Antitrombotisch beleid

Initiatief: NIV Aantal modules: 87

Bloeding of ingreep bij trombolytica

Uitgangsvraag

Wat is de aanbevolen behandelstrategie bij patiënten met een bloeding en/of acute ingrepen die behandeld worden/zijn met trombolytica?

Aanbeveling

Indien lokale hemostase onvoldoende of niet mogelijk is:

Staak het trombolyticum. Bewijs voor de optimale behandelstrategie en een specifiek antidotum ontbreken.

 

Controleer en antagoneer overige antistolling, indien daar nog een effect van kan worden verwacht.

 

Individualiseer het aanvullend beleid bij voorkeur op basis van aangetoonde coagulopathie in combinatie met de lokalisatie, aard en ernst van de bloeding.

 

Geïsoleerde intracerebrale of neuraxis bloeding tijdens/binnen 24-uur na trombolyse

Overweeg in afwachting van laboratoriumuitslagen fibrinogeenconcentraat 2 gram i.v. en een additionele dosis van 2 gram bij een fibrinogeen van 1,5 g/L of lager.

 

Overweeg tranexaminezuur 1 gram i.v. (eventueel 10 tot 15mg/kg i.v.) gevolgd door 1 gram i.v. gedurende 8-uur per infuuspomp.

 

Overweeg transfusie met plasma alleen indien correctie van een coagulopathie op een andere manier niet mogelijk of gecontra-indiceerd is.

 

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar een conclusie te trekken over de veiligheid en effectiviteit van een trombocytentransfusie bij een trombocyten aantal van 100 x 109/L of hoger.

 

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar een conclusie te trekken over de veiligheid en effectiviteit van recombinant factor VIIa.

 

Overige ernstige/majeure bloeding tijdens/binnen 24-uur na trombolyse

Indien hemodynamisch instabiel

Fibrinogeenconcentraat, tranexaminezuur, plasma en trombocytentransfusie binnen het indicatiegebied voor massaal bloedverlies toepassen.

 

In overige situaties

Overweeg te streven naar een fibrinogeen van minimaal 1,5 g/L in eerste instantie met fibrinogeenconcentraat.

 

Overweeg tranexaminezuur 1 gram i.v. (eventueel 10 tot 15mg/kg i.v.) gevolgd door 1 gram i.v. gedurende 8-uur per infuuspomp.

 

Overweeg transfusie met plasma alleen indien correctie van een coagulopathie en/of bloeding op een nadere manier niet mogelijk is.

 

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar een conclusie te trekken over de veiligheid en effectiviteit van een trombocytentransfusie bij een trombocyten aantal van 50 x 109/L of hoger.

 

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar een conclusie te trekken over de veiligheid en effectiviteit van recombinant factor VIIa.

 

Ingrepen tijdens/binnen 24-uur na trombolyse

Maak een individuele risicoafweging bij een absolute indicatie voor chirurgie of andere invasieve procedure binnen 24 uur na trombolyse.

  • Overweeg te streven naar een fibrinogeen van minimaal 1,5 g/L in eerste instantie met fibrinogeenconcentraat.
  • Overweeg tranexaminezuur 1 gram i.v. (eventueel 10 tot 15mg/kg i.v.) gevolgd door 1 gram i.v. gedurende 8-uur per infuuspomp.
  • Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een conclusie te trekken over de veiligheid en effectiviteit van een trombocytentransfusie bij een trombocyten aantal van 100 x 109/L of hoger bij ingrepen aan het centraal zenuwstelsel en van 50x109/L of hoger bij overige ingrepen.
  • Overweeg bij een bloeding transfusie met plasma alleen, indien correctie van een coagulopathie op een andere manier niet mogelijk is.

Overwegingen

Gerandomiseerd onderzoek naar het couperen van trombolytica bij bloedingen of ingrepen ontbreekt. Het beperkte indicatiegebied in combinatie met de zorgvuldige selectie van patiënten, het afzien van onnodige invasieve procedures, de verschillende toedieningsroutes en doseringen van trombolytica maakt prospectief onderzoek ook slecht uitvoerbaar. Het merendeel van de bloedingen ontstaat op vasculaire punctieplaatsen. Bloedingen in het maagdarmstelsel, het nasofaryngeale gebied en het urogenitale stelsel zijn zeldzaam. Een belangrijk risico van behandeling met trombolytica is een intracraniële bloeding, in het bijzonder bij een ischemisch CVA. Een intracraniële bloeding heeft in het algemeen een fataal of ernstig invaliderend beloop en is vaak multifactorieel bepaald (Yaghi, 2017).

 

Relatie fibrinogeen en bloeding

Bij patiënten met behandeling met een recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) in verband met een ischemisch CVA lijkt een laag plasmafibrinogeen (of een significante vroege daling van het fibrinogeen) geassocieerd met post-trombolysebloeding. In 2004 werd door Trouillas het fenomeen van een “vroege fibrinogeen afbraakcoagulopathie" gepostuleerd. In de Lyon rt-PA trial werden 157 patiënten geïncludeerd met een ischemisch CVA, waarvan 11 met een vroeg parenchymaal hematoom (7%), 31 met een vroeg hemorragisch infarct (19,7%) en 115 patiënten zonder bloeding (73,2%). In de logistische regressieanalyse waren fibrine degradatie producten 2-uur na behandeling 200mg/L of hoger, met een OR van 4,95 (CI: 1,09 tot 22,4; p=0.03, de enige voorspeller van parenchymale hematomen (Trouillas, 2004). Sun (2015) beschreef 72 opeenvolgende patiënten met een ischemische CVA na rt-PA en vonden bij een fibrinogeen 2-uur na lysis lager dan 2 g/L een OR van 12,82 voor een vroege parenchymale bloeding (Sun, 2015). Dit werd bevestigd door Vandelli (2015). Zij beschreef 104 opeenvolgende patiënten met een ischemisch CVA behandeld met rt-PA. Fibrinogeengehaltes werden gemeten bij opname en 2-uur na de trombolyse. Na 7 dagen follow-up vertoonden 24 patiënten een intracraniële bloeding, van wie 6 patiënten symptomatisch waren. Van deze 24 patiënten behoorden 18 tot de "lage fibrinogeengroep" (geclassificeerd als een fibrinogeen lager dan 2 g/L en/of een daling van het fibrinogeen met 25% of meer). Patiënten die behoren tot de "lage fibrinogeengroep" bleken in de multivariate logistische regressieanalyse een significant verhoogd risico te hebben op een therapie-geassocieerde intracraniële bloeding (OR: 7,47, 95% CI: 2,26 tot 24,74, p <0,001) (Vandelli, 2015). Deze bevinding is in lijn met de resultaten gepubliceerd door Matosevic (2013) die in een relatief groot cohort van 547 opeenvolgende patiënten na een ischemisch CVA beschreven dat het risico op een symptomatische intracraniële bloeding stijgt bij een daling van het fibrinogeen met ten minste 2 g/L binnen 6-uur na lysis (Matosevic, 2013). In een multicenter retrospectieve review van 3.894 patiënten die vanwege een ischemisch CVA werden behandeld met intraveneus rt-PA hadden acht van de 22 (36,3%) patiënten met uitbreiding van de bloeding een fibrinogeen < 1,5 g/L ten opzichte van 15 van de 60 (25,0%) patiënten zonder uitbreiding van de bloeding (p = 0,01) (Yaghi, 2015). In een in 2017 verschenen review (2RCT’s en 4 cohort studies) daarentegen bleek de voorspellende waarde van het plasma fibrinogeen voor hemorragische complicaties na katheter gestuurde trombolyse voor acute of subacute perifeer arteriële of arteriële bypass-occlusies niet bewezen (Poorthuis, 2017). Bewijs voor het gebruik van fibrinogeen als prognostische biomarker om het bloedingsrisico te voorspellen is vooralsnog onvoldoende, het routinematig monitoren ervan tijdens of na (kathetergeleide) trombolyse wordt niet aanbevolen (Poorthuis, 2017; Bagoly 2019, Björck, 2020).

 

Couperen trombolytica

Ondanks de relatief korte halfwaardetijd kan, met grote interindividuele verschillen, het fibrinolytische effect 24 tot 48-uur aanhouden (Matrat, 2013; Collen, 2013). Na alteplase voor een beroerte of hartinfarct (MI), was fibrinogeen na 2 tot 3-uur het laagst, bleef 24-uur laag en was na 48-uur weer op het uitgangsniveau (Stangl,1998; Szabo, 2002; Tanne, 2006). Een vergelijkbaar patroon werd gezien met reteplase (Hoffmeister, 2000).

 

Een specifiek middel om trombolytica te couperen ontbreekt. In het algemeen volstaat het staken van de trombolyticum in combinatie met, waar mogelijk, lokale hemostase (endoscopisch, radiologisch, chirurgisch) en het onderbreken of couperen van overige anticoagulantia en/of trombocyten aggregatie remmers (TAR’s).

 

Potentieel aanvullende behandelstrategieën omvatten suppletie van fibrinogeenconcentraat, tranexaminezuur, plasma, bloedplaatjestransfusie, stollingsfactorconcentraten, recombinant factor VIIa. Nadelen voor patiënten - als deze aanvullende maatregelen niet nodig zijn - zijn een potentieel tromboserisico, onnodige kosten en blootstelling aan bloedproducten met kans op ontstaan van (transfusie gerelateerde) volume-overbelasting, longschade, allergische reacties en een zeer klein risico op transmissie van virussen, of - als aanvullende maatregelen niet worden gegeven en wel nodig zijn - onnodige blootstelling aan bloedingsrisico’s.

 

Bewijs behandeling bloedingen na fibrinolytica

Gecombineerde interventie

In 2010 beschreven Goldstein een retrospectieve analyse van 2.362 patiënten met een ischemisch CVA, waarvan 352 patiënten werden behandeld met trombolyse. Van deze 352 patiënten werden 282 patiënten met intraveneuze, 41 patiënten met intra-arteriële en 29 met beide vormen van trombolyse behandeld (Goldstein, 2010). Bij 20 patiënten (5,7%) daarvan werd de behandeling gecompliceerd door een intracerebrale bloeding. Elf van de 20 patiënten (55,0%) werden behandeld met, al dan niet in combinatie, plasma (FFP n=7), cryoprecipitaat (n=5), vitamine K (n=4), bloedplaatjes (n=3) of aminocapronzuur (n=1). Geen van deze interventies was geassocieerd met (een betere) uitkomst. Vanwege de zeer kleine aantallen is het echter onmogelijk het effect van de interventies te beoordelen. In 14 van de 20 patiënten met een bloeding waarbij het fibrinogeen was gemeten, had geen van deze patiënten een fibrinogeen lager dan 1 g/L.

 

Yaghi (2015) beschreef een multicenter retrospectieve review van 3,894 patiënten die vanwege een iCVA binnen 4,5-uur na start van symptomen werden behandeld met intraveneus rt-PA. In deze groep patiënten ontwikkelden 128 patiënten een intracerebrale bloeding (3%), waarvan 67 patiënten overleden in het ziekenhuis (Yaghi, 2015). Bij 82 van de 128 patiënten (64,1%) werd een follow-up CT gemaakt, waarop bij 22 van de 82 (26,8%) progressie van de bloeding werd gevonden. Patiënten met toename van de bloeding kregen vaker een bloedplaatjestransfusie, de overige behandelmodaliteiten (plasma, cryoprecipitaat, vitamine K, vier factorenconcentraat, recombinant factor VIIa) waren niet geassocieerd met uitbreiding van de bloeding. Ook hier betreft het een retrospectieve analyse met kleine groepen en is het onmogelijk het effect van de interventies te beoordelen.

 

In een retrospectieve cohortstudie uitgevoerd aan de Universiteit van Texas beschreven Alderazi (2014) de uitkomst van 45 patiënten met een rtPA-gerelateerde intracerebrale bloeding (Alderazi, 2014). Er werden 26 patiënten (57,8%) conservatief behandeld en 19 patiënten (42,2%) kregen “stollingsfactoren” (alleen plasma (FFP) n=12, plasma (FFP) en cryoprecipitaat n=6, alleen cryoprecipitaat n=1). Uitkomstmaten waren overlijden, uitbreiding van de bloeding en de Modified Ranking Scale (mRS) - score bij ontslag. Ook op basis van deze resultaten (aantal patiënten, controle en interventie patiënten niet vergelijkbaar) kunnen evenmin conclusies worden getrokken.

 

Fibrinogeenconcentraat

Vanuit de beschreven associatie tussen een verlaagd fibrinogeen, de relatieve fibrinogeen daling en/of stijging van de D-dimeren en het optreden van met name een intracraniële bloeding (ICH) lijkt toediening van fibrinogeenconcentraat een potentiële behandeloptie. Vandelli (2019) beschrijft in een observationele studie de klinische uitkomst van een subgroep binnen 700 patiënten die werden behandeld met rt-PA vanwege een ischemisch CVA. Vanwege een verlaagd fibrinogeen werden 39 patiënten profylactisch behandeld met fibrinogeenconcentraat (Haemocomplettan P). Een verlaagd fibrinogeen werd gedefinieerd als een fibrinogeen van 1 g/L of lager bij patiënten zonder en een fibrinogeen van 2 g/L of lager bij patiënten met een ICH en/of een daling van het fibrinogeen met meer dan 30%. Na toediening van meestal 2 gram fibrinogeenconcentraat intraveneus werd een stijging van het fibrinogeen gedocumenteerd. Verder kunnen uit deze studie geen conclusies worden getrokken (Vandelli, 2019).

 

Ondanks het gebrek aan bewijs uit klinische studies, geeft een aantal richtlijnen fibrinogeenconcentraat (of cryoprecipitaat) een plaats in de behandeling van bloedingen na trombolyse (Powers, 2019; Frontera, 2016; Yaghi, 2017; Makris, 2012). Bijzonder is te noemen dat er volgens de Canadese richtlijn voor de behandeling van een CVA, geen onderbouwing is voor fibrinogeenconcentraat in de behandeling van bloedingen na trombolyse (Boulanger,2018), terwijl fibrinogeenconcentraat wel voor deze indicatie is opgenomen op de website van Thrombosis Canada (https://thrombosiscanada.ca/clinicalguides/# Stroke: Thrombolysis and Endovascular Therapy; accessed 2019-10-06).

 

Tranexaminezuur

Antifibrinolytica remmen competitief de omzetting van plasminogeen in plasmine en daarmee de fibrine en fibrinogeen afbraak en vorming van D-dimeren. Tranexaminezuur lijkt derhalve een voor de hand liggende, potentieel effectieve en goedkope, behandelstrategie. Bovendien blijkt, mits vroegtijdig toegediend, tranexaminezuur effectief in andere situaties van majeur of kritisch bloedverlies of chirurgie, zonder (voor op dit moment bekend) het tromboserisico te verhogen.

 

French (2012) beschrijft in een case report dat Jehova’s getuige waarbij na een intraveneuze bolus van 1000mg tranexaminezuur en vervolgens 675 mg (10mg/kg) in één uur er geen toename was van de intracerebrale bloeding.

 

In een retrospectieve analyse van 128 patiënten met een intracerebrale bloeding na alteplase beschrijven Yaghi (2015), 2 patiënten die na aminocapronzuur geen uitbreiding van het hematoom hadden. In een recent gepubliceerde case serie beschrijft Verkerk (2019), zestien (14 volwassenen, 2 pediatrische) patiënten die binnen 48-uur na alteplase werden behandeld met aminocapronzuur intraveneus vanwege een bloeding. Als uitkomstmaten werden trombo-embolische complicaties binnen 14 dagen na toediening en hemostase binnen 24 uur na toediening gedocumenteerd. De indicatie voor alteplase en aminocapronzuur was heterogeen en betrof bij 7 van 16 patiënten een hemorragische conversie van het ischemische CVA. Aminocapronzuur werd toegediend als bolus 8/16 (50%), continue infusie 2/16 (12,5%) en als bolus plus continue infusie 6/16 (37,5%). Er was een aanzienlijke variabiliteit in de timing van aminocapronzuur toediening na alteplase met een mediane (spreiding) van 4,3 (0,6 tot 25,6-uur). Bij 12 van de 16 (75%) patiënten werd aminocapronzuur > 2-uur na alteplase toegediend. Eén patiënt uitgezonderd kregen alle patiënten ook bloedproducten: in 69% (11/16) cryoprecipitaat. Bij 82% (9/11) patiënten werd cryoprecipitaat (vlak) na aminocapronzuur toegediend (mediaan tijdsinterval (range) 7,7 uur (0 tot 26). Acht patiënten (7 volwassenen patiënten en 1 pediatrische patiënt) werden naast aminocapronzuur ook behandeld met additionele hemostatica. Zes patiënten (37%) , inclusief beide pediatrische patiënten overleden binnen 24-uur. Mede door gebrek aan follow-up beeldvorming en laboratoriumresultaten kunnen uit deze grootste case serie tot nu toe geen conclusies worden getrokken of aanbevelingen worden gedaan. Zo er al iets geconcludeerd kan worden, bestond er geen duidelijk verband tussen de timing of dosis van aminocapronzuur en hemostase en blijft de bijdrage van aminocapronzuur bij patiënten met alteplase-gerelateerde bloeding onduidelijk.

 

Tranexaminezuur of aminocapronzuur worden in internationale richtlijnen geadviseerd ofwel direct (Makris, 2012; Yaghi, 2017; Powers, 2019) ofwel indien fibrinogeenconcentraat niet beschikbaar, gecontra-indiceerd of onvoldoende effectief is (Frontera, 2016). Net als voor fibrinogeen is er voor tranexaminezuur volgens de Canadese richtlijn voor de behandeling van CVA geen onderbouwing in de behandeling van bloedingen na trombolyse (Boulanger,2018), terwijl tranexaminezuur wel voor deze indicatie is opgenomen op de website van Thrombosis Canada (https://thrombosiscanada.ca/clinicalguides/# Stroke: Thrombolysis and Endovascular Therapy; accessed 2019-10-06).

 

Plasmatransfusie

Plasmatransfusie is niet meer opgenomen in het advies van recente internationale richtlijnen (Boulanger, 2018; Powers, 2019; Frontera, 2016, Yaghi, 2017).

 

Trombocyten/Bloedplaatjestransfusie

Op grond van de in vitro aangetoonde remmende werking van plasmine en D-dimeren op de bloedplaatjes (Benedict, 1995; Moser, 1999; Serebruany, 2003; Gurbel, 2005) adviseren sommige richtlijnen bloedplaatjes te transfunderen (Adams, 1996). Echter gezien het ontbreken van klinische studies die deze hypothese ondersteunen en de potentiële risico’s van een trombocytentransfusie die mogelijk niet opwegen tegen de voordelen (Baharoglu, 2016), onthouden de meeste recente richtlijnen zich van een advies (Boulanger, 2018; Powers, 2019; Frontera, 2016; Yaghi, 2017).

 

Recombinant factor VIIa

Yaghi (2015) beschreef één patiënt die na intraveneuze trombolyse ondanks een trombocytentransfusie en cryoprecipitaat een progressieve intracerebrale bloeding (sICH) had. Na recombinant factor VIIa was een succesvolle stolselevacuatie mogelijk. Op dag 3 postoperatief was zij hersteld naar haar baseline neurologische status. Recombinant factor VIIa is niet opgenomen in het advies van de meeste richtlijnen (Boulanger, 2018; Powers,2019; Frontera, 2016).

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Het goed informeren van patiënten die behandeld worden met antitrombotica is belangrijk. Zie voor de belangrijkste aandachtspunten de module ‘Communicatie met patiënten’.

 

Overwegingen

De optimale behandelstrategie voor patiënten met een bloeding en/of acute ingrepen die behandeld worden/zijn met trombolytica is onbekend omdat hiernaar geen adequaat onderzoek heeft plaatsgevonden.

 

Een specifiek antidotum ontbreekt. Vanuit de pathofysiologie lijken het corrigeren van het fibrinogeen en het in de acute fase toedienen van een antifibrinolyticum te overwegen behandelstrategieën bij een majeure bloeding. Onderstaande aanbevelingen zijn geformuleerd op basis van observationele literatuur en zijn in lijn met recent gepubliceerde (internationale) richtlijnen en reviews. De werkgroep heeft daarbij een onderscheid gemaakt tussen een intracerebrale bloeding (inclusief neuraxisbloeding), overige ernstige/majeure bloedingen en ingrepen na trombolyse.

 

Coagulopathie in de aanbeveling is gedefinieerd als een verlaagd fibrinogeen, verlengde stollingstijden (niet verklaard door een verlaagd fibrinogeen) en/of verlaagd aantal trombocyten, zoals gebruikelijk in de literatuur. Bij een majeure bloeding tijdens/na intraveneuze trombolyse is het gebruik van fibrinogeen (conventioneel of door middel van een visco-elastische meting bepaald) als maat het meest rationeel, uitgaande van het concept dat er met name sprake is van een fibrinogeen afbraak coagulopathie (Yaghi, 2015; Matosevic, 2013; Vandelli, 2015; Sun, 2015; Troulas, 2004). Bewijs voor het gebruik van fibrinogeen als prognostische biomarker om het bloedingsrisico te voorspellen ontbreekt daarentegen en het routinematig monitoren ervan tijdens of na trombolyse wordt niet aanbevolen (Poorthuis, 2017; Bagoly 2019, Björck, 2020).

 

Streefwaarden voor fibrinogeen zijn gekozen conform het advies bij andere situaties met majeur of kritisch bloedverlies. De tranexaminezuur dosering is overeenkomstig het merendeel van de gepubliceerde en lopende studies naar het effect van tranexaminezuur bij patiënten met een spontane intracerebrale bloeding (Law 2017, Sprigg 2018).

Onderbouwing

De strategie in het geval van een bloeding of acute ingreep tijdens of na behandeling met trombolytica is nog niet volledig beschreven. In de richtlijn herseninfarct en hersenbloeding uit 2018 wordt bij een klinisch relevante bloeding na alteplase geadviseerd tranexaminezuur 4 d.d. 1 g, tot 36-uur na staken alteplase te geven in combinatie met 3 zakken plasma of 1,5 gram fibrinogeen. In deze module wordt dit advies geactualiseerd en uitgebreid. Voorheen stond het couperen van trombolytica met plasma beschreven in de richtlijn bloedtransfusie van 2011. Deze richtlijn is in 2019 herzien en adviezen zijn onderdeel geworden van de richtlijn antitrombotisch beleid.

-

GRADE

Er zijn geen studies van voldoende kwaliteit beschikbaar over de effectiviteit van behandeling met fibrinogeenconcentraat, tranexaminezuur, antifibrinolytica (in brede zin), plasma transfusie of bloedplaatjestransfusie bij patiënten die een bloeding hebben of spoedingreep moeten ondergaan tijdens of na behandeling met een trombolyticum.

Er zijn geen studies van voldoende kwaliteit beschikbaar om de uitgangsvraag te beantwoorden.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

 

P: patiënten met bloeding en/of acute ingrepen die behandeld worden/zijn met trombolytica: streptokinase, urokinase, recombinant tissue plasminogen activators (alteplase, anistreplase, reteplase, tenecteplase);

I: fibrinogeenconcentraat/ cryoprecipitaat, tranexaminezuur, aminocapronzuur, antifibrinolytica (in brede zin), plasma transfusie, bloedplaatjestransfusie;

C: standaardzorg en/of placebo.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte mortaliteit en bloedingen voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en bijwerkingen voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar studies (elke studie opzet) naar het beleid bij bloedingen of rondom operatie bij patiënten die trombolytica gebruiken. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 4209 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: prospectief vergelijkende studie bij patiënten die trombolytica gebruiken en een bloeding kregen of ingreep moeten ondergaan waarbij fibrinogeenconcentraat/ cryoprecipitaat, tranexaminezuur, aminocapronzuur, plasma transfusie, bloedplaatjestransfusie, trombocyten transfusie werd vergeleken met standaardzorg en/of placebo en een van de benoemde uitkomstmaten werd gerapporteerd. Op basis van titel en abstract werden geen studies geselecteerd.

 

Er werden geen studies van voldoende kwaliteit gevonden om op te nemen in de literatuuranalyse. Wel werden een aantal reviews, opinion papers en richtlijnen over dit onderwerp gevonden. Ook deze artikelen baseren zich echter niet op prospectief vergelijkend onderzoek. Een aantal van deze reviews en richtlijnen worden bij de overwegingen beschreven.

  1. Adams Jr, H. P., Brott, T. G., Crowell, R. M., Furlan, A. J., Gomez, C. R., Grotta, J., ... & Zivin, J. A. (1994). Guidelines for the management of patients with acute ischemic stroke. A statement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, American Heart Association. Circulation, 90(3), 1588-1601.
  2. Alderazi, Y. J., Barot, N. V., Peng, H., Vahidy, F. S., Navalkele, D. D., Sangha, N., ... & Savitz, S. I. (2014). Clotting factors to treat thrombolysis-related symptomatic intracranial hemorrhage in acute ischemic stroke. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 23(3), e207-e214.
  3. Bagoly, Z., Szegedi, I., Kálmándi, R., Tóth, N. K., & Csiba, L. (2019). Markers of coagulation and fibrinolysis predicting the outcome of acute ischemic stroke thrombolysis treatment: a review of the literature. Frontiers in Neurology, 10, 513.
  4. Bjorck, M., Earnshaw, J. J., Acosta, S., Goncalves, F. B., Cochennec, F., Debus, E. S., ... & Svetlikov, A. V. (2020). Editor's Choice-European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2020 Clinical Practice Guidelines on the Management of Acute Limb Ischaemia. EUROPEAN JOURNAL OF VASCULAR AND ENDOVASCULAR SURGERY, 59(2), 173-218.
  5. Broderick, J., Connolly, S., Feldmann, E., Hanley, D., Kase, C., Krieger, D., ... & Zuccarello, M. (2007). Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage in Adults: 2007 Update: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, High Blood Pressure Research Council, and the Quality of Care and Outcomes in Research Interdisciplinary Working Group: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke, 38(6), 2001-2023.
  6. Boulanger, J. M., Lindsay, M. P., Gubitz, G., Smith, E. E., Stotts, G., Foley, N., ... & Heran, M. K. S. (2018). Canadian stroke best practice recommendations for acute stroke management: prehospital, emergency department, and acute inpatient stroke care, update 2018. International Journal of Stroke, 13(9), 949-984.
  7. O’Carroll, C. B., & Aguilar, M. I. (2015). Management of postthrombolysis hemorrhagic and orolingual angioedema complications. The Neurohospitalist, 5(3), 133-141.
  8. French, K. F., White, J., & Hoesch, R. E. (2012). Treatment of intracerebral hemorrhage with tranexamic acid after thrombolysis with tissue plasminogen activator. Neurocritical care, 17(1), 107-111.
  9. Frontera, J. A., Lewin III, J. J., Rabinstein, A. A., Aisiku, I. P., Alexandrov, A. W., Cook, A. M., ... & Teitelbaum, J. S. (2016). Guideline for reversal of antithrombotics in intracranial hemorrhage. Neurocritical care, 24(1), 6-46.
  10. Frontera, J. A., Lewin III, J. J., Rabinstein, A. A., Aisiku, I. P., Alexandrov, A. W., Cook, A. M., ... & Teitelbaum, J. S. (2016). Guideline for reversal of antithrombotics in intracranial hemorrhage. Neurocritical care, 24(1), 6-46.
  11. Goldstein, J. N., Marrero, M., Masrur, S., Pervez, M., Barrocas, A. M., Abdullah, A., ... & Schwamm, L. H. (2010). Management of thrombolysis-associated symptomatic intracerebral hemorrhage. Archives of neurology, 67(8), 965-969.
  12. Kluft, C., Sidelmann, J. J., & Gram, J. B. (2017, April). Assessing safety of thrombolytic therapy. In Seminars in thrombosis and hemostasis (Vol. 43, No. 03, pp. 300-310). Thieme Medical Publishers.
  13. Law ZK, Meretoja A, Engelter ST, Christensen H, Muresan EM, Glad SB, Liu L, Bath PM, Sprigg N. Treatment of intracerebral haemorrhage with tranexamic acid - A review of current evidence and ongoing trials. Eur Stroke J. 2017 Mar;2(1):13-22. doi: 10.1177/2396987316676610.
  14. Matrat, A., De Mazancourt, P., Derex, L., Nighoghossian, N., Ffrench, P., Rousson, R., & Hanss, M. (2013). Characterization of a severe hypofibrinogenemia induced by alteplase in two patients thrombolysed for stroke. Thrombosis Research, 131(1), e45-e48.
  15. Makris, M., Van Veen, J. J., Tait, C. R., Mumford, A. D., Laffan, M., & British Committee for Standards in Haematology. (2013). Guideline on the management of bleeding in patients on antithrombotic agents. British journal of haematology, 160(1), 35-46.
  16. Matosevic, B., Knoflach, M., Werner, P., Pechlaner, R., Zangerle, A., Ruecker, M., ... & Kiechl, S. (2013). Fibrinogen degradation coagulopathy and bleeding complications after stroke thrombolysis. Neurology, 80(13), 1216-1224.
  17. Poorthuis, M. H., Brand, E. C., Hazenberg, C. E., Schutgens, R. E., Westerink, J., Moll, F. L., & de Borst, G. J. (2017). Plasma fibrinogen level as a potential predictor of hemorrhagic complications after catheter-directed thrombolysis for peripheral arterial occlusions. Journal of Vascular Surgery, 65(5), 1519-1527.
  18. Powers, W. J., Rabinstein, A. A., Ackerson, T., Adeoye, O. M., Bambakidis, N. C., Becker, K., ... & Jauch, E. C. (2018). 2018 guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. stroke, 49(3), e46-e99.
  19. Powers, W. J., Rabinstein, A. A., Ackerson, T., Adeoye, O. M., Bambakidis, N. C., Becker, K., ... & Jauch, E. C. (2019). Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: 2019 update to the 2018 guidelines for the early management of acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke, 50(12), e344-e418.
  20. Sprigg, N., Flaherty, K., Appleton, J. P., Salman, R. A. S., Bereczki, D., Beridze, M., ... & Dineen, R. A. (2018). Tranexamic acid for hyperacute primary IntraCerebral Haemorrhage (TICH-2): an international randomised, placebo-controlled, phase 3 superiority trial. The Lancet, 391(10135), 2107-2115.
  21. Stone, J. A., Willey, J. Z., Keyrouz, S., Butera, J., McTaggart, R. A., Cutting, S., ... & Yaghi, S. (2017). Therapies for hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke. Current treatment options in neurology, 19(1), 1.
  22. Sun, X., Berthiller, J., Trouillas, P., Derex, L., Diallo, L., & Hanss, M. (2015). Early fibrinogen degradation coagulopathy: a predictive factor of parenchymal hematomas in cerebral rt-PA thrombolysis. Journal of the neurological sciences, 351(1-2), 109-114.
  23. Trouillas, P., Derex, L., Philippeau, F., Nighoghossian, N., Honnorat, J., Hanss, M., ... & Dechavanne, M. (2004). Early fibrinogen degradation coagulopathy is predictive of parenchymal hematomas in cerebral rt-PA thrombolysis: a study of 157 cases. Stroke, 35(6), 1323-1328.
  24. Wechsler, L. R. (2011). Intravenous thrombolytic therapy for acute ischemic stroke. New England Journal of Medicine, 364(22), 2138-2146.
  25. Wein, T., Lindsay, M. P., Côté, R., Foley, N., Berlingieri, J., Bhogal, S., ... & Dowlatshahi, D. (2018). Canadian stroke best practice recommendations: Secondary prevention of stroke, practice guidelines, update 2017. International Journal of Stroke, 13(4), 420-443.
  26. Vandelli, L., Marietta, M., Gambini, M., Cavazzuti, M., Trenti, T., Cenci, M. A., ... & Zini, A. (2015). Fibrinogen decrease after intravenous thrombolysis in ischemic stroke patients is a risk factor for intracerebral hemorrhage. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 24(2), 394-400.
  27. Vandelli, L., Marietta, M., Trenti, T., Varani, M., Bigliardi, G., Rosafio, F., ... & Zini, A. (2019). Fibrinogen concentrate replacement in ischemic stroke patients after recombinant tissue plasminogen activator treatment. Advances in Clinical and Experimental Medicine, 28(2), 219-222.
  28. Verkerk, B. S., Berger, K., & Lesch, C. A. (2019). Aminocaproic Acid for the Reversal of Alteplase: A Case Series. Journal of pharmacy practice, 0897190019840095.
  29. Yaghi, S., Eisenberger, A., & Willey, J. Z. (2014). Symptomatic intracerebral hemorrhage in acute ischemic stroke after thrombolysis with intravenous recombinant tissue plasminogen activator: a review of natural history and treatment. JAMA neurology, 71(9), 1181-1185.
  30. Yaghi, S., Willey, J. Z., Cucchiara, B., Goldstein, J. N., Gonzales, N. R., Khatri, P., ... & Schwamm, L. H. (2017). Treatment and outcome of hemorrhagic transformation after intravenous alteplase in acute ischemic stroke: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke, 48(12), e343-e361.
  31. Yaghi, S., Boehme, A. K., Dibu, J., Guerrero, C. R. L., Ali, S., Martin-Schild, S., ... & Schwamm, L. H. (2015). Treatment and outcome of thrombolysis-related hemorrhage: a multicenter retrospective study. JAMA neurology, 72(12), 1451-1457.
  32. Yaghi, S., Haggiagi, A., Sherzai, A., Marshall, R. S., & Agarwal, S. (2015). Use of recombinant factor VIIa in symptomatic intracerebral hemorrhage following intravenous thrombolysis. Clinics and practice, 5(2).

Er werden geen studies van voldoende kwaliteit gevonden en derhalve zijn er geen evidencetabellen opgesteld.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Yaghi, 2015

Exclusie: studie design

Frontera, 2016

Exclusie: studie design (richtlijn van lage methodologische kwaliteit).

Ghadirpour, 2014

Exclusie case report en review. Geen primair onderzoek

Derex, 2008

Niet juiste studiedesign (guideline/narrative review)

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 24-03-2021

Laatst geautoriseerd  : 24-03-2021

Belangrijkste wijzigingenten opzichte van de vorige versie: Aantal nieuwe modules over compressie therapie bij DVT van het been; behandeling LMWH bij (risico op) VTE bij patiënten met nierfunctiestoornissen en strategie over bloed/ingreep bij trombolytica. De modules voor periprocedureel beleid en bloeding bij DOACS zijn gewijzigd

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule. Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd mede gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met stollingsproblemen.

 

Kerngroep

  • Prof. dr. M.V. (Menno) Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV (voorzitter)
  • Dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip, internist-hematoloog, ErasmusMC, NIV, NVVH (Nederlandse Vereniging voor Hematologie)
  • Dr. F.A. (Erik) Klok, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV
  • Dr. M.A. (Marc) Brouwer, cardioloog, RadboudUMC, NVVC
  • Dr. H.B. (Harmen) Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
  • Drs. B. (Banne) Nemeth, aios orthopedie, LUMC, NOV
  • Dr. A.M. (Arno) Wiersema, vaatchirurg, NVVH
  • Dr. M.E. (Maarten) Tushuizen, maag-darm-leverarts, LUMC, NVMDL
  • Dr. J.M. (Jonathan) Coutinho, neuroloog, AMC-UVA, NVN
  • Drs. A. (Andrew) Oostindjer, huisarts/Kaderhuisarts HVZ, NHG

 

Klankbordgroep

  • Dr. J.J.C.M. (Sjef) van de Leur, arts klinische chemie, Isala, NVKC
  • Dr. A.W.M.M. (Ankie) Koopman - van Gemert, anesthesioloog, ASZ, NVA
  • Dr. M.G. (Mariëlle) van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
  • Drs. R.J. (Repke) Snijder, longarts, Antoniusziekenhuis, NVALT
  • Drs. R.J. (Rutger) Lely, radioloog, VUMC, NVVR
  • Dr. C. (Bibi) van Montfrans, dermatoloog, ErasmusMC, NVDV
  • Dr. R.A. (Richard) Faaij, klinisch geriater, Diakonessenhuis, NVKG
  • Dr. B. (Bauke) van Minnen, kaakchirurg, UMCG, NVMKA
  • Drs. A (Annemarie) Auwerda, beleidsadviseur, Harteraad
  • Prof. dr. S (Saskia) Middeldorp, internist vasculaire-geneeskunde, AMC-UVA, NIV
  • M.J. (Jacqueline) Krol- van Straaten, internist - nefroloog, Hagaziekenhuis, NIV
  • Dr. L. (Lilly) Jakulj, internist-nefroloog, Amsterdam UMC, NIV
  • Dr. M. (Marcel) Schouten, internist - nefroloog, Tergooi, NIV
  • Dr. N. (Nakisa) Khorsand, ziekenhuisapotheker, OLVG, NVZA
  • Dr. M.F. (Margreet) Warlé-van Herwaarden, openbaar apotheker, KNMP

 

Met ondersteuning van

  • Dr. S.R. (Sabine) Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. E. (Ellen) Paap, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. H. (Hanneke) Olthuis, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. E. (Eva) Volmeijer, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten [tot februari 2020]

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Kerngroep

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

prof. dr. M.V. (Menno) Huisman

Internist vasculaire geneeskunde Leids Universitair Medisch Centrum

- Voorzitter commissie herziening Antitrombotisch Beleid, onbetaald
- Voorzitter commissie landelijke transmurale afspraak antistolling, onbetaald
- Voorzitter werkgroep met inspectie over indicator antistolling, onbetaald

- Adviseur farmaceutische bedrijven die (nieuwe) antistollingsmiddelen maken (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC)

- ZONMW grant Dutch-AF - registry met onderzoek op het gebied van antistolling bij patiënten met atriumfibrilleren (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC)

- Research grants van farmaceutische bedrijven die (nieuwe) antistollingsmiddelen make; (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC)

Deelname in werkgroep als voorzitter in verband met expertise op dit gebied.

In verband met adviseur farmaceutische bedrijven: participeert niet bij besluitvorming middelen

dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip

Internist-hematoloog Erasmus MC

Medisch leider trombosedienst Star-SHL, gedetacheerd vanuit het Erasmus MC

- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Boehringer-Ingelheim
- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Daiichi Sankyo
- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Bayer
- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Pfizer

- 2016: Symposium over Richtlijn antitrombotisch beleid, internistendagen en bijscholing / Bayer / € 1169,- + € 129,-, € 224,- ten gunste van de afdeling hematologie

In verband met belangen geen participatie besluitvorming keuze middelen

dr. F.A. (Erik) Klok

Internist Vasculair geneeskundige, LUMC, Leiden

Adjunct Professor Universiteit van Mainz, Duitsland (onbetaald)

Dr. F.A. Klok heeft financiële steun ontvangen voor studies (unrestricted research grants) van Bayer, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, MSD, Actelion, Trombose Stichting Nederland, de Hartstichting en ZonMW. Dit betroffen allen studies naar diagnostiek van longembolie/DVT of voorkomen van lange termijn effecten (pulmonale hypertensie, lagere kwaliteit van leven et cetera).

Geen, gesponsorde studies gaan over diagnostiek. Diagnostiek komt vooralsnog niet aan bod in deze richtlijn. Mocht dit het geval zijn belangen opnieuw bespreken. Geen actie nodig

dr. M.A. (Marc) Brouwer

Cardioloog, Radboudumc

- Afgevaardigde van de NVVO bij LSKA (onbetaald)
- Wetenschappelijke Raad van de Nederlandse Reanimatie raad (onbetaald)

De researchafdeling cardiologie heeft voor verschillende projecten financiële ondersteuning ontvangen van : Astra Zeneca, BMS-Pfizer, Boehringer Ingelheim, Beyer, Daiichi Sankyo

- Dutch AF registry
TRAIL randomized trial
REDUCE trial on DAFT duration
REDUCE MVI trial

Geen, ander onderwerp

dr. H.B. (Harmen) Ettema

Orthopedisch chirurg Isala Klinieken, Zwolle

 

In verleden deelname verschillende RCT waarvan de laatste > 3 jaar gelden

RCT's >3 jaar geleden, geen actie

drs. B. (Banne) Nemeth

AIOS Orthopedie LUMC Leiden

PhD Klinische Epidemiologie en Orthopedie, LUMC Leiden

 

 

geen

dr. A.M. (Arno) Wiersema

Vaatchirurg in het Westfriesgasthuis te Hoorn en AUMC, locatie Vumc

Grant onderzoek ACT en heparine arteriële vaatingrepen Medtronic, geen onderwerp van deze richtlijn

Grant onderzoek ACT en heparine arteriële vaatingrepen Medtronic, geen onderwerp van deze richtlijn

geen

dr. M.E. (Maarten) Tushuizen

MDL-arts, staflid Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden

MDL-arts; DC-kliniek Almere, Almere, verrichten van endoscopie (betaald)

 

geen

dr. J.M. (Jonathan) Coutinho

Neuroloog Amsterdam UMC

 

RESPECT-CVT studie. Gefinancierd door Boehringer. Ondergetekende zit in het steering Committee van deze studie

geen actie, studie gaat over andere patiëntpopulatie

A. (Andrew) Oostindjer

Huisarts - eigen praktijk in Oldenzaal.
Kaderhuisarts HVZ

Als Kaderhuisarts HVZ:
Onderwijs verzorgen voor verschillende organisaties (Zorggroep Thoon, - Zorggroep HRZU, SCEM, Health Investment, HartVaatHAG, huisartsen opleiding VUA dependance Twente)
- verschillende andere organisaties onder andere farmaceutische bedrijven zoals Pfizer, BMS Bayer, Sanofi Aventis, Astra Zeneca, Amgen

Consulent voor Pfizer - beoordelen van informatie materiaal bedoeld voor patiënten en medici.

Momenteel wel lid van de antistollingscommissie van het Medisch Spectrum Twente (onbetaald)

geen

Klankbordgroep

dr. J.J.C.M. (Sjef) van de Leur

Arts klinische chemie, Isala

Bestuurslid FNT, onbetaald

 

Geen

dr. A.W.M.M. (Ankie) Koopman - van Gemert

Anesthesioloog, opleider Albert Schweitzer ziekenhuis

- participatie richtlijnen: neuraxisblokkade, bloedtransfusie, ESA (vacatiegelden)

- bestuur TRIP en vz hemovigilantiekamer (onbetaald)

- gebruikersgroep sanquin (onbetaald)
- lid experteam antistolling en veiligheid rapport voor minister (onbetaald)
- IGZ indicatoren antistolling (onbetaald)

 

Geen

dr. M.G. (Mariëlle) van Pampus

Gynaecoloog OLVG

 

 

Geen

drs. R.J. (Repke) Snijder

Longarts st. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein

 

 

Geen

drs. R.J. (Rutger) Lely

(Interventie)radioloog AUMC, locatie Vumc

 

 

Geen

dr. C. (Bibi) van Montfrans

Dermatoloog Erasmus MC

- Lid board European academy of dermatology and venereology (EADV) (onbetaald)
- lid scientific programming committee EADV
voorzitter patient working group EADV
(onbetaald)

 

Geen

dr. R.A. (Richard) Faaij

Klinisch geriater Diakonessenhuis Utrecht-Zeist-Doorn

 

 

Geen

dr. B. (Bauke) van Minnen

Kaakchirurg UMCG

 

 

Geen

mw. A (Annemarie) Auwerda

Beleidsadviseur, Harteraad

 

 

Geen

prof. dr. S (Saskia) Middeldorp

Internist-vasculair geneeskundige, hoogleraar Trombose en hemostase Amsterdam UMC - locatie AMC Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam

Onbetaald: NVTH-voorzitter, Stichting Haemophilia-bestuurslid, Stichting Amstol - bestuurslid
ASH Guideline Coordination Committee-lid
EHA Guideline Executive Committee-lid

Betaald: Diverse honoraria naar AMR Medical Research B.V.

Bedrijven: Aspen - Bayer - BMS/Pfizer - Boehringer Ingelhei - Daiichi Sankyo - GKS - Portola - Sanquin -Sanofi. Voor lezingen/onderwijs

Research support, wordt betaald aan AMC Medical Research B.V. Bedrijven:

Aspen - Bayer - BMS/Pfizer - Boehringer lngelheim - Daiichi Sankyo - GSK - Portola - Sanquin

- Highlow studie, GSK, overgenomen door Aspen, financiering voor investigator initiated trial, wordt gestort op AMC Medical Research B.V

- Sanquin, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van NOACs in gezonde vrijwilligers, wordt gestort op AMR Medical Research BV

- BMS/Pfizer, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van NOACs in gezonde vrijwillers, wrodt gestort op AMR Medical Research BV

- Daiichi Sankyo, financiering voor investigator initiated study naar lange termijn gevolgen van VTE

Participeert niet bij besluitvorming omtrent middelen. In rol van klankbordgroeplid is hier echter ook geen sprake van. Participatie wegens expertise. Openheid over deze belangen is voldoende.

M.J. (Jacqueline) Krol- van Straaten

Internist - Nefroloog Haga ziekenhuis, Den Haag

Lid werkgroep KNMP Geneesmiddelen en Dialyse. Reis- en onkosten vergoeding (1-4x per jaar)

Richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - betaald (vacatiegelden)

 

Geen

dr. M. (Marcel) Schouten

Internist-nefroloog Tergooi

Richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - betaald (vacatiegelden)

 

Geen

dr. N. (Nakisa) Khorsand

Ziekenhuisapotheker, OLVG, Amsterdam

Voorzitter special interest group hematologie van NVZA (onbetaald)

 

Geen

dr. M.F. (Margreet) Warlé- van Herwaarden

Apotheker, Apotheek Groesbeek

participeert af en toe in onderzoek (onbetaald)
participeert in regionale commissie DOAC's/NOA's Nijmegen (NECF) (onbetaald)
participeert in special interest group hart- en vaatziekten KNMP (onbetaald)

 

Geen

Dr. L. (Lilly) Jakulj

Internist-nefroloog Stichting Dianet

Internist-nefroloog Amsterdam UMC locatie AMC”

Lid richtlijnencommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie (onbetaald)

 

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde patiëntenvereniging in de klankbordgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Harteraad en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten middels een enquête. Naast de in de kern- en klankbordgroep vertegenwoordigde partijen werden de FNT, IGJ, KiMO, NHG, NFU, NVZ, STZ, V&VN, Verenso, VIG, VWS, ZiNL en ZN uitgenodigd deze enquête in te vullen.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nul effect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Volgende:
Laboratoriumtesten bij antistollingsmiddelen