Bloeding of ingreep bij DOACs
Laatst beoordeeld: 21-04-2016Uitgangsvraag
Farmacologische strategie voor het couperen van DOAC in geval van ernstige bloeding of een spoed een ingreep.
Aanbeveling
Overweeg om bij een levensbedreigende bloeding onder Xa remmers PCC 50E/kg te geven
Overweeg om bij niet levensbedreigende maar wel ernstige bloedingen PCC 25E/kg of PCC 50E/kg te geven.
Overweeg om bij een levensbedreigende bloeding onder dabigatran idarucizumab 5 gram te geven
Stel spoedingrepen bij patiënten die DOACs gebruiken, tenminste één halfwaardetijd van het desbetreffende middel uit.
Indien uitstel tot een levensbedreigende situatie leidt, overweeg dan bij gebruik van Xa remmers om PCC 50e/kg te geven. Houd in dat geval bij de ingreep rekening met een aanhoudend verhoogde bloedingsneiging.
Indien uitstel tot een levensbedreigende situatie leidt, overweeg dan bij gebruik van dabigatran om idarucizumab 5 g te geven.
Overwegingen
Onderzoek naar het couperen van DOACs heeft zich gefocust op gebruik van protrombine complex concentraat (PCC; merknamen Cofact en Beriplex), geactiveerd protrombinecomplex (aPCC; merknaam Feiba) en recombinant geactiveerd factor VII (rFVIIa; merknaam Novoseven). Er is nog weinig informatie over het klinische effect van deze middelen.
De ACCP richtlijn vat samen dat er preklinische data zijn die suggereren dat rVIIa of PCC het antistollingseffect van dabigatran zouden kunnen tegengaan en dat in een diermodel PCC effectief was bij rivaroxaban. Voor beide middelen wordt aangegeven dat geactiveerde kool de opname kan remmen. Dabigatran kan via hemodialyse voor 2/3 worden verwijderd, voor rivaroxaban is dialyse niet zinvol. De ACCP richtlijn doet geen aanbevelingen (ACCP, 2012).
Studies waarin plasma van met DOAC behandelde proefpersonen of patiënten wordt behandeld met PCC, aPCC en/of rFVIIa laten sterk wisselende resultaten zien: verschillende middelen laten correctie van verschillende laboratoriumtesten zien. Er zijn twee in vivo studie in mensen uitgevoerd. In één daarvan herstelde PCC 50E/kg de PT en het endogene trombine potentieel in gezonde proefpersonen die rivaroxaban gebruikten. In diezelfde proefpersonen had PCC geen invloed op de verlengde aPTT, TT en ecarine clotting tijd als zij dabigatran gebruikten (Eerenberg, 2011). In de andere liet PCC 50E/kg een gedeeltelijke correctie van de PT en trombinegeneratie zien in gezonde proefpersonen die rivaroxaban gebruikten (Levi, 2014). (In de tweede studie werd ook een driefactoren PCC getest. Dat blijft hier buiten beschouwing, omdat dit middel in Nederland niet beschikbaar is.) Bovenstaande informatie is lastig te interpreteren, zolang we niet weten of deze laboratoriumtesten inderdaad correleren met het bloedingsrisico.
Het effect van prohemostatica in patiënten met ernstige bloedingen terwijl zij DOACs gebruiken is beperkt tot een klein aantal kleine, retrospectieve studies (Ross, 2014; Díaz, 2013). Ross en collega’s beschrijven 11 patiënten die bloeden bij gebruik van dabigatran. Het beleid was niet uniform, 2/11 patiënten kregen rFVIIa, er werd geen PCC of aPCC gebruikt. 3/7 patiënten met een intracerebrale bloeding overleden, versus 0/4 patiënten met een gastro-intestinale bloeding. Díaz en collega’s beschrijven drie patiënten met een gastro-intestinale bloeding onder dabigatran, die werden behandeld met PCC. Er was in die groep geen sterfte.
In een groot cohort van rivaroxaban gebruikers werd het gebruik van PCC (18-47E/kg) beschreven in zes patiënten met een majeure bloeding (Beyer-Westendorf, 2014). Vier patiënten met een extracraniële bloeding herstelden restloos. Twee patiënten met een intracraniële bloeding overleden, ondanks stabilisatie van de bloeding.
Onderzoek concentreert zich momenteel op specifieke remmers van de DOACs (Lu, 2013; Schiele, 2013). Zowel idarucizumab, een specifiek antidotum tegen dabigatran, als andexanet, een specifiek antidotum tegen Xa remmers, zijn in klinisch onderzoek. Voor idarucizumab zijn de eerste resultaten van een niet-vergelijkende studie (case-series) gepubliceerd (Pollack, 2015). Het primaire eindpunt was herstel van laboratoriumtesten (dTT en/of ecarine clotting tijd). Dit werd in alle evalueerbare patienten gezien. 51 patienten kregen idarucizumab voor een acute bloeding. Bij slechts 35 van hen was het klinisch effect evalueerbaar, met controle van de bloeding na gemiddeld 11.4 uur. 39 patienten kregen idarucizumab vanwege een spoedingreep. 36 werden daadwerkelijk geopereerd, met goede hemostase in 33/36 patienten. Trombotische gebeurtenissen (werden gezien in 5 patienten, die allen nog niet herstart waren met antistollingsbehandeling (2-26 dagen na toediening idarucizumab). Vanwege het ongecontroleerde karakter van deze studie, gecombineerd met een onderzoekspopulatie met een a priori slechte prognose, is het effect van idarucizumab moeilijk te beoordelen. De commissie is daarom van mening dat idarucizumab alleen moet worden toegepast bij patienten met levensbedreigende bloedingen. Ook bij spoedingrepen moet het alleen worden toegepast als uitstel van de ingreep leidt tot een levensbedreigende situatie, en dus niet vanwege logistieke redenen.
Voor het couperen van de anti-Xa remmers met prohemostatica zijn weinig gegevens op basis van klinische studies van voldoende kwaliteit beschikbaar. Alleen voor rivaroxaban zijn data beschikbaar. Voor PCC is nog de meeste onderbouwing. De werkgroep is daarom van mening dat indien er sprake is van ernstige bloedingen, bij gebrek aan bewijs en andere bewezen effectieve en veilige methoden, PCC de voorkeur heeft. Er is geen ondersteuning voor het geven van aPCC of rFVIIa. Het ligt in de rede dat het effect van PCC op apixaban en andere Xa remmers gelijk is aan dat op rivaroxaban.
Er is geen goede onderbouwing welke dosering van PCC in deze setting effectief en veilig is. Op grond van de bovenvermelde studies zou 50E/kg geadviseerd kunnen worden. Echter, vergelijkingen met lagere doseringen ontbreken, en een dergelijke hoge dosis brengt aanzienlijke kosten en mogelijk een verhoogd tromboserisico met zich mee. Vanwege deze overwegingen wordt in de klinische praktijk bij niet direct levensbedreigende bloedingen ook wel 25E/kg gegeven.
Inleiding
Couperen van antistollingstherapie is vaak nodig in het geval van bloedingen of acute ingrepen. Het stoppen van een DOAC en ondersteunende zorg bieden is meestal voldoende als de bloeding niet ernstig is, of als de ingreep kan worden uitgesteld. Echter, als een patiënt zich met een ernstige acute bloeding gerelateerd aan deze middelen presenteert, of als acute chirurgie nodig is, moet er op een andere manier worden ingegrepen. In de wetenschappelijke literatuur is er op dit gebied nog weinig gepubliceerd.
Conclusies
Samenvatting literatuur
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er geen systematische literatuuranalyse verricht omdat de auteurs goed overzicht hebben over de literatuur, en weten wat er aan recent klinisch onderzoek beschikbaar is. De ACCP richtlijn 2012 is als basis genomen.
Referenties
- ACCP: Michael K, Gould MD, FCCP: David A, et al. Prevention of VTE in Nonorthopedic Surgical Patients. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012;141:2.
- Beyer-Westendorf J, Förster K1, Pannach S2, et al. Rates, management, and outcome of rivaroxaban bleeding in daily care: results from the Dresden NOAC registry. Blood 2014;124:955-62.
- Díaz MQ, Borobia AM, Núñez MA, et al. Use of prothrombin complex concentrate for urgent reversal of dabigatran in the Emergency Room. Haematologica 2013;98:e143-4.
- Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, et al. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate. A randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011;124:1573-9.
- Levi M, Moore KT, Castillejos CF, et al. Comparison of three-factor and four-factor prothrombin complex concentrates regarding reversal of the anticoagulant effects of rivaroxaban in healthy volunteers. J Thromb Haemost 2014;12(9):1428-36.
- Lu G, DeGuzman FR, Hollenbach SJ, et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nat Med 2013;19:446-51.
- Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015;373(6):511-20.
- Ross B, Miller MA, Ditch K, et al. Clinical experience of life-threatening dabigatran-related bleeding at a large, tertiary care, academic medical center: a case series. J Med Toxicol 2014;10:223-8.
- Schiele F, van Ryn J, Canada K, et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blood 2013;121:3554-62.
Evidence tabellen
.
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 21-04-2016
Laatst geautoriseerd : 21-04-2016
Deze richtlijn is modulair herzien. Een aantal modules dienen binnen de tijdstermijn van 5 jaar herzien te worden. De NIV is daarom voornemens een deel van de werkgroep in stand te houden. Een nader uitgewerkt onderhoudsplan wordt tijdens de commentaarronde ter consultatie voorgelegd aan de NIV commissie richtlijnen en kwaliteitsmeting.
De NIV is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Initiatief en autorisatie
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (https://www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Het doel is de multidisciplinaire nationale richtlijn Antitrombotisch beleid te herzien, waarbij er een duidelijke invulling komt van de gesignaleerde klinische knelpunten. Als voorbeeld wordt de hiaat met betrekking tot het beleid van perioperatief gebruik van antistolling herzien en wordt aandacht gegeven aan de introductie van DOACs.
Deze richtlijn is geschreven voor patiënten, trombosediensten, en alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotische therapie.
Samenstelling werkgroep
- prof. dr. M.V. Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC (voorzitter), NIV
- dr. R. Bakx, kinderchirurg, Emma Kinderziekenhuis AMC & VU, NVK
- dr. M. Coppens, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
- dr. E.J. van Dijk, neuroloog, Radboudumc, NVN
- dr. E.A. Dubois, cardioloog, Erasmus MC, NVVC
- dr. L. van Erven, cardioloog, LUMC, NVVC
- dr. H. Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
- dr. R. A. Faaij, klinisch geriater, Diakonessenhuis, NVKG
- dr. J.P. Frölke, traumachirurg, Radboudumc, NVVH
- dr. ir. Y.M.C. Henskens, klinisch chemicus, MUMC, NVKC
- prof. dr. P.W. Kamphuisen, internist-vasculaire geneeskunde, UMCG, NIV
- prof. dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
- dr. J.J.C.M. van de Leur, arts klinische chemie, Isala Klinieken, VAL
- dr. W. A. M. Lucassen, huisarts, NHG
- dr. M. Kruip, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
- dr. K. Meijer, internist-hematoloog, UMCG, NIV
- prof. dr. S. Middeldorp, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
- dr. C.H. van Ommen, kinderarts, Erasmus MC, NVK
- dr. M. van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
- prof. dr. J.A. Reekers, interventie radioloog, AMC/UVA, NVvR
- dr. S. Renes, anesthesioloog, Radboudumc, NVA
- drs. R.J. Snijder, longarts, St. Antoniusziekenhuis, NVALT
- dr. A.K. Stroobants, klinisch chemicus, AMC/UVA, NVKC
- drs. M.C. Struijk-Mulder, orthopeed, tot 1 februari 2014, NOV
- dr. R. Vink, internist-intensivist, Tergooiziekenhuis, NIV
- dr. A. Wiersema, vaatchirurg, Westfriesgasthuis, NVVH
- dr. E. Wildschut, kinderintensivist, Erasmus MC, NVK
- Drs. E. E. Volmeijer, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
- Ir. T. A. van Barneveld, directeur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
- dr. B.H. Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medische Specialisten
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotisch beleid te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte van september 2013 tot december 2015 aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Belangenverklaringen
Naam |
Functie |
Nevenfuncties |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonslijke relaties |
Reputatie-management |
Extern gefinancierd onderzoek |
Kennis-valorisatie |
Overige belangen |
Oordeel ten aanzien van besluitvorming DOACs |
Struijk-Mulder (Deelname tot januari 2014) |
Orthopedisch chirurg |
geen |
nvt |
nvt |
nvt |
nvt |
nvt |
nvt |
nvt |
Dubois |
Lid werkgroep tbv richtlijn antitrombotisch beleid, Cardioloog, staflid Erasmus MC |
geen |
nvt |
nvt |
gemeld in 2013, 2015 niet meer van toepassing: Voorzitter commissie kwaliteit NVVC |
nvt |
nvt |
nvt |
deelname besluitvorming |
Van Erven |
Cardioloog, senior staflid, Leids Universitair Medisch Centrum |
geen |
nvt |
nvt |
nvt |
nvt |
nvt |
nvt |
deelname besluitvorming |
Huisman |
Internist, voorzitter werkgroep |
nvt |
nvt |
nvt |
nvt |
unrestricted grant voor wetenschappelijk onderzoek (GSK, Boehringer Ingelheim) |
nvt |
nvt |
geen deelname besluitvorming |
Middeldorp |
staf afdeling Vasculaire Geneeskunde AMC |
gemeld in 2013 Onbetaald |
nvt |
nvt |
nvt |
gemeld in 2013 - ALIFE Studie: Zon MW € 125.000/GSK €45.000/Medapharma, studie medicatie |
nvt |
nvt |
geen deelname besluitvorming |
Van Dijk |
Neuroloog, UMC st Radboud |
gemeld in 2013Bestuurslid Stafconvent, UMC st Radboud Op contractbasis advies gegeven aan firma Boehringer Ingelheim over gebruik Dabigatran bij patienten met herseninfarct en atriumfibrillatie. Financiële tegemoetkoming voor werkgever (UMC st Radboud in 2011 en 2012). Eenmalig onderwijs gegeven aan neurologen en cadiologen in de regio op uitnodiging van Boehringer Ingelheim. Financiel;e tegemoetkoming voor werkgever (UMC St Radboud in 2012) Totala tegemoetkoming <5Keuro voor werkgever. gemeld in 2015: geen |
|
|
Bestuurslid Stafconvent, UMC st radboud |
gemeld in 2013 Onderzoek voor ZonMw (GGG/VWS) naar effectiviteit en veiligheid van DOACs in Nederland; niet waarschijnlijk dat financier belangen heeft. Gemeld in 2015: geen |
nvt |
nvt |
deelname besluitvorming |
Snijder |
longarts |
voorzitter vereniging medische staf, st. Anthoniusziekenhuis nieuwegein |
nvt |
nvt |
nvt |
nvt |
nvt |
nvt |
deelname besluitvorming |
Van de Leur |
laboratorium arts |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
Lid adviescommissie STIZAN, Bestuurslid FNT |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
deelname besluitvorming |
Van Ommen |
Kinderarts-hematoloog EUZ AMC, Erasmus MC (vanaf 2015) |
1 - PI PIP-Edoxaban (daiichi-sankyo) |
n.t.v. |
n.t.v. |
n.t.v. |
Unrestricted grant voor wetenschappelijk onderzoek (Daiichi-Sankyo) |
n.t.v. |
n.t.v. |
deelname besluitvorming |
Henskens |
klinisch chemicus MUMC+, clusterhoofd Hemostase en Transfusie |
Alle functies zijn onbetaald: |
nvt |
nvt |
nvt |
Validatie van laboratoriumtesten voor DOACs, reagentia worden vaak gratis geleverd doorverschillende firma's.Deelname aan internationale studies m.b.t. anti-trombitica en invloed op laboratoriumtesten. |
nee |
nee |
deelname besluitvorming |
Renes |
Anesthesioloog-pijnbestrijder UMCN St. Radboud, full-time |
Deelname NVA richtlijn "neuraxisblokkade en antistolling" |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
deelname besluitvorming |
Vink |
Internist-intensivist |
Redactielid A&I, Nascholingtijdschrift voor anesthesiologen en intensivisten. Onbetaald. Eenmalig getuige-deskundige Rechtbank Maastricht. Betaald. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
deelname besluitvorming |
Faaij |
Klinisch geriater, Diakonessenhuis Utrecht-Zeist-Doorn (full-time) |
|
n.v.t. |
n.v.t. |
Vml. Voorzitter geneesmiddelencommissie van ons ziekenhuis. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
deelname besluitvorming |
Meijer |
Internist-hematoloog |
Alle onbetaald: secretaris Nederlandse Vereniging voor Hematologie |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
gemeld in 2013Eerdere deelname aan fase 3 onderzoek met rivaroxaban (Einstein studie, lokale PI en lid steering committee), dabigatran (Resonate studie, lokale PI) en edoxaban (Hokusal studie, lokale PI en lid steering committee). |
n.v.t. |
Organisator van tweejaarlijks Groninger Stollingssymposium, dat gesponsord wordt door de meeste fabrikanten van antistolingsmiddelen. Als onderdeel daarvan de uitreiking van de tweejaarlijkse Jan van der Meer prijs, die gesponsord wordt door Bayer. Pilotstudie VKA vs DOAC in setting Trombosedienst, zonder extra financiering. |
deelname besluitvorming |
Kamphuisen |
Internist-vasculair geneeskundige UMCG |
n.v.t |
n.v.t |
n.v.t |
n.v.t |
Betrokken bij door farmacie gesponsord onderzoek (lipiden). Verder 1 investigator initiated onderzoek met financiele ondersteuning van farmaceutische industrie. Alle inkomsten gaan naar het UMCG. |
n.v.t. |
n.v.t. |
geen deelname besluitvorming |
Reekers |
Staf afdeling Radiologie AMC |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
deelname besluitvorming |
Leebeek |
Internist Hematoloog en internist vasculair geneeskundige |
Klankbordgroep Dasigatran 2013 (opstellen leidraad voor gesbruik in bijzondere situaties) 2 vergaderingen betaald, onkostenvergoeding naar Erasmus MC - afgesloten |
n.v.t. |
n.v.t. |
gemeld in 2013 id van bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Hemtaologie |
gemeld in 2013 Onderzoek gefinancieerd door CSI Bekring, Baxter, Trombose stichting, Hstichting Haemophilia |
n.v.t. |
n.v.t. |
deelname besluitvorming |
Stroobants |
Klinisch chemicus |
n.v.t |
n.v.t. |
n.v.t. |
bestuurslid VHL (Vereniging Hematologisch Laboratorium onderzoek), voorzitter werkgroep Hemostase van de VHL, werkgroep DOACs 'leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen', presentaties op symposia georganiseerd door diverse gremia (onder andere FNT, instrumentation laboratory, Roche Diagnostics, Stag, VHL, Boehringer Ingelheim Pradaxa |
Gratis levering aan het LAKC van reagenstia, comsumables, apparatuur voor het evalueren van stollingstesten met name in aanwezigheid van DOACs door diverse diagnostische firma's (oa Roche Diagnostics, Siemens, Instrumentation Laboratory en Stago) |
|
n.v.t. |
deelname besluitvorming |
Kruip |
internist-hematoloog Erasmus MC (0,8 FTE) |
gemeld in 2015: sprekers- en onkostenvergoeding van Janssen-Cilag, GlaxoSmithKline, gelden naar ErasmusMC |
n.v.t. |
n.v.t. |
secretaris antistollingscommissie ErasmusMC |
gemeld in 2015: onderzoek naar DDAVP en stollingsfactorenen bij hemofilie patienten gefinancieerd met ZonMW-GGG grant en unrestricted grant van Ferring Pharmaceuticals, unrestricted grant Pfizer naar looppatronen bij hemofiliepatienten, FondsNutsOhra grant voor onderzoek onverklaarde bloedingsneiging, unrestricted grant Star-MDC naar behandeling met Vitamine K antagonisten, unrestricted grants voor onderzoek naar implementatie LSKA van DSW Zorgverzekeraar |
n.v.t. |
n.v.t. |
geen deelname besluitvorming |
Coppens |
Internist-vasculaire |
Heeft de afgelopen 2 jaar vergoedingen |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
Deelname aan onderzoek naar de rol |
n.v.t. |
n.v.t. |
geen deelname besluitvorming |
Bakx |
kinderchirurg, voltijds |
Bestuurslid SSHK, onbetaald |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
deelname besluitvorming |
Wildshut |
Kinderarts Intensivist |
nvt |
nvt |
nvt |
nvt |
mvt |
nvt |
nvt |
deelname besluitvorming |
Wiersema |
Vaatchirurg |
Bestuurslid Ned Ver v Vaatchirurgie, onbetaald |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
deelname besluitvorming |
Lucassen |
Huisarts te Zwaag |
lid werkgroep NHG "herziening NHG-standaard DVT |
geen |
geen |
geen |
g |
geen |
geen |
deelname besluitvorming |
Van Pampus |
Gynaecoloog OLVG |
Voorzitter Kwaliteitsvisitaties NVOG, betaald |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
deelname besluitvorming |
Ettema |
Orthopedisch chirurg |
redactie Nederlands tijdschrift voor |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
deelname besluitvorming |
Frolke |
Staflid traumachirurgie Radboudumc Nijmegen |
medisch expert letselschade |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
deelname besluitvorming |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een search naar het patiënten perspectief. Daarnaast zal bij de richtlijn een zogenaamde ‘option grid’ worden ontwikkeld (keuzehulp voor patiënten en zorgverleners samen) voor het onderwerp continueren antistolling.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie indicatorenontwikkeling).
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.zorginstituutnederland.nl).
Doordat delen van de richtlijn niet herzien zijn, zijn door de evolutie van richtlijn ontwikkelmethodologie de gebruikte methodes verschillend voor verschillende delen.
De delen over diagnostiek bij diepe veneuze trombose, diagnostiek longembolie, aparte categorieën in kader van diagnostiek, arteriële preventie en bijzondere situaties veneuze preventie veneuze trombo-embolie uit de CBO richtlijn van 2008 zijn zo veel mogelijk in originele structuur en stijl behouden (hoewel er aan de structuur wijzigingen zijn gemaakt zodat deze teksten conform het richtlijnendatabase format zijn). De additionele secties over medicamenteuze behandeling van veneuze trombo-embolie, niet-medicamenteuze behandeling van veneuze trombo-embolie, bijzondere situaties veneuze trombo-embolie en preventie veneuze trombo-embolie bevatten nieuwe literatuur en aanbevelingen die werden ontwikkeld volgens nieuwe methodologie. Dit heeft onvermijdelijk geleid tot inconsistenties in de stijl. Bijvoorbeeld is de GRADE methodologie gebruikt in de nieuwe teksten om de kwaliteit en sterkte van de bewijskracht en aanbevelingen te graderen in de nieuwe stukken, waar in de oude stukken gebruik is gemaakt van de oudere EBRO methodologie, of gradering van de oude ACCP richtlijn (2004) is overgenomen. Daarnaast wordt in de oude delen van de richtlijn asymptomatische DVT als uitkomstmaat gehanteerd, maar meer recentelijk wordt zowel nationaal als internationaal deze uitkomstmaat niet meer gebruikt. In de nieuwe delen worden daarom alleen de resultaten met betrekking tot symptomatische DVT gerapporteerd.
De beschrijving van de methodologie bij de verschillende teksten bevatten een beschrijving van de details met betrekking tot de methodologie voor de betreffende module.
Het is van belang om te benadrukken dat hoewel de richtlijn methodologie is veranderd, ook de oudere aanbevelingen uit de CBO richtlijn 2008 onverminderd van kracht zijn.
Knelpuntenanalyse
De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (CBO, 2008) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NIV, NVvH, NVN, NVvC, Nefarma, Achmea, KNMP, NHG, De Hart&Vaatgroep, VAL, FNT, NVKC tijdens de invitational conference. Een verslag hiervan kunt u vinden in de bijlagen bij deze richtlijn. Genodigde partijen op de invitational conference waren: ZN, NPCD, De Hart&Vaatgroep, CVZ, IGZ, VWS, Trombosedienst, Nefarma, NFU, STZ, NVZ, NHG, NGIR, NIV, NVVC, NVN, NVvH, NVA, NVALT, VAL, NVKC, NVKG, VAGZ, KNMP. Een lijst van de aanwezigen is opgenomen in het verslag. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Hierbij zijn de volgende onderwerpen geprioriteerd:
- couperen van bloedingen / bij spoedingrepen;
- preventie VTE bij kinderen;
- het gebruik van antistolling bij kleppen;
- laboratoriumdiagnostiek;
- het onderbreken en overbruggen van antistolling;
- preventie VTE:
-
- risicostratificatie bij chirurgische patiënten;
- risicostratificatie bij niet-chirurgische patiënten;
- preventie VTE bij orthopedische patiënten;
- preventie VTE in de verloskunde en gynaecologie;
- keuze hormonale anticonceptie.
-
- therapie VTE:
-
- behandeling CVC gerelateerde trombose;
- behandeling kuitvene trombose;
- thuisbehandeling DVT en longembolie;
- trombolyse bij de behandeling van DVT;
- continueren antistollingsbehandeling;
- behandeling oppervlakkige tromboflebitis;
- behandeling toevallig gevonden trombose;
- DOACS bij de behandeling van VTE.
-
Een overzicht van de alle paragraven uit de CBO richtlijn, inclusief vragen die geen prioriteit voor herziening kregen kunt u vinden in bijlage 5 bij deze richtlijn.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep voor de kritieke en belangrijke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd eerst oriënterend gezocht naar systematische reviews [EMBASE, MEDLINE, Cochrane library]. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in het hoofdstuk van desbetreffende uitgangsvraag.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen schatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias tabellen.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org) (Schünemann H, 2013).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van vertrouwen in de literatuurconclusie.
GRADE |
Definitie |
Hoog |
er is veel vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de conclusie worden toegevoegd. |
Matig |
er is matig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de conclusie worden toegevoegd. |
Laag |
er is beperkt vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is waarschijnlijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de conclusie worden toegevoegd. |
Zeer laag |
er is weinig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de conclusie is zeer onzeker. |
B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De GRADE methodiek is door de Nederlandse werkgroep GRADE-NL (nog) niet vastgesteld voor dit type vraagstelling. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de EBRO-methode (Van Everdingen, 2004).
Belangrijkste verschillen tussen de GRADE- en ACCP-indeling
- met de ACCP-indeling worden aanbevelingen gegradeerd, met de GRADE methodiek worden conclusies gegradeerd. In de ACCP-aanbevelingen wordt wel rekening gehouden met overige (meer subjectieve) overwegingen (bijwerkingen, kosten, gemak voor patiënt), maar dit is niet expliciet terug te vinden; dit komt terug in grootte van het effect (zie punt 2). In de GRADE methodiek worden de overige overwegingen (bijwerkingen, kosten, patiëntenperspectief, expert opinion) gewogen en transparant beschreven, deze overwegingen samen met de wetenschappelijke conclusies leiden tot de aanbevelingen;
- in de ACCP-indeling wordt onderscheid gemaakt tussen een duidelijk klinisch effect (1) en een klein of onduidelijk effect (2), volgens de GRADE-methodiek wordt vooraf benoemde klinische relevantie meegewogen in de gradering van de conclusies.
Formuleren van de conclusies
Voor vragen over de waarde van diagnostische testen, over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in één of meerdere conclusie(s), waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.
Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals criteria die van invloed zijn op de aanbeveling, de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. De richtlijn bevat geen organisatie van zorg hoofdstuk, omdat er over organisatie van zorg en samenwerking binnen de keten reeds documenten bestaan (bijvoorbeeld LSKA 2.0).
Indicatorontwikkeling
Gelijktijdig met het ontwikkelen van de richtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (de indicatoren zijn te vinden in de aanverwante producten). Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek worden toegevoegd na de commentaarfase.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.