Uitgangsvraag

Farmacologische strategie voor couperen in geval van bloeding/ingreep bij parenterale antistollingsmiddelen.

Aanbeveling

Gebruik voor het couperen van ongefractioneerde heparine bij een klinisch relevante bloeding of spoedingreep protamine.

 

Gebruik voor het couperen van ongefractioneerde heparine bij een klinisch relevante bloeding of spoedingreep protamine.

 

Overweeg protamine bij spoedingrepen onder LMWH. Houd er rekening mee dat het effect onvolledig is.

 

Overweeg rFVIIa voor levensbedreigende bloedingen onder fondaparinux.

Inleiding

De huidige situatie is dat protamine geregistreerd is voor het couperen van heparine, inclusief de laagmoleculaire vormen. Voor ongefractioneerde heparine wordt protamine routinematig gebruikt. Er zijn geen data over het daadwerkelijk gebruik van protamine voor couperen van LMWH, de indruk is dat dit niet op grote schaal toegepast wordt. Voor fondaparinux is geen antidotum beschikbaar. In deze module worden de mogelijkheden voor het couperen in geval van een bloeding of ingreep bij parenterale antistollingsmiddelen beschreven.

Conclusies

Geen

GRADE

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een conclusie te trekken over de veiligheid en effectiviteit van protamine voor het couperen van LMWH.

 

Geen

GRADE

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een conclusie te trekken over de veiligheid en effectiviteit van rVIIa voor het couperen van fondaparinux.

Samenvatting literatuur

LMWH

In de ACCP richtlijn worden twee niet-vergelijkende studies in gezonde vrijwilligers beschreven. Protamine coupeert in gezonde vrijwilligers volledig het anti-trombine effect van LMWH, maar slechts ten dele het anti-Xa effect (Holst, 1994; Wolzt, 1995). Mogelijk is de mate waarin het anti-Xa effect in vitro coupeerbaar is niet gelijk voor alle LMWH preparaten (Crowther, 2002; Holst, 1994; Wolzt, 1995), het is niet duidelijk of dit verschil klinisch relevant is.

 

Er zijn beperkte gegevens over de effectiviteit van protamine in patiënten die bloeden bij LMWH gebruik. In een kleine single-arm trial in patiënten aan de hart-long machine, was protamine effectief in 2/3 patiënten met een bloeding (Massonnet-Castel, 1986). In een retrospectief cohort van 12 patiënten die zich presenteerden met een ernstige bloeding onder LMWH, stopte de bloeding na toediening van protaminesulfaat in acht (66,7%). Er leek geen relatie tussen klinische effectiviteit en effect op antiXa spiegel (Van Veen, 2011).

 

Er zijn geen klinische data over de effectiviteit van andere middelen.

 

Fondaparinux

Voor fondaparinux zijn geen klinische data beschikbaar. De ACCP bespreekt het couperen van fondaparinux niet. Een systematische review (search tot september 2010) heeft beschikbare in vitro, ex vivo en in vivo data samengevat (Elmer, 2012). Er werden vijf studies geïncludeerd: twee waren placebo gecontroleerde of cross-over studies, drie waren ex vivo of in vitro modellen. Eén studie beschreef het effect van rVIIa in gezonde vrijwilligers die fondaparinux toegediend hadden gekregen. In deze studie werd normalisatie van trombine generatie gezien na toediening van rVIIa. De andere studies lieten soortgelijke effecten van rFVIIa zien, met uitzondering van één in vitro studie die geen effect op verlengde TGT liet zien. Diezelfde studie liet wel een effect zien van aPCC, dat niet werd getest in andere studies.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er geen systematische literatuuranalyse verricht. Er is uitgegaan van de ACCP richtlijn (paragraaf 2.2) en bij de werkgroep bekende meer recente literatuur (ACCP, 2012). In de ACCP worden geen klinische vergelijkende studies beschreven. De inschatting van de werkgroep is dat er geen recent klinisch onderzoek van goede kwaliteit is gepubliceerd. Het heeft voor deze richtlijn daarom geen prioriteit gekregen een systematische search te verrichten.

Referenties

  1. ACCP: Michael K, Gould MD, FCCP: David A, et al. Prevention of VTE in Nonorthopedic Surgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guideline. Chest. 2012;141(2_suppl):e227S-e277S. doi:10.1378/chest.11-2297.
  2. Crowther MA, Berry LR, Monagle PT, et al. Mechanisms responsible for the failure of protaine to inactivate low-molecular-weight heparin. Br J Haematol 2002;116:178-86.
  3. Elmer J, Wittels KA. Emergency reversal of pentasaccharide anticoagulants: a systematisch review of the literature. Transfusion Medicine 2012;22:108-115.
  4. Holst J, Lindblad B, Bergqvist D, et al. Protamine neutralization of intravenous and subcutaneous low-molecular-weight heaprine (tinzaparin, LogiparinTM). An experimental investigation in healthy volunteers. Blood Coagul Fibrinolysis 1994;5:795-803.
  5. Massonnet-Castel S. Partial reversal of low molecular weight heparin (PK 10169) anti-Xa activity by protamine sulfate: in vitro and in vivo study during cardiac surgery with extracorporeal circulation. Haemostasis 1986;16:139-46.
  6. Van Veen JJ, Maclean RM, Hampton KK, et al. Protamine reversal of low molecular weight heparin: clinically effective? Blood Coagul Fibrinolysis 2011;22:565-70.
  7. Wolzt M, Weltermann A, Nieszpaur-Los M, et al. Studies on the neutralizing effects of protamine on unfractionated and low molecular weight heparin (Fragmin) at the site of activation of the coagulation system in man. Thromb Haemost 1995;73:439-43.

Evidence tabellen

 

Overwegingen

De ACCP richtlijn adviseert voor het couperen van heparine protamine sulfaat in een dosering van 1 mg per 100 eenheden heparine te geven. Voor LMWH wordt aangegeven dat het effect incompleet en variabel is. De ACCP raadt in de tekst het gebruik van protamine voor couperen van LMWH aan, maar geeft geen formele aanbeveling. Geadviseerd wordt om 1 mg per 100 aXa eenheden LMWH te geven, met een maximum van 50 mg, als de LMWH minder dan acht uur tevoren is gedoseerd. Bij aanhoudend bloeden kan nogmaals 0,5 mg per 100 aXa eenheden LMWH worden gegeven. Als de LMWH meer dan acht uur geleden is gedoseerd, kan een kleinere dosis protamine worden gegeven. Voor fondaparinux wordt aangegeven dat protamine niet werkzaam is. Mogelijk is bij oncontroleerbare bloeding rVIIa wel effectief.

                                                            

Op grond van beschikbare data over het couperen van LMWH, het ontbreken van andere antidota en de klinische ervaring met protamine is de werkgroep van mening dat toediening van protamine bij klinisch relevante bloedingen onder LMWH waarbij couperen gewenst is, aangewezen is.

 

De werkgroep is van mening dat de onderbouwing van rFVIIa voor ernstige bloedingen onder fondaparinux zeer beperkt is. Toepassing is te overwegen in noodsituaties.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-04-2016

Laatst geautoriseerd : 21-04-2016

Deze richtlijn is modulair herzien. Een aantal modules dienen binnen de tijdstermijn van 5 jaar herzien te worden. De NIV is daarom voornemens een deel van de werkgroep in stand te houden. Een nader uitgewerkt onderhoudsplan wordt tijdens de commentaarronde ter consultatie voorgelegd aan de NIV commissie richtlijnen en kwaliteitsmeting.

De NIV is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Vereniging Artsen Laboratoriumdiagnostiek

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kims.orde.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Het doel is de multidisciplinaire nationale richtlijn Antitrombotisch beleid te herzien, waarbij er een duidelijke invulling komt van de gesignaleerde klinische knelpunten. Als voorbeeld wordt de hiaat met betrekking tot het beleid van perioperatief gebruik van antistolling herzien en wordt aandacht gegeven aan de introductie van DOACs.

Deze richtlijn is geschreven voor patiënten, trombosediensten, en alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotische therapie.

Samenstelling werkgroep

  • prof. dr. M.V. Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC (voorzitter), NIV
  • dr. R. Bakx, kinderchirurg, Emma Kinderziekenhuis AMC & VU, NVK
  • dr. M. Coppens, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
  • dr. E.J. van Dijk, neuroloog, Radboudumc, NVN
  • dr. E.A. Dubois, cardioloog, Erasmus MC, NVVC
  • dr. L. van Erven, cardioloog, LUMC, NVVC
  • dr. H. Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
  • dr. R. A. Faaij, klinisch geriater, Diakonessenhuis, NVKG
  • dr. J.P. Frölke, traumachirurg, Radboudumc, NVVH
  • dr. ir. Y.M.C. Henskens, klinisch chemicus, MUMC, NVKC
  • prof. dr. P.W. Kamphuisen, internist-vasculaire geneeskunde, UMCG, NIV
  • prof. dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
  • dr. J.J.C.M. van de Leur, arts klinische chemie, Isala Klinieken, VAL
  • dr. W. A. M. Lucassen, huisarts, NHG
  • dr. M. Kruip, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
  • dr. K. Meijer, internist-hematoloog, UMCG, NIV
  • prof. dr. S. Middeldorp, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
  • dr. C.H. van Ommen, kinderarts, Erasmus MC, NVK
  • dr. M. van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
  • prof. dr. J.A. Reekers, interventie radioloog, AMC/UVA, NVvR
  • dr. S. Renes, anesthesioloog, Radboudumc, NVA
  • drs. R.J. Snijder, longarts, St. Antoniusziekenhuis, NVALT
  • dr. A.K. Stroobants, klinisch chemicus, AMC/UVA, NVKC
  • drs. M.C. Struijk-Mulder, orthopeed, tot 1 februari 2014, NOV
  • dr. R. Vink, internist-intensivist, Tergooiziekenhuis, NIV
  • dr. A. Wiersema, vaatchirurg, Westfriesgasthuis, NVVH
  • dr. E. Wildschut, kinderintensivist, Erasmus MC, NVK
  • Drs. E. E. Volmeijer, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Ir. T. A. van Barneveld, directeur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • dr. B.H. Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medische Specialisten

 

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotisch beleid te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte van september 2013 tot december 2015 aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Belangenverklaringen

De leden van de werkgroep hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen door middel van reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn aan het begin van het traject ingevuld en getekend, en besproken in de werkgroep en met de Nederlandse Internisten Vereniging.

Aan het einde van de ontwikkelfase zijn de belangenverklaringen herbevestigd of aangevuld en opnieuw besproken binnen de werkgroep. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (Kennisinstituut), een overzicht vindt u in de bijlage.

Er is besloten werkgroepleden met mogelijke belangenverstrengeling omtrent het onderwerp DOACs uit te sluiten voor besluitvorming aangaande de aanbevelingen in de richtlijn. Hierbij werd mogelijke belangenverstrengeling conform de NIV leidraad interpretatie van de ‘Code ter voorkoming van onwenselijke beïnvloeding door belangenverstrengeling’ gedefinieerd als:

  • adviseur/advisory board bij instantie/bedrijf in de afgelopen twee jaar;
  • betrokkenheid bij onderzoek naar DOACs/fondaparinux de afgelopen twee jaar;
  • persoonlijke financiering door instantie/bedrijf met belangen bij DOACs;
  • financiering door een instantie/bedrijf met belangen bij DOACs via een stichting/ziekenhuis/universiteit waarbij het werkgroeplid deel is van de stuurgroep of invloed heeft (gehad) op het studie design.

 

In het geval van financiering door een instantie/bedrijf met belangen bij DOACs via een stichting van het ziekenhuis/universiteit waarbij het werkgroeplid geen deel uitmaakte van de stuurgroep of invloed had op het studie design (maar bijvoorbeeld wel patiënten voor dit onderzoek heeft geïncludeerd) is beoordeeld dat de kans op oneigenlijke belangenverstrengeling dermate klein is dat uitsluiting van besluitvorming over DOACs niet gerechtvaardigd is. In de overzichtstabel is te zien welke werkgroepleden werden uitgesloten voor de besluitvorming.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een search naar het patiënten perspectief. Daarnaast zal bij de richtlijn een zogenaamde ‘option grid’ worden ontwikkeld (keuzehulp voor patiënten en zorgverleners samen) voor het onderwerp continueren antistolling.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie indicatorenontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

 

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit (www.kwaliteitskoepel.nl). Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.zorginstituutnederland.nl).

Doordat delen van de richtlijn niet herzien zijn, zijn door de evolutie van richtlijn ontwikkelmethodologie de gebruikte methodes verschillend voor verschillen

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.