Herstarten antistollingstherapie na bloeding

Laatst beoordeeld: 21-04-2016

Uitgangsvraag

Indicaties herstarten antistollingstherapie na een bloeding?

Aanbeveling

Bij iedere patiënt die een ernstige bloeding (intracraniele bloedingen, gastro-intestinale bloedingen) heeft doorgemaakt tijdens het gebruik van antistollingstherapie, dient het risico op een infarct of trombose te worden afgewogen tegen een nieuwe bloeding wanneer antistollingstherapie wordt hervat.

 

Maak in multidisciplinair overleg de afweging of en wanneer antistollingstherapie na een gastro-intestinale bloeding, intracraniële bloeding of traumatisch hersenletsel onder antistollingstherapie moet worden hervat.

 

Overweeg de antistolling niet te snel te hervatten: twee weken na een ernstige gastro-intestinale bloeding, één tot tien weken na een intracraniële bloeding.

Overwegingen

Er is geen bewijs uit gerandomiseerde klinische trials met betrekking tot de vraag of en wanneer orale anticoagulantia hervat dienen te worden bij patiënten die een gastro-intestinale bloeding, hersenbloeding, of traumatisch hersenletsel hebben doorgemaakt en een blijvende indicatie voor deze medicatie hebben. Het kantelpunt van voor- en nadelen is op basis van de beschikbare literatuur niet aan te wijzen.

 

De belangrijkste vraag die uit de bovenstaande studies naar voren komt is of herstart van antistolling inderdaad de mortaliteit verlaagt, of dat dit een artefact is dat voortkomt uit selectie (confounding by (contra-) indication)van patiënten in deze observationele studies. Hierop kan nu geen antwoord worden gegeven.

 

In de patiënten met een gastro-intestinale bloeding is er een aanzienlijk risico op trombose als niet met antistolling wordt herstart (voor deze uitkomstmaat geldt dat als er selectie bias is, daarmee het aantal tromboses zou zijn onderschat). Het risico op bloedingen lijkt vooral groot als er snel (binnen een week, voor ontslag) wordt herstart met antistolling. Het lijkt in deze situatie dus reëel om, als er een aanhoudende indicatie is voor antistolling, wel te herstarten maar daarmee wat langer te wachten. Er is geen onderbouwing voor welke termijn moet worden gekozen, in de praktijk lijkt twee weken redelijk.

 

Majeed et al., concluderen dat herstarten na 10 tot 30 weken vanaf de intracraniële bloeding optimaal lijkt op basis van het gecombineerde cumulatieve risico op bloedingen of ischemische events voor een behandelhorizon van drie jaar. Dit is veel later dan in Nederland gebruikelijk.

 

In ieder geval moet het optreden van een ernstige bloeding aanleiding zijn om de indicatie voor antistolling te heroverwegen, en om een individuele inschatting van het risico op een herhaalde bloeding te maken. Daarnaast moeten, als gekozen wordt voor herstart van antistolling, risicofactoren voor bloeding zoveel mogelijk gecorrigeerd worden. Hierbij moet gedacht worden aan slechte instelling van VKA en ernstige hypertensie.

Inleiding

Bij een patiënt die een bloeding krijgt tijdens antistollingsbehandeling is het de vraag of en wanneer de antistolling moet worden herstart. Er is een aantal duidelijke indicaties en contra indicaties, maar in het tussenliggende gebied is het lastiger (afhankelijk van veel factoren, en daarmee per individu verschillend). Mogelijk kunnen predictiemodellen voor deze groep van nut zijn. Voor veel zorgverleners is dit een knelpunt. Er zal geen literatuur zijn waarin patiënten met dezelfde indicatie wel- of geen herstart van de antistolling zullen krijgen. Een dergelijke PICO heeft daarom geen meerwaarde. Een vraag waarop aan de hand van de literatuur mogelijk wel antwoord geeft, en die kan helpen bij het doen van een aanbeveling over het herstarten van antistolling die bruikbaar is voor de specialist in de praktijk, is:

 

      • Wat is het risico op recidief bloeding (majeure bloedingen volgens ICTH definitie) bij herstarten na een bloeding (intracerebraal, gastro-intestinaal, overig)?

 

Indien er wordt herstart na bloedingen is het onduidelijk of snel starten in vergelijking met laat starten resulteert in verschillen in recidief bloedingen, het optreden van trombotische event en mortaliteit. De volgende vraag speelt dus:

 

      • Op welk moment in de tijd na een bloedingsevent zou antistolling moeten worden herstart?

Conclusies

Gastro-intestinale bloedingen

Zeer laag

GRADE

Er zijn onvoldoende gegevens van voldoende kwaliteit beschikbaar om een conclusie te trekken over het risico op overlijden met herstarten van antistollingstherapie in vergelijking met niet herstarten na een gastro-intestinale bloeding tijdens het gebruik van antistolling.

 

Bronnen (Witt, 2012; Sengupta, 2015; Qureshi, 2014)

 

Zeer laag

GRADE

Er zijn onvoldoende gegevens van voldoende kwaliteit beschikbaar om een conclusie te trekken over het risico op trombose van het herstarten van antistollingstherapie ten opzichte van niet-herstarten.

 

Bronnen (Witt, 2012; Sengupta, 2015; Qureshi, 2014)

 

Zeer laag

GRADE

Er zijn onvoldoende gegevens van voldoende kwaliteit beschikbaar om een conclusie te trekken over het risico op recidief bloedingen van het herstarten van antistollingstherapie ten opzichte van niet-herstarten.

 

Bronnen (Witt, 2012; Sengupta, 2015; Qureshi, 2014)

 

 

Intracraniële bloedingen

Zeer laag

GRADE

Er zijn onvoldoende gegevens van voldoende kwaliteit beschikbaar om een conclusie te trekken over het risico op overlijden met herstarten van antistollingstherapie in vergelijking met niet herstarten na een intracraniële bloeding tijdens het gebruik van antistolling.

 

Bronnen (Yung, 2012)

 

Zeer laag

GRADE

Er zijn onvoldoende gegevens van voldoende kwaliteit beschikbaar om een conclusie te trekken over het risico op recidief bloedingen met herstarten van antistollingstherapie in vergelijking met niet herstarten na een intracraniële bloeding tijdens het gebruik van antistolling.

 

Bronnen (Majeed, 2010; Yung, 2012)

 

Zeer laag

GRADE

Er zijn onvoldoende gegevens van voldoende kwaliteit beschikbaar om een conclusie te trekken over het risico op trombotische events met herstarten van antistollingstherapie in vergelijking met niet herstarten na een intracraniële bloeding tijdens het gebruik van antistolling.

 

Bronnen (Majeed, 2010, Yung, 2012, Gathier, 2013)

 

 

Traumatisch hersenletsel

Geen

GRADE

Er werden geen studies geïncludeerd die mortaliteit na herstarten of niet herstarten van anticoagulantia na een traumatisch hersenletsel beschreven.

 

Zeer laag

GRADE

Er zijn onvoldoende gegevens van voldoende kwaliteit beschikbaar om een conclusie te trekken over het risico op recidief bloedingen met herstarten van antistollingstherapie in vergelijking met niet herstarten na traumatisch hersenletsel.

 

Bronnen (Albrecht, 2014)

 

Zeer laag

GRADE

Er zijn onvoldoende gegevens van voldoende kwaliteit beschikbaar om een conclusie te trekken over het risico op trombotische events met herstarten van antistollingstherapie in vergelijking met niet herstarten na traumatisch hersenletsel.

 

Bronnen (Albrecht, 2014)

 

Zeer laag

GRADE

Er zijn onvoldoende gegevens van voldoende kwaliteit beschikbaar om een conclusie te trekken over het risico op trombotische events met herstarten van antistollingstherapie in vergelijking met niet herstarten na traumatisch hersenletsel.

 

Bronnen (Albrecht, 2014)

Samenvatting literatuur

Gastro-intestinale bloedingen

Er werden drie (niet gerandomiseerde) vergelijkende studies geïncludeerd waarin patiënten die gastro-intestinale bloedingen hadden doorgemaakt werden geïncludeerd (Witt, 2012; Sengupta, 2015; Qureshi, 2014).

 

De studie van Witt is een retrospectieve cohort studie waarvoor gebruik werd gemaakt van in databases geregistreerde informatie. Patiënten die een gastro-intestinale bloeding kregen tijdens warfarine gebruik werden geïncludeerd. Patiënten worden verdeeld in twee categorieën: warfarine therapie herstart en warfarine niet herstart. De follow-up duur was 90 dagen. Variabelen over de behandeling en de index gastro-intestinale bloeding werden verzameld. Kaplan-Meier curves werden opgesteld (cox proportional hazards modeling om te corrigeren voor mogelijke confounders). In totaal werden 442 patiënten geïncludeerd in de studie. Na de index gastro-intestinale bloeding werd voor 260 patiënten (58,8%) de warfarine therapie herstart (inclusief 41 patiënten voor wie warfarine therapie nooit werd gestopt). De gemiddelde duur tot herstarten was vier dagen (twee tot negen dagen). Hartklep indicatie voor warfarine, en gastro-intestinale bloeding bij de rectum-anus (vooral hemorroïdale bloedingen) kwam vaker voor bij de patiënten die warfarine herstartten. Ook waren patiënten die herstartten in vergelijking met patiënten bij wie warfarine niet werd herstart gemiddeld jonger (71,8 versus 77,7, p<0,001) en was de bron van de gastro-intestinale bloeding vaker onbekend (16,9% vs. 26,9%, p=0,01) (Witt, 2012).

 

De studie van Sengupta is een prospectieve observationele cohort studie over opeenvolgende patiënten die in een ziekenhuis werden opgenomen voor gastro-intestinale bloeding tijdens antistollingsbehandeling. Patiënten werden geclassificeerd in twee groepen: patiënten voor wie antistolling herstart werd, en patiënten waarvoor antistolling niet herstart werd. Patiënten werden 90 dagen na ontslag gebeld om de volgende uitkomsten te verzamelen: trombo-embolische events, ziekenhuis heropnamen in verband met gastro-intestinale bloeding en mortaliteit. Univariate en cox proportionele hazards werden gebruikt om de factoren die geassocieerd waren met trombotische events, opnieuw bloeden en sterfte in kaart te brengen. In totaal werden 197 patiënten geïncludeerd. Antistolling werd gestopt bij 76 (39%) van de patiënten (stoppen werd gedefinieerd als het onthouden van antistolling voor tenminste 72 uur na ontslag). Na exclusie van patiënten waarvoor antistolling werd herstart in verband met een trombo-embolische episode in de follow-up, herstartten 15 (20%) van de 76 patiënten gedurende de follow-up periode van 90 dagen alsnog met antistolling. In de analyses werd gecorrigeerd voor de volgende factoren: leeftijd, geslacht, Charlson comorbiditeitsindex, transfusie nodig en actieve maligniteit (Sengupta, 2015).

 

De studie van Qureshi is een retrospectieve cohort studie waar patiënten die een gastro-intestinale bloeding kregen tijdens het gebruik van anticoagulantia werden geïncludeerd (n=1.329). Voor deze studie werden gegevens gebruikt uit de database van een ziektekostenverzekering (Henry Ford Health System). Een gastro-intestinale bloeding werd gedefinieerd als een daling van hemoglobine met 3.2 mmol/l, zichtbare bloeding of positieve endoscopische evaluatie. Warfarine werd herstart bij 653 patiënten (49,1%) na een mediane duur van 50 dagen. In deze studie werden ook gestratificeerde analyses voor de duur van warfarine interruptie gedaan (Qureshi, 2014). Bij blanken, patiënten met gelijktijdige hoge en lage tractus digestivus bloeding, diabetes, patiënten met nierziekten, eerder coronair vaatlijden en valhistorie werden minder vaak herstart (p<0,05). Gemiddeld waren er meer comorbiditeiten in de groep waarin niet werd herstart. De belangrijkste redenen om niet te herstarten waren de voorkeur van de arts (18%) en onvermogen van patiënten om naar de antistollingskliniek te komen (19%).

 

De uitkomstmaten mortaliteit, recidief bloeding (GIB) en trombotische events werden in alle drie de geïncludeerde studies gerapporteerd. De resultaten van de studies konden gezien verschillen in studie-opzet en verschillen in de factoren waarvoor in de multivariate analyses gecorrigeerd werd niet gepoold worden.

 

Mortaliteit

In de studie van Witt overleden tijdens de 90-dagen follow-up periode 52 (11,8%) patiënten. Het herstarten van warfarine was geassocieerd met een lager risico op overlijden (HR: 0,31; 95%-BI: 0,15 tot 0,62) in multivariabele analyse gecorrigeerd voor propensity score, CDS, leeftijd, geslacht, locatie GIB, IC-opname, hypertensie, eerdere beroerte, pre-GIB percentage INR in range, gebruik LMWH, duur van opname, acute GIB behandeling (bloed transfusie). Deze associatie bleef bestaan in post-hoc analyses waarbij alle patiënten die overleden binnen een week na de eerste (index) GIB werden geëxcludeerd. De mortaliteitsratio was het laagst wanneer warfarine werd hervat negen 15 dagen na de index DIB (2,3%, p=0,04 vergeleken met alle andere patiënten). De auteurs geven aan dat dit overlevingsverschil mogelijk samen kan hangen met vaker herstart van warfarine in patiënten met een betere levensverwachting, ondanks de correcties die zij hebben uitgevoerd.

 

In de studie van Sengupta overleden tijdens de 90-dagen follow-up periode in totaal 16 (8%) patiënten. Geen van de overlijdens in dit cohort waren gerelateerd aan recidief GIB of trombotische events. In multivariate analyse was er geen significant verschil in het risico op overlijden tussen patiënten die herstarten en patiënten die niet herstarten met anticoagulantia (HR=0,632, (95% BI: 0,216 tot 1,89) p=0,40).

 

In de studie van Qureshi overleden in een periode van twee jaar in totaal 463 patiënten. Het herstarten van warfarine was onafhankelijk geassocieerd met een lagere mortaliteit (adjusted hazard ratio: 0,66 (95%-BI: 0,55 tot 0,80, p<0,001) in vergelijking met de groep die warfarine stopte. Er werd gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, etniciteit, Charlson co-morbiditeitsindex, aantal bloed product transfusies, INR tijdens opname, CHADS2 en HAS-BLED scores (Qureshi, 2014).

 

Recidief bloeding

In de studie van Witt hadden 36 van 442 (8,4%) een recidief GIB. Vergeleken met de groep die niet herstartte met warfarine, had een hoger percentage patiënten die wel herstartten met warfarine een recidief GIB, dit verschil was echter niet statistisch significant (10% in de herstartte groep vs. 5,5% in de niet herstart-groep, p=0,09). Multivariate analyse, gecontroleerd voor propensity score, CDS, leeftijd, geslacht, indicatie voor warfarine gebruik, diagnose hartfalen, locatie GIB, pre-GIB streef-INR, pre-GIB percentage INR binnen de range, gebruik LMWH, duur van de opname, acute GIB behandeling (bloedtransfusie) vond geen significant verhoogd risico op recidief bloedingen met herstarten van warfarine (HR 1,32; 95%-BI: 0,50 tot 3,57). Vergeleken met alle andere patiënten, hadden de patiënten die herstartten tussen één en zeven dagen na de GIB een hogere kans op recidief GIB (6,23% vs. 12,4%, p=0,03).

 

In de studie van Sengupta werden in de 90 dagen follow-up 27 patiënten (14%) heropgenomen met een recidief GIB (gemiddelde tijd tot admissie 13 dagen). In multivariate regressie analyse was het herstarten van anticoagulantia bij ontslag uit het ziekenhuis gerelateerd aan een hoger risico op heropname in verband met recidief GIB binnen 90 dagen, hoewel deze relatie niet statistisch significant was (HR=2,17, (95%- BI 0,861 tot 6,67), p=0.10)) (Sengupta, 2015).

 

In de studie van Qureshi waren 90 patiënten die een recidief ernstige GIB ontwikkelden binnen 90 dagen. Het herstarten van warfarine was niet geassocieerd met een hoger risico op terugkerend bloedverlies (adjusted hazard ratio: 1,18 (95%-BI: 0,94 tot 1,10, p<0,47) in vergelijking met de groep die warfarine stopte. De groep die herstartte binnen 7 dagen had een hoger risico had op GIB, echter de cumulatieve incidentie van de rest van de groepen was vrijwel gelijk aan die van de groep die herstartte na 30 dagen (Qureshi, 2014).

 

Tromboembolie

De uitkomstmaat trombo-embolie werd gerapporteerd in drie studies (Witt, 2012; Sengupta, 2015; Qureshi, 2014).

 

In de studie van Witt werd trombose in de eerste 90 dagen follow-up gerapporteerd. In totaal hadden 11 patiënten (2,5%) een trombotisch event (zes arterieel (vijf beroertes en één systemische embolie) en vijf veneus (drie pulmonaire embolie en twee DVT)). Drie van de beroertes waren fataal. Van de 260 patiënten die warfarine herstartten had er één (0,4%) een trombolisch event (DVT) in vergelijking met 10 van de 182 patiënten (5,5%) die niet herstartten (p=0,001). Het herstarten van warfarine na GIB was geassocieerd met een lager risico op trombose (HR: 0,05, 95%-BI: 0,01 tot 0,58) in een multivariate analyse waarin propensity scoring was gebruikt voor CDS, leeftijd en geslacht. Het vóorkomen van trombose bij patiënten die warfarine herstartten was niet afhankelijk van de duur van warfarine interruptie.

 

In de studie van Sengupta ontwikkelden in de 90-dagen follow-up periode zeven (4%) patiënten een trombo-embolisch event. In totaal had één van de 121 (0,8%) van de patiënten in de groep die herstartte een trombotisch event, in vergelijking met zes van 76 (8%) patiënten in de groep die anticoagulantia niet her vatten (p=0,003). In multivariate analyse was het herstarten van anticoagulantia bij ziekenhuisontslag geassocieerd met een lager risico op trombo-embolische (HR=0,121 (95-BI: 0,006 tot 0,812)) (Sengupta, 2015).

 

In de studie van Qureshi ontwikkelden 221 (16,6%) patiënten een trombo-embolische episode binnen één jaar na interruptie van warfarine. Het risico was lager voor patiënten die herstartten met warfarine (hazard ratio: 0,71 (95%-BI): 0,54 tot 0,93, p=0.01). De tijd-tot-event analyse curve voor deze uitkomstmaat is te zien in figuur 9.5.1 Kaplan-meier overlevingsanalyse, waarin te zien is dat er een trend richting een lager risico op trombo-embolische events indien anticoagulantia eerder gestart werd (Qureshi, 2014).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaten mortaliteit, recidief bloeding en trombotische events is met drie niveaus verlaagd naar zeer laag. De bewijskracht startte op laag, gezien het gaat om niet gerandomiseerd (retrospectief) onderzoek. Daarnaast is in verband beperkingen in de studieopzet (verschil in patiëntkarakteristieken waarvoor onvoldoende gecorrigeerd kon worden) met een extra niveau verlaagd.

 

 

Intracraniële bloedingen

Er werden drie (niet gerandomiseerde) vergelijkende studies geïncludeerd waarin patiënten met intracraniële bloedingen werden geïncludeerd (Majeed, 2010; Gathier, 2013; Yung, 2012).

 

In de studie van Majeed werd een multicenter (drie centra) cohort beschreven (Majeed, 2010). Patiënten met een warfarine-geassocieerde intracraniële bloeding (radiologisch bevestigd) die een INR van >1,5 hadden op het moment dat de bloeding optrad werden geïncludeerd. Het optreden van terugkerende bloedingen, trombo-embolische complicaties en mortaliteit in patiënten die na een week nog in leven waren werden geanalyseerd. De analyse richtte zich op patiënten met een matig- tot hoog risico op een herseninfarct (inclusief patiënten met boezemfibrilleren, mechanische hartkleppen, linker ventriculaire trombus of eerdere herseninfarct). In totaal voldeden 234 patiënten aan de inclusiecriteria. Voor de 177 patiënten die de eerste week overleefden was de mediane follow-up duur 69 weken. Van deze patiënten herstartte 59 (33%) warfarine. De patiënten die warfarine herstarten waren jonger en hadden een langere follow-up dan de patiënten die dit niet deden.

 

De studie van Yung is een cohort studie waarvoor opvolgende patiënten met warfarine gerelateerde ICH (intracerebraal of subarachnoïdaal) in een van 13 beroerte-centra in Canada werden geïncludeerd (n=284). De belangrijkste indicaties voor anticoagulantia waren atrium fibrileren (67,3%), klepprotheses (13,0%) en VTE (10,9%). De studie van Yung is een cohort studie waarvoor opvolgende patiënten met warfarine gerelateerde ICH (intracerebraal of subarachnoïdaal) in een van 13 beroerte-centra in Canada werden geïncludeerd (n=284). De belangrijkste indicaties voor anticoagulantia waren AF (67,3%), klepprotheses (13,0%) en VTE (10,9%). Patiënten voor wie warfarine werd herstart (n=91 (32%)) werden vergeleken met patiënten voor wie warfarine niet werd herstart (n=193 (68%)). Bij patiënten met plaatjes remmende therapie werd warfarine minder vaak herstart. Patiënten met een (qua neurologische uitval) minder ernstig herseninfarct of met mechanische hartklepprothesen herstartten vaker. Er wordt niet duidelijk of de indicaties voor de groepen verschillend waren. Zowel ruwe data als de resultaten van een logistische regressie analyse worden gepresenteerd. In de multivariate analyse worden de volgende variabelen geanalyseerd: leeftijd, geslacht, herstart van warfarine, Canadian Neurological Scale (CNS), aanwezigheid van intraventriculair bloed, systolische bloeddruk, diabetes, eerdere beroerte of TIA, INR >3.0 en het gebruik van plaatjesremmers.

 

In de studie van Gathier werden patiënten met een ICH tijdens behandeling met acenocoumarol of fenprocoumon met een INR van ten minste 1,1 geïncludeerd. In totaal werden de resultaten van 38 patiënten geanalyseerd. Hiervan startten 12 (32%) patiënten antiplaatjes therapie (TAR) en 15 (39%) patiënten binnen 2 maanden na de ICH met orale antistolling, Van deze laatste patiënten stopte echter 10 (67%) de orale antistolling op een later moment. Redenen voor stoppen waren dat de behandelend arts van mening was dat VKA niet langer geïndiceerd was (n=4), opnieuw ICH (n=1), subduraal hematoom (n=1), cerebraal infarct met secundaire bloeding (n=1), terugkerende hematurie (n=1), eigen keuze patiënt (n=1), onbekend (n=1) (Gathier, 2013).

 

De uitkomstmaten mortaliteit werd alleen in de studie van Yung gerapporteerd (Yung, 2012). De uitkomstmaten recidief bloeding (ICH) werd in twee studies gerapporteerd (Majeed, 2010; Yung, 2012) en trombotische events werden in alle drie de geïncludeerde studies gerapporteerd (Majeed, 2010; Yung, 2012; Gathier, 2013). De resultaten van de studies konden gezien verschillen in studie-opzet en verschillen in de factoren waarvoor in de multivariate analyses gecorrigeerd werd niet gepoold worden.

 

Mortaliteit

In de studie van Yung was de unadjusted mortaliteit hoger voor patiënten die niet herstartten dan voor patiënten die herstartten (50,8% versus 30,8%). Na multivariabele analyse waarin werd gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, ernst van de beroerte, initieel INR en comorbiditeit was herstarten met warfarine niet geassocieerd met een hoger risico op overlijden binnen 30 dagen (aOR 0,49 (0,26 tot 0,93), p=0,03) of één jaar (aOR: 0,79 (0,43 tot 1,43) p=0,43). Er was wel een correlatie met de ernst van de beroerte (CNS score <7 op drie maanden aOR (ten opzichte van CNS>7): 6,04 (3,32 tot 10,97) p=0,001; één jaar 4,22 (2,38 tot 7,50) p=0,001)), intraventriculaire bloeding (drie maanden: aOR: 2,19 (1,09 tot 4,40) p=0,03; één jaar: aOR 2,04 (1,02 tot 4,07) p=0,04) en presentatie met een INR>3 (ten opzichte van INR<3, drie maanden: aOR 3,28 (1,66 tot 6,49) p=0,001, één jaar: 3,32 (1,67 tot 6,60) p=0,003) (Yung, 2012).

 

Recidief bloeding

In de studie van Majeed werd op basis van de gerapporteerde intracraniële bloedingen en ischemische events (IE) een (Cox) model opgesteld. Het model is gebaseerd op patiënten met een cardiale indicatie voor anticoagulantia en/of met eerdere ischemische beroerte die de eerste week overleefden zonder recidief. Herstarten van warfarine verhoogde het risico op recidief intracraniële bloedingen significant (HR: 5,57 95%-BI: 1,80 tot 17,25; p=0,0029). Het dagelijkse risico op een intracraniële bloeding was kleiner voor de patiënten die niet herstartten dan voor patiënten die wel herstartten (dag één tot 35: 0,18% vs. 0,75%; dag 36 tot 63: 0,044% vs. 0,20%; dag 64 tot 217: 0,0% vs. 0,20%; >218 dagen: 0,0% vs. 0,0069%), en nam af met de tijd. Het risico wordt per patiënt-dag berekend (tot een risico per dag). Het risico op ischemische events was hoger voor patiënten die niet herstartten in vergelijking met patiënten die herstartten (dag één tot 77: 0,068% vs. 0,0%; dag 78 tot 329: 0,039% vs. 0,0%; >330 dagen: 0,017% vs. 0,0035%). Met deze getallen werd een figuur opgesteld waarin het cumulatieve risico op intracraniële bloedingen en ischemische events (IE) tegenover elkaar worden gezet (zie figuur 5).

 

 

Figuur 5 "totaal" risico voor een behandelhorizon van 3 jaar op "recurent intracranial hemorrhage (ICH)" en ischemische events (IE) afhankelijk van de timing van herstarten van anticoagulantia

 

In de studie van Yung kwam ICH expansie of recidief niet vaker voor in de groep die herstartte met warfarine dan in de groep die niet herstartte (ongecorrigeerd: 14 van 91 (15,4%) vs. 29 van 193 (15,0%), p=0,94) (Yung, 2012).

 

Trombose

De beschrijving van de resultaten voor de uitkomstmaat trombose van de studie van Majeed is samengevat in figuur 1, en bijbehorende tekst (bovenstaand). Herstarten met warfarine verlaagde risico op een trombotisch event significant (HR 0,11; 95%-BI: 0,14 tot 0,87; p=0,036).

 

In de studie van Yung wordt in de tekst gemeld dat er geen trombose binnen één jaar optrad in de groep patiënten die herstartten met warfarine, en een nominaal statistisch insignificant aantal in de groep patiënten die niet herstartten. Er worden geen getallen genoemd.

 

In de studie van Gathier werden uitkomsten per patiënt jaar (op basis van in totaal 38 patiënten) berekend. De primaire uitkomstmaat CVA kwam in de controlegroep twee keer voor in 35,4 patiëntjaren, in vergelijking met zeven per 63,8 patiënt jaren met TARs en drie per 19,5 patiënt jaren met orale anticoagulantia. De incidentieratio van TARs versus controlegroep was 2,7 (95%-BI: 0,5 tot 16,3), OAC versus controlegroep 1,9 (0,4 tot 9,4) (Gathier, 2013).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaten trombotische events, bloedingen en gecombineerde uitkomstmaat beroerte is zeer laag (gezien het gaat om een niet gerandomiseerd onderzoek is gestart op bewijskracht laag, daarnaast is in verband beperkingen in de studieopzet (verschil in patiëntkarakteristieken waarvoor onvoldoende gecorrigeerd kan worden)) met een niveau verlaagd.

 

De gevonden studies geven onvoldoende informatie over de subgroepen van indicaties (AF versus mechanische hartklep) en contra-indicaties (hypertensieve intracerebrale bloeding versus bloeding ten gevolge van een waarschijnlijke amyloide angiopathie. Hier is plaats voor expert opinion.


 

Traumatisch hersenletsel

In de studie van Albrecht werden bloedingen en trombotische events na ontslag uit het ziekenhuis na opname voor TBI (“traumatic brain injury”) onderzocht op basis van verzekeringsgegevens (medicare). Patiënten ouder dan 64, die werden opgenomen voor TBI die warfarine (of andere anticoagulantia) gebruikten (in de periode voor de TBI) werden geïncludeerd. Patiënten die na ontslag herstartten met warfarine (n=5811) werden vergeleken met patiënten die niet herstartten (n=4971). Veel patiënten hebben atriumfibrilleren (n= 8843 (82%)). De patiëntkarakteristieken van deze twee groepen waren niet gelijk, waarbij patiënten die niet herstarten gemiddeld langer in het ziekenhuis verbleven, vaker naar een gespecialiseerde verpleeg afdeling werden overgeplaatst (n (%): C:4282 (40%), I: 1924 (33%)), vaker een CHADS2 score >2 hadden (n (%) C:4223 (85%) vs. I:4774 (82%), en vaker een aangepaste HEMORR2HAGES score >3 (N (%): C:2994 (60%) vs. I:3234 (56%)) (Albrecht, 2014).

 

In de analyse werden twee “vroege herstart” groepen (<3 maanden na ontslag en <6 maanden na ontslag hervatten van anticoagulantia) vergeleken met twee “late herstart” groepen (>3 en >6 maanden na ontslag hervatten). Ook werden interacties tussen de tijd van herstarten, risico op beroerte (CHADS2 >2), bloedingsrisico (aangepaste HEMORR2HAGES >3) onderzocht.

 

Mortaliteit

Mortaliteit wordt in de studie van Albrecht niet gerapporteerd.

 

Recidief bloedingen

Het risico op hersenbloedingen was hoger met warfarine (RR 1,51 [95%-BI: 1,29 tot 1,78).

 

Trombotisch event

In de aangepaste regressie modellen reduceerde warfarine in een gegeven periode het risico op trombotische events (RR 0,77 [95%-BI: 0,67 tot 0,88). De gecombineerde uitkomst hemorragische of ischemische beroerte was lager met warfarine (RR 0,83 (95%-BI: 0,72 tot 0,96)). Er was geen verschil tussen vroege herstart en lage herstart.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaten trombotische events, bloedingen en gecombineerde uitkomstmaat beroerte is zeer laag (gezien het gaat om een niet gerandomiseerd onderzoek is gestart op bewijskracht laag, daarnaast is in verband beperkingen in de studieopzet (verschil in patiëntkarakteristieken waarvoor onvoldoende gecorrigeerd kan worden) met een niveau verlaagd. Daarnaast waren in de studie met name patiënten met atriumfibrilleren geïncludeerd. Het is onduidelijk in hoeverre de resultaten geëxtrapoleerd kunnen worden naar andere patiëntpopulaties.

 

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden, is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstelling(en):

Wat is het risico op recidief bloeding (majeure bloedingen volgens ICTH definitie), mortaliteit en trombotische events bij herstarten na een bloeding (stratificatie soorten bloedingen: intracerebraal, gastrointestinaal, overig) in vergelijking met niet herstarten (of laat herstarten)?

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte recidief bloeding, mortaliteit en het optreden van een trombotisch event (trombose) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren

In de databases Medline (OVID), Embase and Cochrane is met relevante zoektermen gezocht naar studies over het herstarten van antistolling na een bloeding (onder andere gastro-intestinaal, intracraniaal), gepubliceerd in het Engels of Nederlands vanaf 2010. De zoekverantwoording is weergegeven in bijlage. De literatuurzoekactie leverde 196 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: vergelijkende studie (incl. cohort studies) bij patiënten die een ernstige bloeding kregen tijdens het gebruik van antistolling, waarbij herstarten van anticoagulantia werd vergeleken met niet herstarten, met voldoende data presentatie. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 11 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens vijf studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en zes studies definitief geselecteerd.

In de databases Medline (OVID), Embase and Cochrane is met relevante zoektermen gezocht naar studies over het herstarten van antistolling na een bloeding (onder andere gastro-intestinaal, intracraniaal), gepubliceerd in het Engels of Nederlands vanaf 2010. De zoekverantwoording is weergegeven in bijlage. De literatuurzoekactie leverde 196 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: vergelijkende studie (incl. cohort studies) bij patiënten die een ernstige bloeding kregen tijdens het gebruik van antistolling, waarbij herstarten van anticoagulantia werd vergeleken met niet herstarten, met voldoende data presentatie. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 11 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens vijf studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en zes studies definitief geselecteerd.

 

Zes onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De evidence tabellen hiervan en beoordeling van individuele studiekwaliteit kunt u  vinden onder evidence tabellen.

Referenties

  1. Albrecht JS, Liu X, Baumgarten M, et al. Benefits and risks of anticoagulation resumption following traumatic brain injury. JAMA Intern Med. 2014;174(8):1244-51.
  2. Gathier CS, Algra A, Rinkel GJ, et al. Long-term outcome after anticoagulation-associated intracerebral haemorrhage with or without restarting antithrombotic therapy. Cerebrovasc Dis. 2013;36(1):33-7.
  3. Majeed A, Kim YK, Roberts RS, et al. Optimal timing of resumption of warfarin after intracranial hemorrhage. Stroke. 2010;41(12):2860-6.BACKGROUND AND PURPOSE: The optimum timing of resumption of anticoagulation after warfarin-related intracranial hemorrhage in patients with indication for continued anticoagulation is uncertain. We performed a large retrospective cohort study to obtain more precise risk estimates.
  4. Qureshi W, Mittal C, Patsias I, et al. Restarting anticoagulation and outcomes after major gastrointestinal bleeding in atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2014;113(4):662-8.
  5. Sengupta N, Feuerstein JD, Patwardhan VR, et al. The risks of thromboembolism vs. Recurrent gastrointestinal bleeding after interruption of systemic anticoagulation in hospitalized inpatients with gastrointestinal bleeding: a prospective study. Am J Gastroenterol. 2015;110(2):328-35.
  6. Witt DM, Delate T, Garcia DA, et al. Risk of thromboembolism, recurrent hemorrhage, and death after warfarin therapy interruption for gastrointestinal tract bleeding. Arch Intern Med. 2012;172(19):1484-91.
  7. Yung D, Kapral MK, Asllani E, et al. Reinitiation of anticoagulation after warfarin-associated intracranial hemorrhage and mortality risk: the Best Practice for Reinitiating Anticoagulation Therapy After Intracranial Bleeding (BRAIN) study. Can J Cardiol. 2012;28(1):33-9.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1

Research question: herstarten antistolling na bloeding

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

ICH

Majeed, 2010

Type of study:

Retrospective cohort

 

Setting:

Multicentre

 

Country:

Sweden, Canada

 

Source of funding: S.S. received consulting fees from many pharma, H.M. has received lecure fees from pharma, others have no potential conflicts of interest.

Inclusion criteria:

Patients treated with warfarin, diagnosis (radiologically confirmed) of intracranial haemorrhage (ICD-10: 1600-1629), INR>1.5

 

Exclusion criteria: haemorrhage caused by severe accidents with multi-trauma or haemorrhagic transformation of ischemic stroke, death <1week after bleeding

 

N total at baseline: 234 (first week survivors n=177)

 

Important prognostic factors:

median ± IQR:

total: 75 (65-80)

I: 70 (63-77)

C: 78 (70.5-72)*

 

Sex male, n (%):

Total: 112 (63)

I: 31 (69)

C:56 (64)

 

Indication for anticoagulation

Total; I; C, n(%)

AF: 102 (58); 22 (49); 79 (91)

VT: 30 (17); 0; 0

Mechanical aortic valve:19 (11); 15 (33); 4 (5)

Mechanical mitral valve:9 (5); 7 (16); 2(2)

Other 17 (10); 1(2); 2(2):

 

Groups comparable at baseline? Patients who did not resume warfarin were significantly older.

 

No resumption of warfarin

Resumption of warfarin (different time periods) (n=59, 33%)

 

 

 

 

Length of follow-up:

Median 69 weeks (IQR 19-144)

 

Loss-to-follow-up:

113 (48%) of the patients died during follow up, with median survival of 4.5 years.

 

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

 

I vs. C

Cox proportional hazards model at different time intervals without (I) and with (C) resumption of warfarin:

 

Risk of recurrent intracranial haemorrhage per day

1-35 days:

0.18%vs. 0.75%

HR: 4.13

 

36-63 days:

0.044% vs. 0.20%

HR: 4.46

 

64-217 days:

0.0% vs. 0.20%

HR: ∞

 

>218 days:

0.0% vs. 0.0069%

HR: ∞

 

Risk of ischemic event per day

1-77 days:

0.068%vs. 0.0%

HR: 0.00

 

78-329 days:

0.039% vs. 0.0%

HR: 0.0

 

>330 days:

0.017% vs. 0.0035%

HR: 0.21

 

The modelling of risk for recurrent intracranial haemorrhage vs. ischemic stroke in patients with or without resumption of warfarin therapy is based on the population with cardiac indication for anticoagulation and/or with previous ischemic stroke and who had survived the first week without a recurrent event (n=132).

 

Resumption of warfarin at any given time point will increase the subsequent risk of recurrent intracranial haemorrhage and reduce the risk of a thromboembolic event. The optimal restart time must balance these 2 competing cumulative risks over the entire warfarin “treatment horizon”.

 

To determine the optimal restart time, we varied warfarin resumption between 1 and 50 weeks after the index intracranial bleed and calculated the total risk (before + after selected time point of resumption) of recurrence IH and of thromboembolic event through to the end of treatment. The calculation of cumulative risks used the rated displayed left (outcome). Given that it is implausible that the actual risk of intracranial bleed or thromboembolic event is 0, we have not used the observed daily risks directly, but instead we have blended the observed rates and cox model hazard ratio.

image009.png

 

The results (figure) demonstrate how the total risk of intracranial haemorrhage and an ischemic event for the whole treatment period varies according to when warfarin is restarted. Based on this combined risk the optimal period of resumption of warfarin seems to be between 10 and 30weeks from the index intracranial haemorrhage over a survival- and treatment-horizon of 3 years.

Yung, 2012

Type of study:

 

Setting:

Cohort

 

Country:

Canada

 

Source of funding: none

Inclusion criteria:

Warfarin related ICH (intracerebral or subarachnoid) submitted to 13 stroke centres, >18 years, who were or were not restarted on warfarin after hospitalization.

 

Exclusion criteria: previous ICH of any type, other concurrent active bleeding process, pregnancy, bleeding diathesis precluding reinitiation of warfarin, recent trauma, hemorrhagic conversion from ischemic stroke, neurosurgical instrumentation, intracranial neoplasia, were palliative, or if thrombolysis was administered.

 

N total at baseline: 284

Intervention: 91

Control: 193

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I: 71.8 (12.9)

C: 74.4 (11.9)

P=0.11

 

Sex:

I: 46 (50.5)

C: 110 (57.0)

P=0.31

 

Stroke type:

Intracerebral hemorrhage I: 78 (85.7)

C: 174 (90.2)

Subarachnoid hemorrhage I: 13 (14.3)

C: 19 (9.8)

P=0.27

 

GCS score:

I: 10.2 (3.9)

C: 7.2 (3.6)

P=0.001

 

Atrial fibrillation at admission:

I: 46 (50.5)

C: 89 (46.1)

P=0.49

 

Prosthetic valve:

I: 19 (20.9)

C: 18 (9.3)

P=0.007

 

Antiplatelet use:

I: 12 (13.2)

C:45 (23.3)

P=0.047

 

The main indications for anticoagulation included atrial fibrillation or flutter (67.3%), valve prosthesis (13.0%), and venous thromboembolic disease (10.9%).

 

Groups comparable at baseline? No

 

Warfarin was restarted (n=91) in hospital

 

 

 

 

Warfarin not restarted (n=193)

Length of follow-up: 1 year

 

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

 

Unadjusted outcomes

I vs. C, n (%)

Death:

In hospital: 30 (33.0) vs. 98 (50.8) p=0.005

1 month: 29 (31.9) vs. 105 (54.4) p=0.001

6 months: 38 (41.8) vs. 114 (59.1) p=0.006

1 year: 44 (48) vs. 118 (61)

P=0.04

 

ICH expansion or recurrrence (haemorrhage recurrence of expansion confirmed on serial CT or MRI): 14 (15.4) vs. 29 (15.0)

P=0.94

 

Death or intracranial bleeding:

1 month: 32 (35.2) vs. 106 (54.9) p=0.002

1 year: 46 (50.5) vs. 118 (61.1) p=0.09

 

Death, bleeding, or thrombotic

complication at 1 year:

47 (51.60) vs. 119 (61.7) p=0.11

 

Multivariate analysis

Mortality (30 days):

aOR: 0.49 (0.26-0.93)

p=0.03

 

mortality (1 year)

aOR: 0.79 (0.43-1.43)

p=0.43

 

 

 

 

 

Data was collected from the registry of the Canadian stroke network (includes audit information prospectively collected on all consecutive patients with acute stroke or TIA evaluated in the ER and admitted to hospital at acute institutions; combined with data from the registered persons database.

 

Multivariate logistic regression model was performed including potential clinical variables with p<0.25 on univariate analysis.

 

Variables examined in multivariable analysis

for warfarin reinitiation included: age, gender, CNS score, mechanical valve prosthesis, hypertension, previous stroke or TIA, and antiplatelet use on admission.

 

Variables considered in multivariable analysis of all-cause mortality and bleeding included: age, gender, warfarin reinitiation, CNS score, presenece of intraventricular haemorrhage, systolic BP, diabetes, previous stroke or TIA, INR >3.0 and antiplatelet use.

 

In multivariable analysis, patients receiving concurrent antiplatelet therapy on admission were less likely to be restarted on warfarin

(adjusted odds ratio [aOR], 0.34; 95% confidence interval [CI], 0.16-0.74; P 0.007). Warfarin was more likely to be restarted in those with less severe stroke (CNS score < 7;

aOR, 2.07; 95% CI, 1.20-3.57; P 0.009) or with valve prostheses in situ (aOR 3.07; 95% CI, 1.29-7.27; P 0.011). Prior stroke or TIA, gastrointestinal bleeding, cirrhosis,

renal disease, hypertension, CHADS2 score, presentation INR (  3.0), BP, stroke location, and age were not associated with warfarin reinitiation.

 

 

Our findings suggest that patients

with mild-to-moderate stroke severity (ie, CNS score <7) without intraventricular involvement and admission INR

3.0 may be restarted on warfarin without an excess risk of hemorrhage expansion or death. Patients that are high thrombotic

risk with indications for long-term warfarin may be considered for reinitiation in-hospital, although the exact timing of

reinitiation warrants further evaluation. Conversely, patients at high risk for thrombosis with either severe stroke (CNS score >7), intraventricular hemorrhage, or supratherapeutic INR on presentation should be carefully evaluated on an individual

basis as they are more prone to poor outcomes. The routine use of neuroimaging to rule out intracranial hematoma expansion

prior to reinitiating therapy may be reasonable. Finally, all decisions

should be made in the context of each patient’s unique

clinical circumstances and comorbidities. Patients who are not

at high thrombotic risk may not derive net clinical benefit from

early reinitiation of warfarin if the potential for in-hospital

hematoma expansion or recurrent intracranial bleeding remains

high.

Gathier, 2013

Type of study:

retrospective follow-up study

 

Setting:

Hospital

 

Country: Netherlands

 

Source of funding: H.B. van der Worp has served as a consultant to Bristol-Meyers

Squibb.

Inclusion criteria:

ICH while treated with acenocoumarol or phenprocoumom at time of ICH, INR ≥1.1, discharge from hospital

 

Exclusion criteria:-

 

N total at baseline: 40

I1 (OAC): 12

I2 (APM): 13

Control (No ATM): 13

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I1 (OAC): 70 (54-86)

I2 (APM): 74 (44-87)

Control (No ATM): 69 (48-85)

 

Reason for OAC

Atrial fibrillation:

I1 (OAC): 4 (33)

I2 (APM): 8 (62)

Control (No ATM): 6 (46)

 

Heart valve replacement:

I1 (OAC): 2 (17%)

I2 (APM): 0

Control (No ATM):0

 

Myocardial infarction

I1 (OAC): 0

I2 (APM): 2 (15)

Control (No ATM): 2 (15)

 

DVT/PE:

I1 (OAC): 4 (33)

I2 (APM): 0

Control (No ATM): 2 (15)

 

Cerebral infarction

I1 (OAC): 0

I2 (APM): 2 (15)

Control (No ATM): 1 (8)

 

Other

I1 (OAC): 2 (17)

I2 (APM): 1 (8)

Control (No ATM): 2 (15)

 

Groups comparable at baseline? no

I1 (OAC): oral anticoagulation was restarted within 2 months after ICH

I2 (APM): antiplatelet therapy was restarted within 2 months after ICH

 

 

 

No antithrombotic medication was started within 2 months after ICH

Length of follow-up:

Median: 3.5 years

 

Loss-to-follow-up:

2, 1 reason unknown, 1 declined responding to questionnaire

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

 

Any stroke

n

I1 (OAC): 3

I2 (APM): 7

Control (No ATM): 2

 

Incidence per patient year:

I1 (OAC): 15.4

I2 (APM): 11.0

Control (No ATM): 5.6

 

Incidence ratio (when compared to no ATM): (95%CI)

I1 (OAC): 2.7 (0.5-16.3)

I2 (APM): 1.9 (0.4-9.4)

 

Cerebral infarction, n

I1 (OAC): 2

I2 (APM): 6

Control (No ATM): 2

 

Incidence per patient year:

I1 (OAC): 10.2

I2 (APM): 9.4

Control (No ATM): 5.6

 

Incidence ratio (when compared to no ATM): (95%CI):

I1 (OAC): 1.8 (0.3-12.9)

I2 (APM): 1.7 (0.3-8.3)

 

 

 

Data were obtained by reviewing medical records and mailed questionnaires

APM: antiplatelet therapy

ATM: antitrombotic medication

OAC: oral anticoagulation

 

The total of patient-years (PY) on OAC, antiplatelet therapy,

and no antithrombotic medication after the ICH was calculated

until the occurrence of an event or – in case no event occurred –

until the date the questionnaire was administered or the date of

death, whichever came first.

GIB

Witt, 2012

 

Type of study:

Retrospective cohort study

 

Setting: hospital

 

Country: US

 

Source of funding: CSL Behring LLC provided funding for the study

Inclusion criteria: hospitalized/emergency care encounter for GIB, outpatient purchase of warfarin and INR in 60 days before GIB, KPCO membership, no GIB during 6 months before index GIB

 

Exclusion criteria: -

 

N total at baseline: 442

Intervention: 260

Control: 182

 

Important prognostic factors:

age ± SD:

I: 71.8±12.0

C: 77.7±11.3

 

Sex:

I: 49.6% M

C: 51.1% M

 

Indication for anticoagulation therapy:

AF:

I: 46.2%

C: 56.6%, p=0.03

VTE:

I: 25.8%

C: 22.5%, [=0.44

Prostetic heart valve:

I: 15.4%

C: 1.1%, p<0.001

Other:

I: 12.7%

C: 19.8%, p=0.04

 

GIB location

Large intestine:

I: 28.1%

C: 23.6%, p=0.26

Mouth-esophagus:

I: 7.7%

C: 5.5%, p=0.37

Rectum-anus:

I: 19.6%

C: 7.1%, p<0.01

Small-intestine:

I: 2.7%

C: 3.9%, p=0.50

Stomach-duodenum:

I: 25.0%

C: 32.7%, p=0.07

Not identified:

I: 16.9%

C: 26.9%, p=0.01

 

 

Groups comparable at baseline? No, prostetic heart valve and GIB localized to rectum-anus were more common in I group

Resumption of warfarin (or continuation)

 

 

 

 

No resumption warfarin

 

 

Length of follow-up: 90 days

 

 

Loss-to-follow-up:

-

 

Incomplete outcome data:

-

 

 

I vs. C

 

Thrombotic event

(arterial: stroke (n=5), systemic embolus (n=1), venous: PR (n=3), DVT (2):

1 (0.04%) vs. 10 (5.5%), p<0.001

 

HR 0.05 95%-CI: 0.01-0.58

 

Recurrent GIB

26 (10.0%) vs. 10 (5.5%), p=0.09

 

Multivariable analysis:

HR 1.32 95%-CI: 0.50-3.57]

 

Deceased

15 (5.8%) vs. 37 (20.3%)

P<0.001

 

Multivariable analysis:

HR 0.31 95%-CI 0.15-0.62)

 

Analysis excluding deceased within 1 week: association remained

Patients who never stopped warfarin are included in the reinitiation group (n=41)

 

Median time to resumption of warfarin was 4 days (2-9 days)/

 

Multivariate analysis was corrected for:

controlled for propensity score, CDS, age, sex, indication for warfarin use, prior heart failure diagnosis, location of GIB, pre-FIB target INR, pre-GIB percentage of INR in range, reception of LMWH, length of ED/inpatient stay, acute GIB treatment

 

Compared with all other patients the rate of recurrent GIB was sign increased when warfarin therapy was resumed between 1 and 7 days after GIB (6.23% vs. 12.4%, p=0.03).

 

 

Most common causes of death: related to malignancy (28.8%), infection (19.2%), cardiac disease (17.3%). No recurrent GIB resulted in death

 

Sengupta, 2015

Type of study: prospective observational cohort

 

Setting:

Single setting (hospital)

 

Country: US

 

Source of funding: none

Inclusion criteria:

GIB while on systemic anticoagulation (clinically significant GIB: overt hematochezia, hematemesis, melena, guaiac-positive stools, with sign. Drop in haemoglobin).

 

Exclusion criteria:-

 

N total at baseline: 208 (excluded: 11)

Intervention: 121

Control:76

 

Important prognostic factors2:

Age, median (IQR), years:

I: 75 (64,82)

C:77 (66,84), p=0.32

 

Sex:

I: 55% M

C: 62% M, p=0.38

 

Indication for anticoagulation

I vs. C, p

Atrial fibrillation:

I: 71 (59%)

C: 44 (58%), p=1.00

History DVT:

I: 23 (19%)

C: 13 (17%), p=0.85

History PE:

I: 17 (14%)

C: 5 (7%), p=0.16

Prosthetic valve:

I: 18 (15%)

C: 0 (0%), p=0.000

Portal vein thrombosis: I: 2 (2%)

C: 4 (5%), p=0.21

Post surgical procedure:

I: 1 (1%) 2

C: (3%), p=0.56

 

Cause of GIB

Esophagitis

I: 4 (3%)

C: 2 (3%), p=1.00

Gastric ulcer

I: 8 (7%)

C: 7 (9%), p=0.58

Gastritis

I: 8 (7%)

C: 3 (4%), p=0.53

Dieulafoy's

I: 5 (4%)

C: 2 (3%), p=0.71

AVMs

I: 15 (12%)

C: 3 (4%), p=0.07

Duodenal ulcer

I: 5 (4%)

C: 6 (8%), p=0.34

Diverticulosis

I: 6 (5%)

C: 10 (13%), p=0.06

Colonic ulcer

I: 3 (2%)

C: 2 (3%), p=1.0

Hemorrhoids

I: 5 (4%)

C: 1 (1%), p=0.41

Other (ischemic colitis 3, Mallory Weiss Tear 3,GAVE 1 duodenitis 3)

I: 6 (5%)

C: 4 (5%), p=1.00

Colitis

I: 2 (2%)

C:4 (5%), p=0.21

Post polypectomy

I: 6 (5%)

C: 2 (3%), p=0.71

Radiation proctitis

I: 4 (3%)

C: 2 (3%), p=1.00

Source not identified

I: 45 (37%)

C: 27 (36%), p=0.88

 

Management

No blood transfusion

I: 49 (40%)

C: 24 (32%), p=0.23

No vitamin K

I: 66 (55%)

C: 46 (61%), p=0.46

No FFP

I: 74 (61%)

C: 48 (63%), p=0.88

ICU care

I: 54 (45%)

C: 37 (49%), p=0.66

Endoscopic intervention

I: 26 (21%)

C: 13 (17%), p=0.58

 

Groups comparable at baseline? Intervention group: more prostetic valves, prior stroke or TIA, or prior GIB. C group: more likely to have history of active malignancy.

Anticoagulation

Resumed (n=121)

 

 

 

Anticoagulation

Stopped (n =76)

 

Length of follow-up: 90 days

 

Loss-to-follow-up:

12%

I: 8171 (11%) person-days

C: 4295 (14%) person-days of follow-up

P=0.50

 

Incomplete outcome data:

Patients who died during initial hospitalization were excluded

from statistical analysis n=11 (5%)

 

 

I vs. C

 

Thromboembolic event

venous thromboembolism

(pulmonary embolism or deep vein thrombosis

(DVT)), arterial thromboembolism, stroke, or transient ischemic

attack.

1 (0.8%) vs, 6 (8%), p=0.003

 

HR multivariate analysis controlling for propensity score: 0.121,

95%-CI=0.006–0.812

 

Recurrent GIB

readmission to any hospital

in the 90-day follow-up period because of another episode of GIB

 

HR=2.17, 95% CI=0.861–6.67, P =0.10

 

Importantly, there were no

deaths in this group of patients readmitted with GIB.

 

Mortality:

HR multivariate analysis: HR=0.632, 95% CI=0.216–1.89, P =0.40

At hospital discharge, the decision to resume or discontinue anticoagulation was made by the physicians directly responsible for patient care, depending on clinician and patient preferences. We categorized patients into whether anticoagulation was resumed

or whether there was interruption of anticoagulation. Interruption of anticoagulation was defined as holding systemic anticoagulation for 72 h or more after discharge.

 

Analyses were adjusted

for the following factors included in the propensity score: age,

gender, Charlson comorbidity index, transfusion requirements,

and active malignancy.

 

After excluding the patients who restarted systemic anticoagulation

because of having a thromboembolic episode in follow-up, 15

(20%) of the original 76 patients in the anticoagulation interruption

cohort had restarted anticoagulation by the 90-day follow-up

call. In these patients, anticoagulation was restarted at a median

of 25 days from initial discharge. None of the 15 patients who

restarted anticoagulation in follow-up were readmitted to the hospital

within 90 days because of recurrent GIB.

 

No raw data for recurrent GIB and mortality

 

In summary, we found that resuming anticoagulation aft er

hospitalization for GIB was associated with a signifi cantly

decreased adjusted risk of major thromboembolic events over 90

days, without a signifi cantly increased risk of recurrent GIB. Th ese

data support the recommendation that anticoagulation should

be continued aft er an episode of GIB whenever possible.

Qureshi, 2014

 

Type of study:

Retrospective cohort

 

Setting:

Hospital

 

Country:

US

 

Source of funding: department of internal medicine of henry ford health system

Inclusion criteria:

Patients who developed major GIB while taking warfarin and then

had evidence of resolution of major GIB (defined as stability

of hemoglobin levels with <1 g decrease of hemoglobin for

48 hours)

 

Exclusion criteria: pts who died <72h of GIB, hospice, postoperative or

valvular AF, patients in whom primary indication for anticoagulation

was any reason other than nonvalvular AF,

warfarin was not interrupted for at least

48h

 

N total at baseline: 1329

Intervention: 653

Control:676

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I: 74.8±10.7

C:75.3±10.7, p=0.43

 

Sex:

I: 55.7% M

C: 49.7% M, p=0.03

 

Groups comparable at baseline? Caucasians, patients with concomitant

upper and lower sources for GIB, diabetics, patients with

renal disease, history of coronary artery disease, and history

of falls were less likely to be restarted on warfarin (p <0.05). Overall, there were greater co-morbidity burdens in the patients who were not restarted on warfarin. Major

reasons for not restarting warfarin were physician preference

(18%) and patient’s inability to follow up with the anticoagulation

clinic (19%).

Restarting warfarin

 

 

 

Warfarin cessitation (or starting>6 months)

 

 

Length of follow-up: 2 years

 

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

 

I vs. C

 

Recurrent major GIB (<90 days)

defined as any of the

following: (1) >2 g of hemoglobin decrease from the last known hemoglobin level warranting hospitalization, (2)

need for blood transfusion of at least 2 units, and (3) visible

bleeding by health personnel or endoscopic evidence of

stigmata of recent bleeding in the form of visible bleeding or

clot.

 

Adjusted Hazard Ratio (95% CI): 0.71 (0.54-0.93), p=0.01

 

Thromboembolism (1 year)

defined as venous thromboembolism

(pulmonary embolism and deep venous thrombosis),

arterial thromboembolism, or stroke or transient ischemic

attack.

 

Adjusted Hazard Ratio (95% CI): 0.71 (0.54-0.93), p=0.01

 

Mortality

Adjusted hazard ratio 0.66, 95% confidence

interval 0.56 to 0.81, p <0.0001

GIB was defined as a decrease in hemoglobin of 2 g/dl and/or transfusion of 2 units of packed red blood cells with at least one of the following: hematemesis, melena, hematochezia, bright red blood per rectum, blood in nasogastric aspirate, or bleeding documented during an endoscopic procedure.

 

Restarting warfarin was defined as prescription of warfarin with objective evidence of increase in international

normalized ratio to 2.0 with evidence of at least 2 days of discontinuation of warfarin as observed by chart review. Patients who interrupted warfarin after 1 month of restarting warfarin (54; 4.1%) were included in the group that restarted warfarin. Patients who started warfarin after 6 months of

interruption (39, 2.9%) were included in the group that did not restart warfarin (warfarin cessation group). Patients who interrupted warfarin within the first month (12; 0.9%) were included in the warfarin cessation group.

 

Multivariate analysis were adjusted for age, gender, race, Charlson co-morbidity index, number of blood product transfusions,

international normalized ratio on admission, and CHADS2 and HAS-BLED scores

Traumatisch hersenletsel

Albrecht, 2014

Type of study:

Retrospective analysis insurance beneficiaries

 

Setting:

hospital

 

Country:

USA

 

Source of funding: none reported

Inclusion criteria:medicare benificiaries, >65yrs, hospitalized for traumatic brain injury (2006-2009) who received warfarin in the month prior to the injury (for: AF).

 

Exclusion criteria:

 

N total at baseline: 10 782

I1: 1877

I2: 3934

C: 4971

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I1: 81.0 (7.4)

I2: 80.1 (7.2)

C: 82.4 (7.3)

 

Sex: n male (%)

I1: 691 (37)

I2: 1323 (34)

C: 1836 (37)

 

Atrial fibrillation:

I1:1532 (82)
I2:3333 (85)
C: 3978 (80) p<.001

CHADs2 score >2, No. (%)

I1: 1577 (84)

I2: 3197 (81)

C: 4223 (85) p<.001

 

Modified HEMORR2HAGES score >3, No. (%)

I1: 1141 (61)

I2: 2093 (53)

C: 2994 (60) p<.001

 

Groups comparable at baseline? No, Beneficiaries differed by warfarin use categories (Table 1).

Beneficiaries who used warfarin for 7 to 12months (mean [SD]

age, 80.1 [7.2] years) were younger than those who used warfarin

for 1 to 6 months (mean [SD] age, 81.0 [7.4] years) and

thosewhodid not use warfarin (mean [SD] age, 82.4 [7.3] years;

analysis of variance P < .001). They were less likely to have a

hospital stay of 9 ormore days (15%vs 17%vs 28%; P < .001).

Beneficiaries who used warfarin for 7 to 12 months were less

likely to have Alzheimer disease and related dementias (27%

vs 35% vs 39%; P < .001).

Warfarin (or other anticoagulant) resumption

I1: for 1-6 months

I2: 7-12 months

 

 

 

No resumption

 

 

Length of follow-up: Mean (SD) length of follow-up after discharge from hospitalization

for TBI was 594.9 (405.6) days

 

Loss-to-follow-up:

-

 

Incomplete outcome data:

I1: 719 (38%)

I2: 1205 (31%)

C: 2358 (47%)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Patients transferred to skilled nursing facility (SNF) have missing values for warfarin use (other payment):

 

 

Trombotic event, n, incidence rate (per 1000)

I: n=400, 113.5 (95%CI: 102.9-125.2)

C: 562, 155.9 (143.5-169.3)

RR 0.77 [0.67-0.88]

 

Hemorrhagic event, n, incidence rate (per 1000):

I: 422, 119.8 (108.9-131.8)

C: 309 85.7 (76.7-95.8)

RR: 1.51 (1.29-1.78)

 

Hemorrhagic or ischemic stroke, n, incidence rate (per 1000):

I: 339, 96.2 (87.5-105.8)

C: 494, 137.0 (122.6-153.2)

RR: 0.83 (0.72-0.96)

 

The interaction between

period and lagged warfarin use was not statistically significant; therefore, the regression results are interpreted as the

effect of the lagged warfarin use variable on outcomes averaged

over the first 12 periods following discharge from hospitalization for TBI.

The final model for hemorrhagic outcomes included the following time-invariant and time-varying variables: age, sex,

race, pre-TBI hemorrhagic event, lagged warfarin use, period (continuous), other anticoagulant use in the period, length of

hospital stay (categorical), discharge to SNF, atrial fibrillation, liver disease, chronic kidney disease, ethanol abuse, malignant

neoplasm, hypertension, anemia, coagulation defect, neurological disease, and thrombotic event in the period.

 

The final model for thrombotic outcomes included the following time-invariant and time-varying variables: age, sex, race, pre-

TBI thrombotic event, lagged warfarin use, hemorrhagic event in the period, period (continuous), other anticoagulant use in

the period, length of hospital stay (categorical), discharge to SNF, stroke or transient ischemic attack, hypertension, diabetes mellitus, and heart failure.

 

Restricting our analyses to patients with atrial fibrillation did not significantly affect estimates of the effect of

warfarin receipt.

Notes:

1.          Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures

2.          Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]

3.          For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls

4.          For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

 

Quality assessment table: herstarten antistolling na bloeding

Study reference

 

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4

 

(unlikely/likely/unclear)

ICH

Majeed, 2010

Likely (reasons for restarting therapy are not described, but likely that the factors for restarting are also prognostic factors; therefore likely to cause bias).

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Gathier, 2013

Likely (reasons for restarting therapy are likely also prognostic factors; therefore likely to cause bias).

Unlikely

Unlikely

Likely (not all relevant prognostic factors were corrected for / available)

Yung, 2012

Likely (reasons for restarting therapy are likely also prognostic factors; therefore likely to cause bias).

Unclear (retrospective, not fully clear how long follow-up was)

Unlikely

Likely (not all relevant prognostic factors were available from registration)

GIB

Witt, 2012

Likely (reasons for restarting therapy are likely also prognostic factors; therefore likely to cause bias).

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Sengupta, 2015

Likely (reasons for restarting therapy are likely also prognostic factors; therefore likely to cause bias).

Unlikely (relatively high loss-to-follow-up, however comparable in both groups)

Unlikely

Unlikely

Qureshi, 2014

Likely (reasons for restarting therapy are likely also prognostic factors; therefore likely to cause bias).

Unlikely

Unlikely

Likely (not all relevant prognostic factors were corrected for / available)

TBI

Albrecht, 2014

Likely (reasons for restarting therapy are likely also prognostic factors; therefore likely to cause bias).

Likely, patients transferred to skilled nursing facility (SNF) have missing values for warfarin use (other payment). Incomplete data differs for groups.

Unlikely

Unlikely

Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.

2 Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.

Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.

Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

 

 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-04-2016

Laatst geautoriseerd : 21-04-2016

Deze richtlijn is modulair herzien. Een aantal modules dienen binnen de tijdstermijn van 5 jaar herzien te worden. De NIV is daarom voornemens een deel van de werkgroep in stand te houden. Een nader uitgewerkt onderhoudsplan wordt tijdens de commentaarronde ter consultatie voorgelegd aan de NIV commissie richtlijnen en kwaliteitsmeting.

 

De NIV is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Vereniging Artsen Laboratoriumdiagnostiek

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (https://www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Het doel is de multidisciplinaire nationale richtlijn Antitrombotisch beleid te herzien, waarbij er een duidelijke invulling komt van de gesignaleerde klinische knelpunten. Als voorbeeld wordt de hiaat met betrekking tot het beleid van perioperatief gebruik van antistolling herzien en wordt aandacht gegeven aan de introductie van DOACs.

Deze richtlijn is geschreven voor patiënten, trombosediensten, en alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotische therapie.

Samenstelling werkgroep

  • prof. dr. M.V. Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC (voorzitter), NIV
  • dr. R. Bakx, kinderchirurg, Emma Kinderziekenhuis AMC & VU, NVK
  • dr. M. Coppens, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
  • dr. E.J. van Dijk, neuroloog, Radboudumc, NVN
  • dr. E.A. Dubois, cardioloog, Erasmus MC, NVVC
  • dr. L. van Erven, cardioloog, LUMC, NVVC
  • dr. H. Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
  • dr. R. A. Faaij, klinisch geriater, Diakonessenhuis, NVKG
  • dr. J.P. Frölke, traumachirurg, Radboudumc, NVVH
  • dr. ir. Y.M.C. Henskens, klinisch chemicus, MUMC, NVKC
  • prof. dr. P.W. Kamphuisen, internist-vasculaire geneeskunde, UMCG, NIV
  • prof. dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
  • dr. J.J.C.M. van de Leur, arts klinische chemie, Isala Klinieken, VAL
  • dr. W. A. M. Lucassen, huisarts, NHG
  • dr. M. Kruip, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
  • dr. K. Meijer, internist-hematoloog, UMCG, NIV
  • prof. dr. S. Middeldorp, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
  • dr. C.H. van Ommen, kinderarts, Erasmus MC, NVK
  • dr. M. van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
  • prof. dr. J.A. Reekers, interventie radioloog, AMC/UVA, NVvR
  • dr. S. Renes, anesthesioloog, Radboudumc, NVA
  • drs. R.J. Snijder, longarts, St. Antoniusziekenhuis, NVALT
  • dr. A.K. Stroobants, klinisch chemicus, AMC/UVA, NVKC
  • drs. M.C. Struijk-Mulder, orthopeed, tot 1 februari 2014, NOV
  • dr. R. Vink, internist-intensivist, Tergooiziekenhuis, NIV
  • dr. A. Wiersema, vaatchirurg, Westfriesgasthuis, NVVH
  • dr. E. Wildschut, kinderintensivist, Erasmus MC, NVK
  • Drs. E. E. Volmeijer, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Ir. T. A. van Barneveld, directeur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • dr. B.H. Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medische Specialisten

 

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotisch beleid te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte van september 2013 tot december 2015 aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Belangenverklaringen

Naam

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonslijke relaties

Reputatie-management

Extern gefinancierd onderzoek

Kennis-valorisatie

Overige belangen

Oordeel ten aanzien van besluitvorming DOACs

Struijk-Mulder (Deelname tot januari 2014)

Orthopedisch chirurg

geen

nvt

nvt

nvt

nvt

nvt

nvt

nvt

Dubois

Lid werkgroep tbv richtlijn antitrombotisch beleid, Cardioloog, staflid Erasmus MC

geen

nvt

nvt

gemeld in 2013, 2015 niet meer van toepassing: Voorzitter commissie kwaliteit NVVC

nvt

nvt

nvt

deelname besluitvorming

Van Erven

Cardioloog, senior staflid, Leids Universitair Medisch Centrum

geen

nvt

nvt

nvt

nvt

nvt

nvt

deelname besluitvorming

Huisman

Internist, voorzitter werkgroep

nvt

nvt

nvt

nvt

unrestricted grant voor wetenschappelijk onderzoek (GSK, Boehringer Ingelheim)

nvt

nvt

geen deelname besluitvorming

Middeldorp

staf afdeling Vasculaire Geneeskunde AMC

gemeld in 2013 Onbetaald
NVTH - bestuurlids
Sectie vasculaire geneeskunde NIV - secretaris
Kopgroep hart en vaatziekten bij vrouwen - NSH - lid
Wetenschappelijke Adviesraad Trombosestichting NL - lid
Scientifec Subcommittee ISTH 2013 - Chair
American College of Ches Physics Guidelines - Prgnacy Chapter 2012 - writing panelist Adjudicatie Committees div farmaceuten - geen honorarium

Betaald:
Steering committee Calisto Study 2006-2010 - honorarium naar LUMC en AMC
Writing committe Hokusai 2013 - honorarium naar AMC
Diverse honoraria van GSK, Leo Pharma, Bayer Healthcare, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim en Sanofi voor lezingen/onderwijs - honoraria naar AMC gemeld in 2015: Onbetaald
Member advisory board van JTH (Journal of Thrombosis and Haemostasis);
Editor of the Cochrane Collaborative Review Group on Peripheral Vascular Diseases;
Lid Adviesraad Dutch Cochrane Centre;
Lid Scientific Board van de Nederlandse Trombose Stichting;
Lid selectie commissie voor Stipendium E. Dekker programma, Nederlandse Hartstichting;
Lid Research Council AMC;
Lid ISTH Governance Committee;
Voorzitter NVTH Nederland;
Lid ASH Venous Thrombosis Guideline Coordination Panel

Betaald:
Writing committe Hokusai 2013 - honorarium naar AMC
Aspen: Educational Grant voor jaarlijkse Thrombosis Masterclass, honorarium naar AMC.
Consultancy Mariner Study; Janssen, honorarium naar AMR Medical Research BV
Consultancy Andexanet Alfa Study; Portola, honorarium naar AMR Medical Research BV

Diverse honoraria van GSK, Bayer Healthcare, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim , Astra Zeneca, Daiichi Sankyo en Sanofi voor lezingen/onderwijs - honoraria naar AMC

nvt

nvt

nvt

gemeld in 2013 - ALIFE Studie: Zon MW € 125.000/GSK €45.000/Medapharma, studie medicatie
-Etiologie van veneuze trombose: dekker grant NHS/Beleids Aio Onderzoeksinstituut Rembrandt (AMC/LUMC).
-Sanquin, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van DOACs in gezonde vrijwilligers, wordt gestort op AMR Medical Research BV.
- BMS/Pfizer, financiering voor vrijwilligersstudie naar revearsal van DOACs in gezonde vrijwilligers, wordt gestort op AMR Medical Research BV. gemeld in 2015 -Etiologie van veneuze trombose: Rembrandt grant .Beleids Aio Onderzoeksinstituut Rembrandt (AMC/LUMC).
-Sanquin, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van DOACs in gezonde vrijwilligers.
- BMS/Pfizer, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van DOACs in gezonde vrijwilligers.
- Mariner study patient recruitment fees, naar AMR Medical Research BV./ Janssen
- HighLow study, grant voor een investigator-initiated study; GSK overgenomen door ASPEN.
- Andexanet Alfa study; patient recruitment fees naar AMR Medical Research BV/ Portola
Site investigator; REVERSE-AD study. Patient recruitments fees betaald aan AMR Medical Research BV / Boehringer Ingelheim
Site investigator Einstein Choice study. Patient recruitment fees, betaald aan AMR Medical Research BV / Bayer

- Site investigator, VTE treatment trial in VTE patients with cancer. Patient recruitment fees naar AMR Medical Research BV/ Daiichi Sankyo

nvt

nvt

geen deelname besluitvorming

Van Dijk

Neuroloog, UMC st Radboud

gemeld in 2013Bestuurslid Stafconvent, UMC st Radboud Op contractbasis advies gegeven aan firma Boehringer Ingelheim over gebruik Dabigatran bij patienten met herseninfarct en atriumfibrillatie. Financiële tegemoetkoming voor werkgever (UMC st Radboud in 2011 en 2012). Eenmalig onderwijs gegeven aan neurologen en cadiologen in de regio op uitnodiging van Boehringer Ingelheim. Financiel;e tegemoetkoming voor werkgever (UMC St Radboud in 2012) Totala tegemoetkoming <5Keuro voor werkgever. gemeld in 2015: geen

 

 

Bestuurslid Stafconvent, UMC st radboud

gemeld in 2013 Onderzoek voor ZonMw (GGG/VWS) naar effectiviteit en veiligheid van DOACs in Nederland; niet waarschijnlijk dat financier belangen heeft. Gemeld in 2015: geen

nvt

nvt

deelname besluitvorming

Snijder

longarts

voorzitter vereniging medische staf, st. Anthoniusziekenhuis nieuwegein

nvt

nvt

nvt

nvt

nvt

nvt

deelname besluitvorming

Van de Leur

laboratorium arts

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

Lid adviescommissie STIZAN, Bestuurslid FNT

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

deelname besluitvorming

Van Ommen

Kinderarts-hematoloog EUZ AMC, Erasmus MC (vanaf 2015)

1 - PI PIP-Edoxaban (daiichi-sankyo)
2- Lid PediatricDMC Dabigatran fase Iib/III trail (Boehringer-Ingelheim)
Beide onbetaald

n.t.v.

n.t.v.

n.t.v.

Unrestricted grant voor wetenschappelijk onderzoek (Daiichi-Sankyo)

n.t.v.

n.t.v.

deelname besluitvorming

Henskens

klinisch chemicus MUMC+, clusterhoofd Hemostase en Transfusie

Alle functies zijn onbetaald:
Voorzitter Regionale (ZO) en lokale gebruikersraad (Limburg) Sanquin
Voorzitter NVKC cluster Bedrijf en Beroep (Ned Ver Klinische Chemie)
Bestuurslid VHL/NVKC (Ver Hem Lab)
Secretaris werkgroep Hemostase VHL
Commissie Bedrijfsvoering NVKC
Klankbordgroep Eerstelijnsdiagnostiek NZa
Landelijke gebruikersraad Sanquin (lid)
Tijdschrift voor Bloedtransfusie (redactielid)
Kennisplatform Transfusiegeneeskunde Zuid-Oost (lid)

nvt

nvt

nvt

Validatie van laboratoriumtesten voor DOACs, reagentia worden vaak gratis geleverd doorverschillende firma's.Deelname aan internationale studies m.b.t. anti-trombitica en invloed op laboratoriumtesten.

nee

nee

deelname besluitvorming

Renes

Anesthesioloog-pijnbestrijder UMCN St. Radboud, full-time

Deelname NVA richtlijn "neuraxisblokkade en antistolling"

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

deelname besluitvorming

Vink

Internist-intensivist

Redactielid A&I, Nascholingtijdschrift voor anesthesiologen en intensivisten. Onbetaald. Eenmalig getuige-deskundige Rechtbank Maastricht. Betaald.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

deelname besluitvorming

Faaij

Klinisch geriater, Diakonessenhuis Utrecht-Zeist-Doorn (full-time)

 

n.v.t.

n.v.t.

Vml. Voorzitter geneesmiddelencommissie van ons ziekenhuis.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

deelname besluitvorming

Meijer

Internist-hematoloog

Alle onbetaald: secretaris Nederlandse Vereniging voor Hematologie
lid wetenschappelijke adviesraad Trombose Stichting Nederland
lid subcommissie Thrombosis & Heamostasis, organiseren promovendi-cursus Hartstichting Voorzitter Nederlandse Vereniging van Hemofiliebehandelaren,onbetaald

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

gemeld in 2013Eerdere deelname aan fase 3 onderzoek met rivaroxaban (Einstein studie, lokale PI en lid steering committee), dabigatran (Resonate studie, lokale PI) en edoxaban (Hokusal studie, lokale PI en lid steering committee).
Eerdere en lopende unrestricted grants voor uitvoering van onderzoek gerelateerd aan hemofilie door Bayer (tevens producent van rivaroxaban) gemeld in 2015:deelname aan fase drie onderzoek met rivaroxaban (Einstein Choice studie) en edoxaban (Hokusai maligniteit). unrestricted grant Sanquin voor PCC dosering bij couperenVKA.

n.v.t.

Organisator van tweejaarlijks Groninger Stollingssymposium, dat gesponsord wordt door de meeste fabrikanten van antistolingsmiddelen. Als onderdeel daarvan de uitreiking van de tweejaarlijkse Jan van der Meer prijs, die gesponsord wordt door Bayer. Pilotstudie VKA vs DOAC in setting Trombosedienst, zonder extra financiering.

deelname besluitvorming

Kamphuisen

Internist-vasculair geneeskundige UMCG

n.v.t

n.v.t

n.v.t

n.v.t

Betrokken bij door farmacie gesponsord onderzoek (lipiden). Verder 1 investigator initiated onderzoek met financiele ondersteuning van farmaceutische industrie. Alle inkomsten gaan naar het UMCG.

n.v.t.

n.v.t.

geen deelname besluitvorming

Reekers

Staf afdeling Radiologie AMC

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

deelname besluitvorming

Leebeek

Internist Hematoloog en internist vasculair geneeskundige

Klankbordgroep Dasigatran 2013 (opstellen leidraad voor gesbruik in bijzondere situaties) 2 vergaderingen betaald, onkostenvergoeding naar Erasmus MC - afgesloten
Klankbordgroep Revaroxasan 2012 (opstellen leidraad voor gebruik in bijzondere situaties door beroepsbeoefenaren (2 vergaderingen) betaald, onkostenvergoeding naar Erasmus MC - afgesloten Klankbordgroep Revaroxasan 2012 (opstellen leidraad voor gebruik in bijzondere situaties door beroepsbeoefenaren (2 vergaderingen) betaald, onkostenvergoeding naar Erasmus MC - afgesloten

n.v.t.

n.v.t.

gemeld in 2013 id van bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Hemtaologie
secretaris van de Nederlandse Vereniging van Hemoïtstase en Trombose gemeld in 2015 voorzitter antistollingscommissie ErasmusMC

gemeld in 2013 Onderzoek gefinancieerd door CSI Bekring, Baxter, Trombose stichting, Hstichting Haemophilia
Geen betrokkenheid bij trombose gerelateerde studies van bovengenoemde bedrijven
Deelname steering committe van studie naar gebruik van Rivaroxasch bij PCI gemeld in 2015 Onderzoek naar ziekte van von Willebrand gefinancieerd door CSL Behring, Onderzoek naar rol ADAMTS13 bij arteriele trombose gefinancierd door Baxter; verder financiering van onderzoek door Trombose stichting Nederland en stichting Haemophilia
Betrokken bij studie naar implementatie van LSKA, deels gefinancierd door DOAC (Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Bayer en Pfizer).
Deelname steering committe van studie naar gebruik van Rivaroxaban bij PCI (2013-2014).

n.v.t.

n.v.t.

deelname besluitvorming

Stroobants

Klinisch chemicus

n.v.t

n.v.t.

n.v.t.

bestuurslid VHL (Vereniging Hematologisch Laboratorium onderzoek), voorzitter werkgroep Hemostase van de VHL, werkgroep DOACs 'leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen', presentaties op symposia georganiseerd door diverse gremia (onder andere FNT, instrumentation laboratory, Roche Diagnostics, Stag, VHL, Boehringer Ingelheim Pradaxa

Gratis levering aan het LAKC van reagenstia, comsumables, apparatuur voor het evalueren van stollingstesten met name in aanwezigheid van DOACs door diverse diagnostische firma's (oa Roche Diagnostics, Siemens, Instrumentation Laboratory en Stago)

 

n.v.t.

deelname besluitvorming

Kruip

internist-hematoloog Erasmus MC (0,8 FTE)
medisch adviseur thrombosedienst van Star-MDC (0,2 FTE)

gemeld in 2015: sprekers- en onkostenvergoeding van Janssen-Cilag, GlaxoSmithKline, gelden naar ErasmusMC

n.v.t.

n.v.t.

secretaris antistollingscommissie ErasmusMC

gemeld in 2015: onderzoek naar DDAVP en stollingsfactorenen bij hemofilie patienten gefinancieerd met ZonMW-GGG grant en unrestricted grant van Ferring Pharmaceuticals, unrestricted grant Pfizer naar looppatronen bij hemofiliepatienten, FondsNutsOhra grant voor onderzoek onverklaarde bloedingsneiging, unrestricted grant Star-MDC naar behandeling met Vitamine K antagonisten, unrestricted grants voor onderzoek naar implementatie LSKA van DSW Zorgverzekeraar 
Daiichi Sankyo, 
Boehringer Ingelheim, 
Bayer Nederland, 
Pfizer Nederland

n.v.t.

n.v.t.

geen deelname besluitvorming

Coppens

Internist-vasculaire
geneeskunde, AMC

Heeft de afgelopen 2 jaar vergoedingen 
ontvangen (sprekers- en reiskostenvergoeding) allen < 2000 euro van Bayer, Boehringer Ingelheim en Glaxo SmithKline voor presentaties betreffende nieuwe orale antistollingsmiddelen en de behandeling van veneuze thrombo-embolie. - "Heeft de afgelopen 2 jaar vergoedingen ontvangen (sprekers- en reiskostenvergoeding), allen < 2000 euro, van Bayer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, de alliantie van BristolMyers Squibb en Pfizer en Sanquin Blood Supply voor consultancy en presentaties betreffende nieuwe orale antistollingsmiddelen, de behandeling van veneuze thrombo-embolie en van antistolling geassocieerde bloedingen." Hiernaast bijdragen in reiskosten en consultancy fees van CSL Behring, Novo Nordisk en Baxalta voor werk gerelateerd aan hemofilie. Hierdoor geen directe conflict of interest met de inhoud van deze richtlijn commissie.
- Voorzitter werkgroep trombose en hemostase van het Internistisch Vasculair Genootschap - onbetaald.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

Deelname aan onderzoek naar de rol
protrombine complex concentraat in de 
behandeling van bloedingscomplicaties
bij patiënten behandeld met nieuwe orale
antistollingsmiddelen. Onderzoek wordt
(mede) gefinancierd door Sanquin Blood Supply
fabrikant van protrombine complex concentraat. Deelname aan onderzoek naar de inter- en intrai-individuele variabiliteit van dabigatran etexilaat bij patiënten met atriumfibrilleren. Onderzoek wordt (mede) gefinancierd door Boehringer Ingelheim. gemeld in 2015Principal investigator van een studie naar de rol protrombine complex concentraat in de behandeling van bloedingscomplicaties bij patiënten behandeld met nieuwe orale antistollingsmiddelen. Onderzoek wordt (mede) gefinancierd door Sanquin Blood Supply; fabrikant van protrombine complex concentraat.
- Principal investigator van een studie naar biomarkers van vroege grwrichtsschade bij hemofiliepatienten. Onderzoek wordt deels gefinancierd dmv het Bayer Haemophilia Awards Program, een internationale peer-reviewed beurs voor hemofilieonderzoek (dus geen directe conflict met de richtlijn antitrombotische therapie.

 

n.v.t.

n.v.t.

geen deelname besluitvorming

Bakx

kinderchirurg, voltijds

Bestuurslid SSHK, onbetaald

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

deelname besluitvorming

Wildshut

Kinderarts Intensivist

nvt

nvt

nvt

nvt

mvt

nvt

nvt

deelname besluitvorming

Wiersema

Vaatchirurg

Bestuurslid Ned Ver v Vaatchirurgie, onbetaald
Staflid voor onderzoek UMCU vaatchirurgie, onbetaald
Oprichter CAPPA(Consensus on Arterial PeriProcedural Antocoagulation) studiegroep, onbetaald
Lid Beroeps Belangen Commissie Ned Ver v Heelkunde, onbetaald

geen

geen

geen

geen

geen

geen

deelname besluitvorming

Lucassen

Huisarts te Zwaag
Senior-onderzoeker AMC, Amsterdam

lid werkgroep NHG "herziening NHG-standaard DVT
lid werkgroep CVRM WFHO Hoorn
beide betaald

geen

geen

geen

g

geen

geen

deelname besluitvorming

Van Pampus

Gynaecoloog OLVG

Voorzitter Kwaliteitsvisitaties NVOG, betaald

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

deelname besluitvorming

Ettema

Orthopedisch chirurg

redactie Nederlands tijdschrift voor 
orthopedie (onkosten).

geen

geen

geen

geen

geen

geen

deelname besluitvorming

Frolke

Staflid traumachirurgie Radboudumc Nijmegen

medisch expert letselschade

geen

geen

geen

geen

geen

geen

deelname besluitvorming

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een search naar het patiënten perspectief. Daarnaast zal bij de richtlijn een zogenaamde ‘option grid’ worden ontwikkeld (keuzehulp voor patiënten en zorgverleners samen) voor het onderwerp continueren antistolling.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie indicatorenontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.zorginstituutnederland.nl).

Doordat delen van de richtlijn niet herzien zijn, zijn door de evolutie van richtlijn ontwikkelmethodologie de gebruikte methodes verschillend voor verschillende delen.

De delen over diagnostiek bij diepe veneuze trombose, diagnostiek longembolie, aparte categorieën in kader van diagnostiek, arteriële preventie en bijzondere situaties veneuze preventie veneuze trombo-embolie uit de CBO richtlijn van 2008 zijn zo veel mogelijk in originele structuur en stijl behouden (hoewel er aan de structuur wijzigingen zijn gemaakt zodat deze teksten conform het richtlijnendatabase format zijn). De additionele secties over medicamenteuze behandeling van veneuze trombo-embolie, niet-medicamenteuze behandeling van veneuze trombo-embolie, bijzondere situaties veneuze trombo-embolie en preventie veneuze trombo-embolie bevatten nieuwe literatuur en aanbevelingen die werden ontwikkeld volgens nieuwe methodologie. Dit heeft onvermijdelijk geleid tot inconsistenties in de stijl. Bijvoorbeeld is de GRADE methodologie gebruikt in de nieuwe teksten om de kwaliteit en sterkte van de bewijskracht en aanbevelingen te graderen in de nieuwe stukken, waar in de oude stukken gebruik is gemaakt van de oudere EBRO methodologie, of gradering van de oude ACCP richtlijn (2004) is overgenomen. Daarnaast wordt in de oude delen van de richtlijn asymptomatische DVT als uitkomstmaat gehanteerd, maar meer recentelijk wordt zowel nationaal als internationaal deze uitkomstmaat niet meer gebruikt. In de nieuwe delen worden daarom alleen de resultaten met betrekking tot symptomatische DVT gerapporteerd.

De beschrijving van de methodologie bij de verschillende teksten bevatten een beschrijving van de details met betrekking tot de methodologie voor de betreffende module.

Het is van belang om te benadrukken dat hoewel de richtlijn methodologie is veranderd, ook de oudere aanbevelingen uit de CBO richtlijn 2008 onverminderd van kracht zijn.

 

Knelpuntenanalyse

De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (CBO, 2008) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NIV, NVvH, NVN, NVvC, Nefarma, Achmea, KNMP, NHG, De Hart&Vaatgroep, VAL, FNT, NVKC tijdens de invitational conference. Een verslag hiervan kunt u vinden in de bijlagen bij deze richtlijn. Genodigde partijen op de invitational conference waren: ZN, NPCD, De Hart&Vaatgroep, CVZ, IGZ, VWS, Trombosedienst, Nefarma, NFU, STZ, NVZ, NHG, NGIR, NIV, NVVC, NVN, NVvH, NVA, NVALT, VAL, NVKC, NVKG, VAGZ, KNMP. Een lijst van de aanwezigen is opgenomen in het verslag. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Hierbij zijn de volgende onderwerpen geprioriteerd:

  • couperen van bloedingen / bij spoedingrepen;
  • preventie VTE bij kinderen;
  • het gebruik van antistolling bij kleppen;
  • laboratoriumdiagnostiek;
  • het onderbreken en overbruggen van antistolling;
  • preventie VTE:
      • risicostratificatie bij chirurgische patiënten;
      • risicostratificatie bij niet-chirurgische patiënten;
      • preventie VTE bij orthopedische patiënten;
      • preventie VTE in de verloskunde en gynaecologie;
      • keuze hormonale anticonceptie.
  • therapie VTE:
      • behandeling CVC gerelateerde trombose;
      • behandeling kuitvene trombose;
      • thuisbehandeling DVT en longembolie;
      • trombolyse bij de behandeling van DVT;
      • continueren antistollingsbehandeling;
      • behandeling oppervlakkige tromboflebitis;
      • behandeling toevallig gevonden trombose;
      • DOACS bij de behandeling van VTE.

 

Een overzicht van de alle paragraven uit de CBO richtlijn, inclusief vragen die geen prioriteit voor herziening kregen kunt u vinden in bijlage 5 bij deze richtlijn.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep voor de kritieke en belangrijke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar systematische reviews [EMBASE, MEDLINE, Cochrane library]. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in het hoofdstuk van desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen schatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias tabellen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org) (Schünemann H, 2013).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van vertrouwen in de literatuurconclusie.

 

GRADE

Definitie

Hoog

­     er is veel vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

­     het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de conclusie worden toegevoegd.

Matig

­     er is matig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

­     het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de conclusie worden toegevoegd.

Laag

­     er is beperkt vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

­     het is waarschijnlijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de conclusie worden toegevoegd.

Zeer laag

­     er is weinig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

­     de conclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De GRADE methodiek is door de Nederlandse werkgroep GRADE-NL (nog) niet vastgesteld voor dit type vraagstelling. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de EBRO-methode (Van Everdingen, 2004).

 

Belangrijkste verschillen tussen de GRADE- en ACCP-indeling

  1. met de ACCP-indeling worden aanbevelingen gegradeerd, met de GRADE methodiek worden conclusies gegradeerd. In de ACCP-aanbevelingen wordt wel rekening gehouden met overige (meer subjectieve) overwegingen (bijwerkingen, kosten, gemak voor patiënt), maar dit is niet expliciet terug te vinden; dit komt terug in grootte van het effect (zie punt 2). In de GRADE methodiek worden de overige overwegingen (bijwerkingen, kosten, patiëntenperspectief, expert opinion) gewogen en transparant beschreven, deze overwegingen samen met de wetenschappelijke conclusies leiden tot de aanbevelingen;
  2. in de ACCP-indeling wordt onderscheid gemaakt tussen een duidelijk klinisch effect (1) en een klein of onduidelijk effect (2), volgens de GRADE-methodiek wordt vooraf benoemde klinische relevantie meegewogen in de gradering van de conclusies.

 

Formuleren van de conclusies

Voor vragen over de waarde van diagnostische testen, over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in één of meerdere conclusie(s), waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals criteria die van invloed zijn op de aanbeveling, de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. De richtlijn bevat geen organisatie van zorg hoofdstuk, omdat er over organisatie van zorg en samenwerking binnen de keten reeds documenten bestaan (bijvoorbeeld LSKA 2.0).


Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de richtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (de indicatoren zijn te vinden in de aanverwante producten). Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek worden toegevoegd na de commentaarfase.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.