Uitgangsvraag

Farmacologische strategie voor het couperen van DOAC in geval van ernstige bloeding of een spoed een ingreep.

Aanbeveling

Overweeg om bij een levensbedreigende bloeding onder Xa remmers PCC 50E/kg te geven

 

Overweeg om bij niet levensbedreigende maar wel ernstige bloedingen PCC 25E/kg of PCC 50E/kg te geven.

 

Overweeg om bij een levensbedreigende bloeding onder dabigatran idarucizumab 5 gram te geven

 

Stel spoedingrepen bij patiënten die DOACs gebruiken, tenminste één halfwaardetijd van het desbetreffende middel uit.

 

Indien uitstel tot een levensbedreigende situatie leidt, overweeg dan bij gebruik van Xa remmers om PCC 50e/kg  te geven. Houd in dat geval bij de ingreep rekening met een aanhoudend verhoogde bloedingsneiging.

 

Indien uitstel tot een levensbedreigende situatie leidt, overweeg dan bij gebruik van dabigatran om idarucizumab 5 g te geven.

Inleiding

Couperen van antistollingstherapie is vaak nodig in het geval van bloedingen of acute ingrepen. Het stoppen van een DOAC en ondersteunende zorg bieden is meestal voldoende als de bloeding niet ernstig is, of als de ingreep kan worden uitgesteld. Echter, als een patiënt zich met een ernstige acute bloeding gerelateerd aan deze middelen presenteert, of als acute chirurgie nodig is, moet er op een andere manier worden ingegrepen. In de wetenschappelijke literatuur is er op dit gebied nog weinig gepubliceerd.

Conclusies

 

Samenvatting literatuur

 

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er geen systematische literatuuranalyse verricht omdat de auteurs goed overzicht hebben over de literatuur, en weten wat er aan recent klinisch onderzoek beschikbaar is. De ACCP richtlijn 2012 is als basis genomen.

Referenties
  1. ACCP: Michael K, Gould MD, FCCP: David A, et al. Prevention of VTE in Nonorthopedic Surgical Patients. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012;141:2.
  2. Beyer-Westendorf J, Förster K1, Pannach S2, et al. Rates, management, and outcome of rivaroxaban bleeding in daily care: results from the Dresden NOAC registry. Blood 2014;124:955-62.
  3. Díaz MQ, Borobia AM, Núñez MA, et al. Use of prothrombin complex concentrate for urgent reversal of dabigatran in the Emergency Room. Haematologica 2013;98:e143-4.
  4. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, et al. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate. A randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011;124:1573-9.
  5. Levi M, Moore KT, Castillejos CF, et al. Comparison of three-factor and four-factor prothrombin complex concentrates regarding reversal of the anticoagulant effects of rivaroxaban in healthy volunteers. J Thromb Haemost 2014;12(9):1428-36.
  6. Lu G, DeGuzman FR, Hollenbach SJ, et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nat Med 2013;19:446-51.
  7. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015;373(6):511-20.
  8. Ross B, Miller MA, Ditch K, et al. Clinical experience of life-threatening dabigatran-related bleeding at a large, tertiary care, academic medical center: a case series. J Med Toxicol 2014;10:223-8.
  9. Schiele F, van Ryn J, Canada K, et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blood 2013;121:3554-62.

Evidence tabellen

.

Overwegingen

Onderzoek naar het couperen van DOACs heeft zich gefocust op gebruik van protrombine complex concentraat (PCC; merknamen Cofact en Beriplex), geactiveerd protrombinecomplex (aPCC; merknaam Feiba) en recombinant geactiveerd factor VII (rFVIIa; merknaam Novoseven). Er is nog weinig informatie over het klinische effect van deze middelen.

 

De ACCP richtlijn vat samen dat er preklinische data zijn die suggereren dat rVIIa of PCC het antistollingseffect van dabigatran zouden kunnen tegengaan en dat in een diermodel PCC effectief was bij rivaroxaban. Voor beide middelen wordt aangegeven dat geactiveerde kool de opname kan remmen. Dabigatran kan via hemodialyse voor 2/3 worden verwijderd, voor rivaroxaban is dialyse niet zinvol. De ACCP richtlijn doet geen aanbevelingen (ACCP, 2012).

 

Studies waarin plasma van met DOAC behandelde proefpersonen of patiënten wordt behandeld met PCC, aPCC en/of rFVIIa laten sterk wisselende resultaten zien: verschillende middelen laten correctie van verschillende laboratoriumtesten zien. Er zijn twee in vivo studie in mensen uitgevoerd. In één daarvan herstelde PCC 50E/kg de PT en het endogene trombine potentieel in gezonde proefpersonen die rivaroxaban gebruikten. In diezelfde proefpersonen had PCC geen invloed op de verlengde aPTT, TT en ecarine clotting tijd als zij dabigatran gebruikten (Eerenberg, 2011). In de andere liet PCC 50E/kg een gedeeltelijke correctie van de PT en trombinegeneratie zien in gezonde proefpersonen die rivaroxaban gebruikten (Levi, 2014). (In de tweede studie werd ook een driefactoren PCC getest. Dat blijft hier buiten beschouwing, omdat dit middel in Nederland niet beschikbaar is.) Bovenstaande informatie is lastig te interpreteren, zolang we niet weten of deze laboratoriumtesten inderdaad correleren met het bloedingsrisico.

 

Het effect van prohemostatica in patiënten met ernstige bloedingen terwijl zij DOACs gebruiken is beperkt tot een klein aantal kleine, retrospectieve studies (Ross, 2014; Díaz, 2013). Ross en collega’s beschrijven 11 patiënten die bloeden bij gebruik van dabigatran. Het beleid was niet uniform, 2/11 patiënten kregen rFVIIa, er werd geen PCC of aPCC gebruikt. 3/7 patiënten met een intracerebrale bloeding overleden, versus 0/4 patiënten met een gastro-intestinale bloeding. Díaz en collega’s beschrijven drie patiënten met een gastro-intestinale bloeding onder dabigatran, die werden behandeld met PCC. Er was in die groep geen sterfte.

 

In een groot cohort van rivaroxaban gebruikers werd het gebruik van PCC (18-47E/kg) beschreven in zes patiënten met een majeure bloeding (Beyer-Westendorf, 2014). Vier patiënten met een extracraniële bloeding herstelden restloos. Twee patiënten met een intracraniële bloeding overleden, ondanks stabilisatie van de bloeding.

 

Onderzoek concentreert zich momenteel op specifieke remmers van de DOACs (Lu, 2013; Schiele, 2013). Zowel idarucizumab, een specifiek antidotum tegen dabigatran, als andexanet, een specifiek antidotum tegen Xa remmers, zijn in klinisch onderzoek. Voor idarucizumab zijn de eerste resultaten van een niet-vergelijkende studie (case-series) gepubliceerd (Pollack, 2015). Het primaire eindpunt was herstel van laboratoriumtesten (dTT en/of ecarine clotting tijd). Dit werd in alle evalueerbare patienten gezien. 51 patienten kregen idarucizumab voor een acute bloeding. Bij slechts 35 van hen was het klinisch effect evalueerbaar, met controle van de bloeding na gemiddeld 11.4 uur. 39 patienten kregen idarucizumab vanwege een spoedingreep. 36 werden daadwerkelijk geopereerd, met goede hemostase in 33/36 patienten. Trombotische gebeurtenissen  (werden gezien in 5 patienten, die allen nog niet herstart waren met antistollingsbehandeling (2-26 dagen na toediening idarucizumab). Vanwege het ongecontroleerde karakter van deze studie, gecombineerd met een onderzoekspopulatie met een a priori slechte prognose, is het effect van idarucizumab moeilijk te beoordelen. De commissie  is daarom van mening dat idarucizumab alleen moet worden toegepast bij patienten met levensbedreigende bloedingen. Ook bij spoedingrepen moet het alleen worden toegepast als uitstel van de ingreep leidt tot een levensbedreigende situatie, en dus niet vanwege logistieke redenen.

 

Voor het couperen van de anti-Xa remmers met prohemostatica zijn weinig gegevens op basis van klinische studies van voldoende kwaliteit beschikbaar. Alleen voor rivaroxaban zijn data beschikbaar. Voor PCC is nog de meeste onderbouwing. De werkgroep is daarom van mening dat indien er sprake is van ernstige bloedingen, bij gebrek aan bewijs en andere bewezen effectieve en veilige methoden, PCC de voorkeur heeft. Er is geen ondersteuning voor het geven van aPCC of rFVIIa. Het ligt in de rede dat het effect van PCC op apixaban en andere Xa remmers gelijk is aan dat op rivaroxaban.

 

Er is geen goede onderbouwing welke dosering van PCC in deze setting effectief en veilig is. Op grond van de bovenvermelde studies zou 50E/kg geadviseerd kunnen worden. Echter, vergelijkingen met lagere doseringen ontbreken, en een dergelijke hoge dosis brengt aanzienlijke kosten en mogelijk een verhoogd tromboserisico met zich mee. Vanwege deze overwegingen wordt in de klinische praktijk bij niet direct levensbedreigende bloedingen ook wel 25E/kg gegeven.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-04-2016

Laatst geautoriseerd : 21-04-2016

Deze richtlijn is modulair herzien. Een aantal modules dienen binnen de tijdstermijn van 5 jaar herzien te worden. De NIV is daarom voornemens een deel van de werkgroep in stand te houden. Een nader uitgewerkt onderhoudsplan wordt tijdens de commentaarronde ter consultatie voorgelegd aan de NIV commissie richtlijnen en kwaliteitsmeting.

De NIV is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Vereniging Artsen Laboratoriumdiagnostiek

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kims.orde.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Het doel is de multidisciplinaire nationale richtlijn Antitrombotisch beleid te herzien, waarbij er een duidelijke invulling komt van de gesignaleerde klinische knelpunten. Als voorbeeld wordt de hiaat met betrekking tot het beleid van perioperatief gebruik van antistolling herzien en wordt aandacht gegeven aan de introductie van DOACs.

Deze richtlijn is geschreven voor patiënten, trombosediensten, en alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotische therapie.

Samenstelling werkgroep
  • prof. dr. M.V. Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC (voorzitter), NIV
  • dr. R. Bakx, kinderchirurg, Emma Kinderziekenhuis AMC & VU, NVK
  • dr. M. Coppens, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
  • dr. E.J. van Dijk, neuroloog, Radboudumc, NVN
  • dr. E.A. Dubois, cardioloog, Erasmus MC, NVVC
  • dr. L. van Erven, cardioloog, LUMC, NVVC
  • dr. H. Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
  • dr. R. A. Faaij, klinisch geriater, Diakonessenhuis, NVKG
  • dr. J.P. Frölke, traumachirurg, Radboudumc, NVVH
  • dr. ir. Y.M.C. Henskens, klinisch chemicus, MUMC, NVKC
  • prof. dr. P.W. Kamphuisen, internist-vasculaire geneeskunde, UMCG, NIV
  • prof. dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
  • dr. J.J.C.M. van de Leur, arts klinische chemie, Isala Klinieken, VAL
  • dr. W. A. M. Lucassen, huisarts, NHG
  • dr. M. Kruip, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
  • dr. K. Meijer, internist-hematoloog, UMCG, NIV
  • prof. dr. S. Middeldorp, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
  • dr. C.H. van Ommen, kinderarts, Erasmus MC, NVK
  • dr. M. van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
  • prof. dr. J.A. Reekers, interventie radioloog, AMC/UVA, NVvR
  • dr. S. Renes, anesthesioloog, Radboudumc, NVA
  • drs. R.J. Snijder, longarts, St. Antoniusziekenhuis, NVALT
  • dr. A.K. Stroobants, klinisch chemicus, AMC/UVA, NVKC
  • drs. M.C. Struijk-Mulder, orthopeed, tot 1 februari 2014, NOV
  • dr. R. Vink, internist-intensivist, Tergooiziekenhuis, NIV
  • dr. A. Wiersema, vaatchirurg, Westfriesgasthuis, NVVH
  • dr. E. Wildschut, kinderintensivist, Erasmus MC, NVK
  • Drs. E. E. Volmeijer, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Ir. T. A. van Barneveld, directeur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • dr. B.H. Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medische Specialisten

 

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotisch beleid te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte van september 2013 tot december 2015 aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Belangenverklaringen

De leden van de werkgroep hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen door middel van reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn aan het begin van het traject ingevuld en getekend, en besproken in de werkgroep en met de Nederlandse Internisten Vereniging.

Aan het einde van de ontwikkelfase zijn de belangenverklaringen herbevestigd of aangevuld en opnieuw besproken binnen de werkgroep. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (Kennisinstituut), een overzicht vindt u in de bijlage.

Er is besloten werkgroepleden met mogelijke belangenverstrengeling omtrent het onderwerp DOACs uit te sluiten voor besluitvorming aangaande de aanbevelingen in de richtlijn. Hierbij werd mogelijke belangenverstrengeling conform de NIV leidraad interpretatie van de ‘Code ter voorkoming van onwenselijke beïnvloeding door belangenverstrengeling’ gedefinieerd als:

  • adviseur/advisory board bij instantie/bedrijf in de afgelopen twee jaar;
  • betrokkenheid bij onderzoek naar DOACs/fondaparinux de afgelopen twee jaar;
  • persoonlijke financiering door instantie/bedrijf met belangen bij DOACs;
  • financiering door een instantie/bedrijf met belangen bij DOACs via een stichting/ziekenhuis/universiteit waarbij het werkgroeplid deel is van de stuurgroep of invloed heeft (gehad) op het studie design.

 

In het geval van financiering door een instantie/bedrijf met belangen bij DOACs via een stichting van het ziekenhuis/universiteit waarbij het werkgroeplid geen deel uitmaakte van de stuurgroep of invloed had op het studie design (maar bijvoorbeeld wel patiënten voor dit onderzoek heeft geïncludeerd) is beoordeeld dat de kans op oneigenlijke belangenverstrengeling dermate klein is dat uitsluiting van besluitvorming over DOACs niet gerechtvaardigd is. In de overzichtstabel is te zien welke werkgroepleden werden uitgesloten voor de besluitvorming.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een search naar het patiënten perspectief. Daarnaast zal bij de richtlijn een zogenaamde ‘option grid’ worden ontwikkeld (keuzehulp voor patiënten en zorgverleners samen) voor het onderwerp continueren antistolling.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie indicatorenontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

 

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit (www.kwaliteitskoepel.nl). Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.zorginstituutnederland.nl).

Doordat delen van de richtlijn niet herzien zijn, zijn door de evolutie van richtlijn ontwikkelmethodologie de gebruikte methodes verschillend voor verschillen

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.