Uitgangsvraag

Farmacologische strategie voor couperen in geval van bloeding/ingreep bij VKA.

Aanbeveling

Geef patiënten met VKA-gerelateerde ernstige bloedingen en acute interventies vier factoren concentraat (PCC) (vaste dosis of gewichtsafhankelijk) en geen plasma (fresh frozen plasma (FFP). Geef daarbij ook vitamine K 5 tot 10 mg IV.

Inleiding

Strategieën om het effect van vitamine-K antagonisten (VKA) te couperen kunnen nodig zijn voor asymptomatische patiënten met excessief verhoogde INR waarden, patiënten met bloedingen of waarbij een urgente invasieve procedure nodig is. Therapeutische opties zijn het stoppen van VKA behandeling en het toedienen van vitamine K, bloed derivaten (zoals vers bevroren plasma) en protrombine complex concentraten (vier factoren concentraat (PCC)) (Garcia, 2009; Ageno, 2009).

 

Interruptie van VKA kan voldoende zijn voor patiënten die een electieve ingreep moeten ondergaan, of voor asymptomatische patiënten met een verhoogde INR en laag risico op bloedingen. De daling van de INR is afhankelijk van het gebruikte antistollingsmiddel: Acenocoumarol heeft een halfwaarde tijd van ongeveer 11 uur, terwijl dit voor fenprocoumon 160 uur bedraagt (Fondevila, 2001; Ageno, 2002). Toediening van vitamine K resulteert in een meetbare daling van de INR vanaf zes uur, met een maximaal effect na 24 uur. Intraveneuze toediening heeft een sneller effect dan oraal. In de meeste gevallen volstaat een dosis van 1 tot 5 mg vitamine K om de INR te normaliseren.

 

Gepooled plasma bevat alle stollingsfactoren in de concentraties, zoals die bij gezonde donoren worden gevonden. Daardoor kan plasma worden gebruikt bij het acuut couperen van VKA (Ageno, 2009). Belangrijk nadeel van het geven van plasma is de volumebelasting, het (zeer kleine) risico op bloed overdraagbare infecties en de relatief lange duur van de infusie. Urticaria komt vaak voor met plasma transfusie, anafylaxie is minder gebruikelijk en treedt op bij 1 op 20.000 transfusies (Contreras, 1992). Transfusie-gerelateerde acute long schade is de meest gevreesde complicatie na transfusie en komt naar schatting voor bij 1 op de 5.000 plasma-bevattende transfusies (Popovsky, 2008). Gegeven de lange halfwaardetijd van met name fenprocoumon, en de korte halfwaardetijd van de relevante stollingsfactoren uit plasma, is toediening van vitamine K (soms meerdere dagen) naast plasma geïndiceerd om rebound te voorkomen.

 

Niet geactiveerde protrombine complex concentraat (PCC) bevat de vier vitamine K afhankelijke procoagulante factoren (II, VII, IX, X), naast proteïne C en proteïne S. PCC heeft een direct effect op de door VKA veroorzaakte stollingsstoornis. In Nederlandse ziekenhuizen worden twee doseringsstrategieën voor PCC gebruikt om VKA te couperen. De eerste is de dosis die wordt geadviseerd door de leverancier, afhankelijk van de initiële INR, lichaamsgewicht en/of de streef INR (variabele dosis regime). De tweede is een vaste dosis, onafhankelijk van het lichaamsgewicht en de INR. Bij het gebruik van PCC is het risico op trombose mogelijk verhoogd; dit is in de praktijk echter zeldzaam (Leissinger, 2008) Tevens bestaat ook bij dit bloedproduct de (theoretische) kans op bloed verdraagbare infecties.

 

Praktische voordelen van PCC boven plasma zijn dat voor PCC geen bloedgroepbepaling nodig is, dat het geen risico op volume overload geeft en kan worden toegediend in 15 tot 30 minuten.

 

Aangezien 3-factor PCC in Nederland niet gebruikt wordt, wordt dit middel hier niet behandeld.

Conclusies

PCC + plasma vs. plasma alleen

Geen

GRADE 

Er werden geen studies van voldoende kwaliteit gevonden waarin PCC + plasma werd vergeleken met plasma alleen.

 

 

 

Plasma versus 4-factor PCC

Zeer laag

GRADE

Het is mogelijk dat de mortaliteit lager is na toediening van PCC in vergelijking met plasma bij ernstige bloedingen of noodzaak tot spoedoperaties, bij patiënten die behandeld worden met VKA.

 

Bronnen (Majeed, 2014; Sarode, 2014; Karaca, 2014; Hickey, 2013)

 

Matig

GRADE

Het is onduidelijk of PCC voordelen heeft ten opzichte van plasma voor het stoppen van bloedingen bij patiënten die behandeld worden met VKA

 

Bronnen (Sarode, 2014; Karaca, 2014)

 

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of PCC voordelen heeft ten opzichte van plasma voor het optreden van serieuze nadelige effecten bij bloedingen of noodzaak tot spoedoperatie bij patiënten die VKA gebruiken.

 

Bronnen (Sarode, 2014; Hickey, 2013)

 

 

Hoge versus lage dosis PCC

Zeer laag

GRADE

Het is mogelijk dat de mortaliteit gelijk is na het toedienen van 25 IU/kg PCC en 40 IU/kg PCC bij patiënten met intracraniële bloedingen.

 

Bronnen (Kerebel, 2013)

 

Zeer laag

GRADE

Het is mogelijk dat het optreden van trombo-embolische complicatie gelijk is na het toedienen van 25 IU/kg PCC en 40 IU/kg PCC bij patiënten met intracraniële bloedingen.

 

Bronnen (Kerebel, 2013)

 

Zeer laag

GRADE

Het is mogelijk dat het optreden van adverse events gelijk is na het toedienen van 25 IU/kg PCC en 40 IU/kg PCC bij patiënten met intracraniële bloedingen.

 

Bronnen (Kerebel, 2013)

 

Zeer laag

GRADE

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een conclusie te trekken over het stoppen van de bloeding bij 25 IU/kg PCC en 40 IU/kg bij patiënten met intracraniële bloedingen.

 

Bronnen (Kerebel, 2013)

 

 

Vaste vs. Variabele dosis PCC

Zeer laag

GRADE

Het is mogelijk dat de mortaliteit na een vaste dosis PCC bij patiënten met bloedingen lager is dan na een variabele dosis PCC.

 

Bronnen (Khorsand, 2011; Khorsand, 2012)

 

Zeer laag

GRADE

Het is mogelijk dat een vaste dosis PCC bij patiënten leidt tot een gelijk aantal gestopte bloedingen als na een variabele dosis PCC.

 

Bronnen (Khorsand, 2011; Khorsand, 2012)

 

Zeer laag

GRADE

Er zijn te weinig gegevens beschikbaar om een conclusie te trekken over het optreden van trombose/embolie en bijwerkingen na een vaste dosis PCC versus een variabele dosis PCC bij patiënten met een bloeding.

Samenvatting literatuur

In de ACCP richtlijn van 2012 wordt in hoofdstuk 9.3 (treatment of anticoagulant-related bleeding) de behandeling van VKA gerelateerde bloedingen beschreven (ACCP, 2012). De literatuur voor deze paragraaf is niet systematisch weergegeven. Hieronder volgt een beschrijving van de studies die in deze paragraaf worden beschreven. Daarnaast zijn de studies die gevonden werden met de systematische search (na zoekdatum ACCP) toegevoegd aan de literatuuranalyse.

 

PCC + plasma vs. plasma alleen

In de ACCP richtlijn van 2012 wordt een studie beschreven die PCC plus plasma vergeleek met enkel plasma bij 13 patiënten (vijf in PCC en acht in plasmagroep (Boulis, 1999). PCC plus plasma corrigeerde de INR sneller dan plasma alleen (2,95 vs. 8,9 uur, p<0,01). Vijf van de acht patiënten in de plasmagroep hadden een significante volume overbelasting, ondanks monitoren van CVD en het gebruik van furosemide, in vergelijking met geen complicaties in de combinatiegroep.

Er werden geen additionele studies gevonden.

 

 

Plasma versus 4-factor PCC

Er werden vier vergelijkende studies gevonden waarin 4-factoren PCC werd vergeleken met plasma (Majeed, 2014; Sarode, 2013; Karaca, 2014; Hickey, 2013).

 

In de studie van Majeed werden retrospectief opeenvolgende patiënten (n=135) in drie centra (Canada, Zweden en Nederland) met radiologisch geverifieerde intracerebrale bloedingen onder VKA behandeling met een INR van >1,5 bij het optreden van de bloeding geïncludeerd. Patiënten met multitrauma, of secundaire hemorrhagie na CVA werden geëxcludeerd. Alle patiënten kregen een standaard dosis 5 tot 10 mg vitamine K IV bij de diagnose van de bloeding. Tijdens de studie periode was PCC het meest voorgeschreven middel in Zweden en Nederland (Mediane aantal units: (IU/kg) 1750 (23) (range: 250 (3) – 4000 (53)). In Canada was PCC niet geregistreerd en ontvingen de meeste patiënten plasma (mediaan aantal units: 4 (range 1 tot 20). In totaal werden de gegevens van 135 patiënten geanalyseerd (PCC: 100, plasma: 35 patiënten) (Majeed, 2014).

 

De studie van Sarode is een multicenter noninferiority RCT. Patiënten (n=212) ouder dan 18 jaar met VKA therapie met een INR >2 en een acute majeure bloeding werden geïncludeerd. Patiënten in de interventiegroep kregen 4F-PCC gebaseerd op INR en gewicht in een enkele intraveneuze dosis, patiënten in de controlegroep kregen plasma. In beide groepen kregen patiënten vitamine K middels trage IV infusie (5 tot 10mg) of volgens de lokale klinische praktijk indien anders (niet nader omschreven). In deze studie wordt het aantal patiënten met een goed hemostatisch effect beschreven. Deze zijn gemeten door van een onafhankelijke adjudicatie commissie aan de hand van een hemostatische effectiviteitschaal, ontwikkeld in samenwerking met de Amerikaans Voedsel en Warenautoriteit (FDA). De definities die bij deze schaal gebruikt zijn, zijn te vinden in het online data-supplement bij dit artikel (Sarode, 2013).

 

In de studie van Karaca werden patiënten (n=40) met gastrointestinale bloedingen die warfarine gebruiken geïncludeerd. De patiënten ontvingen PCC volgens doseringsschema (op basis van INR en lichaamsgewicht) of plasma. Patiënten werden ingedeeld in de groepen door de auteurs, de criteria en wijze waarop dit gebeurde zijn echter niet beschreven. Patiënten kregen een endoscopie wanneer de INR waarde was gedaald onder 2,1. Dit was in de PCC-groep na gemiddeld acht uur (range 6 tot 12 uur) en in de plasmagroep na 12h (range 8 tot 24 uur) (Karaca, 2014). In deze studie “upper endoscopy” uitgevoerd om actieve bloedingen op te sporen op het moment dat de INR was gedaald naar 2,1 of lager.

 

In de in de retrospectieve cohort studie van Hickey werd in twee tertiaire spoedeisendehulp afdelingen PCC met plasma vergeleken. Alle volwassen patiënten (n=314) die warfarine gebruikten, met INR>1,5, die plasma of PCC kregen, werden geïncludeerd. De dosering van beide middelen wordt in de studie niet duidelijk beschreven (PCC 40ml ≈ 1000IU, plasma onduidelijk). In totaal kregen 149 patiënten plasma en 165 patiënten PCC. Voornaamste redenen voor couperen waren gastro-intestinale bloedingen (37% in PCC-groep versus 42,3% in plasmagroep), intracraniële bloedingen (21,2% versus 29,5%) en pre-procedure (22,4% vs. 14,1%) respectievelijk (Hickey, 2013).

 

Mortaliteit

De mortaliteit wordt in vier studies beschreven (Majeed, 2014; Sarode, 2014; Karaca, 2014; Hickey, 2013) (figuur 1). In de studie van Majeed overleden 32 (32%) van de patiënten na PCC in vergelijking met 19 (54%) patiënten na plasma (OR: 0,4 ((95%CI 0,18 tot 0,87), p=0,021). Wanneer er echter middels een stepwise logistic regressie model werd gecorrigeerd voor significante voorspellers (intracerebraal hematoom volume, locatie van de bloeding en leeftijd) was dit verschil niet meer statistisch significant (OR 0,49 (0,19 tot 1,24), p=0,13). In de studie van Sarode waren na 30 dagen zes patiënten (5,8%) in de PCC-groep en vijf patiënten (4,6%) in de plasmagroep overleden. Na 45 dagen waren dit tien (9,7%) vs. vijf (4,6%) patiënten respectievelijk (p>0.05). In de studie van Karaca overleed één patiënt (5%) na PCC in vergelijking met één patiënt (5%) na plasma (p>0.05). Er wordt in deze studie niet duidelijk beschreven hoe lang de follow-up was. In de studie van Hickey overleden 15 (9,1%) patiënten na PCC in vergelijking met 22 (14,8%) patiënten na plasma (p=0,120). De resultaten zijn in verband met verschillen in studie opzet en methodologische kwaliteit niet gepoold.

 

Figuur 1. mortaliteit na PCC vs. Plasma

 

Stoppen van bloeding

Het stoppen van de bloeding wordt in twee studies beschreven (Sarode, 2014; Karaca, 2014) (figuur 2). In de studie van Sarode werd een schaal voor het beoordelen van hemostatische effectiviteit ontwikkeld (deze is te vinden in de data supplement bij deze studie). Het aantal patiënten waarbij binnen 24 uur na het starten van de infusie excellente of goede hemostase werd bereikt was 71 (72,4%) na PCC in vergelijking met 68 (65,4%) na plasma, waarmee aan de gestelde criteria voor non-inferioriteit werd voldaan (Sarode, 2014). In de studie van Karaca werd een “upper endoscopy” uitgevoerd om actieve bloedingen op te sporen op het moment dat de INR was gedaald naar 2,1 of lager. Na PCC werd bij 20 patiënten (100%) geen actieve bloeding gevonden in vergelijking met 13 (65%) van de patiënten na plasma (p=0,008) (Karaca, 2014).

 

De resultaten zijn in verband met verschillen in studie opzet en methodologische kwaliteit niet gepoold.

 

Figuur 2 stoppen van bloeding na PCC vs. plasma

 

Beroerte cardiovasculaire complicaties en VTE

In geen van de studies werd het voorkomen van beroerte en VTE apart gerapporteerd. Wel werd bij een aantal studies het aantal serieuze adverse events (SAE) gerapporteerd (waaronder beroerte), zie hiervoor de uitkomstmaat bijwerkingen.

 

Bijwerkingen

In de studie van Sarode werd het voorkomen van “adverse events” na 30 dagen gerapporteerd. Bij 32 van 103 (31,1%) van de patiënten na PCC en 26 van 109 (23,9%) na plasma trad er een SAE op. Naar inschatting van de onderzoekers waren van deze nadelige effecten twee (1,9%) in de PCC-groep en vier (3,7%) in de plasmagroep gerelateerd aan de behandeling.

 

In de studie van Hickey werden het aantal SAE’s (overlijden, ischemische beroerte, myocard infarct, hartfalen, VTE, perifere arteriële trombo-embolie) binnen zeven dagen na toediening van het middel gerapporteerd. Na PCC hadden 16 (9,7%) patiënten een SAE in vergelijking met 29 (19,5%) patiënten na plasma (p=0,014).

 

De bewijskracht voor alle uitkomstmaten begint op matig, omdat de studies van Majeed, Karaca, en Hickey retrospectieve (niet gerandomiseerde) studies zijn. Alleen de studie van Sarode is een gerandomiseerde studie. De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit en bijwerkingen zijn met twee niveaus verlaagd naar zeer laag, gezien het zeer geringe aantal patiënten voor een zeldzame uitkomst (imprecisie). Tevens waren de groepen in de studie van Majeed op baseline niet gelijk (groter hematoomvolume in de controlegroep, vaker intra ventriculaire bloedingen in de en controlegroep) (beperking in studieopzet). Voor de uitkomstmaat stoppen van bloedingen is er sprake van heterogeniteit. Dit zou mogelijk kunnen worden verklaard door de verschillende meetmomenten: in de studie van Sarode wordt gemeten na een periode van 24 uur, terwijl in de studie van Karaca gemeten wordt op het moment dat de INR daalt onder 2.1. Omdat het effect in beide studies voordeel van PCC op het stoppen van bloedingen laten zien is voor de heterogeniteit niet gedowngrade (geen onzekerheid over de richting van het effect).

 

 

Hoge versus lage dosis PCC

In de gerandomiseerde studie van Kerebel werden patiënten met objectief gediagnosticeerde VKA- geassocieerde intracraniële bloedingen (CT of MR) in 22 centra in Frankrijk gerandomiseerd naar 25 of 40 IU/kg PCC infusie (Kerebel, 2013). Indien geen INR van <1,5 werd bereikt, kregen de patiënten een tweede dosis met PCC 10 minuten na het einde van de infusie. Alle patiënten kregen tevens 5mg vitamine K IV toegediend. Patiënten werden tot 30 dagen na infusie gevolgd. In totaal werden 59 patiënten geïncludeerd. Bij 14 patiënten (zes in de interventiegroep en acht in de controlegroep) was geen complete data beschikbaar voor de complete follow-up duur. Redenen hiervoor waren overlijden (n=8), overplaatsing (n=3), lost-to-follow-up (n=2) en ontslag uit het ziekenhuis (n=1).

 

Mortaliteit

In totaal overleden vier (13,8%) van de patiënten in de 25 IU/kg 4-factor PCC-groep in vergelijking met zes patiënten (20,0%) in de 40 IU/kg 4-factor PCC-groep (p=0,731). De redenen voor overlijden waren intracerebrale hematoomexpansie (n=3), cerebrale bloeding (n=3), verhoogde intracraniële druk (n=1), hersenstam ischemie (n=1), longontsteking (n=1) en hyperthermie (n=1) (Kerebel, 2013).

 

Stoppen van bloeding

Het stoppen van de bloeding werd gemeten aan de hand van het gemiddelde hematoom volume na 48 uur (in 19 patiënten). Na de lagere dosis was het gemiddelde volume 33,2±33,9 in vergelijking met 28,7±31,4 na de hogere dosis PCC (p=0,713) (Kerebel, 2013).

 

Cardiovasculaire complicaties en VTE

In de interventiegroep hadden twee patiënten (6,9%) ten minste één trombotisch event, in vergelijking met twee patiënten (6,7%) in de controlegroep (p=1,0) (Kerebel, 2013).

 

Bijwerkingen

Het voorkomen van Adverse Events – inclusief overlijden, tromboembolische complicaties, recidief intracranieel hematoom, allergische reacties, neurochirurgie nodig – werden gemonitord gedurende 30 dagen. In totaal hadden 24 patiënten (82,8%) in de lage dosis groep ten minste een AE in vergelijking met 25 (83.3%) patiënten in de hoge dosis groep (p=1,0). Van deze AE’s werden er 23 gedefinieerd als SAE (niet verder gedefinieerd): 11 (37,9%) in de 25 IU/kg groep in vergelijking met 12 (40,0%) in de 40IU/kg groep (p=0,871) (Kerebel, 2013).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaten mortaliteit, stoppen bloeding, beroerte/VTE en bijwerkingen is met twee niveaus verlaagd gezien het zeer geringe aantal patiënten en events (imprecisie), en met een niveau gezien beperkingen in de studie opzet (onduidelijke allocation concealment, geen blindering en hoge loss-to-follow-up). De bewijskracht voor alle uitkomstmaten komt hiermee uit op zeer laag.

 

Vaste vs. Variabele dosis PCC

De studie van Khorsand uit 2011 is een deels historische, deels prospectieve cohort studie. Indicatie voor het couperen van VKA was een majeure non-craniale bloeding of benodigde urgente invasieve procedure. In de historische cohort kregen patiënten die coupering van VKA nodig hadden tussen december 2005 en mei 2006 PCC (Cofact®)volgens een doseringsschema (op basis van INR en lichaamsgewicht). De data voor dit cohort werd retrospectief verzameld. In oktober 2006 ging het ziekenhuis over tot vaste dosering van PCC, de gegevens van alle patiënten in de zes maanden hier opvolgend werden prospectief verzameld. De vaste dosis bestond uit een initiële dosis van 1040 IU F IX per patiënt voor majeure of klinisch relevante niet-craniale bloedingen, of een initiële dosis van 520 IU F IX voor een urgente invasieve procedure. In de historische cohort was de dosis afhankelijk van het doseringsschema van de fabrikant. In beide cohorten kregen patiënten 10mg vitamine K samen met PCC infusie. In totaal kregen 32 patiënten een variabele dosis PCC, en 35 patiënten een vaste dosis.

 

In de studie van Khorsand uit 2012 werd data van twee cohorten patiënten (twee ziekenhuizen) prospectief verzameld. In de interventiegroep (patiënten uit ziekenhuis 1) kregen patiënten een lage vaste dosis van 1.040 IU F IX in combinatie met 10mg vitamine K intraveneus. In de controlegroep (patiënten uit ziekenhuis 2) kregen patiënten een variabele dosis op basis van gewicht, baseline INR en target INR in combinatie met 10 mg vitamine K. Indien nodig (naar oordeel van de arts) kon in beide groepen meer PCC worden toegediend. In totaal werden 240 patiënten met majeure of klinisch relevante, niet intracraniële bloedingen geïncludeerd en gevolgd tijdens ziekenhuisopname (gemiddeld 6 dagen). De mediane ontvangen dosis was 1,040 (260 tot 1560) in de interventiegroep, in vergelijking met 1560 (520 tot 3120) in de controlegroep (p<0,001).

 

Resultaten

Mortaliteit

De mortaliteit werd in de beide studies van Khorsand gerapporteerd (Khorsand, 2011; Khorsand, 2012). In de studie van 2011 overleden 6 van 25 (17%) patiënten na vaste dosis en 10 van 32 (31%) na variabele dosis PCC (p=0,25). In de studie van 2012 waren dit 14 van 101 (14%) versus met 36 van 139 (26%) van de patiënten respectievelijk. De gepoolde resultaten (figuur 3) van deze studies tonen een significant lager risico op mortaliteit na een vaste dosis dan na een variabele dosis (RR 0,60 [0,37 tot 0,95], I2=0%).

 

In de studie van 2012 wordt beschreven dat de oorzaak voor overlijden fatale bloeding was bij twee van de 14 overleden patiënten (14%) na vaste dosis PCC in vergelijking met acht van de 36 (22%) van de overleden patiënten na variabele dosis (p=0,70).

 

Figuur 3

 

Stoppen van bloeding

In de studies van Khorsand werd succesvolle klinische uitkomst gerapporteerd als uitkomstmaat. De definitie van succesvolle klinische uitkomst bij bloedingen was het stoppen van de bloeding, stoppen van daling van de hemoglobine, normaliserende bloeddruk en/of geen verdere noodzaak voor bloedtransfusie; na invasieve procedures werd een succesvolle klinische uitkomst gedefinieerd als een procedure zonder bloedingscomplicaties. In de groep die een vast dosis PCC kreeg, hadden 32 van de 35 (91%) van de patiënten een succesvolle uitkomst, in vergelijking met 30 van 32 (94%) na variabele dosis PCC (p=1.0) (Khorsand, 2011). In de studie uit 2012 hadden 97/101 (96%) na vaste dosis versus 122/139 (88%) na variabele dosis een succesvolle klinische uitkomst (p<0.001). De gepoolde resultaten (figuur 4) van deze twee studies tonen geen significant verschil voor het stoppen van bloedingen na een vaste of variabele dosis PCC (RR=1.05 [0.94-1.17], I2=53%).

 

Figuur 4

 

Cardiovasculaire complicaties en VTE

In de studie uit 2011 werd na vaste dosis PCC één trombo-embolische complicatie gerapporteerd (fatale MI) in vergelijking met twee complicaties na variabele dosis (twee fatale vermoedde longembolie). In de studie uit 2012 werden na vaste vs. variabele dosis PCC respectievelijk één versus nul DVT en één vs. één trombo-embolische complicatie gerapporteerd.

 

Bijwerkingen

Het optreden van TRALI (ernstige longschade) werd in geen van de studies beschreven.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit is met twee niveaus verlaagd naar zeer laag, omdat het niet-gerandomiseerde studies betreft, omdat de aantallen patiënten voor het aantonen van een zeldzame gebeurtenis laag zijn (imprecisie). De bewijskracht voor de uitkomstmaat stoppen van bloeding is met twee niveaus verlaagd naar zeer laag gezien het kleine aantal patiënten (imprecisie) en heterogeniteit (I2=53%). Tevens is van belang om op te merken dat bij beide studies patiënten met intracraniële bloedingen niet geïncludeerd zijn. Voor deze patiëntengroep is er daarom geen direct bewijs (indirectheid).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstelling(en):

Wat zijn de effecten van plasma vs. PCC fixed dose vs. PCC gewichtsafhankelijk, bij patiënten met een indicatie tot acuut couperen van VKA vanwege een bloeding op het stoppen van de bloeding, mortaliteit, cardiovasculaire complicaties of trombose, en bijwerkingen (transfusion related acute lung injury (trali))?

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte mortaliteit en het stoppen van de bloeding voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en het optreden van cardiovasculaire complicaties of trombose en bijwerkingen voor de besluitvorming als belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase and Cochrane is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en klinisch vergelijkend onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven in de bijlage. Er werd gezocht na de zoekdatum van de ACCP richtlijn van 2012. De literatuurzoekactie leverde 388 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: RCT’s of vergelijkend onderzoek over 4F-PCC en/of plasma, bij patiënten, in het Nederlands of Engels met een van de volgende (klinische) uitkomstmaten: stoppen van de bloeding, optreden van beroerte (stroke), trombose of longembolie. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 66 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 59 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en zeven studies definitief geselecteerd.

 

Zeven onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De evidence tabellen hiervan en beoordeling van individuele studiekwaliteit kunt u onder het kopje evidence tabellen vinden.

Referenties

  1. ACCP: Michael K, Gould MD, FCCP: David A, et al. Prevention of VTE in Nonorthopedic Surgical Patients. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012;141:2.
  2. Ageno W, Crowther M, Steidl L, et al. Low dose oral vitamin K to reverse acenocoumarol-induced coagulopathy: a randomized controlled trial. Thromb Haemost. 2002;881:48-51. [PubMed].
  3. Ageno W, Garcia D, Aguilar MI, et al. Prevention and treatment of bleeding complications in patients receiving vitamin K antagonists, part 2: Treatment. Am J Hematol. 2009;849:584-588. [CrossRef] [PubMed].
  4. Boulis NM, Bobek MP, Schmaier A, et al. Use of factor IX complex in warfarin-related intracranial hemorrhage. Neurosurgery. 1999;455:1113-1119.
  5. Contreras M, Ala FA, Greaves M, et al. Guidelines for the use of fresh frozen plasma. British Committee for Standards in Haematology, Working Party of the Blood Transfusion Task Force. Transfus Med. 1992;21:57-63. [CrossRef] [PubMed].
  6. Fondevila CG, Grosso SH, Santarelli MT, et al. Reversal of excessive oral anticoagulation with a low oral dose of vitamin K1 compared with acenocoumarine discontinuation. A prospective, randomized, open study. Blood Coagul Fibrinolysis. 2001;121:9-16. [CrossRef] [PubMed].
  7. Garcia D, Ageno W, Bussey H, et al. Prevention and treatment of bleeding complications in patients receiving vitamin K antagonists, Part 1: Prevention. Am J Hematol. 2009;849:579-583. [CrossRef] [PubMed].
  8. Hickey M, Gatien M, Taljaard M, et al. Outcomes of urgent warfarin reversal with frozen plasma versus prothrombin complex concentrate in the emergency department. Circulation 2013;128(4):360-4.
  9. Karaca MA, Erbil B, Ozmen MM. Use and effectiveness of prothrombin complex concentrates vs fresh frozen plasma in gastrointestinal hemorrhage due to warfarin usage in the ED. Am J Emerg Med 2014;32(6):660-4.
  10. Kerebel D, Joly LM, Honnart D, et al. A French multicenter randomised trial comparing two dose-regimens of prothrombin complex concentrates in urgent anticoagulation reversal. Critical care 2013;17.
  11. Khorsand N, Veeger NJ, Muller M, et al. Fixed versus variable dose of prothrombin complex concentrate for counteracting vitamin K antagonist therapy. Transfus Med 2011;21(2):116-23.
  12. Khorsand N, Veeger NJ, van Hest RM, et al. An observational, prospective, two-cohort comparison of a fixed versus variable dosing strategy of prothrombin complex concentrate to counteract vitamin K antagonists in 240 bleeding emergencies. Haematologica 2012;97(10):1501-6.
  13. Leissinger CA, Blatt PM, Hoots WK, et al. Role of prothrombin complex concentrates in reversing warfarin anticoagulation: a review of the literature. Am J Hematol. 2008;832:137-143.
  14. Majeed A, Meijer K, Larrazabal R, et al. Mortality in vitamin K antagonist-related intracerebral bleeding treated with plasma or 4-factor prothrombin complex concentrate. Thrombosis & Haemostasis 2014;111(2):233-9.
  15. Popovsky MA. Transfusion-Related Acute Lung Injury: Incidence, Pathogenesis and the Role of Multicomponent Apheresis in Its Prevention. Transfus Med Hemother. 2008;352:76-79
  16. Sarode R, Milling TJ, Jr., Refaai MA, et al. Efficacy and safety of a 4-factor prothrombin complex concentrate in patients on vitamin K antagonists presenting with major bleeding: a randomized, plasma-controlled, phase IIIb study. Circulation 2013;128(11):1234-43.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1

Research question: herstarten antistolling na bloeding

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

ICH

Majeed, 2010

Type of study:

Retrospective cohort

 

Setting:

Multicentre

 

Country:

Sweden, Canada

 

Source of funding: S.S. received consulting fees from many pharma, H.M. has received lecure fees from pharma, others have no potential conflicts of interest.

Inclusion criteria:

Patients treated with warfarin, diagnosis (radiologically confirmed) of intracranial haemorrhage (ICD-10: 1600-1629), INR>1.5

 

Exclusion criteria: haemorrhage caused by severe accidents with multi-trauma or haemorrhagic transformation of ischemic stroke, death <1week after bleeding

 

N total at baseline: 234 (first week survivors n=177)

 

Important prognostic factors:

median ± IQR:

total: 75 (65-80)

I: 70 (63-77)

C: 78 (70.5-72)*

 

Sex male, n (%):

Total: 112 (63)

I: 31 (69)

C:56 (64)

 

Indication for anticoagulation

Total; I; C, n(%)

AF: 102 (58); 22 (49); 79 (91)

VT: 30 (17); 0; 0

Mechanical aortic valve:19 (11); 15 (33); 4 (5)

Mechanical mitral valve:9 (5); 7 (16); 2(2)

Other 17 (10); 1(2); 2(2):

 

Groups comparable at baseline? Patients who did not resume warfarin were significantly older.

 

No resumption of warfarin

Resumption of warfarin (different time periods) (n=59, 33%)

 

 

 

 

Length of follow-up:

Median 69 weeks (IQR 19-144)

 

Loss-to-follow-up:

113 (48%) of the patients died during follow up, with median survival of 4.5 years.

 

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

 

I vs. C

Cox proportional hazards model at different time intervals without (I) and with (C) resumption of warfarin:

 

Risk of recurrent intracranial haemorrhage per day

1-35 days:

0.18%vs. 0.75%

HR: 4.13

 

36-63 days:

0.044% vs. 0.20%

HR: 4.46

 

64-217 days:

0.0% vs. 0.20%

HR: ∞

 

>218 days:

0.0% vs. 0.0069%

HR: ∞

 

Risk of ischemic event per day

1-77 days:

0.068%vs. 0.0%

HR: 0.00

 

78-329 days:

0.039% vs. 0.0%

HR: 0.0

 

>330 days:

0.017% vs. 0.0035%

HR: 0.21

 

The modelling of risk for recurrent intracranial haemorrhage vs. ischemic stroke in patients with or without resumption of warfarin therapy is based on the population with cardiac indication for anticoagulation and/or with previous ischemic stroke and who had survived the first week without a recurrent event (n=132).

 

Resumption of warfarin at any given time point will increase the subsequent risk of recurrent intracranial haemorrhage and reduce the risk of a thromboembolic event. The optimal restart time must balance these 2 competing cumulative risks over the entire warfarin “treatment horizon”.

 

To determine the optimal restart time, we varied warfarin resumption between 1 and 50 weeks after the index intracranial bleed and calculated the total risk (before + after selected time point of resumption) of recurrence IH and of thromboembolic event through to the end of treatment. The calculation of cumulative risks used the rated displayed left (outcome). Given that it is implausible that the actual risk of intracranial bleed or thromboembolic event is 0, we have not used the observed daily risks directly, but instead we have blended the observed rates and cox model hazard ratio.

image015.png

 

The results (figure) demonstrate how the total risk of intracranial haemorrhage and an ischemic event for the whole treatment period varies according to when warfarin is restarted. Based on this combined risk the optimal period of resumption of warfarin seems to be between 10 and 30weeks from the index intracranial haemorrhage over a survival- and treatment-horizon of 3 years.

Yung, 2012

Type of study:

 

Setting:

Cohort

 

Country:

Canada

 

Source of funding: none

Inclusion criteria:

Warfarin related ICH (intracerebral or subarachnoid) submitted to 13 stroke centres, >18 years, who were or were not restarted on warfarin after hospitalization.

 

Exclusion criteria: previous ICH of any type, other concurrent active bleeding process, pregnancy, bleeding diathesis precluding reinitiation of warfarin, recent trauma, hemorrhagic conversion from ischemic stroke, neurosurgical instrumentation, intracranial neoplasia, were palliative, or if thrombolysis was administered.

 

N total at baseline: 284

Intervention: 91

Control: 193

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I: 71.8 (12.9)

C: 74.4 (11.9)

P=0.11

 

Sex:

I: 46 (50.5)

C: 110 (57.0)

P=0.31

 

Stroke type:

Intracerebral hemorrhage I: 78 (85.7)

C: 174 (90.2)

Subarachnoid hemorrhage I: 13 (14.3)

C: 19 (9.8)

P=0.27

 

GCS score:

I: 10.2 (3.9)

C: 7.2 (3.6)

P=0.001

 

Atrial fibrillation at admission:

I: 46 (50.5)

C: 89 (46.1)

P=0.49

 

Prosthetic valve:

I: 19 (20.9)

C: 18 (9.3)

P=0.007

 

Antiplatelet use:

I: 12 (13.2)

C:45 (23.3)

P=0.047

 

The main indications for anticoagulation included atrial fibrillation or flutter (67.3%), valve prosthesis (13.0%), and venous thromboembolic disease (10.9%).

 

Groups comparable at baseline? No

 

Warfarin was restarted (n=91) in hospital

 

 

 

 

Warfarin not restarted (n=193)

Length of follow-up: 1 year

 

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

 

Unadjusted outcomes

I vs. C, n (%)

Death:

In hospital: 30 (33.0) vs. 98 (50.8) p=0.005

1 month: 29 (31.9) vs. 105 (54.4) p=0.001

6 months: 38 (41.8) vs. 114 (59.1) p=0.006

1 year: 44 (48) vs. 118 (61)

P=0.04

 

ICH expansion or recurrrence (haemorrhage recurrence of expansion confirmed on serial CT or MRI): 14 (15.4) vs. 29 (15.0)

P=0.94

 

Death or intracranial bleeding:

1 month: 32 (35.2) vs. 106 (54.9) p=0.002

1 year: 46 (50.5) vs. 118 (61.1) p=0.09

 

Death, bleeding, or thrombotic

complication at 1 year:

47 (51.60) vs. 119 (61.7) p=0.11

 

Multivariate analysis

Mortality (30 days):

aOR: 0.49 (0.26-0.93)

p=0.03

 

mortality (1 year)

aOR: 0.79 (0.43-1.43)

p=0.43

 

 

 

 

 

Data was collected from the registry of the Canadian stroke network (includes audit information prospectively collected on all consecutive patients with acute stroke or TIA evaluated in the ER and admitted to hospital at acute institutions; combined with data from the registered persons database.

 

Multivariate logistic regression model was performed including potential clinical variables with p<0.25 on univariate analysis.

 

Variables examined in multivariable analysis

for warfarin reinitiation included: age, gender, CNS score, mechanical valve prosthesis, hypertension, previous stroke or TIA, and antiplatelet use on admission.

 

Variables considered in multivariable analysis of all-cause mortality and bleeding included: age, gender, warfarin reinitiation, CNS score, presenece of intraventricular haemorrhage, systolic BP, diabetes, previous stroke or TIA, INR >3.0 and antiplatelet use.

 

In multivariable analysis, patients receiving concurrent antiplatelet therapy on admission were less likely to be restarted on warfarin

(adjusted odds ratio [aOR], 0.34; 95% confidence interval [CI], 0.16-0.74; P 0.007). Warfarin was more likely to be restarted in those with less severe stroke (CNS score < 7;

aOR, 2.07; 95% CI, 1.20-3.57; P 0.009) or with valve prostheses in situ (aOR 3.07; 95% CI, 1.29-7.27; P 0.011). Prior stroke or TIA, gastrointestinal bleeding, cirrhosis,

renal disease, hypertension, CHADS2 score, presentation INR (  3.0), BP, stroke location, and age were not associated with warfarin reinitiation.

 

 

Our findings suggest that patients

with mild-to-moderate stroke severity (ie, CNS score <7) without intraventricular involvement and admission INR

3.0 may be restarted on warfarin without an excess risk of hemorrhage expansion or death. Patients that are high thrombotic

risk with indications for long-term warfarin may be considered for reinitiation in-hospital, although the exact timing of

reinitiation warrants further evaluation. Conversely, patients at high risk for thrombosis with either severe stroke (CNS score >7), intraventricular hemorrhage, or supratherapeutic INR on presentation should be carefully evaluated on an individual

basis as they are more prone to poor outcomes. The routine use of neuroimaging to rule out intracranial hematoma expansion

prior to reinitiating therapy may be reasonable. Finally, all decisions

should be made in the context of each patient’s unique

clinical circumstances and comorbidities. Patients who are not

at high thrombotic risk may not derive net clinical benefit from

early reinitiation of warfarin if the potential for in-hospital

hematoma expansion or recurrent intracranial bleeding remains

high.

Gathier, 2013

Type of study:

retrospective follow-up study

 

Setting:

Hospital

 

Country: Netherlands

 

Source of funding: H.B. van der Worp has served as a consultant to Bristol-Meyers

Squibb.

Inclusion criteria:

ICH while treated with acenocoumarol or phenprocoumom at time of ICH, INR ≥1.1, discharge from hospital

 

Exclusion criteria:-

 

N total at baseline: 40

I1 (OAC): 12

I2 (APM): 13

Control (No ATM): 13

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I1 (OAC): 70 (54-86)

I2 (APM): 74 (44-87)

Control (No ATM): 69 (48-85)

 

Reason for OAC

Atrial fibrillation:

I1 (OAC): 4 (33)

I2 (APM): 8 (62)

Control (No ATM): 6 (46)

 

Heart valve replacement:

I1 (OAC): 2 (17%)

I2 (APM): 0

Control (No ATM):0

 

Myocardial infarction

I1 (OAC): 0

I2 (APM): 2 (15)

Control (No ATM): 2 (15)

 

DVT/PE:

I1 (OAC): 4 (33)

I2 (APM): 0

Control (No ATM): 2 (15)

 

Cerebral infarction

I1 (OAC): 0

I2 (APM): 2 (15)

Control (No ATM): 1 (8)

 

Other

I1 (OAC): 2 (17)

I2 (APM): 1 (8)

Control (No ATM): 2 (15)

 

Groups comparable at baseline? no

I1 (OAC): oral anticoagulation was restarted within 2 months after ICH

I2 (APM): antiplatelet therapy was restarted within 2 months after ICH

 

 

 

No antithrombotic medication was started within 2 months after ICH

Length of follow-up:

Median: 3.5 years

 

Loss-to-follow-up:

2, 1 reason unknown, 1 declined responding to questionnaire

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

 

Any stroke

n

I1 (OAC): 3

I2 (APM): 7

Control (No ATM): 2

 

Incidence per patient year:

I1 (OAC): 15.4

I2 (APM): 11.0

Control (No ATM): 5.6

 

Incidence ratio (when compared to no ATM): (95%CI)

I1 (OAC): 2.7 (0.5-16.3)

I2 (APM): 1.9 (0.4-9.4)

 

Cerebral infarction, n

I1 (OAC): 2

I2 (APM): 6

Control (No ATM): 2

 

Incidence per patient year:

I1 (OAC): 10.2

I2 (APM): 9.4

Control (No ATM): 5.6

 

Incidence ratio (when compared to no ATM): (95%CI):

I1 (OAC): 1.8 (0.3-12.9)

I2 (APM): 1.7 (0.3-8.3)

 

 

 

Data were obtained by reviewing medical records and mailed questionnaires

APM: antiplatelet therapy

ATM: antitrombotic medication

OAC: oral anticoagulation

 

The total of patient-years (PY) on OAC, antiplatelet therapy,

and no antithrombotic medication after the ICH was calculated

until the occurrence of an event or – in case no event occurred –

until the date the questionnaire was administered or the date of

death, whichever came first.

GIB

Witt, 2012

 

Type of study:

Retrospective cohort study

 

Setting: hospital

 

Country: US

 

Source of funding: CSL Behring LLC provided funding for the study

Inclusion criteria: hospitalized/emergency care encounter for GIB, outpatient purchase of warfarin and INR in 60 days before GIB, KPCO membership, no GIB during 6 months before index GIB

 

Exclusion criteria: -

 

N total at baseline: 442

Intervention: 260

Control: 182

 

Important prognostic factors:

age ± SD:

I: 71.8±12.0

C: 77.7±11.3

 

Sex:

I: 49.6% M

C: 51.1% M

 

Indication for anticoagulation therapy:

AF:

I: 46.2%

C: 56.6%, p=0.03

VTE:

I: 25.8%

C: 22.5%, [=0.44

Prostetic heart valve:

I: 15.4%

C: 1.1%, p<0.001

Other:

I: 12.7%

C: 19.8%, p=0.04

 

GIB location

Large intestine:

I: 28.1%

C: 23.6%, p=0.26

Mouth-esophagus:

I: 7.7%

C: 5.5%, p=0.37

Rectum-anus:

I: 19.6%

C: 7.1%, p<0.01

Small-intestine:

I: 2.7%

C: 3.9%, p=0.50

Stomach-duodenum:

I: 25.0%

C: 32.7%, p=0.07

Not identified:

I: 16.9%

C: 26.9%, p=0.01

 

 

Groups comparable at baseline? No, prostetic heart valve and GIB localized to rectum-anus were more common in I group

Resumption of warfarin (or continuation)

 

 

 

 

No resumption warfarin

 

 

Length of follow-up: 90 days

 

 

Loss-to-follow-up:

-

 

Incomplete outcome data:

-

 

 

I vs. C

 

Thrombotic event

(arterial: stroke (n=5), systemic embolus (n=1), venous: PR (n=3), DVT (2):

1 (0.04%) vs. 10 (5.5%), p<0.001

 

HR 0.05 95%-CI: 0.01-0.58

 

Recurrent GIB

26 (10.0%) vs. 10 (5.5%), p=0.09

 

Multivariable analysis:

HR 1.32 95%-CI: 0.50-3.57]

 

Deceased

15 (5.8%) vs. 37 (20.3%)

P<0.001

 

Multivariable analysis:

HR 0.31 95%-CI 0.15-0.62)

 

Analysis excluding deceased within 1 week: association remained

Patients who never stopped warfarin are included in the reinitiation group (n=41)

 

Median time to resumption of warfarin was 4 days (2-9 days)/

 

Multivariate analysis was corrected for:

controlled for propensity score, CDS, age, sex, indication for warfarin use, prior heart failure diagnosis, location of GIB, pre-FIB target INR, pre-GIB percentage of INR in range, reception of LMWH, length of ED/inpatient stay, acute GIB treatment

 

Compared with all other patients the rate of recurrent GIB was sign increased when warfarin therapy was resumed between 1 and 7 days after GIB (6.23% vs. 12.4%, p=0.03).

 

 

Most common causes of death: related to malignancy (28.8%), infection (19.2%), cardiac disease (17.3%). No recurrent GIB resulted in death

 

Sengupta, 2015

Type of study: prospective observational cohort

 

Setting:

Single setting (hospital)

 

Country: US

 

Source of funding: none

Inclusion criteria:

GIB while on systemic anticoagulation (clinically significant GIB: overt hematochezia, hematemesis, melena, guaiac-positive stools, with sign. Drop in haemoglobin).

 

Exclusion criteria:-

 

N total at baseline: 208 (excluded: 11)

Intervention: 121

Control:76

 

Important prognostic factors2:

Age, median (IQR), years:

I: 75 (64,82)

C:77 (66,84), p=0.32

 

Sex:

I: 55% M

C: 62% M, p=0.38

 

Indication for anticoagulation

I vs. C, p

Atrial fibrillation:

I: 71 (59%)

C: 44 (58%), p=1.00

History DVT:

I: 23 (19%)

C: 13 (17%), p=0.85

History PE:

I: 17 (14%)

C: 5 (7%), p=0.16

Prosthetic valve:

I: 18 (15%)

C: 0 (0%), p=0.000

Portal vein thrombosis: I: 2 (2%)

C: 4 (5%), p=0.21

Post surgical procedure:

I: 1 (1%) 2

C: (3%), p=0.56

 

Cause of GIB

Esophagitis

I: 4 (3%)

C: 2 (3%), p=1.00

Gastric ulcer

I: 8 (7%)

C: 7 (9%), p=0.58

Gastritis

I: 8 (7%)

C: 3 (4%), p=0.53

Dieulafoy's

I: 5 (4%)

C: 2 (3%), p=0.71

AVMs

I: 15 (12%)

C: 3 (4%), p=0.07

Duodenal ulcer

I: 5 (4%)

C: 6 (8%), p=0.34

Diverticulosis

I: 6 (5%)

C: 10 (13%), p=0.06

Colonic ulcer

I: 3 (2%)

C: 2 (3%), p=1.0

Hemorrhoids

I: 5 (4%)

C: 1 (1%), p=0.41

Other (ischemic colitis 3, Mallory Weiss Tear 3,GAVE 1 duodenitis 3)

I: 6 (5%)

C: 4 (5%), p=1.00

Colitis

I: 2 (2%)

C:4 (5%), p=0.21

Post polypectomy

I: 6 (5%)

C: 2 (3%), p=0.71

Radiation proctitis

I: 4 (3%)

C: 2 (3%), p=1.00

Source not identified

I: 45 (37%)

C: 27 (36%), p=0.88

 

Management

No blood transfusion

I: 49 (40%)

C: 24 (32%), p=0.23

No vitamin K

I: 66 (55%)

C: 46 (61%), p=0.46

No FFP

I: 74 (61%)

C: 48 (63%), p=0.88

ICU care

I: 54 (45%)

C: 37 (49%), p=0.66

Endoscopic intervention

I: 26 (21%)

C: 13 (17%), p=0.58

 

Groups comparable at baseline? Intervention group: more prostetic valves, prior stroke or TIA, or prior GIB. C group: more likely to have history of active malignancy.

Anticoagulation

Resumed (n=121)

 

 

 

Anticoagulation

Stopped (n =76)

 

Length of follow-up: 90 days

 

Loss-to-follow-up:

12%

I: 8171 (11%) person-days

C: 4295 (14%) person-days of follow-up

P=0.50

 

Incomplete outcome data:

Patients who died during initial hospitalization were excluded

from statistical analysis n=11 (5%)

 

 

I vs. C

 

Thromboembolic event

venous thromboembolism

(pulmonary embolism or deep vein thrombosis

(DVT)), arterial thromboembolism, stroke, or transient ischemic

attack.

1 (0.8%) vs, 6 (8%), p=0.003

 

HR multivariate analysis controlling for propensity score: 0.121,

95%-CI=0.006–0.812

 

Recurrent GIB

readmission to any hospital

in the 90-day follow-up period because of another episode of GIB

 

HR=2.17, 95% CI=0.861–6.67, P =0.10

 

Importantly, there were no

deaths in this group of patients readmitted with GIB.

 

Mortality:

HR multivariate analysis: HR=0.632, 95% CI=0.216–1.89, P =0.40

At hospital discharge, the decision to resume or discontinue anticoagulation was made by the physicians directly responsible for patient care, depending on clinician and patient preferences. We categorized patients into whether anticoagulation was resumed

or whether there was interruption of anticoagulation. Interruption of anticoagulation was defined as holding systemic anticoagulation for 72 h or more after discharge.

 

Analyses were adjusted

for the following factors included in the propensity score: age,

gender, Charlson comorbidity index, transfusion requirements,

and active malignancy.

 

After excluding the patients who restarted systemic anticoagulation

because of having a thromboembolic episode in follow-up, 15

(20%) of the original 76 patients in the anticoagulation interruption

cohort had restarted anticoagulation by the 90-day follow-up

call. In these patients, anticoagulation was restarted at a median

of 25 days from initial discharge. None of the 15 patients who

restarted anticoagulation in follow-up were readmitted to the hospital

within 90 days because of recurrent GIB.

 

No raw data for recurrent GIB and mortality

 

In summary, we found that resuming anticoagulation aft er

hospitalization for GIB was associated with a signifi cantly

decreased adjusted risk of major thromboembolic events over 90

days, without a signifi cantly increased risk of recurrent GIB. Th ese

data support the recommendation that anticoagulation should

be continued aft er an episode of GIB whenever possible.

Qureshi, 2014

 

Type of study:

Retrospective cohort

 

Setting:

Hospital

 

Country:

US

 

Source of funding: department of internal medicine of henry ford health system

Inclusion criteria:

Patients who developed major GIB while taking warfarin and then

had evidence of resolution of major GIB (defined as stability

of hemoglobin levels with <1 g decrease of hemoglobin for

48 hours)

 

Exclusion criteria: pts who died <72h of GIB, hospice, postoperative or

valvular AF, patients in whom primary indication for anticoagulation

was any reason other than nonvalvular AF,

warfarin was not interrupted for at least

48h

 

N total at baseline: 1329

Intervention: 653

Control:676

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I: 74.8±10.7

C:75.3±10.7, p=0.43

 

Sex:

I: 55.7% M

C: 49.7% M, p=0.03

 

Groups comparable at baseline? Caucasians, patients with concomitant

upper and lower sources for GIB, diabetics, patients with

renal disease, history of coronary artery disease, and history

of falls were less likely to be restarted on warfarin (p <0.05). Overall, there were greater co-morbidity burdens in the patients who were not restarted on warfarin. Major

reasons for not restarting warfarin were physician preference

(18%) and patient’s inability to follow up with the anticoagulation

clinic (19%).

Restarting warfarin

 

 

 

Warfarin cessitation (or starting>6 months)

 

 

Length of follow-up: 2 years

 

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

 

I vs. C

 

Recurrent major GIB (<90 days)

defined as any of the

following: (1) >2 g of hemoglobin decrease from the last known hemoglobin level warranting hospitalization, (2)

need for blood transfusion of at least 2 units, and (3) visible

bleeding by health personnel or endoscopic evidence of

stigmata of recent bleeding in the form of visible bleeding or

clot.

 

Adjusted Hazard Ratio (95% CI): 0.71 (0.54-0.93), p=0.01

 

Thromboembolism (1 year)

defined as venous thromboembolism

(pulmonary embolism and deep venous thrombosis),

arterial thromboembolism, or stroke or transient ischemic

attack.

 

Adjusted Hazard Ratio (95% CI): 0.71 (0.54-0.93), p=0.01

 

Mortality

Adjusted hazard ratio 0.66, 95% confidence

interval 0.56 to 0.81, p <0.0001

GIB was defined as a decrease in hemoglobin of 2 g/dl and/or transfusion of 2 units of packed red blood cells with at least one of the following: hematemesis, melena, hematochezia, bright red blood per rectum, blood in nasogastric aspirate, or bleeding documented during an endoscopic procedure.

 

Restarting warfarin was defined as prescription of warfarin with objective evidence of increase in international

normalized ratio to 2.0 with evidence of at least 2 days of discontinuation of warfarin as observed by chart review. Patients who interrupted warfarin after 1 month of restarting warfarin (54; 4.1%) were included in the group that restarted warfarin. Patients who started warfarin after 6 months of

interruption (39, 2.9%) were included in the group that did not restart warfarin (warfarin cessation group). Patients who interrupted warfarin within the first month (12; 0.9%) were included in the warfarin cessation group.

 

Multivariate analysis were adjusted for age, gender, race, Charlson co-morbidity index, number of blood product transfusions,

international normalized ratio on admission, and CHADS2 and HAS-BLED scores

Traumatisch hersenletsel

Albrecht, 2014

Type of study:

Retrospective analysis insurance beneficiaries

 

Setting:

hospital

 

Country:

USA

 

Source of funding: none reported

Inclusion criteria:medicare benificiaries, >65yrs, hospitalized for traumatic brain injury (2006-2009) who received warfarin in the month prior to the injury (for: AF).

 

Exclusion criteria:

 

N total at baseline: 10 782

I1: 1877

I2: 3934

C: 4971

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I1: 81.0 (7.4)

I2: 80.1 (7.2)

C: 82.4 (7.3)

 

Sex: n male (%)

I1: 691 (37)

I2: 1323 (34)

C: 1836 (37)

 

Atrial fibrillation:

I1:1532 (82)
I2:3333 (85)
C: 3978 (80) p<.001

CHADs2 score >2, No. (%)

I1: 1577 (84)

I2: 3197 (81)

C: 4223 (85) p<.001

 

Modified HEMORR2HAGES score >3, No. (%)

I1: 1141 (61)

I2: 2093 (53)

C: 2994 (60) p<.001

 

Groups comparable at baseline? No, Beneficiaries differed by warfarin use categories (Table 1).

Beneficiaries who used warfarin for 7 to 12months (mean [SD]

age, 80.1 [7.2] years) were younger than those who used warfarin

for 1 to 6 months (mean [SD] age, 81.0 [7.4] years) and

thosewhodid not use warfarin (mean [SD] age, 82.4 [7.3] years;

analysis of variance P < .001). They were less likely to have a

hospital stay of 9 ormore days (15%vs 17%vs 28%; P < .001).

Beneficiaries who used warfarin for 7 to 12 months were less

likely to have Alzheimer disease and related dementias (27%

vs 35% vs 39%; P < .001).

Warfarin (or other anticoagulant) resumption

I1: for 1-6 months

I2: 7-12 months

 

 

 

No resumption

 

 

Length of follow-up: Mean (SD) length of follow-up after discharge from hospitalization

for TBI was 594.9 (405.6) days

 

Loss-to-follow-up:

-

 

Incomplete outcome data:

I1: 719 (38%)

I2: 1205 (31%)

C: 2358 (47%)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Patients transferred to skilled nursing facility (SNF) have missing values for warfarin use (other payment):

 

 

Trombotic event, n, incidence rate (per 1000)

I: n=400, 113.5 (95%CI: 102.9-125.2)

C: 562, 155.9 (143.5-169.3)

RR 0.77 [0.67-0.88]

 

Hemorrhagic event, n, incidence rate (per 1000):

I: 422, 119.8 (108.9-131.8)

C: 309 85.7 (76.7-95.8)

RR: 1.51 (1.29-1.78)

 

Hemorrhagic or ischemic stroke, n, incidence rate (per 1000):

I: 339, 96.2 (87.5-105.8)

C: 494, 137.0 (122.6-153.2)

RR: 0.83 (0.72-0.96)

 

The interaction between

period and lagged warfarin use was not statistically significant; therefore, the regression results are interpreted as the

effect of the lagged warfarin use variable on outcomes averaged

over the first 12 periods following discharge from hospitalization for TBI.

The final model for hemorrhagic outcomes included the following time-invariant and time-varying variables: age, sex,

race, pre-TBI hemorrhagic event, lagged warfarin use, period (continuous), other anticoagulant use in the period, length of

hospital stay (categorical), discharge to SNF, atrial fibrillation, liver disease, chronic kidney disease, ethanol abuse, malignant

neoplasm, hypertension, anemia, coagulation defect, neurological disease, and thrombotic event in the period.

 

The final model for thrombotic outcomes included the following time-invariant and time-varying variables: age, sex, race, pre-

TBI thrombotic event, lagged warfarin use, hemorrhagic event in the period, period (continuous), other anticoagulant use in

the period, length of hospital stay (categorical), discharge to SNF, stroke or transient ischemic attack, hypertension, diabetes mellitus, and heart failure.

 

Restricting our analyses to patients with atrial fibrillation did not significantly affect estimates of the effect of

warfarin receipt.

Notes:

1.          Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures

2.          Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]

3.          For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls

4.          For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

 

Quality assessment table: herstarten antistolling na bloeding

Study reference

 

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4

 

(unlikely/likely/unclear)

ICH

Majeed, 2010

Likely (reasons for restarting therapy are not described, but likely that the factors for restarting are also prognostic factors; therefore likely to cause bias).

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Gathier, 2013

Likely (reasons for restarting therapy are likely also prognostic factors; therefore likely to cause bias).

Unlikely

Unlikely

Likely (not all relevant prognostic factors were corrected for / available)

Yung, 2012

Likely (reasons for restarting therapy are likely also prognostic factors; therefore likely to cause bias).

Unclear (retrospective, not fully clear how long follow-up was)

Unlikely

Likely (not all relevant prognostic factors were available from registration)

GIB

Witt, 2012

Likely (reasons for restarting therapy are likely also prognostic factors; therefore likely to cause bias).

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Sengupta, 2015

Likely (reasons for restarting therapy are likely also prognostic factors; therefore likely to cause bias).

Unlikely (relatively high loss-to-follow-up, however comparable in both groups)

Unlikely

Unlikely

Qureshi, 2014

Likely (reasons for restarting therapy are likely also prognostic factors; therefore likely to cause bias).

Unlikely

Unlikely

Likely (not all relevant prognostic factors were corrected for / available)

TBI

Albrecht, 2014

Likely (reasons for restarting therapy are likely also prognostic factors; therefore likely to cause bias).

Likely, patients transferred to skilled nursing facility (SNF) have missing values for warfarin use (other payment). Incomplete data differs for groups.

Unlikely

Unlikely

Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.

2 Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.

Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.

Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

 

 

Overwegingen

PCC vs. plasma

De literatuur geeft onvoldoende duidelijkheid of toediening van PCC een beter effect geeft op het stoppen van VKA-gerelateerde bloedingen dan plasma. Mogelijk is wel de mortaliteit lager na toediening van PCC in vergelijking met plasma bij ernstige bloedingen of noodzaak tot spoedoperaties, bij patiënten die behandeld worden met VKA. Over een verschil in ernst van bijwerkingen is te weinig bekend bij direct vergelijkend onderzoek. Gezien het gebruikersgemak, lage volume, en snel effect bestaat er ene duidelijke voorkeur voor PCC boven plasma bij het couperen van VKA.

 

Verder is het mogelijk dat een vaste dosis PCC (1.040 IU F IX) de mortaliteit verlaagt ten opzichte van een gewichtsafhankelijke dosis. Er zijn te weinig gegevens beschikbaar om een conclusie te trekken over het effect op bloedingen en bijwerkingen. Tenslotte is er geen verschil in uitkomsten bij 25 IU/kg PCC en 40 IU/kg PCC.

 

Combinatie met 5 tot 10 mg vitamine K iv is aan te bevelen.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-04-2016

Laatst geautoriseerd : 21-04-2016

Deze richtlijn is modulair herzien. Een aantal modules dienen binnen de tijdstermijn van 5 jaar herzien te worden. De NIV is daarom voornemens een deel van de werkgroep in stand te houden. Een nader uitgewerkt onderhoudsplan wordt tijdens de commentaarronde ter consultatie voorgelegd aan de NIV commissie richtlijnen en kwaliteitsmeting.

De NIV is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Vereniging Artsen Laboratoriumdiagnostiek

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kims.orde.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Het doel is de multidisciplinaire nationale richtlijn Antitrombotisch beleid te herzien, waarbij er een duidelijke invulling komt van de gesignaleerde klinische knelpunten. Als voorbeeld wordt de hiaat met betrekking tot het beleid van perioperatief gebruik van antistolling herzien en wordt aandacht gegeven aan de introductie van DOACs.

Deze richtlijn is geschreven voor patiënten, trombosediensten, en alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotische therapie.

Samenstelling werkgroep

  • prof. dr. M.V. Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC (voorzitter), NIV
  • dr. R. Bakx, kinderchirurg, Emma Kinderziekenhuis AMC & VU, NVK
  • dr. M. Coppens, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
  • dr. E.J. van Dijk, neuroloog, Radboudumc, NVN
  • dr. E.A. Dubois, cardioloog, Erasmus MC, NVVC
  • dr. L. van Erven, cardioloog, LUMC, NVVC
  • dr. H. Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
  • dr. R. A. Faaij, klinisch geriater, Diakonessenhuis, NVKG
  • dr. J.P. Frölke, traumachirurg, Radboudumc, NVVH
  • dr. ir. Y.M.C. Henskens, klinisch chemicus, MUMC, NVKC
  • prof. dr. P.W. Kamphuisen, internist-vasculaire geneeskunde, UMCG, NIV
  • prof. dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
  • dr. J.J.C.M. van de Leur, arts klinische chemie, Isala Klinieken, VAL
  • dr. W. A. M. Lucassen, huisarts, NHG
  • dr. M. Kruip, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
  • dr. K. Meijer, internist-hematoloog, UMCG, NIV
  • prof. dr. S. Middeldorp, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
  • dr. C.H. van Ommen, kinderarts, Erasmus MC, NVK
  • dr. M. van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
  • prof. dr. J.A. Reekers, interventie radioloog, AMC/UVA, NVvR
  • dr. S. Renes, anesthesioloog, Radboudumc, NVA
  • drs. R.J. Snijder, longarts, St. Antoniusziekenhuis, NVALT
  • dr. A.K. Stroobants, klinisch chemicus, AMC/UVA, NVKC
  • drs. M.C. Struijk-Mulder, orthopeed, tot 1 februari 2014, NOV
  • dr. R. Vink, internist-intensivist, Tergooiziekenhuis, NIV
  • dr. A. Wiersema, vaatchirurg, Westfriesgasthuis, NVVH
  • dr. E. Wildschut, kinderintensivist, Erasmus MC, NVK
  • Drs. E. E. Volmeijer, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Ir. T. A. van Barneveld, directeur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • dr. B.H. Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medische Specialisten

 

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotisch beleid te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte van september 2013 tot december 2015 aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Belangenverklaringen

De leden van de werkgroep hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen door middel van reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn aan het begin van het traject ingevuld en getekend, en besproken in de werkgroep en met de Nederlandse Internisten Vereniging.

Aan het einde van de ontwikkelfase zijn de belangenverklaringen herbevestigd of aangevuld en opnieuw besproken binnen de werkgroep. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (Kennisinstituut), een overzicht vindt u in de bijlage.

Er is besloten werkgroepleden met mogelijke belangenverstrengeling omtrent het onderwerp DOACs uit te sluiten voor besluitvorming aangaande de aanbevelingen in de richtlijn. Hierbij werd mogelijke belangenverstrengeling conform de NIV leidraad interpretatie van de ‘Code ter voorkoming van onwenselijke beïnvloeding door belangenverstrengeling’ gedefinieerd als:

  • adviseur/advisory board bij instantie/bedrijf in de afgelopen twee jaar;
  • betrokkenheid bij onderzoek naar DOACs/fondaparinux de afgelopen twee jaar;
  • persoonlijke financiering door instantie/bedrijf met belangen bij DOACs;
  • financiering door een instantie/bedrijf met belangen bij DOACs via een stichting/ziekenhuis/universiteit waarbij het werkgroeplid deel is van de stuurgroep of invloed heeft (gehad) op het studie design.

 

In het geval van financiering door een instantie/bedrijf met belangen bij DOACs via een stichting van het ziekenhuis/universiteit waarbij het werkgroeplid geen deel uitmaakte van de stuurgroep of invloed had op het studie design (maar bijvoorbeeld wel patiënten voor dit onderzoek heeft geïncludeerd) is beoordeeld dat de kans op oneigenlijke belangenverstrengeling dermate klein is dat uitsluiting van besluitvorming over DOACs niet gerechtvaardigd is. In de overzichtstabel is te zien welke werkgroepleden werden uitgesloten voor de besluitvorming.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een search naar het patiënten perspectief. Daarnaast zal bij de richtlijn een zogenaamde ‘option grid’ worden ontwikkeld (keuzehulp voor patiënten en zorgverleners samen) voor het onderwerp continueren antistolling.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie indicatorenontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

 

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit (www.kwaliteitskoepel.nl). Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.zorginstituutnederland.nl).

Doordat delen van de richtlijn niet herzien zijn, zijn door de evolutie van richtlijn ontwikkelmethodologie de gebruikte methodes verschillend voor verschillen

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.