |
Bloedingen Het is onzeker wat het effect is van antitrombotische behandeling van oppervlakkige tromboflebitis met fondaparinux op het ontwikkelen van bloedingen bij patiënten in vergelijking met een behandeling met rivaroxaban.
Bronnen: (Beyer-Westendorf, 2017) |
LMWH versus placebo
|
Laag GRADE |
Symptomatische VTE Het zou kunnen dat een profylactische of therapeutische antitrombotische behandeling (8 tot 12 dagen) van oppervlakkige tromboflebitis (echografisch ≥5cm) met LMWH het risico op symptomatische VTE verlaagt in vergelijking met behandeling met placebo. Het zou kunnen dat er na 3 maanden geen verschil is tussen een antitrombotische behandeling van oppervlakkige tromboflebitis met LMWH versus placebo.
Bronnen: (Stenox group, 2003) |
|
Laag GRADE |
Uitbreiding en/of recidief oppervlakkige tromboflebitis Het zou kunnen dat een profylactische of therapeutische antitrombotische behandeling (8 tot 12 dagen) van oppervlakkige tromboflebitis (echografisch ≥5cm) met LWMH het risico op uitbreiding en recidief van oppervlakkige tromboflebitis verlaagt in vergelijking met behandeling met placebo.
Bronnen: (Stenox group, 2003) |
|
Geen GRADE |
Bloedingen Er is onvoldoende bewijs van voldoende kwaliteit beschikbaar om een conclusie te trekken over bloedingsrisico’s bij profylactische of therapeutische antitrombotische behandeling van oppervlakkige tromboflebitis met LMWH in vergelijking met een behandeling met placebo. |
LMWH versus NSAID
|
Laag GRADE |
Symptomatische VTE Het zou kunnen dat het effect van antitrombotische behandeling van oppervlakkige tromboflebitis met LMWH op het ontwikkelen van een symptomatische VTE niet verschilt van het effect van een behandeling met NSAIDs.
Bronnen: (Stenox group, 2003; Titon, 1994) |
|
Laag GRADE |
Uitbreiding en/of recidief tromboflebitis Het zou kunnen dat het effect van antitrombotische behandeling van oppervlakkige tromboflebitis met LMWH op het ontwikkelen van een progressie/recidief oppervlakkige tromboflebitis niet verschilt van het effect van een behandeling met NSAIDs.
Bronnen: (Rathbun, 2012; Stenox group, 2003; Titon, 1994) |
|
- GRADE |
Bloedingen Er is onvoldoende bewijs van voldoende kwaliteit beschikbaar om een conclusie te trekken over de bloedingsrisico’s bij antitrombotische behandeling van oppervlakkige tromboflebitis met LMWH in vergelijking met een behandeling met NSAIDs. |
LMWH versus chirurgie
|
Zeer laag GRADE |
Symptomatische VTE Het is onzeker wat het effect is van antitrombotische behandeling van oppervlakkige tromboflebitis met LMWH op het ontwikkelen van een VTE in vergelijking met chirurgische behandeling.
Bronnen: (Lozano, 2003) |
|
Zeer laag GRADE |
Uitbreiding en/of recidief tromboflebitis Het is onzeker wat het effect is van antitrombotische behandeling van oppervlakkige tromboflebitis met LMWH op het ontwikkelen van lokale uitbreiding/recidief tromboflebitis in vergelijking met chirurgische behandeling.
Bronnen: (Lozano, 2003) |
|
- GRADE |
Bloedingen Er is onvoldoende bewijs van voldoende kwaliteit beschikbaar om een conclusie te trekken over de bloedingsrisico’s bij behandeling bij oppervlakkige tromboflebitis met LMWH in vergelijking met chirurgische behandeling. |
Therapeutische kousen
|
Zeer laag GRADE |
Symptomatische VTE Het is onzeker wat het effect is van antitrombotische behandeling van oppervlakkige tromboflebitis met LMWH + elastische kousen op het ontwikkelen van een symptomatische VTE in vergelijking met een behandeling van alleen elastische kousen.
Bronnen: (Belcaro, 1999) |
|
Zeer laag GRADE |
Uitbreiding en/of recidief tromboflebitis Het is onzeker wat het effect is van antitrombotische behandeling van oppervlakkige tromboflebitis met LMWH + elastische kousen op het ontwikkelen van uitbreiding en/of recidief van oppervlakkige tromboflebitis in vergelijking met een behandeling van alleen elastische kousen.
Bronnen: (Belcaro, 1999) |
|
- GRADE |
Bloedingen Er is onvoldoende bewijs van voldoende kwaliteit beschikbaar om een conclusie te trekken over de bloedingsrisico’s bij behandeling van oppervlakkige tromboflebitis met LMWH en elastische kousen in vergelijking met een behandeling van alleen elastische kousen. |
Elastische kousen
|
- GRADE |
Symptomatische VTE Er is onvoldoende bewijs van voldoende kwaliteit beschikbaar om een conclusie te trekken over het risico op een VTE bij behandeling van oppervlakkige tromboflebitis met LMWH en elastische kousen in vergelijking met een behandeling met alleen LMWH. |
|
Zeer laag GRADE |
Uitbreiding tromboflebitis Het is onzeker wat het effect is van antitrombotische behandeling van oppervlakkige tromboflebitis met LMWH en elastische kousen op het ontwikkelen van uitbreiding van de oppervlakkige tromboflebitis in vergelijking met een behandeling met alleen LMWH.
Bronnen: (Boehler, 2014) |
|
- GRADE |
Recidief oppervlakkige tromboflebitis Er is onvoldoende bewijs van voldoende kwaliteit beschikbaar om een conclusie te trekken over recidief tromboflebitis bij behandeling van oppervlakkige tromboflebitis met LMWH en elastische kousen in vergelijking met een behandeling met alleen LMWH. |
|
- GRADE |
Bloedingen Er is onvoldoende bewijs van voldoende kwaliteit beschikbaar om een conclusie te trekken over de bloedingsrisico’s bij behandeling van oppervlakkige tromboflebitis met LMWH en elastische kousen in vergelijking met een behandeling met alleen LMWH. |
NSAID versus placebo
|
Laag GRADE |
Symptomatische VTE Het zou kunnen dat het effect van antitrombotische behandeling van oppervlakkige tromboflebitis met NSAIDs op het ontwikkelen van een VTE niet verschilt van het effect van behandeling met placebo.
Bronnen: (Stenox group, 2003) |
|
Laag GRADE |
Uitbreiding en/of recidief tromboflebitis Het zou kunnen dat antitrombotische behandeling van oppervlakkige tromboflebitis met NSAIDs het risico op lokale uitbreiding/recidief tromboflebitis verlaagt in vergelijking met behandeling met placebo.
Bronnen: (Stenox group, 2003) |
- GRADE |
Bloedingen Er is onvoldoende bewijs van voldoende kwaliteit beschikbaar om een conclusie te trekken over de bloedingsrisico’s bij behandeling van oppervlakkige tromboflebitis met NSAIDs in vergelijking met een behandeling met placebo. |
Samenvatting literatuur
In de Cochrane review (Di Nisio, 2018) werden RCT’s geïncludeerd die lokale, medische of chirurgische behandelingen voor oppervlakkige tromboflebitis van de benen onderzochten bij patiënten met een klinische diagnose van oppervlakkige tromboflebitis of een objectieve diagnose van een trombus in de oppervlakkige venen. In totaal werden er 33 studies (n= 7296) geselecteerd. De onderzochte behandeling varieerde van fondaparinux, rivaroxaban, low molecular weight heparin (LMWH), unfractionated heparin (UFH), non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), steunkousen, lokale behandeling, orale behandeling, intramusculaire behandeling en IV-behandeling tot chirurgie. Slechts een klein aantal studies vergeleek de behandeling met een placebo. Geen van de studies evalueerde dezelfde uitkomstmaten voor dezelfde behandeling. Daarnaast waren de meeste studies klein en van lage kwaliteit. Niet alle vergelijkingen die gemaakt zijn door Di Nisio (2018) zijn relevant voor deze module. In totaal hebben we 8 van de RCT’s uit Di Nisio geanalyseerd in deze module, welke kort worden beschreven bij de betreffende vergelijking.
Deze module is onderverdeeld in vier paragrafen waarin verschillende vergelijkingen worden gemaakt met betrekking tot:
- Fondaparinux:
- Versus LMWH.
- Versus placebo.
- Versus DOAC.
- LMWH:
- Versus placebo.
- Versus NSAID.
- Versus chirurgie.
- + kousen versus kousen alleen.
- Elastische kousen:
- Versus geen kousen.
- Overige vergelijkingen:
- NSAID versus placebo.
- DOAC versus placebo.
Fondaparinux
Vergelijking fondaparinux versus LMWH (nieuwe vergelijking)
Voor deze vergelijking zijn geen studies gevonden die voldeden aan de selectiecriteria.
Vergelijking fondaparinux versus placebo (niet herzien)
Beschrijving van de studies
Di Nisio (2018) includeerde een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie (de CALISTO-studie), die de behandeling onderzocht van 3002 patiënten met acute oppervlakkige tromboflebitis (met een lengte van ≥ 5 cm). Zij vergeleken een behandeling met fondaparinux eenmaal daags 2,5 mg gedurende 45 dagen met placebo (Decousus, 2010).
Resultaten
Symptomatische VTE
Decousus (2010) rapporteerde het aantal symptomatische VTE’s. In de fondaparinux groep hadden 3/1502 (0,2%) patiënten een symptomatische VTE ten opzichte van 20/1500 (1,3%) patiënten in de placebogroep (RR 0,15; 95% BI 0,04 tot 0,50). Er dienen 88 patiënten behandeld te worden om een symptomatische VTE te voorkomen (number needed to treat).
Uitbreiding oppervlakkige tromboflebitis
Decousus (2010) rapporteerde symptomatische uitbreiding van de oppervlakkige tromboflebitis. Dit trad op bij 4/1502 (0,3%) patiënten in de fondaparinux groep, ten opzichte van 51/1500 (3,4%) patiënten in de placebogroep (RR 0,08; 95%BI 0,03 tot 0,22).
Recidief oppervlakkige tromboflebitis
Decousus (2010) rapporteerde symptomatische recidieven van de oppervlakkige tromboflebitis. Dit trad op bij 5/1502 (0,3%) patiënten in de fondaparinux groep en bij 24/1500 (1,6%) patiënten in de placebogroep (RR 0,21; 95% BI 0,08 tot 0,54).
Bloedingen
Decousus (2010) rapporteerde het aantal majeure bloedingen. In beide groepen had 1 (0,1%) van de patiënten een majeure bloeding (RR 0,99; 95% BI: 0,06 tot 15,86).
Bewijskracht
De bewijskracht voor RCT’s begint hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaten symptomatische VTE, uitbreiding oppervlakkige tromboflebitis en recidief oppervlakkige tromboflebitis werd met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal events (imprecisie). Patiënten met een maligniteit, oppervlakkige tromboflebitis nabij de saphenofemorale overgang of recente VTE werden geëxcludeerd. Over deze specifieke groep kan dus op basis van deze literatuur geen uitspraak worden gedaan.
Vergelijking fondaparinux versus DOAC (nieuw)
Beschrijving van de studies
Di Nisio (2018) includeerde een open-label, masked endpoint RCT (SURPRISE trial), waarin men een behandeling met fondaparinux (2,5 mg s.c., eenmaal daags) vergeleek met rivaroxaban (10 mg oraal, eenmaal daags) voor 45 dagen. Er werden 472 patiënten geïncludeerd. Allen hadden een symptomatische oppervlakkige tromboflebitis met een lengte ≥ 5 cm en ten minste 1 aanvullende risicofactor voor het ontwikkelen van trombo-embolische complicaties (Beyer-Westendorf, 2017).
Resultaten
Symptomatische VTE
Beyer-Westendorf (2017) rapporteerde symptomatische VTE’s. Voor 1/236 (0,4%) patiënten in de fondaparinux groep werd er een DVT gerapporteerd, ten opzichte van 3/236 (1,3%) patiënten in de rivaroxaban groep (RR 0,33; 95% BI 0,03 tot 3,18). In beide behandelgroepen werd er voor geen van de patiënten een longembolie gerapporteerd.
Uitbreiding oppervlakkige tromboflebitis
Beyer-Westendorf (2017) rapporteerde uitbreiding van de oppervlakkige tromboflebitis. In beide behandelgroepen werd er voor geen van de patiënten een uitbreiding van de oppervlakkige tromboflebitis gerapporteerd.
Recidief oppervlakkige tromboflebitis
Beyer-Westendorf (2017) rapporteerde recidieven van de oppervlakkige tromboflebitis. Dit trad op bij 3/236 (1,3%) patiënten in de fondaparinux groep en bij 4/236 (1,7%) patiënten in de rivaroxaban groep (RR 0,75; 95% BI: 0,17 tot 3,31).
Bloedingen
Beyer-Westendorf (2017) rapporteerde majeure bloedingen. In beide behandelgroepen werd er voor geen van de patiënten een majeure bloeding gerapporteerd.
Bewijskracht
De bewijskracht voor RCT’s begint hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaten symptomatische VTE, uitbreiding oppervlakkige tromboflebitis, recidief oppervlakkige tromboflebitis en bloedingen werd met drie niveaus verlaagd tot zeer laag, vanwege het zeer geringe aantal events (imprecisie) en beperkingen in de studieopzet (open label studie).
LMWH
Vergelijking LMWH versus placebo (herzien, geen nieuwe informatie)
Beschrijving van de studies
Di Nisio (2018) includeerde een studie die LMWH in profylactische en therapeutische dosis vergelijkt met placebo (Stenox group, 2003). In deze studie kregen patiënten LMWH (40mg sc 1 d.d.), LMWH (1,5mg/kg sc 1 d.d.), tenoxicam of placebo voor acht tot 12 dagen. Alle patiënten kregen elastische bandage/kousen vanaf dag één tot minimaal 15 dagen. De studie werd voortijdig beëindigd in verband met trage inclusie. Alleen de resultaten van de LMWH-armen en placebo arm worden hier beschreven. In totaal werden in deze twee groepen 222 patiënten geïncludeerd.
Resultaten
Symptomatische VTE
Stenox group (2003) rapporteerde symptomatische longembolieën en symptomatische en asymptomatische DVT’s kort na de behandeling en na 3 maanden. In de groep die een profylactische dosis LMWH ontving, hadden 1/110 (0,9%) patiënten een VTE, ten opzichte van 4/112 (3,6%) patiënten in de placebogroep (RR 0,25; 95% BI 0,03 tot 2,24). Voor de groep die een therapeutische dosis LMWH ontving, betrof dit 1/106 (0,9%) patiënten (RR 0,26; 95% BI 0,03 tot 2,33). Na 3 maanden hadden 6/110 (5,5%) patiënten een VTE in de groep die een profylactische dosis LMWH ontving en 4/106 (3,8%) patiënten in de groep die een therapeutische dosis LMWH ontving, ten opzichte van 5/112 (4,5%) patiënten in de placebogroep (RR 1,22; 95% BI 0,38 tot 3,89 respectievelijk RR 0,85; 95% BI 0,23 tot 3,06).
Uitbreiding en/of recidief tromboflebitis
Stenox group (2003) rapporteerde lokale uitbreiding en/of recidief van de acute tromboflebitis. In de groep die een profylactische dosis LMWH ontving, werd er voor 16/110 (14,5%) patiënten een uitbreiding en/of recidief gerapporteerd, ten opzichte van 37/112 (33,0%) patiënten in de placebogroep (RR 0,44; 95% BI 0,26 tot 0,74). Dit gold voor 16/106 (15,1%) patiënten in de groep die een therapeutische dosis LMWH ontving (RR 0,46; 95% BI 0,27 tot 0,77).
Bloedingen
Stenox group (2003) rapporteerde majeure bloedingen. Voor geen van de patiënten werd een majeure bloeding gerapporteerd.
Bewijskracht
De bewijskracht voor de uitkomstmaten symptomatische VTE en uitbreiding en/of recidief tromboflebitis is met twee niveaus verlaagd naar laag, gezien beperkingen in de studieopzet (onduidelijke randomisatieprocedure, en voortijdige beëindiging van de studie) en het kleine aantal patiënten in de studie (imprecisie).
Vergelijking LMWH versus NSAIDs (niet herzien)
Beschrijving van de studies
Drie studies vergeleken LMWH met NSAIDs (Rathbun, 2012; Stenox group, 2003; Titon, 1999). In de kleine, niet geblindeerde studie van Titon (1999) werd een relatief lage dosering naproxen gebruikt (1dd 500 mg). In een andere placebo-gecontroleerde studie van Rathbun (2012) werd een beperkt aantal patiënten geïncludeerd, waarbij een profylactische en therapeutische dosering LMWH (dalteparine 10.000 E 1 dd sc) of NSAID (ibuprofen 800 mg 3 dd) gebruikt werd. De behandelduur bedroeg 14 dagen. De belangrijkste uitkomstmaat was incidentie van trombus extensie of nieuwe symptomatische VTE na 14 dagen en drie maanden follow-up. Een belangrijke beperking van deze studie was dat van de 300 patiënten die zich presenteerden met oppervlakkige tromboflebitis slechts 72 patiënten in de studie werden geïncludeerd. Dit beperkt de generaliseerbaarheid van de studie (Rathbun, 2012).
Resultaten
Symptomatische VTE
Titon (1999) en Stenox group (2003) rapporteerden de uitkomstmaat symptomatische VTE. In de studie van Titon (1999) werden geen gevallen van VTE gerapporteerd. In de studie van Stenox group (2003) hadden 4/106 (3,8%) patiënten in de LMWH groep een VTE, ten opzichte van 4/99 (4,0%) patiënten in de NSAID groep (RR 0,93; 95% BI 0,24 tot 3,63).
(De studie van Rathbun (2012) is voor de uitkomstmaat symptomatische VTE niet beschreven omdat in deze studie een therapeutische dosis LMWH werd toegediend aan alle patiënten met trombusprogressie tijdens de follow-up. Dit kan significante confounding hebben veroorzaakt).
Uitbreiding en/of recidief tromboflebitis
Rathbun (2012), Stenox group (2003) en Titon (1999) rapporteerden uitbreidingen en/of een recidieven van de oppervlakkige tromboflebitis. In de LMWH-groep hadden 21/169 (12,4%) patiënten een uitbreiding en/of een recidief, ten opzichte van 20/162 (12,3%) patiënten in de NSAID groep (RR 1,01; 95% BI 0,58 tot 1,78).
Bloedingen
Rathbun (2012), Stenox group (2003) en Titon (1999) rapporteerden majeure bloedingen. Voor geen van de patiënten werd een majeure bloeding gerapporteerd.
Bewijskracht
De bewijskracht voor RCT’s begint hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaten symptomatische VTE en lokale uitbreiding of recidief tromboflebitis is met twee niveaus verlaagd naar laag gezien beperkingen in de studieopzet van de studies en het geringe aantal events (imprecisie).
Vergelijking LMWH versus chirurgie (niet herzien)
Beschrijving van de studies
Lozano (2003) onderzocht een behandeling met LMWH (enoxaparine 1mg/kg 2 d.d. voor de eerste week en daarna 1mg/kg 1 d.d. gedurende drie weken) versus een chirurgische behandeling (saphenofemorale onderbreking). In totaal werden 60 patiënten geïncludeerd.
Resultaten
Symptomatische VTE
Lozano (2003) rapporteerde VTE, waarbij het niet duidelijk is of het een symptomatische of asymptomatische VTE betrof. In de LMWH-groep werden voor geen van de 30 patiënten een VTE gerapporteerd, ten opzichte van 2/30 (6,7%) patiënten in de chirurgiegroep (RR 0,20; 95% BI 0,01 tot 4,00).
Uitbreiding en/of recidief tromboflebitis
Lozano (2003) rapporteerde uitbreiding en/of recidief van de oppervlakkige tromboflebitis. Bij 3/30 (10%) patiënten in de LMWH-groep werd een uitbreiding en/of recidief gezien, ten opzichte van 1/30 (3,3%) patiënten in de chirurgiegroep (RR 3,0; 95% BI 0,33 tot 27,23).
Bloedingen
Lozano (2003) rapporteerde majeure bloedingen. Voor geen van de patiënten werd een majeure bloeding gerapporteerd.
Bewijskracht
De bewijskracht voor RCT’s begint hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaten symptomatische VTE, lokale uitbreiding of recidief en bloedingen werd met drie niveaus verlaagd naar zeer laag, gezien beperkingen in de studieopzet (onduidelijke randomisatieprocedure, geen blindering, mogelijk onvolledige rapportage van uitkomstmaten) en het geringe aantal patiënten/events (imprecisie).
Vergelijking LMWH + therapeutische elastische kousen versus therapeutische elastische kousen alleen (niet herzien)
Beschrijving van de studies
Belcaro (1999) onderzocht een behandeling met LMWH plus elastische kousen versus een behandeling met elastische kousen alleen. De duur van de behandeling en doseringen werden in deze studie niet nader gespecificeerd.
Resultaten
Symptomatische VTE
Belcaro (1999) rapporteerde VTE’s, waarbij het niet duidelijk is of het een symptomatische of asymptomatische VTE betrof. In de groep die de combinatiebehandeling ontving, had geen van de 76 patiënten een VTE, ten opzichte van 6/78 (7,7%) patiënten in de groep met elastische kousen alleen (RR 0,08; 95% BI 0,00 tot 1,38).
Uitbreiding en/of recidief tromboflebitis
Belcaro (1999) rapporteerde uitbreiding en/of recidief van de oppervlakkige tromboflebitis. In de groep die de combinatiebehandeling ontving, had 1/76 (1,3%) patiënten een uitbreiding en/of recidief, ten opzichte van 13/78 (16,7%) patiënten in de groep met elastische kousen alleen (RR 0,08; 95% BI 0,01 tot 0,59).
Bloedingen
In deze studie werden bloedingen niet gerapporteerd.
Bewijskracht
De bewijskracht voor RCT’s begint hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaten symptomatische VTE en uitbreiding en/of recidief tromboflebitis is met drie niveaus verlaagd naar zeer laag, gezien beperkingen in de studieopzet (onduidelijke randomisatieprocedure, waarschijnlijk geen blindering, hoge lost-to-follow-up) en het geringe aantal events (imprecisie).
Elastische kousen
Vergelijking elastische kousen versus geen elastische kousen (nieuw)
Beschrijving van de studies
Boehler (2014) vergeleek in een open label RCT een behandeling van 3 weken therapeutische elastische kousen (dijhoogte, klasse 2; 23-32 mmHg) met een behandeling zonder elastische kousen. Alle patiënten ontvingen profylactisch een dosis Enoxaparin 40 mg/dag. Het gebruik van NSAIDS was ook toegestaan. Er werden 73 patiënten geïncludeerd. Allen hadden een geïsoleerde oppervlakkige tromboflebitis met een lengte ≥ 5 cm. Onderstaande data is geëxtraheerd uit de studie van Boehler (2014).
Resultaten
Symptomatische VTE
Boehler (2014) rapporteerde asymptomatische en symptomatische DVT’s. In beide behandelgroepen werd er voor geen van de patiënten een DVT gerapporteerd.
Uitbreiding tromboflebitis
Boehler (2014) rapporteerde de lengte van de oppervlakkige tromboflebitis. In de groep die elastische kousen had, nam de lengte van de oppervlakkige tromboflebitis af van 24,6 (SD 15,2) cm op baseline tot 11,8 (SD 14,4) cm na 21 dagen. In de controlegroep was dit respectievelijk 18,9 (SD 11,5) en 12,9 (10,9) cm. De snelheid waarmee de lengte van de oppervlakkige tromboflebitis afnam, verschilde na 21 dagen niet significant tussen de groepen.
Recidief tromboflebitis
Boehler (2014) rapporteerde de uitkomstmaat recidief oppervlakkige tromboflebitis niet.
Bloedingen
Boehler (2014) rapporteerde de uitkomstmaat bloedingen niet.
Bewijskracht
De bewijskracht voor RCT’s begint hoog. De bewijskracht van de uitkomstmaat uitbreiding tromboflebitis is verlaagd tot zeer laag vanwege de lage aantallen geïncludeerde patiënten (imprecisie) en beperkingen in de studieopzet (open label studie).
Overige vergelijkingen
Vergelijking NSAIDs versus placebo (niet herzien)
Beschrijving van de studies
Er wordt in de Cochrane review een studie beschreven die LMWH in profylactische en therapeutische dosis vergelijkt met placebo (Stenox group, 2003). In deze studie kregen patiënten LMWH (40mg sc 1 d.d.), LMWH (1,5mg/kg sc 1 d.d.), tenoxicam of placebo voor acht tot 12 dagen. Alle patiënten kregen elastische bandage/kousen vanaf dag één tot minimaal 15 dagen. De studie werd voortijdig beëindigd in verband met trage inclusie. Alleen de resultaten van de LMWH-armen en placebo arm worden hier beschreven. In totaal werden in deze twee groepen 222 patiënten geïncludeerd.
Resultaten
Symptomatische VTE
Stenox group (2003) rapporteerde symptomatische VTE. 4/99 (4,0%) patiënten in de NSAID-groep hadden een symptomatische VTE, ten opzichte van 5/112 (4,5%) patiënten in de placebo groep (RR 0,91; 95% BI 0,25 tot 3,28).
Uitbreiding en/of recidief tromboflebitis
Stenox group (2003) rapporteerde uitbreidingen en/of een recidieven van de oppervlakkige tromboflebitis. In de NSAID-groep hadden 15/99 (15,1%) patiënten een uitbreiding of een recidief van de oppervlakkige tromboflebitis, ten opzichte van 37/112 (33,0%) patiënten in de placebo groep (RR 0,46; 95% BI 0,27 tot 0,78).
Bloedingen
Stenox group (2003) rapporteerde majeure bloedingen. Voor geen van de patiënten werd een majeure bloeding gerapporteerd.
Bewijskracht
De bewijskracht voor RCT’s begint hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaten symptomatische VTE en lokale uitbreiding of recidief tromboflebitis is met twee niveaus verlaagd naar laag, gezien beperkingen in de studieopzet (onduidelijke randomisatieprocedure en voortijdige beëindiging van de studie) en het kleine aantal patiënten in de studie (imprecisie).
Vergelijking DOAC versus placebo (nieuw)
Voor deze vergelijking zijn geen studies gevonden die voldeden aan de selectiecriteria.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen).
Wat zijn de (on)gunstige effecten van een behandeling bij patiënten met een oppervlakkige tromboflebitis?
P: patiënten met oppervlakkige tromboflebitis van het been (echografisch ≥ 5 cm);
I: fondaparinux, direct orale anticoagulantia (DOACS), low molecular weight heparin (LMWH), elastische kousen;
C: geen behandeling, placebo, fondaparinux;
O: symptomatische VTE/PE, progressie/uitbreiding van oppervlakkige tromboflebitis, recidief oppervlakkige tromboflebitis, bloedingen.
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte progressie van tromboflebitis naar veneuze trombose (symptomatische VTE) en uitbreiding van oppervlakkige tromboflebitis voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten. De werkgroep achtte recidief oppervlakkige tromboflebitis en bloeding voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.
De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.
Een verschil van ten minste 25% in relatief risico werd gedefinieerd als een klinisch relevant verschil (per default, zoals opgesteld door de GRADE werkgroep, er was geen literatuur beschikbaar om de beslissing te onderbouwen).
Zoeken en selecteren (Methode)
In de vorige versie van de ATB-richtlijn (2016) is de ACCP richtlijn 2012 als uitgangspunt genomen. Bij de update van de ACCP-richtlijn in 2016 is de aanbeveling voor de behandeling van oppervlakkige tromboflebitis niet herzien. De ACCP-richtlijn uit 2016 is dus niet relevant voor deze module.
Daarnaast werd er in de vorige ATB-richtlijn gebruik gemaakt van de Cochrane review van Di Nisio (2013). Deze Cochrane review is in 2018 herzien (Di Nisio, 2018). Deze herziene review is gebruikt als uitgangspunt voor deze module. Di Nisio (2018) heeft gezocht in de Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group Trials (Specialised Register) tot maart 2017 en de Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (2017).
Aanvullend is er op 9 april 2020 systematisch gezocht in de databases Medline (via OVID) en Emabase (via Embase.com) met relevante zoektermen naar systematische reviews en RCTS over de behandeling van oppervlakkige tromboflebitis die vanaf 2017 zijn verschenen. Hierbij hebben we ons gericht op de volgende vergelijkingen:
- LMWH versus placebo.
- LMWH versus fondaparinux.
- DOAC versus fondaparinux.
- DOAC versus placebo.
- Elastische kousen versus geen elastische kousen.
De overige vergelijkingen in deze module zijn dus niet herzien met deze update. Bij iedere vergelijking geven we aan of het gaat om een nieuwe of herziene vergelijking of om een vergelijking die niet is herzien. Voor alle vergelijkingen die niet zijn herzien, geldt dat de review van Di Nisio (2018) geen nieuwe informatie opleverde ten opzichte van de vorige versie uit 2013.
De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 240 treffers op. Studies werden geselecteerd als zij een van de door ons vastgestelde uitkomstmaten voor de hierboven genoemde vergelijkingen rapporteerden. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 3 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens deze 3 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording). De update van deze module is dus geheel gebaseerd op de herziene Cochrane review van Di Nisio (2018) en de ACCP-richtlijn uit 2012.
Resultaten
1 studie is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabel. De beoordeling van de studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabel.
Referenties
- ACCP: Michael K, Gould MD, FCCP: David A, et al. Prevention of VTE in Nonorthopedic Surgical Patients. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012;141:2.
- Belcaro G, Nicolaides AN, Errichi BM, et al. Superficial thrombophlebitis of the legs: a randomized controlled follow-up study. Angiology 1999;50(7):523-529.
- Beyer-Westendorf, J., Schellong, S. M., Gerlach, H., Rabe, E., Weitz, J. I., Jersemann, K.,... & Bauersachs, R. (2017). Prevention of thromboembolic complications in patients with superficial-vein thrombosis given rivaroxaban or fondaparinux: the open-label, randomised, non-inferiority SURPRISE phase 3b trial. The Lancet Haematology, 4(3), e105-e113.
- Boehler, K., Kittler, H., Stolkovich, S., & Tzaneva, S. (2014). Therapeutic effect of compression stockings versus no compression on isolated superficial vein thrombosis of the legs: a randomized clinical trial. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery, 48(4), 465-471.
- Cosmi B, Filippini M, Tonti D, et al. A randomized double-blind study of low molecular weight heparin(parnaparin) for superficial vein thromvbosis: STEFLUX. JTH 2012;10:1026-1035.
- Decousus H, Quéré I, Presles E, et al. Superficial venous thrombosis and venous thromboembolism. Ann Int Med 2010a;152:218-224.
- Decousus, H, Prandoni P, Mismetti P, et al. Fondaparinux for the treatment of superficial vein thrombosis of the legs. NEJM 2010b;363:1222-32.
- Di Nisio M, Wichers IM, Middeldorp S. Treatment for superficial thrombophlebitis of the leg (review) Cochrane database of systematic review 2013;issue 4.
- Di Nisio, M., Wichers, I. M., & Middeldorp, S. (2018). Treatment for superficial thrombophlebitis of the leg. Cochrane Database of Systematic Reviews, (2).
- Lozano FS, Almazan A. Low-molecular-weight heparin versus saphenofemoral disconnection for the treatment of above-knee greater saphenous thrombophlebitis: a prospective study. Vasc Endovascular Surg 2003;37(6):415-420.
- Rathbun SW, Aston CE, Whitsett TL. A randomized trial of dalteparin compared with ibuprofen for the treatment of superficial thrombophlebitis. JTH 2012;10:833-839.
- Stenox group; Superficial Thrombophlebitis Treated by Enoxoparin Study Group. A pilot randomized double-blind comparison of a low-molecular-weight heparin, a nosteroidal anti-inflammatory agent, and placebo in the treatment of superficial vein thrombosis. Arch Intern Med 2003;163:1657-1663.
- Titon JP, Auger D, Grange P, et al. Therapeutic management of superficial venous thrombosis with calcium nadroparin. Dosage testing and comparison with a non-steroidal anti-inflammatory agent. Angiology 1999;50(7):523-529.
- Vesalio investigators group. High versus low doses of low-molecular-weight heparin for the treatment of superficial vein thrombosis of the legs: a double-blind, randomized trial. J Thromb Haemost 2005;3:1152-7.
Evidence tabellen
Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)
Research question:
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C)
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Di Nisio, 2018
(individual study characteristics deduced from (1st author, year of publication ))
PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise) |
SR and meta-analysis of RCTs
Literature search up to March 2017
A: Decousus, 2010 B: Beyer-Westendorf, 2017 C: Stenox group, 2003 D: Belcaro, 1999 E: Boehler, 2014 F: Lozano, 2003 G: Rathbun, 2012 H: Titon, 1994
Study design: RCT
Setting and Country: A: hospital and non-hospital, unclear B: unclear C: hospital and non-hospital, France D: hospital, UK E: hospital, Germany F: not reported G: unclear H: unclear
Source of funding and conflicts of interest: (commercial / non-commercial / industrial co-authorship) A: GlaxoSmithKline (collected and analysed the data) B: GWT-TUD and Bayer Vital C: Laboratoires Aventis, Paris and Association Française de Formation Continue en Angiologie, Paris D: not reported E: not reported F: not reported G: National Center for Research Resources, National Institute of Health and Pfizer Inc. H: not reported
|
Inclusion criteria SR: - Randomised controlled trials (RCTs) evaluating topical, medical, and surgical treatments for ST of the legs. - Hospitalised and non-hospitalised people with a diagnosis of ST of the lower extremities based on signs and symptoms of ST (e.g. pain, tenderness, induration (hardening of the tissue), or erythema (redness of the skin)) in a superficial vein, and objective diagnosis of the thrombus in the superficial vein by means of compression ultrasonography that excludes any concomitant DVT - Interventions included any treatment to relieve the symptoms and signs or to prevent complications of ST, such as topical treatments, compression stockings, compression bandages, leg elevation, medical treatments (e.g.NSAIDs, anticoagulants such as fondaparinux, low molecular weight heparin (LMWH) or the oral direct inhibitors of factor Xa or thrombin), and surgical intervention (e.g. ligation, vein stripping, crossectomy). Each treatment could be compared with another form of treatment, placebo, or no intervention. Combinations of therapies could be used. - We included RCTs assessing any of the predefined outcome measures for any of the reviewed interventions.
Exclusion criteria SR: Not reported
33 studies included of which 8 are relevant in the context of this guideline.
Important patient characteristics at baseline:
N A: 3002 B: 472 C: 427 D: 562 E: 73 F: 60 G: 72 H: 117
Mean age (years±SD) A: 57.1±13.3 versus 56.9±13.6 B: ≥ 18 C: 62 D: 53-56 (mean age range across study groups) E: 56.3±13.2 versus 60.3±14.8 F: 59 G: 51 (28-88) versus 52 (19-85) H: 54-64
Sex: (%) A: 1084 (36.1) B: not reported C: 156 (33.1) D: 181 (32.2) E: not reported F: 22 (30.1) G: 21 (29.2) H: 25 (21.4)
Groups comparable at baseline? A: anticoagulant drugs and oral NSAIDs were prescribed more frequently than in the fondaparinux group B: no notes given C: no notes given D: no notes given E: no notes given F:no notes given G: no notes given H: no notes given |
Describe intervention:
A: Fondaparinux, 2.5 mg sc od – 45 days B: Rivaroxaban, 10 mg oral od – 45 days C: LMWH (enoxaparin 40 mg sc od)/LMWH (enoxaparin 1.5 mg/kg sc od)/oral tenoxicam (20 mg od) – 8-12 days. All patients used elastic bandages or support stockings. D: Surgery (ligation)/ Surgery (complete stripping)/Low-dose sc heparin/LMWH/Coumadin. All participants received compression bandages. E: Thigh-length compression stockings, class II (23-32 mmHg; for 3 weeks and enoxaparin 40 mg/day (LMWH). F: LMWH (enoxaparin 1 mg/kg bid for first week, then 1 mg/kg for 3 weeks) on an outpatient basis G: LMWH (dalteparin 200 IU/kg at presentation followed by a fixed dose of 10,000 units sc daily for additional 6-13 days) + placebo given orally tid for 7 days H: Naproxen (oral 500 mg od) – 6 days. All participants received elastic stockings for the first 7 days
|
Describe control:
A: placebo – 45 days B: Fondaparinux (2.5 mg sc od) – 45 days C: Placebo – 8-12days. All patients used elastic bandages or support stockings. D: All participants received compression bandages. E: No compression but enoxaparin 40 mg/day (LMWH) F: Saphenofemoral disconnection with short hospital stay. In the immediate postoperative period, compression bandages/elastic stockings used and continued at home. G: Ibuprofen 800 mg orally tid for up to 14 days + placebo injection od for 7 days H: LMWH (nadroparin 0.6 mL/6150 anti-Xa IU od)/ LMWH (nadroparin 61.5 anti-Xa IU/kg sc od) – 6 days. All participants received elastic stockings for the first 7 days
|
End-point of follow-up:
A: at least 77 days B: 90 days C: 3 months D: 6 months E: not reported F: not reported G: 3 months H: 8 weeks
For how many participants were no complete outcome data available? (intervention/control) A: 1.8% did not have complete follow-up. 18 versus 22 did not have primary efficacy assessment. 1499 versus 1488 were included in safety analysis B: 36 (7,6%) were excluded form primary analysis C: 9(2%) were lost to follow-up D: 118 (21%) lost to follow-up E: 7 (9.7%) had missing data during follow-up F: 3 (5%) in the intervention group were lost to follow-up. G: unclear H: 8 (6.8%) were lost to follow-up and 25 (21%) were not evaluated by ultrasonography at week 8.
|
Fondaparinux versus placebo Pulmonary embolism RR (95% CI): A: 0.09 (0.01-1.64)
Deep vein thrombosis RR (95% CI): A: 0.17 (0.05, 0.56)
Extension of SVT RR (95% CI): A: 0.08 (0.03, 0.22)
Recurrence of SVT RR (95% CI): A: 0.21 (0.08, 0.54)
Major bleeding RR (95% CI): A: 0.99 (0.06, 15.86)
Clinically relevant non-major bleeding RR (95% CI): A: 0.62 (0.20, 1.89)
Minor bleeding RR (95% CI): A: 1.49 (0.53, 4.17)
Fondaparinux versus rivaroxaban Pulmonary embolism No events Deep vein thrombosis RR (95% CI): B: 0.33 (0.03, 3.18)
Extension of SVT RR (95% CI): No events
Recurrence of SVT RR (95% CI): B: 0.75 (0.17, 3.31)
Major bleeding RR (95% CI): No events
Clinically relevant non-major bleeding RR (95% CI): B: 0.17 (0.02, 1.38)
Minor bleeding RR (95% CI): B: 1.00 (0.50, 2.01)
LMWH versus placebo Prophylactic LMWH
VTE at end of treatment RR (95% CI): C: 0.25 (0.03, 2.24)
VTE at 3 month FU RR (95% CI): C: 1.22 (0.38, 3.89)
Extension and/or recurrence SVT RR (95% CI): C: 0.44 (0.26, 0.74)
Major bleeding RR (95% CI): C: no cases
Therapeutic LMWH
VTE at end of treatment RR (95% CI): C: 0.26 (0.03, 2.33)
VTE at 3 month FU RR (95% CI): C: 0.85 (0.23, 3.06)
Extension and/or recurrence SVT RR (95% CI): C: 0.46 (0.27, 0.77)
Major bleeding RR (95% CI): C: no cases
LMWH versus NSAIDS VTE RR (95% CI): C: 0.93 (0.24, 3.63) G: - H: no cases
Extension and/or recurrence SVT RR (95% CI): C: 1.00 (0.52, 1.91) G: 0.67 (0.18, 2.53) H: 4.59 (0.23, 92.33)
Major bleeding RR (95% CI): C: no cases G: no cases H: no cases
NSAIDS versus placebo VTE RR (95% CI): C: 0.91 (0.25, 3.28)
Extension and/or recurrence SVT RR (95% CI): C: 0.46 (0.27, 0.78) Major bleeding RR (95% CI): C: no cases
LMWH versus chirurgic intervention VTE RR (95% CI): F: 0.20 (0.01, 4.00)
Extension and/or recurrence SVT RR (95% CI): F: 3.00 (0.33, 27.23)
Major bleeding RR (95% CI): F: no cases
LMWH + ECS versus ECS VTE RR (95% CI): D: 0.08 (0.00, 1.38)
Extension and/or recurrence SVT RR (95% CI): D: 0.08 (0.01, 0.59)
ECS + LMWH versus LMWH DVT RR (95% CI): E: no cases
Extension SVT RR (95% CI): E: 24,6±15,2 cm at T0 to 11,8±14,4 cm at day 21 versus from 18,9±11,5 at T0 to 12,9±10,9 cm at day 21.
|
Authors conclusion:
Prophylactic dose fondaparinux given for 45 days appears to be a valid therapeutic option for ST of the legs for most people. The evidence on topical treatment or surgery is too limited and does not inform clinical practice about the effects of these treatments in terms of VTE. Further research is needed to assess the role of rivaroxaban and other direct oral factor-X or thrombin inhibitors, LMWH, and NSAIDs; the optimal doses and duration of treatment in people at various risk of recurrence; and whether a combination therapy may be more effective than single treatment. Adequately designed and conducted studies are required to clarify the role of topical and surgical treatments.
Remarks In most of the included studies patients also used other therapies.
Stenox, 2003 was prematurely stopped due to slow recruitment rates.
|
Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies
Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher, 2009; PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)
|
Study
First author, year |
Appropriate and clearly focused question?1
Yes/no/unclear |
Comprehensive and systematic literature search?2
Yes/no/unclear |
Description of included and excluded studies?3
Yes/no/unclear |
Description of relevant characteristics of included studies?4
Yes/no/unclear |
Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5
Yes/no/unclear/notapplicable |
Assessment of scientific quality of included studies?6
Yes/no/unclear |
Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7
Yes/no/unclear |
Potential risk of publication bias taken into account?8
Yes/no/unclear |
Potential conflicts of interest reported?9
Yes/no/unclear |
|
Di Nisio, 2018 |
Yes
PICO and inclusion criteria were reported. |
Yes
Yes, Cochrane Vascular Specialised Register was searched, which is maintained is constructed from weekly electronic searches of MEDLINE Ovid, Embase Ovid, CINAHL, and AMED, and through handsearching of relevant journals. |
Yes |
Yes |
Not applicable |
Yes |
Yes
Pooling of the results was not possible for most of the outcomes, since most studies did not evaluate the same treatment comparisons on the same study outcomes. |
Yes
No funnel plots were performed since most studies did not evaluate the same treatment comparisons on the same study outcomes. |
Yes
For each of the included studies COI and financial support were reported (if available). NB: Belcaro, 1999 was erased from the medical register because of misconduct. However data seems not to be falsified. |
- Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined.
- Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched.
- Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons.
- Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported.
- Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs).
- Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table et cetera).
- Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
- An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
- Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Duffet, 2019 |
Includeert zelfde RCT’s als Di Nisio, en daarnaast observationele studies die niet passen binnen onze PICO. |
|
Di Nisio, 2018 (2) |
Samenvatting van Di Nisio (2018) |
|
Auteurs onbekend, 2017 |
Geen auteurs bekend, narratieve review |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 15-11-2021
Laatst geautoriseerd : 15-11-2021
Geplande herbeoordeling : 01-01-2027
Belangrijkste wijzigingenten opzichte van de vorige versie:
De modules over beleid bij bloedingen bij VKA en TARS zijn gewijzigd, evenals de modules over oppervlakkige tromboflebitis en het continueren van antistolling na een acute veneuze tromboembolie. De module over antifosfolipiden syndroom en antistolling is een nieuwe module.
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule. Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd mede gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met stollingsproblemen.
Kerngroep
- Prof. dr. M.V. (Menno) Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV (voorzitter)
- Dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip, internist-hematoloog, ErasmusMC, NIV, NVvH (Hematologie)
- Dr. F.A. (Erik) Klok, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV
- Dr. M.A. (Marc) Brouwer, cardioloog, RadboudUMC, NVVC
- Dr. H.B. (Harmen) Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
- Drs. B. (Banne) Nemeth, aios orthopedie, LUMC, NOV
- Dr. A.M. (Arno) Wiersema, vaatchirurg, NVVH
- Dr. M.E. (Maarten) Tushuizen, maag-darm-leverarts, LUMC, NVMDL
- Dr. J.M. (Jonathan) Coutinho, neuroloog, AMC-UVA, NVN
- Drs. A. (Andrew) Oostindjer, huisarts/Kaderhuisarts HVZ, NHG
Klankbordgroep
- Dr. J.J.C.M. (Sjef) van de Leur, arts klinische chemie, Isala, NVKC
- Dr. A.W.M.M. (Ankie) Koopman - van Gemert, anesthesioloog, ASZ, NVA
- Dr. M.G. (Mariëlle) van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
- Drs. R.J. (Repke) Snijder, longarts, Antoniusziekenhuis, NVALT
- Drs. R.J. (Rutger) Lely, radioloog, VUMC, NVVR
- Dr. C. (Bibi) van Montfrans, dermatoloog, ErasmusMC, NVDV
- Dr. R.A. (Richard) Faaij, klinisch geriater, Diakonessenhuis, NVKG
- Dr. B. (Bauke) van Minnen, kaakchirurg, UMCG, NVMKA
- Drs. A (Annemarie) Auwerda, beleidsadviseur, Harteraad
- Prof. dr. S (Saskia) Middeldorp, internist vasculaire-geneeskunde, Radboudumc, NIV
- M.J. (Jacqueline) Krol- van Straaten, internist - nefroloog, Hagaziekenhuis, NIV
- Dr. L. Jakulj, internist-nefroloog, Amsterdam UMC, NIV
- Dr. M. (Marcel) Schouten, internist - nefroloog, Tergooi, NIV
- Dr. N. (Nakisa) Khorsand, ziekenhuisapotheker, OLVG, NVZA
- Dr. M.F. (Margreet) Warlé-van Herwaarden, openbaar apotheker, KNMP
Met ondersteuning van
- Dr. S.R. (Sabine) Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- H. (Hanneke) Olthuis, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Kerngroep
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
prof. dr. M.V. (Menno) Huisman |
Internist vasculaire geneeskunde Leids Universitair Medisch Centrum |
- Voorzitter commissie herziening Antitrombotisch Beleid, onbetaald |
- Adviseur farmaceutische bedrijven die (nieuwe) antistollingsmiddelen maken (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC) - ZONMW grant Dutch-AF - registry met onderzoek op het gebied van antistolling bij patiënten met atriumfibrilleren (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC) - Research grants van farmaceutische bedrijven die (nieuwe) antistollingsmiddelen make; (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC) |
Deelname in werkgroep als voorzitter in verband met expertise op dit gebied. In verband met adviseur farmaceutische bedrijven: participeert niet bij besluitvorming middelen |
|
dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip |
Internist-hematoloog Erasmus MC |
Medisch leider trombosedienst Star-SHL, gedetacheerd vanuit het Erasmus MC |
- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Boehringer-Ingelheim - 2016: Symposium over Richtlijn antitrombotisch beleid, internistendagen en bijscholing / Bayer / € 1169,- + € 129,-, € 224,- ten gunste van de afdeling hematologie |
In verband met belangen geen participatie besluitvorming keuze middelen |
|
dr. F.A. (Erik) Klok |
Internist Vasculair geneeskundige, LUMC, Leiden |
Adjunct Professor Universiteit van Mainz, Duitsland (onbetaald) |
Dr. F.A. Klok heeft financiële steun ontvangen voor studies (unrestricted research grants) van Bayer, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, MSD, Actelion, Trombose Stichting Nederland, de Hartstichting en ZonMW. Dit betroffen allen studies naar diagnostiek van longembolie/DVT of voorkomen van lange termijn effecten (pulmonale hypertensie, lagere kwaliteit van leven et cetera). |
Geen, gesponsorde studies gaan over diagnostiek. Diagnostiek komt vooralsnog niet aan bod in deze richtlijn. Mocht dit het geval zijn belangen opnieuw bespreken. Geen actie nodig |
|
dr. M.A. (Marc) Brouwer |
Cardioloog, Radboudumc |
- Afgevaardigde van de NVVO bij LSKA (onbetaald) |
De researchafdeling cardiologie heeft voor verschillende projecten financiële ondersteuning ontvangen van: Astra Zeneca, BMS-Pfizer, Boehringer Ingelheim, Beyer, Daiichi Sankyo - Dutch AF registry |
Geen, ander onderwerp |
|
dr. H.B. (Harmen) Ettema |
Orthopedisch chirurg Isala Klinieken, Zwolle |
|
In verleden deelname verschillende RCT waarvan de laatste > 3 jaar gelden |
RCT's >3 jaar geleden, geen actie |
|
drs. B. (Banne) Nemeth |
AIOS Orthopedie LUMC Leiden PhD Klinische Epidemiologie en Orthopedie, LUMC Leiden |
|
|
geen |
|
dr. A.M. (Arno) Wiersema |
Vaatchirurg in het Westfriesgasthuis te Hoorn en AUMC, locatie Vumc |
Grant onderzoek ACT en heparine arteriële vaatingrepen Medtronic, geen onderwerp van deze richtlijn |
Grant onderzoek ACT en heparine arteriële vaatingrepen Medtronic, geen onderwerp van deze richtlijn |
geen |
|
dr. M.E. (Maarten) Tushuizen |
MDL-arts, staflid Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden |
MDL-arts; DC-kliniek Almere, Almere, verrichten van endoscopie (betaald) |
|
geen |
|
dr. J.M. (Jonathan) Coutinho |
Neuroloog Amsterdam UMC |
|
RESPECT-CVT studie. Gefinancierd door Boehringer. Ondergetekende zit in het steering Committee van deze studie |
geen actie, studie gaat over andere patiëntpopulatie |
|
A. (Andrew) Oostindjer |
Huisarts - eigen praktijk in Oldenzaal. |
Als Kaderhuisarts HVZ: Consulent voor Pfizer - beoordelen van informatie materiaal bedoeld voor patiënten en medici. |
Momenteel wel lid van de antistollingscommissie van het Medisch Spectrum Twente (onbetaald) |
geen |
|
Klankbordgroep |
||||
|
dr. J.J.C.M. (Sjef) van de Leur |
Arts klinische chemie, Isala |
Bestuurslid FNT, onbetaald |
|
Geen |
|
dr. A.W.M.M. (Ankie) Koopman - van Gemert |
Anesthesioloog, opleider Albert Schweitzer ziekenhuis (pensioen 1-7-2019) 1-11-2019 – 1-2-2021 MM IC en VZ intensivisten ZGT Almelo |
- participatie richtlijnen: neuraxisblokkade, bloedtransfusie, ESA (vacatiegelden) tot 1-7-2019 - bestuur TRIP en vz hemovigilantiekamer (onbetaald) tot oktober - gebruikersgroep sanquin (onbetaald) – idem - VZ examencie NVA en ESA tot 1-1-2020
|
|
Geen |
|
dr. M.G. (Mariëlle) van Pampus |
Gynaecoloog OLVG |
|
|
Geen |
|
drs. R.J. (Repke) Snijder |
Longarts st. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein |
|
|
Geen |
|
drs. R.J. (Rutger) Lely |
(Interventie)radioloog AUMC, locatie Vumc |
|
|
Geen |
|
dr. C. (Bibi) van Montfrans |
Dermatoloog Erasmus MC |
- Lid board European academy of dermatology and venereology (EADV) (onbetaald) |
|
Geen |
|
dr. R.A. (Richard) Faaij |
Klinisch geriater Diakonessenhuis Utrecht-Zeist-Doorn |
|
|
Geen |
|
dr. B. (Bauke) van Minnen |
Kaakchirurg UMCG |
|
|
Geen |
|
mw. A (Annemarie) Auwerda |
Beleidsadviseur, Harteraad |
|
|
Geen |
|
prof. dr. S (Saskia) Middeldorp |
Internist-vasculair geneeskundige, Radboudumc |
Onbetaald: NVTH-voorzitter, Stichting Haemophilia-bestuurslid, Stichting Amstol - bestuurslid Betaald: Diverse honoraria naar AMR Medical Research B.V. Bedrijven: Aspen - Bayer - BMS/Pfizer - Boehringer Ingelhei - Daiichi Sankyo - GKS - Portola - Sanquin -Sanofi. Voor lezingen/onderwijs |
Research support, wordt betaald aan AMC Medical Research B.V. Bedrijven: Aspen - Bayer - BMS/Pfizer - Boehringer lngelheim - Daiichi Sankyo - GSK - Portola - Sanquin - Highlow studie, GSK, overgenomen door Aspen, financiering voor investigator initiated trial, wordt gestort op AMC Medical Research B.V - Sanquin, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van NOACs in gezonde vrijwilligers, wordt gestort op AMR Medical Research BV - BMS/Pfizer, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van NOACs in gezonde vrijwillers, wrodt gestort op AMR Medical Research BV - Daiichi Sankyo, financiering voor investigator initiated study naar lange termijn gevolgen van VTE |
Participeert niet bij besluitvorming omtrent middelen. In rol van klankbordgroeplid is hier echter ook geen sprake van. Participatie wegens expertise. Openheid over deze belangen is voldoende. |
|
M.J. (Jacqueline) Krol- van Straaten |
Internist - Nefroloog Haga ziekenhuis, Den Haag |
Lid werkgroep KNMP Geneesmiddelen en Dialyse. Reis- en onkosten vergoeding (1-4x per jaar) Richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - betaald (vacatiegelden) |
|
Geen |
|
dr. M. (Marcel) Schouten |
Internist-nefroloog Tergooi |
Richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - betaald (vacatiegelden) |
|
Geen |
|
dr. N. (Nakisa) Khorsand |
Ziekenhuisapotheker, OLVG, Amsterdam |
Voorzitter special interest group hematologie van NVZA (onbetaald) |
|
Geen |
|
dr. M.F. (Margreet) Warlé- van Herwaarden |
Apotheker, Apotheek Groesbeek |
participeert af en toe in onderzoek (onbetaald) |
|
Geen |
|
Dr. L. Jakulj |
Internist-nefroloog Stichting Dianet Internist-nefroloog Amsterdam UMC locatie AMC” |
Lid richtlijnencommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie (onbetaald) |
|
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde patiëntenvereniging in de klankbordgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Harteraad en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten middels een enquête. Naast de in de kern- en klankbordgroep vertegenwoordigde partijen werden de FNT, IGJ, KiMO, NHG, NFU, NVZ, STZ, V&VN, Verenso, VIG, VWS, ZiNL en ZN uitgenodigd deze enquête in te vullen.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nul effect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.
Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.
Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.