Antitrombotisch beleid

Initiatief: NIV Aantal modules: 87

Antifosfolipiden syndroom (APS) en antistolling

Uitgangsvraag

Welk anticoagulans (Vitamine K-antagonisten of direct werkende orale anticoagulantia) heeft de voorkeur bij patiënten met veneuze trombose bij het antifosfolipiden syndroom?

Aanbeveling

Behandel de patiënten met een dubbel of drievoudig positief APS met een veneuze trombo-embolie en indicatie voor antistolling met een VKA (streef INR 2 tot 3).

 

Bespreek de optie van overzetten van DOAC naar VKA met patiënten met een veneuze trombo-embolie bij wie APS wordt vastgesteld.

 

Vanwege het gebrek aan bewijs kan er geen voorkeur uitgesproken worden voor DOACs of VKA bij patiënten met een enkelvoudig positief APS en een veneuze trombo-embolie.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Ten aanzien van de bepaling van de voorkeur voor type anticoagulans (DOAC versus VKA) bij patiënten met APS en trombose werden drie RCT’s geïncludeerd. RCTs starten op een hoog niveau van bewijskracht. De bewijskracht voor de cruciale uitkomstmaten (veneuze trombose; arteriële trombose; myocardinfarct; ischemische beroerte) varieerde van laag tot redelijk omdat één of twee niveaus werd afgewaardeerd voor imprecisie. Er was sprake van een laag aantal events en bij de uitkomstmaten veneuze trombose en myocardinfarct bevatte het 95% betrouwbaarheidsinterval zowel de bovenste als onderste grens van klinische relevantie (breed betrouwbaarheidsinterval). De overall bewijskracht voor de cruciale uitkomstmaten was laag.

 

De bewijskracht voor de belangrijke uitkomstmaten (majeure bloeding; klinisch relevante bloeding; mineure bloeding) was laag. Wederom werd afgewaardeerd voor imprecisie: het aantal events was laag en het 95% betrouwbaarheidsinterval bevatte zowel de bovenste als onderste grens van klinische relevantie (breed betrouwbaarheidsinterval).

 

Het diagnostisch proces voor APS is weergegeven in de studie van Limper (2019).

 

Verschillen in studiepopulatie

De drie geïncludeerde RCT’s verschillen in studiepopulatie. De RCT van Cohen (2016) includeerde APS-patiënten met enkel veneuze trombose, Ordi-Ros (2019) includeerde APS patiënten met veneuze of arteriële trombose. Bij Pengo (2018) was onderdeel van de inclusiecriteria de diagnose APS en veneuze, arteriële of PA bewezen micro-trombose.

 

Post-hoc analyses van Goldhaber (2016)

Goldhaber (2016) voerde post-hoc subgroep analyses uit met gepoolde data van de RE-COVER (II) trials en met data van de RE-MEDY trial, naar de effectiviteit van dabigatran etexilaat (DE) versus warfarine bij patiënten (≥ 18 jaar) met symptomatische proximale diepe veneuze trombose of longembolieën. In deze trials was het testen op APS niet verplicht, maar indien dergelijke testen werden uitgevoerd, werd dit vastgelegd. APS was gedefinieerd als tenminste één positieve test voor lupus anticoagulans en/of voor anticardiolipine antilichamen gecombineerd met symptomatisch, objectief vastgestelde veneuze trombo-embolieën. Het aandeel van patiënten met vastgestelde APS in de RE-COVER (II) en RE-MEDY trials was 2.2%. In totaal waren er 151 patiënten met vastgestelde APS, waarvan 71 patiënten tweemaal daags 150 mg dabigatran ontvingen en 80 patiënten warfarine (INR-range 2.0 tot 3.0). Patiënten werden 6 tot 36 maanden gevolgd. Een beperking van deze post-hoc subgroep analyse was dat de diagnose van APS niet werd gesteld volgens de internationale criteria (deze criteria veronderstellen onder meer twee testen met een tijdsinterval van tenminste 12 weken). Daarnaast werden niet alle patiënten getest op APS, waardoor de resultaten van de analyses niet het ware aantal patiënten met deze aandoening reflecteert.

 

Majeure bloeding werd gerapporteerd voor 1/70 (1,4%) APS-patiënten die dabigatran ontvingen in vergelijking met 2/77 (2,6%) patiënten die warfarine ontvingen (HR 0,46 (0,04 tot 5,43). De samengestelde uitkomstmaat majeure bloeding/klinisch relevante bloeding werd gerapporteerd voor 6/70 (8.6%) APS-patiënten die dabigatran ontvingen in vergelijking met 14/77 (18,2%) patiënten die warfarine ontvingen (HR 0,53 (0,20 tot 1,41).

 

Met de beperkte literatuur die er is lijkt het toch aannemelijk dat bij patiënten met APS en een trombose die daarmee een indicatie voor antistolling hebben, behandeling met Vitamine K-antagonisten een lagere kans op (recidief) arteriële trombotische complicaties geeft met een vergelijkbaar veneus trombose risico en een vergelijkbaar of lager bloedingsrisico in vergelijking met behandeling met een DOAC.

 

In alle 3 de studies moesten patiënten aan de internationale criteria voor APS voldoen, waarbij in de studie van Pengo (2018) alleen drievoudig positieve APS-patiënten met een trombose werden geïncludeerd. Voor deze groep lijkt het gunstige effect van VKA het meest waarschijnlijk, maar in de studie van Ordi-Ros (2019) werden ook patiënten met een enkele positieve APS-diagnostische test geïncludeerd en was het effect vergelijkbaar. Er was geen duidelijk, aantoonbaar verschil in bloedingsrisico tussen de behandeling met VKA of DOAC en als er al een verschil was, kwam dit ten gunste van de behandeling met VKA.

 

Er is een kennislacune in hoeverre het gunstig effect van VKA ten opzichte van DOAC geldt voor alle patiënten met APS en een trombose of alleen voor bepaalde APS patiënten, drievoudig positieve patiënten versus niet-drievoudig positieve patiënten of APS patiënten met een veneuze trombose of arteriële trombose. Er is geen literatuur over de behandeling met obstetrisch APS-syndroom en antistolling tijdens de zwangerschap of daarna.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Voor een patiënt is een behandeling met VKA meer belastend dan behandeling met DOACs, door de frequente controles van de INR. Gezien de behandeling met VKA resulteert in een lagere kans op (recidief) arteriële trombotische complicaties geeft, is de werkgroep van mening dat dit de frequente controles van INR rechtvaardigt.

 

Het is belangrijk om de voor- en nadelen van de behandeling met de patiënt te bespreken. Handreikingen hiervoor zijn te vinden in de module over communicatie met de patiënt (https://lta-antistollingszorg.nl/communicatie-met-patienten)

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Behandeling met VKA is al meer dan 75 jaar zorg die in Nederland door trombosediensten geleverd wordt. Nadeel is de frequente controle van de INR die noodzakelijk is. Zorg voor patiënten met DOAC wordt geleverd door medisch specialisten of huisartsen en is onderdeel van de routine. Er zijn geen belemmeringen.

 

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

APS-patiënten met een trombose en indicatie voor antistolling hebben een lager risico op (recidief) arteriële trombotische complicaties bij behandeling met VKA ten opzichte van behandeling met een DOAC. De meest overtuigende studie is gedaan bij patiënten die drievoudig positief waren. Maar de grootte van het effect is ook aanwezig bij andere patiënten die volgens de internationale criteria APS hebben. Ten aanzien van bloedingen is er geen groot verschil tussen VKA en DOAC en als er al een verschil is, is dit ten gunste van de behandeling met VKA.

Onderbouwing

Het antifosfolipiden syndroom (APS) is gedefinieerd als het optreden van een veneuze of arteriële trombose en/of zwangerschap gerelateerde morbiditeit (> 3 onverklaarde opeenvolgende spontane abortus < 10 weken of ernstige (pre-)eclampsie < 34e week zwangerschap) in combinatie met bij herhaling aangetoonde aanwezigheid van antifosfolipiden antilichamen en/of een lupus anticoagulans. Een uitgebreide definitie is weergegeven in de studie van Limper (2019).

 

In deze module gaan we in op de vraag welke vorm van antistolling bij voorkeur gebruikt dient te worden bij patiënten met een veneuze trombose en de aanwezigheid van antifosfolipiden antistoffen en/of een lupus anticoagulans, zowel bij de initiële diagnose van een trombose als ter preventie van recidief trombose. APS wordt beschouwd als een primaire auto-immuun ziekte, maar kan ook secundair voorkomen bij bijvoorbeeld systemische lupus erythematodes (SLE) (30 tot 40% van de patiënten met SLE heeft APS) of ziektes als reumatoïde artritis, systemische sclerose en dermatomyositis. Bij APS is de kans op recidief trombose verhoogd, waardoor patiënten vaak langdurig met antistolling worden behandeld.

Laag

GRADE

Het gebruik van DOACs lijkt niet te resulteren in een hoger risico op veneuze trombose in vergelijking met het gebruik van VKA bij patiënten met APS en trombose.

 

Bronnen: (Cohen, 2016; Ordi-Ros, 2019; Pengo, 2018)

 

Redelijk GRADE

Het gebruik van DOACs resulteert waarschijnlijk in een hoger risico op arteriële trombose in vergelijking met het gebruik van VKA bij patiënten met APS en trombose.

 

Bronnen: (Cohen, 2016; Ordi-Ros, 2019; Pengo, 2018)

 

Laag

GRADE

Het gebruik van DOACs zou kunnen resulteren in een hoger risico op myocardinfarct in vergelijking met het gebruik van VKA bij patiënten met APS en trombose.

 

Bronnen: (Pengo, 2018)

 

Redelijk GRADE

Het gebruik van DOACs resulteert waarschijnlijk in een hoger risico op ischemisch beroerte in vergelijking met het gebruik van VKA bij patiënten met APS en trombose.

 

Bronnen: (Ordi-Ros, 2019; Pengo, 2018)

 

Laag

GRADE

Het gebruik van DOACs lijkt het risico op majeure bloedingen niet of nauwelijks te verhogen in vergelijking met het gebruik van VKA bij patiënten met APS en trombose.

 

Bronnen: (Cohen, 2016; Ordi-Ros, 2019; Pengo, 2018)

 

Laag

GRADE

Het gebruik van DOACs zou kunnen resulteren in een hoger risico op klinisch relevante bloeding in vergelijking met het gebruik van VKA bij patiënten met APS en trombose.

 

Bronnen: (Cohen, 2016; Ordi-Ros, 2019)

 

Laag

GRADE

Het gebruik van DOACs lijkt het risico op mineure bloedingen niet of nauwelijks te verhogen in vergelijking met het gebruik van VKA bij patiënten met APS en trombose.

 

Bronnen: (Cohen, 2016; Ordi-Ros, 2019)

Beschrijving studies

Cohen (2016) (RAPS study) voerde een open label trial uit (randomised, controlled, open-label, phase 2/3, non-inferiority clinical trial) in het Verenigd Koninkrijk om de behandeling met rivaroxaban te vergelijken met warfarine bij trombotische APS-patiënten (≥ 18 jaar). Alle geïncludeerde patiënten voldeden aan de internationale consensus criteria voor APS. Verdere inclusiecriteria voor deze studie waren het doorgemaakt hebben van tenminste één veneuze trombo-embolie bij geen of subtherapeutisch gebruik van anticoagulantia en het gebruik van warfarine (standaard-intensiteit target INR 2 tot 5; range 2.0 tot 3,0) voor tenminste 3 maanden sinds de laatste veneuze trombo-embolie. Exclusiecriteria waren een arteriële trombo-embolie in de voorgeschiedenis ten gevolge van APS of terugkerende veneuze trombo-embolieën bij het gebruik van warfarine bij een therapeutische International Normalized Ratio (INR) van 2.0 tot 3.0. Patiënten in de interventiegroep (n=57) werden overgezet op rivaroxaban en ontvingen 20 mg orale rivaroxaban eenmaal daags gedurende 180 dagen. Patiënten in de controlegroep (n=59) bleven warfarine gebruiken met standaard intenstiteit (target INR 2,5; range 2.0 tot 3.0). In de interventiegroep was de dosis rivaroxaban eenmaal daags 15 mg in plaats van 20 mg bij patiënten met een creatineklaring van 30 tot 49 mL/min. SLE was een stratificatie-variabele in deze studie: in zowel de interventie- als de controlegroep was bij 19% van de patiënten sprake van SLE met APS. Patiënten werden gedurende 210 dagen gevolgd.

 

Ordi-Ros (2019) voerde een open label trial uit (open-label, fase 3, randomized non-inferiority trial) in 6 Spaanse universiteitsziekenhuizen waarin de behandeling met rivaroxaban werd vergeleken met VKA bij APS-patiënten met een arteriële - of veneuze trombose. Deelnemende patiënten moesten voldoen aan de internationale consensus criteria van APS en tussen de 18 en 75 jaar oud zijn. Er moest sprake zijn van twee positieve metingen op de aPL test (met een tijdsinterval van tenminste 3 maanden) en objectief vastgestelde arteriële of veneuze trombose. Patiënten in de interventiegroep (n=95) ontvingen 20 mg rivaroxaban eenmaal daags (of 15 mg eenmaal daags bij patiënten met een creatineklaring van 30 tot 49 mL/min/1.73m2), patiënten in de controlegroep bleven aangepaste doses VKA ontvangen (target INR, 2.0 tot 3.0, of 3.1 tot 4.0 voor degenen met een voorgeschiedenis van herhaalde trombose). Gestratificeerd werd op de aanwezigheid van SLE. Van secundaire APS (APS bij SLE) was sprake bij 31/95 (32.6%) patiënten in de interventiegroep en bij 27/95 (28.4%) van de patiënten in de controlegroep. De follow-up van patiënten bedroeg 36 maanden. Bij ongeveer 60% van de patienten in beide groepen was sprake van een drievoudig positieve APS (lupus anticoagulans, anticardiolipine en beta 2 microglobuline alle positief).

 

Pengo (2018) (TRAPS study) voerde een open label trial uit (randomized open-label multicenter non-inferiority study) in 14 centra in Italië waarbij de effectiviteit en veiligheid van rivaroxaban met warfarine werd vergeleken in hoog-risico patiënten met APS en trombose. Patiënten tussen de 18 en 75 jaar met een bevestigde diagnose van APS en positief getest voor alle drie de aPL testen (‘triple positivity’), kwamen voor inclusie in aanmerking. Daarnaast moest er sprake zijn van een voorgeschiedenis van trombose (objectief bewezen arteriële, veneuze en/of PA bewezen microtrombose). Patiënten in de interventiegroep (n=59) ontvingen eenmaal daags 20 mg rivaroxaban, in het geval van een creatineklaring tussen 30-50 mL/min werd 15 mg rivaroxaban eenmaal daags voorgeschreven. Patiënten in de controlegroep (n=61) ontvingen warfarine, waarbij de doses aangepast werden om de INR binnen een range van 2.0 tot 3.0 te houden (target INR 2.5). De gemiddelde follow-up duur was 611 dagen voor het intention-to-treat cohort. De studie werd echter voortijdig stopgezet vanwege een overmaat aan trombo-embolische gebeurtenissen in de interventiegroep. Er was sprake van vier ischemische beroertes (4/59, 7%) en drie myocardinfarcten (3/59, 5%) in de interventiegroep, terwijl deze in de controlegroep niet voorkwamen.

 

Resultaten

Cohen (2016), Ordi-Ros (2019) en Pengo (2018) analyseerden en rapporteerden hun resultaten op verschillende wijze. Allen gingen uit van een non-inferiority design. Cohen (2016) gebruikte een gemodificeerde intention-to-treat (ITT) analyse om alle gerandomiseerde patiënten met beschikbare data in alle analyses op te nemen. Pengo rapporteerde (2018) zowel de resultaten van een ‘as treated’ analyse en een ITT-analyse. Ordi-Ros (2019) voerde voor een aantal uitkomstmaten eveneens beide analyses uit, maar voor de uitkomstmaat bloedingen werd de ‘as treated safety population’ gebruikt. Deze populatie werd door Ordi-Ros gedefinieerd als de populatie, die bestond uit alle patiënten die tenminste 1 dosis van studiemedicatie ontvingen. Door de studies werden hazard ratio’s en/of risk ratio’s gerapporteerd. Cohen (2016) rapporteerde als effectgrootte ‘treatment effect’ (BI 95%), welke verder niet werd gedefinieerd.

 

Veneuze trombose

Drie RCTs (Cohen, 2016; Ordi-Ros, 2019; Pengo, 2018) vergeleken de behandeling met rivaroxaban versus VKA bij trombotische APS-patiënten op de uitkomstmaat veneuze trombose. Cohen rapporteerde diepe veneuze trombose en longembolie als separate uitkomstmaten, Ordi-Ros en Pengo rapporteerden veneuze trombo-embolieën in zijn totaliteit. Veneuze trombo-embolieën werden gevonden in 3/211 (1,4%) APS-patiënten die DOACs ontvingen in vergelijking met 3/214 (1,4%) APS patiënten die VKA ontvingen (RR 0,96 (95% BI 0,20 tot 4,49)) (Figuur 1).

 

Figuur 1 Veneuze trombose, vergelijking DOAC versus VKA

F1

 

Arteriële trombose

De uitkomstmaat arteriële trombose werd gerapporteerd door drie RCT’s (Cohen, 2016; Ordi-Ros, 2019; Pengo, 2018), welke de behandeling vergeleken met rivaroxaban versus VKA bij trombotische APS-patiënten. Arteriële trombo-embolieën werden gevonden in 18/211 (8,5%) APS-patiënten die DOACs ontvingen in vergelijking met 3/214 (1,4%) APS patiënten die VKA ontvingen (RR 4,62 (95% BI 1,48 tot 14,46)) (Figuur 2).

 

Figuur 2 Arteriële trombose, vergelijking DOAC versus VKA

F2

 

Myocardinfarct

Eén RCT (Pengo, 2018) vergeleek de behandeling met rivaroxaban versus VKA bij trombotische APS-patiënten op de uitkomstmaat myocardinfarct. Myocardinfarct werd gerapporteerd voor 3/59 (5,1%) APS patiënten die DOACs ontvingen in vergelijking met 0/61 (0%) APS patiënten die VKA ontvingen (RR 7,23 (95% BI: 0,38 tot 137,08)).

 

Ischemische beroerte

De uitkomstmaat ischemische beroerte werd gerapporteerd door twee RCT’s (Ordi-Ros, 2019; Pengo, 2018), die de behandeling vergeleken met rivaroxaban versus VKA bij trombotische APS-patiënten. Ischemische beroerte werd gevonden in 14/154 (9,1%) APS-patiënten die DOACs ontvingen in vergelijking met 0/156 (0%) patiënten die VKA ontvingen (RR 14,13 (95% BI: 1,87 tot 106,81)) (Figuur 3).

 

Figuur 3 Ischemische beroerte, vergelijking DOAC versus VKA

F3

 

Majeure bloeding

Drie RCTs (Cohen, 2016; Ordi-Ros, 2019; Pengo 2018) vergeleken de behandeling bestaande uit rivaroxaban versus VKA bij trombotische APS-patiënten op de uitkomstmaat majeure bloeding. Majeure bloeding werd gerapporteerd voor 10/211 (4,7%) APS-patiënten die DOACs ontvingen in vergelijking met 9/214 (4,2%) patiënten die VKA ontvingen (RR 1,10 (95% BI 0,45 tot 2,68)) (Figuur 4).

 

Figuur 4 Majeure bloeding, vergelijking DOAC versus VKA

F4

 

Klinisch relevante bloeding

De uitkomstmaat klinisch relevante bloeding werd gerapporteerd door twee RCT’s (Cohen, 2016; Ordi-Ros, 2019), die de behandeling vergeleken met rivaroxaban versus VKA bij trombotische APS-patiënten. Een klinische relevante bloeding werd gevonden bij 12/152 (7,9%) patiënten die DOACs ontvingen in vergelijking met 7/150 (4,7%) patiënten die VKA ontvingen (RR 1.70 (95% CI 0,69 tot 4,19)) (Figuur 5).

 

Figuur 5 Klinisch relevante bloeding, vergelijking DOAC versus VKA

F5

 

Mineure bloeding

Twee RCT’s (Cohen, 2016; Ordi-Ros, 2019) vergeleken de behandeling bestaande uit rivaroxaban versus VKA bij trombotische APS-patiënten op de uitkomstmaat mineure bloeding. Een mineure bloeding werd gerapporteerd voor 26/152 (17,1%) APS-patiënten die DOACs ontvingen in vergelijking met 22/150 (14,7%) APS patiënten die VKA ontvingen (RR 1.17 (95% BI 0.69, 1.96)) (Figuur 6).

 

Figuur 6 Mineure bloeding, vergelijking DOAC versus VKA

F6

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor RCTs start op hoog.

  • De bewijskracht voor de uitkomstmaat veneuze trombose is met twee niveaus verlaagd naar een GRADE laag gezien de aanwezigheid van imprecisie (-2) (het aantal events was laag: 3/211 in de interventiegroep en 3/214 in de controlegroep. Het 95% betrouwbaarheidsinterval omvat zowel de bovenste als onderste grens van klinische relevantie).
  • De bewijskracht voor de uitkomstmaat arteriële trombose is met één niveau verlaagd naar GRADE redelijk gezien de aanwezigheid van imprecisie (-1) (het aantal events was laag: 18/211 in de interventiegroep en 3/214 in de controlegroep).
  • De bewijskracht voor de uitkomstmaat myocardinfarct is met twee niveaus verlaagd naar een GRADE laag gezien de aanwezigheid van imprecisie (-2) (één RCT en het aantal events was laag: 3/59 in de interventiegroep en 0/61 in de controlegroep. Het 95% betrouwbaarheidsinterval omvat zowel de bovenste als onderste grens van klinische relevantie).
  • De bewijskracht voor de uitkomstmaat ischemische beroerte is met één niveau verlaagd naar een GRADE redelijk gezien de aanwezigheid van imprecisie (-1) (het aantal events was laag: 14/154 in de interventiegroep en 0/156 in de controlegroep).
  • De bewijskracht voor de uitkomstmaat majeure bloeding is met twee niveaus verlaagd naar een GRADE laag gezien de aanwezigheid van imprecisie (-2) (het aantal events was laag: 10/211 in de interventie groep en 9/214 in de controlegroep. Het 95% betrouwbaarheidsinterval omvat zowel de bovenste als onderste grens van klinische relevantie).
  • De bewijskracht voor de uitkomstmaat klinisch relevante bloeding is met twee niveaus verlaagd naar een GRADE laag gezien de aanwezigheid van imprecisie (-2) (het aantal events was laag: 12/152 in de interventie groep en 7/150 in de controlegroep. Het 95% betrouwbaarheidsinterval omvat zowel de bovenste als onderste grens van klinische relevantie).
  • De bewijskracht voor de uitkomstmaat mineure bloeding is met twee niveaus verlaagd naar een GRADE laag gezien de aanwezigheid van imprecisie (-2) (het aantal events was laag: 26/152 in de interventie groep en 22/150 in de controlegroep. Het 95% betrouwbaarheidsinterval omvat zowel de bovenste als onderste grens van klinische relevantie).

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraagvraag:

Welk anticoagulans (Vitamine K-antagonisten of direct werkende orale anticoagulantia) heeft de grootste effectiviteit en laagste kans op complicaties bij patiënten met veneuze trombose bij het antifosfolipiden syndroom?

 

P: patiënten met trombose en antifosfolipiden antilichamen en/of een lupus anticoagulans;

I: direct werkende orale anticoagulantia (DOAC);

C: Vitamine K-antagonisten (VKA);

O: recidief trombose (arterieel en veneus), cardiovasculaire events, bloedingen.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte recidief trombose (arterieel en veneus), myocardinfarct, ischemische beroerte voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en majeure bloeding, klinisch relevante bloeding en mineure bloeding voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

De werkgroep definieerde een relatief risico ≤ 0,8 als een klinisch (patiënt) relevant verschil voor alle uitkomstmaten.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

De databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) zijn doorzocht met relevante zoektermen van 2010 tot 1 mei 2020. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 413 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: 1) de studiepopulatie bestaat uit patiënten met APS en/of lupus anticoagulans en 2) de studie vergelijkt DOAC met een VKA. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 9 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 6 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 3 studies definitief geselecteerd.

 

Resultaten

Drie RCTs zijn opgenomen in de literatuuranalyse (Cohen 2016; Ordi-Ros, 2019; Pengo, 2018). De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

  1. Cohen H, Doré CJ, Clawson S, et al. Rivaroxaban in antiphospholipid syndrome (RAPS) protocol: a prospective, randomized controlled phase II/III clinical trial of rivaroxaban versus warfarin in patients with thrombotic antiphospholipid syndrome, with or without SLE. Lupus. 2015;24(10):1087-1094. doi:10.1177/0961203315581207.
  2. Goldhaber SZ, Eriksson H, Kakkar A, et al. Efficacy of dabigatran versus warfarin in patients with acute venous thromboembolism in the presence of thrombophilia: Findings from RE-COVER®, RE-COVER™ II, and RE-MEDY™. Vasc Med. 2016;21(6):506-514. doi:10.1177/1358863X16668588.
  3. Limper, M., De Leeuw, K., Lely, A. T., Westerink, J., Teng, Y. K. O., Eikenboom, J.,... & Kruyt10, N. D. (2019). Diagnosing and treating antiphospholipid syndrome: a consensus paper. Neth J Med, 77(3), 98-108.
  4. Ordi-Ros J, Sáez-Comet L, Pérez-Conesa M, et al. Rivaroxaban Versus Vitamin K Antagonist in Antiphospholipid Syndrome: A Randomized Noninferiority Trial. Ann Intern Med. 2019;171(10):685-694. doi:10.7326/M19-0291.
  5. Pengo V, Denas G, Zoppellaro G, et al. Rivaroxaban versus warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood. 2018;132(13):1365-1371. doi:10.1182/blood-2018-04-848333.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Cohen,

2016 (RAPS study)

Type of study: randomised, controlled, open-label, phase 2/3,

non-inferiority clinical trial

 

Setting and country: specialist

haematology and rheumatology clinics at University

College London Hospitals and Guy’s and St Thomas’

Hospitals NHS Foundation Trusts, London, UK, between June 5, 2013, and

Nov 11, 2014.

 

Funding and conflicts of interest:

-Funding: Arthritis Research UK, Comprehensive Clinical Trials Unit at UCL, LUPUS UK, Bayer, National Institute for Health Research Biomedical Research Centre.

-HC has received institutional research support from Bayer, with

honoraria for lectures and participation on an advisory board being

diverted to a local charity. DRJA has received honoraria from Bayer for

participation in an international meeting. The other authors declare no

competing interests.

Inclusion criteria:

-thrombotic APS (all patients enrolled met the international consensus criteria for APS)

-at least one venous thrombo- embolism when taking no or subtherapeutic

anticoagulant therapy

-taking standard-intensity warfarin (target international

normalised ratio (INR) 2·5) for at least 3 months since the last venous thromboembolic event.

-Women had to be using adequate contraception unless they were postmenopausal or had undergone sterilisation

 

Exclusion criteria:

-previous arterial thrombotic events due to APS

-recurrent venous thromboembolism when taking

warfarin at a therapeutic INR of 2·0–3·0

-younger than 18 years

-pregnancy or lactation

-severe renal impairment

-alanine aminotransferase more

than twice the upper limit of normal

-Child-Pugh class B or C cirrhosis -thrombocytopenia (platelets <75 × 10⁹/L)

-non-adherence to warfarin regimen (based on clinical

assessment)

-taking azole class antifungals, protease inhibitors (eg, ritonavir) for HIV, strong CYP3A4 inducers

(eg, rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital,

or St John’s wort), or dronedarone

 

N total at baseline:

N=116

Intervention: 57

Control: 59

 

Important prognostic factors2:

Age (years), mean ± sd

I: 47 ±17

C: 50 ±14

 

Male, n(%)

I: 15 (26%)

C: 17 (29%)

 

SLE (stratification variable), n(%)

I: 11 (19%)

C: 11 (19%)

 

Rivaroxaban dose, n(%)

20 mg once daily

I: 55 (96%)

15 mg once daily

I: 2 (4%)

 

Thrombin generation

ETP (nmol/L per min)

I: 555 (497–619)

C: 542 (469–626)

 

Groups comparable at baseline?

Baseline characteristics were similar in the two groups.

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Rivaroxaban

20 mg oral rivaroxaban once daily (or 15 mg once daily depending on local clinical care and following the summary of product characteristics in

patients with creatinine clearance 30–49 mL/min) for 180 days.

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Warfarin

Standard intensity warfarin with target INR 2·5 (range 2·0–3·0).

Length of follow-up

210 days

 

Loss-to-follow-up

Of the 116 patients, six (5%) did not contribute data for the primary outcome (ETP).

 

Intervention:

3/57 (5.3%)

Reasons (describe): 3 patients excluded

3 results <LLOD at

baseline

 

Control:

3/59 (5.1%)

Reasons (describe): 3 patients excluded

-1 results <LLOD at

baseline and day 42

-1 results <LLOD at

day 42

-1 withdrew before

day 42

 

 

 

Non-inferiority threshold

Threshold for non-inferiority of rivaroxaban: less than 20% difference from warfarin in the mean percentage change for the primary outcome (percentage change in ETP from randomisation to day 42 (first trial visit after

randomisation).

 

Statistical analyses

The authors describe in their Methods section that they used a modified intention-to-treat approach to include all randomised patients with assessable data in all analyses.

 

Thrombin generation at day 42: endogenous thrombin potential (ETP) (nmol/L per min)

I: 1086 (957 to 1233)

C: 548 (484 to 621)

Treatment effect (95% CI): 2·0 (1·7 to 2·4)

P<0·0001

 

New thrombotic events at day 210, n (%)

Deep vein thrombosis

I: 0/57 (0)

C: 0/58 (0)

Pulmonary embolism

I: 0/57 (0)

C: 0/58 (0)

Arterial thrombosis

I: 0/57 (0)

C: 0/58 (0)

Other

I: 0/57 (0)

C: 0/58 (0)

Any combination

I: 0/57 (0)

C: 0/58 (0)

 

Bleeding events at day 210, n(%)

Major

I: 0/57 (0)

C: 0/58 (0)

Clinically relevant

I: 3/57 (5)

C: 2/55 (4)

Treatment effect 1·7 (–5·9 to 9·3)

Minor

I: 10/57 (18)

C: 8/55 (15)

3·0 (–10·5 to 16·5)

Unclassified, insufficient information

I: 1/57 (2)

C: 0/58 (0)

Treatment effect 1·8 (–1·7 to 5·3)

 

Adverse events at day 210, n(%)

Serious adverse events

I: 4/57 (7)

C: 3/55 (5)

Treatment effect 1·5 (–7·5 to 10·5)

Serious adverse reactions

I: 0/57 (0)

C: 1/55 (2)

Treatment effect –1·8 (–5·3 to 1·7)

Suspected unexpected serious adverse reaction

I: 0/57 (0)

C: 0/58 (0)

 

Authors’ conclusion

Our findings suggest that in patients with APS who have had previous venous

thromboembolism and need standard-intensity anticoagulation (i.e, target INR 2·5) the overall thrombotic risk is not increased with rivaroxaban compared with that related to warfarin. The absence of new thrombosis or

major bleeding and low rate of clinically relevant bleeding supports this conclusion.

 

Overall, rivaroxaban seems efficacious and safe, and might offer a

convenient alternative to warfarin in this subgroup of patients with antiphospholipid syndrome.

Goldhaber, 2016

Type of study:

post hoc subgroup analyses of pooled

data from the RE-COVER and RE-COVER II trials, and

of data from the RE-MEDY trial

 

Setting and country: not reported by Goldhaber.

 

Funding and conflicts of interest:

-The RE-COVER and RE-MEDY studies were funded by Boehringer

Ingelheim.

-Consulting activities for Bayer and Boehringer Ingelheim amongst other things.

 

Inclusion criteria:

RE-COVER and RE-COVER II

-patients aged ⩾ 18 years

-objectively confirmed, symptomatic, proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism.

 

RE-MEDY

-patients aged ⩾ 18 years

-objectively confirmed, symptomatic, proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism.

-had been treated with an approved anticoagulant for 3–12

months, or with dabigatran in RE-COVER or RE-COVER II

 

Testing for thrombophilia and APS was not mandatory in the RE-COVER, RE-COVER II, or RE-MEDY trials. However, when tests were performed, results were recorded.

 

APS was defined as at least one positive test for lupus anticoagulant and/or for anticardiolipin antibodies combined with symptomatic, objectively verified venous thromboembolism.

 

Exclusion criteria:

Not reported by Goldhaber 2016.

 

N total at baseline:

To avoid double counting of patients, criteria were established to account for rollover patients who were treated in RE-COVER or

RE-COVER II and then enrolled in RE-MEDY.

 

N=151

Intervention: 71

Control: 80

 

The APS analysis was based on pooled data from 6822 treated patients from the RE-COVER, RE-COVER II, and RE-MEDY trials.

 

Important prognostic factors2:

Age (years), mean ± sd

I: 47.8 ±14.9

C: 47.4±16.8

 

Male, n (%)

I: 47 (66.2)

C: 49 (61.3)

 

Groups comparable at baseline?

Not reported for APS patients receiving dabigatran etexilate versus warfarin. Patients with APS were slightly younger than those who had no APS or had not been tested.

RE-COVER and RE-COVER II

warfarin–placebo+ parenteral anticoagulation for ⩾ 5 days. After discontinuing parenteral therapy,

patients continued warfarin (therapeutic INR range 2.0–

3.0) or received dabigatran etexilate 150 mg twice daily

for 6 months (double-dummy, oral-only treatment period).

 

RE-MEDY

dabigatran etexilate 150 mg twice daily for 6–36 months.

RE-COVER and RE-COVER II

warfarin

 

RE-MEDY

warfarin (INR range 2.0–3.0) for 6–36

months.

Length of follow-up

RE-COVER and RE-COVER II

From randomization to the end of

the prespecified treatment period: 6 months.

 

RE-MEDY

From randomization to the end of the planned treatment period: 6–36 months.

 

Incomplete outcome data

Intervention: 1/71 (1.4%)

Control: 3/80 (3.8%)

The overall proportion of patients with known APS in the pooled RE-COVER/RE-COVER II and RE-MEDY analysis was 2.2%. Antiphospholipid syndrome comprised 21% of the known thrombophilias.

 

Major bleeding events, n (%)

According to the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) criteria

I: 1/70 (1.4)

C: 2/77 (2.6)

HR 0.46 (0.04, 5.43)

 

Major bleeding events/Clinically relevant bleeding events, n (%)

I: 6/70 (8.6)

C: 14/77 (18.2)

HR 0.53 (0.20, 1.41)

 

Any bleeding event, n (%)

I: 14/70 (20.0)

C: 31/77 (40.3)

HR 0.50 (0.26, 0.95)

 

Venous thromboembolism/venous thromboembolism-related deaths, n (%)

I: 3/71 (4.2)

C: 4/80 (5.0)

HR 0.43 (0.08, 2.38)

Remarks

-not all patients were tested for APS. Therefore, our results do not reflect the true number of patients with this conditions

-the diagnosis of APS did not follow the revised Sapporo criteria with two tests at least

12 weeks apart, and it was not known whether all titers of antibodies reached the required criteria. Without the

Sapporo criteria being met, perhaps these patients could be considered as having the lupus anticoagulant disorder rather than APS.

-Limitations of a post hoc analysis preclude from providing precision in patients with the most severe thrombophilic disorders.

 

Authors’ conclusions

The results suggest that

the efficacy of dabigatran etexilate remains similar to that

of warfarin for the treatment and prevention of venous thromboembolism in

patients with APS. Rates of bleeding events tended to be lower with dabigatran etexilate than with warfarin in

patients with APS, reaching statistical significance for any

bleeding events.

Ordi-Ros, 2019

Type of study: open-label, phase 3, randomized noninferiority trial.

 

Setting and country: recruitment between March 2013 to December 2014, 6 university hospitals in Spain

 

Funding and conflicts of interest:

-Financial support: Bayer Hispania.

-Drs. Ordi-Ros and Corte´ s-Hernández report institutional support from Bayer Hispania to conduct the study. Dr.

Ortiz-Santamaria reports personal fees and nonfinancial support from Pfizer, Janssen, Lilly, GSK, Novartis, Roche, and Abbott outside the submitted work. Authors not named here have disclosed no conflicts of interest.

 

 

Inclusion criteria:

-aged 18 to 75 years

-APS by international consensus

criteria

-objectively confirmed arterial or venous thrombosis and a positive result on aPL testing on 2 occasions at least 3 months apart.

 

Exclusion criteria:

-clinically significant bleeding diathesis (such as refractory thrombocytopenia with a platelet count ≤50 × 109 cells/L)

-intracranial hemorrhage, stroke, or gastrointestinal bleeding within the previous 3 months

-pregnant or lactating;

-severe renal impairment

-an alanine aminotransferase level more than twice the upper limit of normal

-Child–Pugh class B or C cirrhosis -nonadherent to their warfarin regimen

-receiving cytochrome P450 3A4 inducers.

 

N total at baseline:

N=190

Intervention: 95

Control: 95

 

Important prognostic factors2:

Age (years), median (IQR)

I: 47 (40–55)

C: 51 (38–63)

 

Female, n(%)

I: 61 (64.2)

C: 60 (63.2)

 

APS category, n (%)

Primary

I: 64 (67.4)

C: 68 (71.6)

Secondary

I: 31 (32.6)

C: 27 (28.4)

 

Clinical criteria for initial anticoagulation, n (%)

Venous thrombosis

I: 69 (72.6)

C: 70 (73.7)

Arterial thrombosis

I: 37 (38.9)

C: 34 (35.8)

Both arterial and venous thrombosis

I: 11 (11.6)

C: 9 (9.5)

 

Rivaroxaban dose, n(%)

20 mg once daily

I: 90 (94.7)

15 mg once daily

I: 5 (5.2)

 

Aspirin use, n (%)

I: 13 (13.7)

C: 11 (11.6)

 

Groups comparable at baseline?

Baseline variables were evenly distributed, except for a higher proportion of patients with migraine, livedo racemosa, recurrent thrombosis, and older age in the rivaroxaban group.

This imbalance occurred by chance, and the analysis

adjusted for these factors.

rivaroxaban

rivaroxaban (20 mg/d, or 15 mg/d for patients with a creatinine clearance of 30

to 49 mL/min/1.73 m2)

 

During the study, the rivaroxaban dosage could be modified in relation to changes in creatinine clearance.

 

The use of additional aspirin, antimalarial drugs, or

immunesuppressive agents was allowed at the investigator's discretion

vitamin K antagonists (VKA)

adjusted dosage of VKAs (target INR, 2.0 to 3.0, or 3.1

to 4.0 for those with a history of recurrent thrombosis)

 

The use of additional aspirin, antimalarial drugs, or

immunosuppressive agents was allowed at the investigator's discretion

Length of follow-up

Patients were evaluated monthly for the first 3 months and every 3 months thereafter. Follow-up was 36 months, regardless of events.

 

Loss to follow-up

Intervention:

11/95 (11.6%)

Reasons (describe):

-Death (n = 5)

-Early discontinuation (n = 6)

Lupus nephritis flare: 1

Adverse events: 5

 

Control:

9/95 (9.5%)

Reasons (describe):

-Death (n = 3)

-Early discontinuation (n = 6)

Lupus nephritis flare: 1

Adverse events: 1

Irregular INR control: 4

Non-inferiority threshold

The noninferiority margin was set to correspond to the preservation of 50% of the warfarin versus placebo effect.

 

Statistical analyses

Because this was a noninferiority study, the primary efficacy analysis was prespecified to be performed in the per protocol population, which included all patients receiving at least 1 dose of the study drug and being followed for events occurring while receiving treatment

or within 7 days after discontinuation. An intention-to treat (ITT) analysis was also performed. Follow-up in the ITT population continued until notification of study termination. The safety population comprised all patients receiving at least 1 dose of study medication.

 

Intention to treat

All thrombotic events, n(%)

I: 12/95 (12.6)

C: 6/95 (6.3)

RR 2.00 (0.78–5.11)

P=0.150

HR 2.10 (0.79–5.59)

P=0.140

 

Arterial events

I: 11/95 (11.6)

C: 3/95 (3.2)

RR 3.67 (1.06–12.73)

P=0.040

HR 3.84 (1.07–13.76)

P=0.040

 

Venous events

I: 2/95 (2.1)

C: 3/95 (3.2)

RR 0.67 (0.11–3.90)

P=0.65

HR 0.70 (0.12–4.18)

P=0.69

 

Stroke

I: 10/95 (10.5)

C: 0/95 (0)

RR 21.00 (1.25–353.3)

P=0.001

HR 20.01 (1.12–431.8)

P=0.040

 

Per protocol, as treated

All thrombotic events, n(%)

I: 11/95 (11.6)

C: 6/95 (6.3)

RR 1.83 (0.71–4.76)

P=0.21

HR 1.94 (0.72–5.24)

P=0.190

 

Arterial events

I: 10/95 (10.5)

C: 3/95 (3.2)

RR 3.33 (0.95–11.73)

P=0.060

HR 3.52 (0.97–12.79)

P=0.060

 

Venous events

I: 2/95 (2.1)

C: 3/95 (3.2)

RR 0.67 (0.11–3.90)

P=0.65

HR 0.70 (0.12–4.21)

P=0.70

 

Stroke

I: 9/95 (9.5)

C: 0/95 (0)

RR 19.00 (1.12–321.9)

P<0.001

HR 19.97 (1.00–400.0)

P=0.050

 

As treated safety population

Any bleeding

I: 31/95 (32.6)

C: 26/95 (27.4)

RR 1.19 (0.77–1.85)

P=0.43

HR 1.27 (0.75–2.15)

P=0.37

 

Major bleeding

I: 6/95 (6.3)

C: 7/95 (7.4)

RR 0.86 (0.30–2.46)

P=0.77

HR 0.88 (0.30–2.63)

P=0.82

 

Nonmajor clinically relevant bleeding

I: 9/95 (9.5)

C: 5/95 (5.3)

RR 1.80 (0.63–5.17)

P=0.28

HR 2.35 (0.72–7.61)

P=0.160

 

Minor bleeding

I: 16/95 (16.8)

C: 14/95 (14.7)

RR 1.14 (0.59–2.21)

P=0.69

HR 1.16 (0.57–2.37)

P=0.69

 

Death

I: 5/95 (5.2)

C: 3/95 (3.2)

RR 1.67 (0.41-6.78)

P=0.47

Authors’ conclusions

Rivaroxaban did not demonstrate noninferiority to dose-adjusted VKAs for secondary thromboprophylaxis in patients with thrombotic APS. We found an increased risk for recurrent thrombosis in the rivaroxaban group, with a predominance of arterial thrombotic events and stroke in particular.

Pengo, 2018 (TRAPS study)

Type of study:

randomized open-label multicenter noninferiority study

 

Setting and country: trial enrollment began on 2 November 2014, 14 centers in Italy

 

Funding and conflicts of interest:

-Funding: this work was supported by funding from Bayer S.p.A. (V.P.).

-The authors declare no competing financial interests.

 

Inclusion criteria:

-between ages of 18 and 75 years

-confirmed diagnosis of APS and positive for all 3 aPL tests in the

last blood sampling (triple positivity)

-history of thrombosis (objectively proven arterial, venous, and/or biopsyproven microthrombosis)

 

(APS patients at high-risk for thromboembolic recurrence).

 

Exclusion criteria:

-Severe hypersensitivity reaction to rivaroxaban

-Calculated CLCR <30 mL/min at the screening visit

-Current pregnancy or breast feeding

-Concomitant treatment with other anticoagulants

-Patients taking interfering medications: pharmacologic interactions may occur with strong inhibitors of p-glycoprotein and of

CYP3A4

-Hemorrhage risk-related criteria

-Known liver cirrhosis or ALT above three times the upper normal

value.

 

N total at baseline:

N=120

Intervention: 59

Control: 61

 

Important prognostic factors2:

Age (years), mean ± sd

I: 46.5 ± 10.2

C: 46.1 ± 13.2

 

Female, n(%)

I: 39 (66)

C: 38 (62)

 

Rivaroxaban dose, n(%)

20 mg once daily

I: 57/59 (96.6%)

15 mg once daily

I: 2/59 (3.4%)

 

Autoimmune disease, n (%)

SLE

I: 10/59 (16.9%)

C: 15/61 (24.6%)

Other autoimmune disease

I: 14/59 (23.7%)

C: 10/61 (16.4%)

 

Groups comparable at baseline?

Randomization produced a satisfactory balance between groups for the considered variables. Risk factors for thrombosis were also comparable between the 2 study groups.

Rivaroxaban

20 mg once daily

if they had a creatinine clearance (CrCl).50 mL/min, as determined by the Cockroft–Gault method. In case of CrCl between 30 and 50 mL/min, 15 mg of rivaroxaban was administered once

daily.

 

The use of aspirin in

addition to anticoagulant drugs was allowed at the investigator’s discretion.

Warfarin

The initial warfarin dose is determined using the protocol endorsed by the

Italian Federation of Anticoagulation Clinics (FCSA). The subsequent warfarin doses are

adjusted to maintain the INR within the range of

2.0–3.0, aiming for a target of 2.5.

 

The use of aspirin in

addition to anticoagulant drugs was allowed at the investigator’s discretion.

Length of follow-up:

The mean follow-up period was 569 days for the “as treated” cohort and 611 days for the ITT cohort.

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

9/59 (15%)

Reasons (describe):

-Withdrawal of

informed consent: 2

-Clinically relevant

nonmajor bleeding: 2

-Planned pregnancy: 3

-Other: 2

 

Control:

3/61 (5%)

Reasons (describe):

-Withdrawal of

informed consent: 1

-Clinically relevant

nonmajor bleeding: 0

-Planned pregnancy: 1

-Other: 1

 

Non-inferiority threshold

The noninferiority margin was set to correspond to the preservation of 50% of the warfarin effect, as adopted in the other rivaroxaban registration trials.

 

Statistical analyses

The primary outcome was analyzed according to “as treated” and ITT principle; “as treated” analysis included patients who completed the study on the assigned treatment on randomization, whereas ITT included all patients who underwent randomization.

 

ITT analysis

Thromboembolic events, major bleeding, and

vascular death, n (%)

I: 13/59 (22)

C: 2/61 (3)

HR 7.4 (1.7-32.9)

P=.008

 

Arterial thrombosis, n(%)

I: 7/59 (12)

C: 0/61 (0)

Ischemic stroke

I: 4/59 (7)

C: 0/61 (0)

Myocardial infarction

I: 3/59 (5)

C: 0/61 (0)

 

Venous thromboembolism

I: 1/59 (2)

C: 0/61 (0)

 

Major bleeding

I: 4/59 (7)

C: 2/61 (3)

HR 2.3 (0.4-12.5)

P=.3

 

Death

I: 1/59 (2)

C: 0/61 (0)

 

“As treated” analysis

Thromboembolic events, major bleeding, and

vascular death, n (%)

I: 11/59 (19)

C: 2/61 (3)

HR 6.7 (1.5-30.5)

P=.01

 

Arterial thrombosis, n(%)

I: 7/59 (12)

C: 0/61 (0)

Ischemic stroke

I: 4/59 (7)

C: 0/61 (0)

Myocardial infarction

I: 3/59 (5)

C: 0/61 (0)

 

Venous thromboembolism

I: 0/59 (0)

C: 0/61 (0)

 

Major bleeding

I: 4/59 (7)

C: 2/61 (3)

HR 2.5 (0.5-13.6)

P=.3

 

Death

I: 0/59 (0)

C: 0/61 (0)

 

Remarks:

The trial was terminated prematurely after the enrolment of 120 patients (59 randomized to rivaroxaban and 61 to warfarin) because of an excess of events among patients in the rivaroxaban arm. All participating patients discontinued the

assigned study drug and switched to a nonstudy vitamin K antagonist.

 

Authors’ conclusion

Rivaroxaban in high-risk patients with APS was

associated with an excess of events compared with warfarin.

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders)
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

 

Risk of bias tabellen

Study reference

 

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Cohen, 2016

Randomisation was performed by a web-based independent randomisation service (Sealed Envelope,

London, UK) to ensure allocation concealment. The

schedule was created using permuted blocks with arandom block length, stratified by centre and patient

type (with versus without systemic lupus erythematosus).

Unlikely

 

Randomisation was performed by a web-based independent randomisation service.

 

 

Unlikely

 

The trial was open label to ensure optimum warfarin dosing: anticoagulant monitoring is necessary. Additionally, the management of bleeding events differs between patients receiving warfarin and

rivaroxaban.

 

However, it is not likely that this results in risk of bias for the outcome measures (i.e., thrombotic events, bleeding events).

Unclear

 

The trial was open label.

Unlikely

 

Masking of treatment allocation was also not

possible in the RAPS central laboratory because different

tests were needed for the two anticoagulants, and samples

taken at baseline and day 42 were tested simultaneously to

minimise variability between assays.

 

Reports of SAEs, serious adverse reactions, and suspected

unexpected serious adverse reactions were reviewed by external, independent, medically qualified staff.

 

Clinically relevant and minor bleeding events across all sites were

pseudoanonymised and reviewed by one investigator (DAI) to remove the potential bias of interoperator

variation. The classification of bleeding events as

clinically relevant or minor, as per the protocol, was checked and changed if appropriate.

Unlikely

 

Outcomes in the protocol and published report are comparable.

Unlikely

 

3/57 (5.3%) patients in the intervention group and 3/59 (5.1%) patients in the control group did not contribute data to the primary outcome.

 

 

Unclear

 

A modified intention-to-treat approach was used to include all randomised patients with assessable data in

all analyses.

 

However, because this was a noninferiority trial, per protocol analysis might be preferable.

Ordi-Ros, 2019

The randomized list, stratified by center and presence of systemic lupus erythematosus, was created at VHH by using computer-generated random-number sequences (C4-Study design pack software (GlaxoSmithKline)) in blocks of 10. Sequentially numbered,

concealed envelopes containing group assignments

were provided to the investigators.

Unlikely

 

Computer-generated random-number sequences were used.

Unlikely

 

The trial was open label to ensure optimum VKA dosing and monitoring, and because bleeding management differs between VKAs and rivaroxaban.

 

However, it is not likely that this results in risk of bias for the outcome measures (i.e., thrombotic events, bleeding events).

Unclear

 

The trial was open label.

Unlikely

 

An independent committee blinded to the clinical end points applied protocol definitions to adjudicate suspected cases of thrombosis, death, and bleeding events that contributed to the prespecified end points.

Unlikely

 

Outcomes in the Methods’ section and Result’s section were comparable.

 

Unlikely

 

In each group, 6.3% of

patients permanently stopped their assigned therapy before a thrombotic event and before the end date.

Unlikely

 

Because this was a noninferiority study, the primary efficacy analysis was prespecified to be performed in the per protocol population. An intention-to treat analysis was also performed.

Pengo, 2018

After signing an informed consent form, patients underwent Web-based randomization using random block sizes

of 2, 4, and 6 and stratified based on sex and the presence or

absence of an associated autoimmune disease. In this way, 4

strata were constructed: females with or without associated

autoimmune disease and males with or without associated autoimmune disease.

Unlikely

 

Web-based randomization.

Unlikely

 

Open-label trial.

 

However, it is not likely that this results in risk of bias for the outcome measures (i.e., thrombotic events, bleeding events).

Unclear

 

Open-label trial.

Unclear

 

Outcome assessors not described.

Unlikely

 

Outcomes in the study protocol and published report were compared. Primary outcomes were comparable. Minor bleeding was not reported (secondary outcome).

 

However, the trial was terminated prematurely because of an excess of events in the intervention group. Therefore, selective reporting was unlikely.

Unclear

 

12 patients exited the study prematurely. 9/59 (15%) of the intervention group and 3/61 (5%) of the control group. Reasons were reported.

 

The trial was terminated prematurely after the enrolment of 120 patients because of an excess of events among patients in the rivaroxaban arm. The prespecified sample size was 536 patients.

 

Unlikely

 

The primary outcome was analyzed according to “as treated” and intention to treat (ITT) principle.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Bala 2017

Verkeerde interventie (systematisch review over effectiviteit trombocytenaggregatieremmers of anticoagulantia, meestal vitamine-K antagonisten)

Dufrost 2018

Verkeerd study design (systematisch review met bredere inclusiecritria dan RCT’s)

Dufrost 2016

Verkeerd study design (systematisch review met bredere inclusiecritria dan RCT’s)

Sanchez-Redondo 2019

Verkeerd study design (systematisch review met bredere inclusiecritria dan RCT’s)

Tektonidou 2019

Voldoet niet aan PICO (brede focus op management APS)

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 15-11-2021

Laatst geautoriseerd  : 15-11-2021

Belangrijkste wijzigingenten opzichte van de vorige versie:

De modules over beleid bij bloedingen bij VKA en TARS zijn gewijzigd, evenals de modules over oppervlakkige tromboflebitis en het continueren van antistolling na een acute veneuze tromboembolie. De module over antifosfolipiden syndroom en antistolling is een nieuwe module.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule. Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd mede gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met stollingsproblemen.

 

Kerngroep

  • Prof. dr. M.V. (Menno) Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV (voorzitter)
  • Dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip, internist-hematoloog, ErasmusMC, NIV, NVvH (Hematologie)
  • Dr. F.A. (Erik) Klok, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV
  • Dr. M.A. (Marc) Brouwer, cardioloog, RadboudUMC, NVVC
  • Dr. H.B. (Harmen) Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
  • Drs. B. (Banne) Nemeth, aios orthopedie, LUMC, NOV
  • Dr. A.M. (Arno) Wiersema, vaatchirurg, NVVH
  • Dr. M.E. (Maarten) Tushuizen, maag-darm-leverarts, LUMC, NVMDL
  • Dr. J.M. (Jonathan) Coutinho, neuroloog, AMC-UVA, NVN
  • Drs. A. (Andrew) Oostindjer, huisarts/Kaderhuisarts HVZ, NHG

 

Klankbordgroep

  • Dr. J.J.C.M. (Sjef) van de Leur, arts klinische chemie, Isala, NVKC
  • Dr. A.W.M.M. (Ankie) Koopman - van Gemert, anesthesioloog, ASZ, NVA
  • Dr. M.G. (Mariëlle) van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
  • Drs. R.J. (Repke) Snijder, longarts, Antoniusziekenhuis, NVALT
  • Drs. R.J. (Rutger) Lely, radioloog, VUMC, NVVR
  • Dr. C. (Bibi) van Montfrans, dermatoloog, ErasmusMC, NVDV
  • Dr. R.A. (Richard) Faaij, klinisch geriater, Diakonessenhuis, NVKG
  • Dr. B. (Bauke) van Minnen, kaakchirurg, UMCG, NVMKA
  • Drs. A (Annemarie) Auwerda, beleidsadviseur, Harteraad
  • Prof. dr. S (Saskia) Middeldorp, internist vasculaire-geneeskunde, Radboudumc, NIV
  • M.J. (Jacqueline) Krol- van Straaten, internist - nefroloog, Hagaziekenhuis, NIV
  • Dr. L. Jakulj, internist-nefroloog, Amsterdam UMC, NIV
  • Dr. M. (Marcel) Schouten, internist - nefroloog, Tergooi, NIV
  • Dr. N. (Nakisa) Khorsand, ziekenhuisapotheker, OLVG, NVZA
  • Dr. M.F. (Margreet) Warlé-van Herwaarden, openbaar apotheker, KNMP

 

Met ondersteuning van

  • Dr. S.R. (Sabine) Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • H. (Hanneke) Olthuis, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Kerngroep

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

prof. dr. M.V. (Menno) Huisman

Internist vasculaire geneeskunde Leids Universitair Medisch Centrum

- Voorzitter commissie herziening Antitrombotisch Beleid, onbetaald
- Voorzitter commissie landelijke transmurale afspraak antistolling, onbetaald
- Voorzitter werkgroep met inspectie over indicator antistolling, onbetaald

- Adviseur farmaceutische bedrijven die (nieuwe) antistollingsmiddelen maken (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC)

- ZONMW grant Dutch-AF - registry met onderzoek op het gebied van antistolling bij patiënten met atriumfibrilleren (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC)

- Research grants van farmaceutische bedrijven die (nieuwe) antistollingsmiddelen make; (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC)

Deelname in werkgroep als voorzitter in verband met expertise op dit gebied.

In verband met adviseur farmaceutische bedrijven: participeert niet bij besluitvorming middelen

dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip

Internist-hematoloog Erasmus MC

Medisch leider trombosedienst Star-SHL, gedetacheerd vanuit het Erasmus MC

- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Boehringer-Ingelheim
- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Daiichi Sankyo
- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Bayer
- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Pfizer

- 2016: Symposium over Richtlijn antitrombotisch beleid, internistendagen en bijscholing / Bayer / € 1169,- + € 129,-, € 224,- ten gunste van de afdeling hematologie

In verband met belangen geen participatie besluitvorming keuze middelen

dr. F.A. (Erik) Klok

Internist Vasculair geneeskundige, LUMC, Leiden

Adjunct Professor Universiteit van Mainz, Duitsland (onbetaald)

Dr. F.A. Klok heeft financiële steun ontvangen voor studies (unrestricted research grants) van Bayer, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, MSD, Actelion, Trombose Stichting Nederland, de Hartstichting en ZonMW. Dit betroffen allen studies naar diagnostiek van longembolie/DVT of voorkomen van lange termijn effecten (pulmonale hypertensie, lagere kwaliteit van leven et cetera).

Geen, gesponsorde studies gaan over diagnostiek. Diagnostiek komt vooralsnog niet aan bod in deze richtlijn. Mocht dit het geval zijn belangen opnieuw bespreken. Geen actie nodig

dr. M.A. (Marc) Brouwer

Cardioloog, Radboudumc

- Afgevaardigde van de NVVO bij LSKA (onbetaald)
- Wetenschappelijke Raad van de Nederlandse Reanimatie raad (onbetaald)

De researchafdeling cardiologie heeft voor verschillende projecten financiële ondersteuning ontvangen van: Astra Zeneca, BMS-Pfizer, Boehringer Ingelheim, Beyer, Daiichi Sankyo

- Dutch AF registry
TRAIL randomized trial
REDUCE trial on DAFT duration
REDUCE MVI trial

Geen, ander onderwerp

dr. H.B. (Harmen) Ettema

Orthopedisch chirurg Isala Klinieken, Zwolle

 

In verleden deelname verschillende RCT waarvan de laatste > 3 jaar gelden

RCT's >3 jaar geleden, geen actie

drs. B. (Banne) Nemeth

AIOS Orthopedie LUMC Leiden

PhD Klinische Epidemiologie en Orthopedie, LUMC Leiden

 

 

geen

dr. A.M. (Arno) Wiersema

Vaatchirurg in het Westfriesgasthuis te Hoorn en AUMC, locatie Vumc

Grant onderzoek ACT en heparine arteriële vaatingrepen Medtronic, geen onderwerp van deze richtlijn

Grant onderzoek ACT en heparine arteriële vaatingrepen Medtronic, geen onderwerp van deze richtlijn

geen

dr. M.E. (Maarten) Tushuizen

MDL-arts, staflid Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden

MDL-arts; DC-kliniek Almere, Almere, verrichten van endoscopie (betaald)

 

geen

dr. J.M. (Jonathan) Coutinho

Neuroloog Amsterdam UMC

 

RESPECT-CVT studie. Gefinancierd door Boehringer. Ondergetekende zit in het steering Committee van deze studie

geen actie, studie gaat over andere patiëntpopulatie

A. (Andrew) Oostindjer

Huisarts - eigen praktijk in Oldenzaal.
Kaderhuisarts HVZ

Als Kaderhuisarts HVZ:
Onderwijs verzorgen voor verschillende organisaties (Zorggroep Thoon, - Zorggroep HRZU, SCEM, Health Investment, HartVaatHAG, huisartsen opleiding VUA dependance Twente)
- verschillende andere organisaties onder andere farmaceutische bedrijven zoals Pfizer, BMS Bayer, Sanofi Aventis, Astra Zeneca, Amgen

Consulent voor Pfizer - beoordelen van informatie materiaal bedoeld voor patiënten en medici.

Momenteel wel lid van de antistollingscommissie van het Medisch Spectrum Twente (onbetaald)

geen

Klankbordgroep

dr. J.J.C.M. (Sjef) van de Leur

Arts klinische chemie, Isala

Bestuurslid FNT, onbetaald

 

Geen

dr. A.W.M.M. (Ankie) Koopman - van Gemert

Anesthesioloog, opleider Albert Schweitzer ziekenhuis (pensioen 1-7-2019)

1-11-2019 – 1-2-2021 MM IC en VZ intensivisten ZGT Almelo

- participatie richtlijnen: neuraxisblokkade, bloedtransfusie, ESA (vacatiegelden) tot 1-7-2019

- bestuur TRIP en vz hemovigilantiekamer (onbetaald) tot oktober

- gebruikersgroep sanquin (onbetaald) – idem
- lid experteam antistolling en veiligheid rapport voor minister (onbetaald)
- IGZ indicatoren antistolling (onbetaald)

- VZ examencie NVA en ESA tot 1-1-2020

 

 

Geen

dr. M.G. (Mariëlle) van Pampus

Gynaecoloog OLVG

 

 

Geen

drs. R.J. (Repke) Snijder

Longarts st. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein

 

 

Geen

drs. R.J. (Rutger) Lely

(Interventie)radioloog AUMC, locatie Vumc

 

 

Geen

dr. C. (Bibi) van Montfrans

Dermatoloog Erasmus MC

- Lid board European academy of dermatology and venereology (EADV) (onbetaald)
- lid scientific programming committee EADV
voorzitter patient working group EADV
(onbetaald)

 

Geen

dr. R.A. (Richard) Faaij

Klinisch geriater Diakonessenhuis Utrecht-Zeist-Doorn

 

 

Geen

dr. B. (Bauke) van Minnen

Kaakchirurg UMCG

 

 

Geen

mw. A (Annemarie) Auwerda

Beleidsadviseur, Harteraad

 

 

Geen

prof. dr. S (Saskia) Middeldorp

Internist-vasculair geneeskundige, Radboudumc

Onbetaald: NVTH-voorzitter, Stichting Haemophilia-bestuurslid, Stichting Amstol - bestuurslid
ASH Guideline Coordination Committee-lid
EHA Guideline Executive Committee-lid

Betaald: Diverse honoraria naar AMR Medical Research B.V.

Bedrijven: Aspen - Bayer - BMS/Pfizer - Boehringer Ingelhei - Daiichi Sankyo - GKS - Portola - Sanquin -Sanofi. Voor lezingen/onderwijs

Research support, wordt betaald aan AMC Medical Research B.V. Bedrijven:

Aspen - Bayer - BMS/Pfizer - Boehringer lngelheim - Daiichi Sankyo - GSK - Portola - Sanquin

- Highlow studie, GSK, overgenomen door Aspen, financiering voor investigator initiated trial, wordt gestort op AMC Medical Research B.V

- Sanquin, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van NOACs in gezonde vrijwilligers, wordt gestort op AMR Medical Research BV

- BMS/Pfizer, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van NOACs in gezonde vrijwillers, wrodt gestort op AMR Medical Research BV

- Daiichi Sankyo, financiering voor investigator initiated study naar lange termijn gevolgen van VTE

Participeert niet bij besluitvorming omtrent middelen. In rol van klankbordgroeplid is hier echter ook geen sprake van. Participatie wegens expertise. Openheid over deze belangen is voldoende.

M.J. (Jacqueline) Krol- van Straaten

Internist - Nefroloog Haga ziekenhuis, Den Haag

Lid werkgroep KNMP Geneesmiddelen en Dialyse. Reis- en onkosten vergoeding (1-4x per jaar)

Richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - betaald (vacatiegelden)

 

Geen

dr. M. (Marcel) Schouten

Internist-nefroloog Tergooi

Richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - betaald (vacatiegelden)

 

Geen

dr. N. (Nakisa) Khorsand

Ziekenhuisapotheker, OLVG, Amsterdam

Voorzitter special interest group hematologie van NVZA (onbetaald)

 

Geen

dr. M.F. (Margreet) Warlé- van Herwaarden

Apotheker, Apotheek Groesbeek

participeert af en toe in onderzoek (onbetaald)
participeert in regionale commissie DOAC's/NOA's Nijmegen (NECF) (onbetaald)
participeert in special interest group hart- en vaatziekten KNMP (onbetaald)

 

Geen

Dr. L. Jakulj

Internist-nefroloog Stichting Dianet

Internist-nefroloog Amsterdam UMC locatie AMC”

Lid richtlijnencommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie (onbetaald)

 

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde patiëntenvereniging in de klankbordgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Harteraad en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten middels een enquête. Naast de in de kern- en klankbordgroep vertegenwoordigde partijen werden de FNT, IGJ, KiMO, NHG, NFU, NVZ, STZ, V&VN, Verenso, VIG, VWS, ZiNL en ZN uitgenodigd deze enquête in te vullen.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nul effect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Kleppen en antistolling