Wat is de aanbevolen behandelstrategie bij patiënten met een bloeding en/of acute ingrepen die behandeld worden/zijn met trombolytica?

Gerandomiseerd onderzoek naar het couperen van trombolytica bij bloedingen of ingrepen ontbreekt. Het beperkte indicatiegebied in combinatie met de zorgvuldige selectie van patiënten, het afzien van onnodige invasieve procedures, de verschillende toedieningsroutes en doseringen van trombolytica maakt prospectief onderzoek ook slecht uitvoerbaar. Het merendeel van de bloedingen ontstaat op vasculaire punctieplaatsen. Bloedingen in het maagdarmstelsel, het nasofaryngeale gebied en het urogenitale stelsel zijn zeldzaam. Een belangrijk risico van behandeling met trombolytica is een intracraniële bloeding, in het bijzonder bij een ischemisch CVA. Een intracraniële bloeding heeft in het algemeen een fataal of ernstig invaliderend beloop en is vaak multifactorieel bepaald (Yaghi, 2017).

Relatie fibrinogeen en bloeding

Bij patiënten met behandeling met een recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) in verband met een ischemisch CVA lijkt een laag plasmafibrinogeen (of een significante vroege daling van het fibrinogeen) geassocieerd met post-trombolysebloeding. In 2004 werd door Trouillas het fenomeen van een “vroege fibrinogeen afbraakcoagulopathie" gepostuleerd. In de Lyon rt-PA trial werden 157 patiënten geïncludeerd met een ischemisch CVA, waarvan 11 met een vroeg parenchymaal hematoom (7%), 31 met een vroeg hemorragisch infarct (19,7%) en 115 patiënten zonder bloeding (73,2%). In de logistische regressieanalyse waren fibrine degradatie producten 2-uur na behandeling 200mg/L of hoger, met een OR van 4,95 (CI: 1,09 tot 22,4; p=0.03, de enige voorspeller van parenchymale hematomen (Trouillas, 2004). Sun (2015) beschreef 72 opeenvolgende patiënten met een ischemische CVA na rt-PA en vonden bij een fibrinogeen 2-uur na lysis lager dan 2 g/L een OR van 12,82 voor een vroege parenchymale bloeding (Sun, 2015). Dit werd bevestigd door Vandelli (2015). Zij beschreef 104 opeenvolgende patiënten met een ischemisch CVA behandeld met rt-PA. Fibrinogeengehaltes werden gemeten bij opname en 2-uur na de trombolyse. Na 7 dagen follow-up vertoonden 24 patiënten een intracraniële bloeding, van wie 6 patiënten symptomatisch waren. Van deze 24 patiënten behoorden 18 tot de "lage fibrinogeengroep" (geclassificeerd als een fibrinogeen lager dan 2 g/L en/of een daling van het fibrinogeen met 25% of meer). Patiënten die behoren tot de "lage fibrinogeengroep" bleken in de multivariate logistische regressieanalyse een significant verhoogd risico te hebben op een therapie-geassocieerde intracraniële bloeding (OR: 7,47, 95% CI: 2,26 tot 24,74, p <0,001) (Vandelli, 2015). Deze bevinding is in lijn met de resultaten gepubliceerd door Matosevic (2013) die in een relatief groot cohort van 547 opeenvolgende patiënten na een ischemisch CVA beschreven dat het risico op een symptomatische intracraniële bloeding stijgt bij een daling van het fibrinogeen met ten minste 2 g/L binnen 6-uur na lysis (Matosevic, 2013). In een multicenter retrospectieve review van 3.894 patiënten die vanwege een ischemisch CVA werden behandeld met intraveneus rt-PA hadden acht van de 22 (36,3%) patiënten met uitbreiding van de bloeding een fibrinogeen < 1,5 g/L ten opzichte van 15 van de 60 (25,0%) patiënten zonder uitbreiding van de bloeding (p = 0,01) (Yaghi, 2015). In een in 2017 verschenen review (2RCT’s en 4 cohort studies) daarentegen bleek de voorspellende waarde van het plasma fibrinogeen voor hemorragische complicaties na katheter gestuurde trombolyse voor acute of subacute perifeer arteriële of arteriële bypass-occlusies niet bewezen (Poorthuis, 2017). Bewijs voor het gebruik van fibrinogeen als prognostische biomarker om het bloedingsrisico te voorspellen is vooralsnog onvoldoende, het routinematig monitoren ervan tijdens of na (kathetergeleide) trombolyse wordt niet aanbevolen (Poorthuis, 2017; Bagoly 2019, Björck, 2020).

Couperen trombolytica

Ondanks de relatief korte halfwaardetijd kan, met grote interindividuele verschillen, het fibrinolytische effect 24 tot 48-uur aanhouden (Matrat, 2013; Collen, 2013). Na alteplase voor een beroerte of hartinfarct (MI), was fibrinogeen na 2 tot 3-uur het laagst, bleef 24-uur laag en was na 48-uur weer op het uitgangsniveau (Stangl,1998; Szabo, 2002; Tanne, 2006). Een vergelijkbaar patroon werd gezien met reteplase (Hoffmeister, 2000).

Een specifiek middel om trombolytica te couperen ontbreekt. In het algemeen volstaat het staken van de trombolyticum in combinatie met, waar mogelijk, lokale hemostase (endoscopisch, radiologisch, chirurgisch) en het onderbreken of couperen van overige anticoagulantia en/of trombocyten aggregatie remmers (TAR’s).

Potentieel aanvullende behandelstrategieën omvatten suppletie van fibrinogeenconcentraat, tranexaminezuur, plasma, bloedplaatjestransfusie, stollingsfactorconcentraten, recombinant factor VIIa. Nadelen voor patiënten - als deze aanvullende maatregelen niet nodig zijn - zijn een potentieel tromboserisico, onnodige kosten en blootstelling aan bloedproducten met kans op ontstaan van (transfusie gerelateerde) volume-overbelasting, longschade, allergische reacties en een zeer klein risico op transmissie van virussen, of - als aanvullende maatregelen niet worden gegeven en wel nodig zijn - onnodige blootstelling aan bloedingsrisico’s.

Bewijs behandeling bloedingen na fibrinolytica

Gecombineerde interventie

In 2010 beschreven Goldstein een retrospectieve analyse van 2.362 patiënten met een ischemisch CVA, waarvan 352 patiënten werden behandeld met trombolyse. Van deze 352 patiënten werden 282 patiënten met intraveneuze, 41 patiënten met intra-arteriële en 29 met beide vormen van trombolyse behandeld (Goldstein, 2010). Bij 20 patiënten (5,7%) daarvan werd de behandeling gecompliceerd door een intracerebrale bloeding. Elf van de 20 patiënten (55,0%) werden behandeld met, al dan niet in combinatie, plasma (FFP n=7), cryoprecipitaat (n=5), vitamine K (n=4), bloedplaatjes (n=3) of aminocapronzuur (n=1). Geen van deze interventies was geassocieerd met (een betere) uitkomst. Vanwege de zeer kleine aantallen is het echter onmogelijk het effect van de interventies te beoordelen. In 14 van de 20 patiënten met een bloeding waarbij het fibrinogeen was gemeten, had geen van deze patiënten een fibrinogeen lager dan 1 g/L.

Yaghi (2015) beschreef een multicenter retrospectieve review van 3,894 patiënten die vanwege een iCVA binnen 4,5-uur na start van symptomen werden behandeld met intraveneus rt-PA. In deze groep patiënten ontwikkelden 128 patiënten een intracerebrale bloeding (3%), waarvan 67 patiënten overleden in het ziekenhuis (Yaghi, 2015). Bij 82 van de 128 patiënten (64,1%) werd een follow-up CT gemaakt, waarop bij 22 van de 82 (26,8%) progressie van de bloeding werd gevonden. Patiënten met toename van de bloeding kregen vaker een bloedplaatjestransfusie, de overige behandelmodaliteiten (plasma, cryoprecipitaat, vitamine K, vier factorenconcentraat, recombinant factor VIIa) waren niet geassocieerd met uitbreiding van de bloeding. Ook hier betreft het een retrospectieve analyse met kleine groepen en is het onmogelijk het effect van de interventies te beoordelen.

In een retrospectieve cohortstudie uitgevoerd aan de Universiteit van Texas beschreven Alderazi (2014) de uitkomst van 45 patiënten met een rtPA-gerelateerde intracerebrale bloeding (Alderazi, 2014). Er werden 26 patiënten (57,8%) conservatief behandeld en 19 patiënten (42,2%) kregen “stollingsfactoren” (alleen plasma (FFP) n=12, plasma (FFP) en cryoprecipitaat n=6, alleen cryoprecipitaat n=1). Uitkomstmaten waren overlijden, uitbreiding van de bloeding en de Modified Ranking Scale (mRS) - score bij ontslag. Ook op basis van deze resultaten (aantal patiënten, controle en interventie patiënten niet vergelijkbaar) kunnen evenmin conclusies worden getrokken.

Fibrinogeenconcentraat

Vanuit de beschreven associatie tussen een verlaagd fibrinogeen, de relatieve fibrinogeen daling en/of stijging van de D-dimeren en het optreden van met name een intracraniële bloeding (ICH) lijkt toediening van fibrinogeenconcentraat een potentiële behandeloptie. Vandelli (2019) beschrijft in een observationele studie de klinische uitkomst van een subgroep binnen 700 patiënten die werden behandeld met rt-PA vanwege een ischemisch CVA. Vanwege een verlaagd fibrinogeen werden 39 patiënten profylactisch behandeld met fibrinogeenconcentraat (Haemocomplettan P). Een verlaagd fibrinogeen werd gedefinieerd als een fibrinogeen van 1 g/L of lager bij patiënten zonder en een fibrinogeen van 2 g/L of lager bij patiënten met een ICH en/of een daling van het fibrinogeen met meer dan 30%. Na toediening van meestal 2 gram fibrinogeenconcentraat intraveneus werd een stijging van het fibrinogeen gedocumenteerd. Verder kunnen uit deze studie geen conclusies worden getrokken (Vandelli, 2019).

Ondanks het gebrek aan bewijs uit klinische studies, geeft een aantal richtlijnen fibrinogeenconcentraat (of cryoprecipitaat) een plaats in de behandeling van bloedingen na trombolyse (Powers, 2019; Frontera, 2016; Yaghi, 2017; Makris, 2012). Bijzonder is te noemen dat er volgens de Canadese richtlijn voor de behandeling van een CVA, geen onderbouwing is voor fibrinogeenconcentraat in de behandeling van bloedingen na trombolyse (Boulanger,2018), terwijl fibrinogeenconcentraat wel voor deze indicatie is opgenomen op de website van Thrombosis Canada (https://thrombosiscanada.ca/clinicalguides/# Stroke: Thrombolysis and Endovascular Therapy; accessed 2019-10-06).

Tranexaminezuur

Antifibrinolytica remmen competitief de omzetting van plasminogeen in plasmine en daarmee de fibrine en fibrinogeen afbraak en vorming van D-dimeren. Tranexaminezuur lijkt derhalve een voor de hand liggende, potentieel effectieve en goedkope, behandelstrategie. Bovendien blijkt, mits vroegtijdig toegediend, tranexaminezuur effectief in andere situaties van majeur of kritisch bloedverlies of chirurgie, zonder (voor op dit moment bekend) het tromboserisico te verhogen.

French (2012) beschrijft in een case report dat Jehova’s getuige waarbij na een intraveneuze bolus van 1000mg tranexaminezuur en vervolgens 675 mg (10mg/kg) in één uur er geen toename was van de intracerebrale bloeding.

In een retrospectieve analyse van 128 patiënten met een intracerebrale bloeding na alteplase beschrijven Yaghi (2015), 2 patiënten die na aminocapronzuur geen uitbreiding van het hematoom hadden. In een recent gepubliceerde case serie beschrijft Verkerk (2019), zestien (14 volwassenen, 2 pediatrische) patiënten die binnen 48-uur na alteplase werden behandeld met aminocapronzuur intraveneus vanwege een bloeding. Als uitkomstmaten werden trombo-embolische complicaties binnen 14 dagen na toediening en hemostase binnen 24 uur na toediening gedocumenteerd. De indicatie voor alteplase en aminocapronzuur was heterogeen en betrof bij 7 van 16 patiënten een hemorragische conversie van het ischemische CVA. Aminocapronzuur werd toegediend als bolus 8/16 (50%), continue infusie 2/16 (12,5%) en als bolus plus continue infusie 6/16 (37,5%). Er was een aanzienlijke variabiliteit in de timing van aminocapronzuur toediening na alteplase met een mediane (spreiding) van 4,3 (0,6 tot 25,6-uur). Bij 12 van de 16 (75%) patiënten werd aminocapronzuur > 2-uur na alteplase toegediend. Eén patiënt uitgezonderd kregen alle patiënten ook bloedproducten: in 69% (11/16) cryoprecipitaat. Bij 82% (9/11) patiënten werd cryoprecipitaat (vlak) na aminocapronzuur toegediend (mediaan tijdsinterval (range) 7,7 uur (0 tot 26). Acht patiënten (7 volwassenen patiënten en 1 pediatrische patiënt) werden naast aminocapronzuur ook behandeld met additionele hemostatica. Zes patiënten (37%) , inclusief beide pediatrische patiënten overleden binnen 24-uur. Mede door gebrek aan follow-up beeldvorming en laboratoriumresultaten kunnen uit deze grootste case serie tot nu toe geen conclusies worden getrokken of aanbevelingen worden gedaan. Zo er al iets geconcludeerd kan worden, bestond er geen duidelijk verband tussen de timing of dosis van aminocapronzuur en hemostase en blijft de bijdrage van aminocapronzuur bij patiënten met alteplase-gerelateerde bloeding onduidelijk.

Tranexaminezuur of aminocapronzuur worden in internationale richtlijnen geadviseerd ofwel direct (Makris, 2012; Yaghi, 2017; Powers, 2019) ofwel indien fibrinogeenconcentraat niet beschikbaar, gecontra-indiceerd of onvoldoende effectief is (Frontera, 2016). Net als voor fibrinogeen is er voor tranexaminezuur volgens de Canadese richtlijn voor de behandeling van CVA geen onderbouwing in de behandeling van bloedingen na trombolyse (Boulanger,2018), terwijl tranexaminezuur wel voor deze indicatie is opgenomen op de website van Thrombosis Canada (https://thrombosiscanada.ca/clinicalguides/# Stroke: Thrombolysis and Endovascular Therapy; accessed 2019-10-06).

Plasmatransfusie

Plasmatransfusie is niet meer opgenomen in het advies van recente internationale richtlijnen (Boulanger, 2018; Powers, 2019; Frontera, 2016, Yaghi, 2017).

Trombocyten/Bloedplaatjestransfusie

Op grond van de in vitro aangetoonde remmende werking van plasmine en D-dimeren op de bloedplaatjes (Benedict, 1995; Moser, 1999; Serebruany, 2003; Gurbel, 2005) adviseren sommige richtlijnen bloedplaatjes te transfunderen (Adams, 1996). Echter gezien het ontbreken van klinische studies die deze hypothese ondersteunen en de potentiële risico’s van een trombocytentransfusie die mogelijk niet opwegen tegen de voordelen (Baharoglu, 2016), onthouden de meeste recente richtlijnen zich van een advies (Boulanger, 2018; Powers, 2019; Frontera, 2016; Yaghi, 2017).

Recombinant factor VIIa

Yaghi (2015) beschreef één patiënt die na intraveneuze trombolyse ondanks een trombocytentransfusie en cryoprecipitaat een progressieve intracerebrale bloeding (sICH) had. Na recombinant factor VIIa was een succesvolle stolselevacuatie mogelijk. Op dag 3 postoperatief was zij hersteld naar haar baseline neurologische status. Recombinant factor VIIa is niet opgenomen in het advies van de meeste richtlijnen (Boulanger, 2018; Powers,2019; Frontera, 2016).

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Het goed informeren van patiënten die behandeld worden met antitrombotica is belangrijk. Zie voor de belangrijkste aandachtspunten de module ‘Communicatie met patiënten’.

Overwegingen

De optimale behandelstrategie voor patiënten met een bloeding en/of acute ingrepen die behandeld worden/zijn met trombolytica is onbekend omdat hiernaar geen adequaat onderzoek heeft plaatsgevonden.

Een specifiek antidotum ontbreekt. Vanuit de pathofysiologie lijken het corrigeren van het fibrinogeen en het in de acute fase toedienen van een antifibrinolyticum te overwegen behandelstrategieën bij een majeure bloeding. Onderstaande aanbevelingen zijn geformuleerd op basis van observationele literatuur en zijn in lijn met recent gepubliceerde (internationale) richtlijnen en reviews. De werkgroep heeft daarbij een onderscheid gemaakt tussen een intracerebrale bloeding (inclusief neuraxisbloeding), overige ernstige/majeure bloedingen en ingrepen na trombolyse.

Coagulopathie in de aanbeveling is gedefinieerd als een verlaagd fibrinogeen, verlengde stollingstijden (niet verklaard door een verlaagd fibrinogeen) en/of verlaagd aantal trombocyten, zoals gebruikelijk in de literatuur. Bij een majeure bloeding tijdens/na intraveneuze trombolyse is het gebruik van fibrinogeen (conventioneel of door middel van een visco-elastische meting bepaald) als maat het meest rationeel, uitgaande van het concept dat er met name sprake is van een fibrinogeen afbraak coagulopathie (Yaghi, 2015; Matosevic, 2013; Vandelli, 2015; Sun, 2015; Troulas, 2004). Bewijs voor het gebruik van fibrinogeen als prognostische biomarker om het bloedingsrisico te voorspellen ontbreekt daarentegen en het routinematig monitoren ervan tijdens of na trombolyse wordt niet aanbevolen (Poorthuis, 2017; Bagoly 2019, Björck, 2020).

Streefwaarden voor fibrinogeen zijn gekozen conform het advies bij andere situaties met majeur of kritisch bloedverlies. De tranexaminezuur dosering is overeenkomstig het merendeel van de gepubliceerde en lopende studies naar het effect van tranexaminezuur bij patiënten met een spontane intracerebrale bloeding (Law 2017, Sprigg 2018).