Beleid bloedingen of ingreep bij VKA

Beoordeeld: 15-11-2021

Uitgangsvraag

Welke farmacologische behandeling kunnen we het beste toepassen bij patiënten die vitamine K-antagonisten ontvangen en een bloeding krijgen/een ingreep moeten ondergaan?

Aanbeveling

Bij patiënten met ernstige bloedingen of noodzaak tot acute ingreep onder VKA-behandeling:

Onderbreek tijdelijk VKA.
Geef 5 tot 10 mg vitamine K. Bij fenprocoumon dient vitamine K nog een aantal dagen gesuppleerd te worden.
Geef PCC in een vaste dosis of variabele dosis op basis van INR en gewicht.
Geef geen plasma om het effect van de VKA te antagoneren.
Maak ziekenhuisbreed afspraken over het toedienen van een variabele dosis of vaste dosis PCC en handel hiernaar.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Op basis van de geïncludeerde studies zijn we onzeker over het effect van PCC versus plasma, hoge dosis versus lage dosis PCC en een vaste versus variabele dosis PCC op de cruciale uitkomsten mortaliteit en stoppen van de bloeding bij patiënten met een bloeding onder VKA-gebruik. Uit de literatuuranalyse bleek een mogelijk voordeel van PCC ten opzichte van plasma voor de belangrijke uitkomstmaat normalisatie van INR. De geïncludeerde studies werden sterk beperkt door de kleine aantallen patiënten en/of aantal events. Ook was er sprake van beperkingen in de studieopzet. De bewijskracht voor deze cruciale uitkomstmaten is daarom zeer laag. Hiermee komt de overall bewijskracht uit op zeer laag. Er is voor deze vraag duidelijk nog sprake van een kennislacune.

Er zijn diverse retrospectieve studies uitgevoerd naar de effecten van PCC versus plasma op mortaliteit (Majeed, 2014; Hickey, 2013; Rowe, 2016; Maguire, 2019). De resultaten uit deze studies zijn inconsistent. Zemrak (2019) voerde een retrospectieve studie uit naar een lage dosis versus een hoge dosis PCC. In de lage dosis groep overleden 9,6% van de patiënten, ten opzichte van 21,3% in de hoge dosis groep. Ook rapporteert Zemrak (2019) gegevens over het bereiken van een effectieve klinische respons. In de lage dosis groep hadden 74,7% patiënten een effectieve klinische respons, ten opzichte van 79,5% patiënten in de hoge dosis groep. Al met al kan er geen zekere uitspraak worden gedaan over de optimale dosis van PCC.

Interruptie van VKA kan voldoende zijn voor patiënten die een electieve ingreep moeten ondergaan, of voor asymptomatische patiënten met een verhoogde INR en laag risico op bloedingen. De daling van de INR is afhankelijk van het gebruikte antistollingsmiddel: acenocoumarol heeft een halfwaarde tijd van ongeveer 11 uur, terwijl dit voor fenprocoumon 160 uur bedraagt (Fondevila, 2001; Ageno, 2002). Toediening van vitamine K resulteert in een meetbare daling van de INR vanaf zes uur, met een maximaal effect na 24 uur. Intraveneuze toediening heeft een sneller effect dan oraal. In de meeste gevallen volstaat een dosis van 1 tot 10 mg vitamine K om de INR te normaliseren.

Niet geactiveerde PCC bevat de vier vitamine K afhankelijke procoagulante factoren (II, VII, IX, X), naast proteïne C en proteïne S. PCC heeft een direct effect op de door VKA veroorzaakte stollingsstoornis. In Nederlandse ziekenhuizen worden twee doseringsstrategieën voor PCC gebruikt om VKA te couperen. De eerste is de dosis die wordt geadviseerd door de leverancier, afhankelijk van de initiële INR, lichaamsgewicht en/of de streef INR (variabele dosis regime). De tweede is een vaste dosis, onafhankelijk van het lichaamsgewicht en de INR. Bij het gebruik van PCC is het risico op trombose mogelijk verhoogd; dit is in de praktijk echter zeldzaam (Leissinger, 2008). Tevens bestaat bij zowel plasma als PCC de (theoretische) kans op door bloed overdraagbare infecties. Gegeven de lange halfwaardetijd van met name fenprocoumon, en de korte halfwaardetijd van de relevante stollingsfactoren in PCC, is toediening van vitamine K (soms meerdere dagen) naast PCC geïndiceerd om rebound te voorkomen.

Voor PCC is geen bloedgroepbepaling nodig, het geeft geen risico op volume-overload en het kan worden toegediend in 15 tot 30 minuten.

Gepooled plasma bevat alle stollingsfactoren in de concentraties, zoals die bij gezonde donoren worden gevonden. Daardoor kan plasma worden gebruikt bij het acuut couperen van VKA (Ageno, 2009). Belangrijk nadeel van het geven van plasma is de volumebelasting, het (zeer kleine) risico op door bloed overdraagbare infecties, de relatief lage concentratie stollingsfactoren en de relatief lange duur van de infusie.

Er zijn geen studies beschikbaar over het beleid bij patiënten die met VKA behandeld worden en een acute ingreep moeten ondergaan. Er zijn geen redenen bekend die een afwijkend beleid voor deze groep zouden ondersteunen.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Het doel van de behandeling is om bij patiënten met een bloeding of de noodzaak voor een acute ingreep en die behandeld worden met VKA, de bloedstolling zo snel mogelijk te normaliseren. Het voordeel van deze behandeling is dat de bloeding mogelijk eerder gestopt kan worden of dat een ingreep eerder of met een normaal bloedingsrisico kan worden uitgevoerd. Een mogelijk nadeel is dat als de stolling weer normaal is, er een kans is op een trombose of trombotische complicatie. Dit komt enerzijds omdat de behandeling met de VKA is onderbroken (en deze was gestart om trombose te voorkomen), anderzijds omdat de toediening van stollingsfactoren een extra kans op trombose zou kunnen geven. Het is belangrijk om de voor- en nadelen van de behandeling met de patiënt te bespreken. Handreikingen hiervoor zijn te vinden in de module over communicatie met de patiënt (https://lta-antistollingszorg.nl/communicatie-met-patienten). In veel gevallen zal er echter sprake zijn van een acute situatie, waarbij er niet gevraagd kan worden naar de wensen van de patiënt.

Kosten (middelenbeslag)

Khorsand (2013) voerde een kosteneffectiviteitsanalyse uit naar het gebruik van een lage vaste dosis versus een hoge variabele dosis PCC bij patiënten met bloedingen onder VKA behandeling. Uit de kosteneffectiviteitsanalyse bleek dat er met het gebruik van een lage vaste dosis PCC gemiddeld € 1634,- per patiënt tot € 2100,- per succesvol behandelde patiënt bespaard kon worden. Khorsand (2013) concludeert op basis van deze gegevens dat een lage vaste dosis van 1040 IU IX PCC meer kosteneffectief is dan een hoge variabele dosis PCC, bij patiënten met een bloeding onder VKA-gebruik.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Het toedienen van PCC en vitamine K gebeurt heel regelmatig in het ziekenhuis en vooral ook op de spoedeisende hulp. Er worden daarom geen belemmeringen verwacht.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Ondanks het feit dat er beperkt bewijs is voor het effect van toediening van PCC op de cruciale uitkomstmaten mortaliteit en stoppen van de bloeding, is het aannemelijk dat de toediening van PCC aan een patiënt met een bloeding of noodzaak tot een acute ingreep onder VKA-behandeling zorgt voor een snelle correctie van de INR (Sarode, 2013). Hiermee zal de invloed van de VKA op de bloeding eerder onderbroken worden of kan een acute ingreep uitgevoerd worden met een normaal bloedingsrisico. Om een reboundeffect te voorkomen nadat PCC is uitgewerkt, is het belangrijk om tevens vitamine K toe te dienen. Indien een patiënt behandeld wordt met fenprocoumon zal het nodig zijn de vitamine K nog een aantal dagen te suppleren als de VKA gestopt moet blijven. Uit de literatuur blijkt geen duidelijke voorkeur voor een vaste versus een variabele dosis op basis van INR en gewicht. Wel kunnen er mogelijk kosten bespaard worden met het gebruik van een lage vaste dosis. Het is belangrijk dat er per ziekenhuis een afspraak wordt gemaakt over de te hanteren dosis PCC.

Onderbouwing

Achtergrond

Bij patiënten die Vitamine K-Antagonisten (VKA) gebruiken, kan het nodig zijn om het effect van deze middelen te couperen. Bijvoorbeeld voor asymptomatische patiënten met excessief verhoogde International Normalized Ratio (INR) waarden, patiënten met bloedingen of patiënten waarbij een invasieve procedure nodig is. Er zijn verschillende therapeutische opties: VKA kan gestopt worden, er kan vitamine K toegediend worden of er kan plasma of een vier-factoren Protrombine Complex Concentraat (PCC) gegeven worden (Garcia, 2009; Ageno, 2009). De genoemde opties kunnen ook worden gecombineerd. Er kleven verschillende voor- en nadelen aan het gebruik van plasma of PCC bij patiënten onder VKA-gebruik.

*Aangezien we in Nederland geen drie-factoren PCC gebruiken, laten we deze variant buiten beschouwing in de uitwerking van deze module.

Conclusies

PCC + plasma versus plasma alleen

GRADE

Het is onzeker wat het effect is van PCC plus plasma versus plasma bij patiënten met een bloeding onder VKA-gebruik.

Bronnen: (Boulis, 1999)

Plasma versus PCC

Zeer laag

GRADE

Mortaliteit

Het is onzeker wat het effect is van PCC versus plasma op mortaliteit bij patiënten met een bloeding onder VKA-gebruik.

Bronnen: (Sarode, 2013; Karaca, 2014; Steiner, 2016)

Zeer laag

GRADE

Stoppen van bloeding

Het is onzeker wat het effect is van PCC versus plasma voor het stoppen van bloedingen bij patiënten met een bloeding onder VKA-gebruik.

Bronnen: (Sarode, 2013; Karaca, 2014; Steiner, 2016)

Zeer laag

GRADE

Ischemische beroerte, cardiovasculaire complicaties en VTE

Het is onzeker wat het effect is van PCC versus plasma op het optreden van een ischemische beroerte, cardiovasculaire complicaties en VTE bij patiënten met een bloeding onder VKA-gebruik.

Bronnen: (Sarode, 2013; Steiner, 2016)

Zeer laag

GRADE

Bijwerkingen

Het is onzeker wat het effect is van PCC versus plasma op het optreden van serieuze nadelige effecten bij patiënten met een bloeding onder VKA-gebruik.

Bronnen: (Sarode, 2013; Steiner, 2016)

Laag

GRADE

Normalisatie INR

Het zou kunnen dat toediening van PCC leidt tot een effectievere normalisatie van de INR bij patiënten met een bloeding onder VKA gebruik ten opzichte van een behandeling met plasma.

Bronnen: (Sarode,2013; Karaca, 2014; Steiner, 2016)

Lage versus hoge dosis PCC

Zeer laag

GRADE

Mortaliteit

Het is onzeker wat het effect is van een lage dosis PCC versus een hoge dosis PCC op mortaliteit bij patiënten met een bloeding onder VKA-gebruik.

Bronnen: (Kerebel, 2013)

Zeer laag

GRADE

Stoppen van bloeding

Het is onzeker wat het effect is van een lage dosis PCC versus een hoge dosis PCC op het stoppen van een bloeding bij patiënten onder VKA-gebruik.

Bronnen: (Kerebel, 2013)

Zeer laag

GRADE

Ischemische beroerte, cardiovasculaire complicaties en VTE

Het is onzeker wat het effect is van een lage dosis PCC versus een hoge dosis PCC op ischemische beroerte, cardiovasculaire complicaties en VTE bij patiënten met een bloeding onder VKA-gebruik.

Bronnen: (Kerebel, 2013)

Zeer laag

GRADE

Bijwerkingen

Het is onzeker wat het effect is van een lage dosis PCC versus een hoge dosis PCC op het optreden van bijwerkingen bij patiënten met een bloeding onder VKA-gebruik.

Bronnen: (Kerebel, 2013)

Zeer laag

GRADE

Normalisatie INR

Het is onzeker wat het effect is van een lage dosis PCC versus een hoge dosis PCC op de normalisatie van INR bij patiënten met een bloeding onder VKA-gebruik.

Bronnen: (Kerebel, 2013)

Vaste versus variabele dosis PCC

Zeer laag

GRADE

Mortaliteit

Het is onzeker wat het effect is van een vaste dosis versus een variabele dosis PCC op mortaliteit bij patiënten met een bloeding onder VKA-gebruik.

Bronnen: (Khorsand, 2011; Khorsand, 2012)

Zeer laag

GRADE

Stoppen van bloeding

Het is onzeker wat het effect is van een vaste dosis PCC versus een variabele dosis PCC op het stoppen van een bloeding bij patiënten met een bloeding onder VKA-gebruik.

Bronnen: (Khorsand, 2011; Khorsand, 2012)

GRADE

Ischemische beroerte, cardiovasculaire complicaties en VTE

Er zijn te weinig gegevens beschikbaar om een conclusie te trekken over het optreden van een ischemische beroerte, cardiovasculaire complicaties en VTE na een vaste dosis PCC versus een variabele dosis PCC bij patiënten met een bloeding onder VKA-gebruik.

GRADE

Bijwerkingen

Er zijn geen gegevens beschikbaar om een conclusie te trekken over het optreden van bijwerkingen na een vaste dosis PCC versus een variabele dosis PCC bij patiënten met een bloeding onder VKA-gebruik.

Zeer laag

GRADE

Normalisatie INR

Het is onzeker wat het effect is van een vaste dosis PCC versus een variabele dosis PCC op de normalisatie van INR bij patiënten met een bloeding onder VKA-gebruik.

Bronnen: (Khorsand, 2011; Khorsand, 2012)

Samenvatting literatuur

In de ACCP richtlijn van 2012 wordt in hoofdstuk 9.3 (treatment of anticoagulant-related bleeding) de behandeling van VKA gerelateerde bloedingen beschreven (ACCP, 2012). De literatuur voor deze paragraaf is niet systematisch weergegeven. Hieronder beschrijven we de studies die in paragraaf 9.3 van de ACCP richtlijn worden beschreven. Daarnaast zijn alle studies die gevonden werden met de twee systematische zoekacties toegevoegd aan de literatuuranalyse.

In deze module werken we de volgende subthema’s uit:

PCC + plasma versus plasma alleen
Plasma versus PCC
Hoge versus lage dosis PCC
Vaste versus variabele dosis PCC

PCC + plasma versus plasma alleen

In de ACCP richtlijn wordt één studie beschreven die PCC plus plasma vergeleek met enkel plasma bij 13 patiënten (vijf in PCC en acht in plasmagroep (Boulis, 1999)). PCC plus plasma corrigeerde de INR sneller dan plasma alleen (2,95 versus 8,9 uur, p <0,01). Vijf van de acht patiënten in de plasmagroep hadden een significante volumeoverbelasting, in vergelijking met geen complicaties in de combinatiegroep, ondanks monitoren van cardiovasculaire ziekten (CVD) en het gebruik van furosemide.

Er werden met beide zoekacties geen additionele studies gevonden.

Plasma versus PCC

Er werden 2 RCT’s (Steiner, 2016; Sarode, 2013) en 1 vergelijkende studie gevonden waarin PCC werd vergeleken met plasma (Karaca, 2014).

Beschrijving van de studies

De studie van Sarode (2013) is een multicenter RCT. Patiënten (n=212) ouder dan 18 jaar met VKA therapie met een INR > 2 en een acute majeure bloeding werden geïncludeerd. Patiënten in de interventiegroep kregen PCC gebaseerd op INR en gewicht in een enkele intraveneuze dosis (n=103), patiënten in de controlegroep kregen plasma (n=109). In beide groepen kregen patiënten vitamine K middels trage IV infusie (5 tot 10 mg) of volgens de lokale klinische praktijk (niet nader omschreven). De gemiddelde leeftijd was 69,8±12,8 jaar in de plasmagroep en 69,8±13,9 jaar in de PCC groep. In de groepen was 49% (plasma) en 51% (PCC) man. In deze studie wordt het aantal patiënten met een goed hemostatisch effect beschreven. Deze zijn gemeten door een onafhankelijke adjudicatie commissie aan de hand van een hemostatische effectiviteitschaal, ontwikkeld in samenwerking met de Amerikaans Voedsel- en WarenAutoriteit (FDA). De definities die bij deze schaal gebruikt zijn, zijn te vinden in het online data-supplement bij het artikel.

Steiner (2016) voerde een multicenter, open-label, blinded-endpoint RCT uit naar het gebruik van PCC versus plasma bij patiënten die behandeld werden met VKA met een hersenbloeding. Patiënten ouder dan 18 jaar die zich presenteerden binnen

12 uur na de eerste verschijnselen werden gerandomiseerd voor plasma IV 20mL/kg (n=23) of PCC IV 30IU/kg (n=27). De gemiddelde leeftijd was 76,6±7,6 jaar in de plasma groep en 74,7 ±8,7 jaar in de PCC groep. In de groepen was 65% (plasma) en 59% (PCC) man. Alle patiënten ontvingen gelijktijdig 10mg IV vitamine K. De primaire uitkomstmaat van deze studie was het percentage patiënten dat een INR van 1,2 of lager had op 3 uur na de start van de behandeling. Patiënten waarbij dit niet het geval was, ontvingen additionele PCC; ook mensen in de plasma groep. De studie werd vroegtijdig gestopt omdat er meer bloedingen voorkwam in de plasma groep dan in de PCC groep.

In de studie van Karaca (2014) werden patiënten (n=40) met alle gastro-intestinale bloedingen die warfarine gebruikten geïncludeerd. De patiënten ontvingen PCC volgens doseringsschema (op basis van INR en lichaamsgewicht) of plasma. Patiënten werden door de auteurs ingedeeld in de groepen. De criteria hiervoor, en de wijze waarop dit gebeurde, zijn niet beschreven. Patiënten kregen een endoscopie bij een INR < 2,1. Dit was in de PCC-groep na gemiddeld 8 uur (range 6 tot 12 uur) en in de plasmagroep na 12 uur (range 8 tot 24 uur). De gemiddelde leeftijd was 66,5 (40 tot 88) jaar in de plasma groep en 68,3 (48 tot 86) jaar in de PCC groep. In de groepen waren 10/20 (plasma) en 12/20 (PCC) man.

Resultaten

Mortaliteit

Steiner (2016) rapporteert mortaliteit na 90 dagen. In de PCC groep overleden 5/27 (19%) patiënten, ten opzichte van 8/23 (35%) patiënten in de plasma groep (RR: 0,53; 95%BI: 0,20 tot 1,40). Sarode (2013) rapporteert mortaliteit na 30 dagen. In de PCC groep overleden 6/103 (5,8%) van de patiënten, ten opzichte van 5/109 (4,6%) van de patiënten in de plasma groep (RR: 1,27; 95%BI: 0,40 tot 4,03). Karaca (2014) rapporteert mortaliteit tijdens de ziekenhuisopname. In beide groepen overleed 1/20 van de patiënten.

Stoppen van bloeding

Het stoppen van de bloeding wordt in twee studies beschreven (Sarode, 2013; Karaca, 2014). In de studie van Sarode (2013) werd een schaal voor het beoordelen van hemostatische effectiviteit ontwikkeld (deze is te vinden in de data supplement bij deze studie). Het aantal patiënten waarbij binnen 24 uur na het starten van de infusie excellente of goede hemostase werd bereikt was 71 (72,4%) na PCC in vergelijking met 68 (65,4%) na plasma, waarmee aan de gestelde criteria voor non-inferioriteit werd voldaan. In de studie van Karaca (2014) werd een ‘upper endoscopy’ uitgevoerd om actieve bloedingen op te sporen op het moment dat de INR was gedaald naar 2,1 of lager. Na PCC werd bij 20/20 patiënten (100%) geen actieve bloeding gevonden in vergelijking met 13/20 (65%) van de patiënten na plasma (p=0,008). Steiner (2016) rapporteert gegevens over het gemiddelde hematoomvolume na 24 uur. Voor de PCC groep was dit 9,7±20,9ml, ten opzichte van 23,7±28,4 ml in de plasma groep (p=0,023).

Ischemische beroerte, cardiovasculaire complicaties en VTE

Steiner (2016) rapporteert het aantal trombo-embolische events binnen 90 dagen. Hierbij waren er in de PCC groep 2 ischemische beroertes, 4 longembolieën en 1 diepe veneuze trombose, ten opzichte van 2 ischemische beroertes in de plasma groep. Per patiënt kunnen er meerdere events gerapporteerd zijn. Sarode (2013) rapporteert het aantal trombo-embolische adverse events tijdens de studieperiode. In de PCC groep waren er 8/103 (7.8%) events, ten opzichte van 7/109 (6.4%) events in de plasma groep (RR 1,21; 95%BI 0,45 tot 3,22). Naar inschatting van de onderzoekers waren er respectievelijk 4 en 3 events gerelateerd aan de behandeling.

BijwerkingenSarode (2013) rapporteert de serious adverse events (SAE’s) na 30 dagen. Bij 32/103 (31,1%) van de patiënten na PCC en 26/109 (23,9%) na plasma trad er een SAE op (RR: 1,30; 95%BI: 0,84 tot 2,03). Naar inschatting van de onderzoekers waren twee van deze events in de PCC groep en vier in de plasma groep gerelateerd aan de behandeling. Steiner (2016) rapporteert het aantal SAE’s na 90 dagen. Hierbij worden ook de trombo-embolische events meegenomen (zie kopje ischemische beroerte, cardiovasculaire complicaties en VTE). In de PCC groep werden er naast deze trombo-embolische events zeven gevallen met vergroting van de bloeding gerapporteerd, ten opzichte van negen gevallen in de plasma groep. Daarnaast overleden er respectievelijk 1 patiënt (PCC groep) en zes patiënten (plasma groep) aan een vergroting van de bloeding.

Normalisatie INR

Steiner (2016) rapporteert het aantal patiënten dat binnen 3 uur een INR≤ 1,2 heeft. In de PCC groep gold dit voor 18/27 (67%) patiënten, ten opzichte van 2/23 (9%) patiënten in de plasma groep (OR 30,6; 95%BI 4,7 tot 197,9). Karaca (2014) rapporteert de INR 6 uur na de opname. De patiënten in de PCC groep hadden een gemiddelde INR van 1,52 (1,09 tot 2,13); in de plasma groep was dit 2,41 (1,19 tot 5,0; p < 0.001). Sarode (2013) rapporteert het aantal patiënten met INR≤ 1,3 op een half uur na het beëindigen van de transfusie. In de PCC groep gold dit voor 61/98 (62,2%) patiënten, ten opzichte van 10/104 (9,6%) patiënten in de plasma groep (RR 6,47; 95%BI 3,52 tot 11,90).

De resultaten zijn in verband met verschillen in studie opzet en diversiteit in rapportage van de uitkomstmaten niet gepoold.

Bewijskracht

Mortaliteit

De bewijskracht voor RCTs begint hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit is met drie niveaus verlaagd naar zeer laag, vanwege het geringe aantal events (imprecisie, 2 punten), inconsistentie van de resultaten (1 punt) en beperkingen in de studieopzet (1 punt). Een van de geïncludeerde RCT’s (Steiner, 2016) werd beperkt doordat een groot deel van de patiënten uit de plasma groep ook PCC ontving, namelijk bij een INR ≥ 1,2 na 3 uur. In de studie van Sarode (2013) waren de behandelaars niet geblindeerd.

De bewijskracht voor observationele studies begint laag. De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit is verlaagd naar zeer laag, gezien het geringe aantal events (imprecisie) en beperkingen in de studieopzet. In de studie van Karaca (2014) was niet duidelijk hoe werd bepaald welke behandeling de patiënt ontving.

Op basis van het best beschikbare bewijs, is de bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit zeer laag.

Stoppen van bloeding

De bewijskracht voor RCTs begint hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat stoppen van bloeding is met drie niveaus verlaagd naar zeer laag, vanwege het geringe aantal events (imprecisie, 2 punten) en beperkingen in de studieopzet (1 punt). Een van de geïncludeerde RCT’s (Steiner, 2016) werd beperkt doordat een groot deel van de patiënten uit de plasma groep ook PCC ontving, namelijk bij een INR ≥ 1,2 na 3 uur. In de studie van Sarode (2013) waren de behandelaars niet geblindeerd.

De bewijskracht voor observationele studies begint laag. De bewijskracht voor de uitkomstmaat stoppen van de bloeding is verlaagd naar zeer laag, gezien het geringe aantal patiënten en events (imprecisie) en beperkingen in de studieopzet. In de studie van Karaca (2014) was niet duidelijk hoe werd bepaald welke behandeling de patiënt ontving.

Er is sprake van heterogeniteit in de resultaten. Dit zou kunnen worden verklaard door de verschillende meetmomenten. In de studie van Sarode (2013) en Steiner (2016) wordt gemeten na een periode van 24 uur, terwijl in de studie van Karaca (2014) gemeten wordt op het moment dat de INR daalt onder 2,1. Omdat het effect in de drie studies een voordeel van PCC op het stoppen van bloedingen laten zien, is voor de heterogeniteit niet gedowngrade (geen onzekerheid over de richting van het effect).

Op basis van het best beschikbare bewijs, is de bewijskracht voor de uitkomstmaat stoppen van bloeding zeer laag.

Ischemische beroerte, cardiovasculaire complicaties en VTE

De bewijskracht voor RCT’s begint hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat ischemische beroerte, cardiovasculaire complicaties en VTE is met drie niveaus verlaagd naar zeer laag, gezien het geringe aantal patiënten en events (imprecisie, 2 punten) en beperkingen in de studieopzet (1 punt). De geïncludeerde RCT (Steiner, 2016) werd beperkt doordat een groot deel van de patiënten uit de plasma groep ook PCC ontving, namelijk bij een INR ≥ 1,2 na 3 uur. In de studie van Sarode (2013) waren de behandelaars niet geblindeerd.

Bijwerkingen

De bewijskracht voor RCT’s begint hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met drie niveaus verlaagd naar zeer laag, gezien het geringe aantal patiënten en events (imprecisie, 2 punten) en beperkingen in de studieopzet (1 punt). Een van de geïncludeerde RCT’s (Steiner, 2016) werd beperkt doordat een groot deel van de patiënten uit de plasma groep ook PCC ontving, namelijk bij een INR ≥ 1,2 na 3 uur. In de studie van Sarode (2013) waren de behandelaars niet geblindeerd.

Normalisatie INR

De bewijskracht voor RCTs begint hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat normalisatie van INR is met twee niveaus verlaagd naar laag, vanwege het geringe aantal events (imprecisie, 1 punt) en beperkingen in de studieopzet (1 punt). In de studie van Sarode (2013) waren de behandelaars niet geblindeerd.

De bewijskracht voor observationele studies begint laag. De bewijskracht voor de uitkomstmaat INR is verlaagd naar zeer laag, gezien het geringe aantal events (imprecisie) en beperkingen in de studieopzet. In de studie van Karaca (2014) was niet duidelijk hoe werd bepaald welke behandeling de patiënt ontving.

Op basis van het best beschikbare bewijs, is de bewijskracht voor de uitkomstmaat normalisatie INR laag.

Lage versus hoge dosis PCC

Er werd 1 RCT (Kerebel, 2013) gevonden waarin een lage dosis PCC werd vergeleken met een hoge dosis PCC.

Beschrijving van de studies

In de gerandomiseerde studie van Kerebel (2013) werden patiënten met objectief gediagnosticeerde VKA-geassocieerde intracerebrale bloedingen (CT of MR) in 22 centra in Frankrijk gerandomiseerd naar 25 of 40 IU/kg PCC infusie. Indien geen INR van < 1,5 werd bereikt, kregen de patiënten een tweede dosis met PCC 10 minuten na het einde van de infusie. Alle patiënten kregen tevens 5 mg vitamine K IV toegediend. Patiënten werden tot 30 dagen na infusie gevolgd. In totaal werden 59 patiënten geïncludeerd (n=29 lage dosis, n=30 hoge dosis). Voor 14 patiënten (n=6 lage dosis en n=8 hoge dosis) waren geen complete data beschikbaar voor de complete follow-up duur. Redenen hiervoor waren overlijden (n=8), overplaatsing (n=3), lost to follow-up (n=2) en ontslag uit het ziekenhuis (n=1). De gemiddelde leeftijd was 77,7±9,4 jaar in de lage dosis groep en 75,2±11,1 jaar in de hoge dosis groep. In de groepen was 65,5% (lage dosis) en 76,7% (hoge dosis) man.

Resultaten

Mortaliteit

Kerebel (2013) rapporteerde mortaliteit na 30 dagen. In de lage dosis groep overleden 4/29 (13,8%) van de patiënten, ten opzichte van 6/30 (20%) in de hoge dosis groep (RR 0,69; 95%BI 0,22 tot 2,19).

Stoppen van bloeding

Kerebel (2013) rapporteert gegevens over het stoppen van de bloeding. Dit werd gemeten aan de hand van het gemiddelde hematoom volume na 48 uur (in 19 patiënten). Bij patiënten in de lage dosis groep was het gemiddelde volume 33,2±33,9 in vergelijking met 28,7±31,4 bij de patiënten in de hoge dosis groep (p=0,713).

Ischemische beroerte, cardiovasculaire complicaties en VTE

Kerebel (2013) rapporteerde trombo-embolische events tot 30 dagen. In de lage dosis groep hadden 2/29 (6,9%) van de patiënten tenminste één trombo-embolisch event, ten opzichte van 2/30 (6,7%) in de hoge dosis groep (RR 1,03; 95% BI 0,16 tot 6,86).

Bijwerkingen

Kerebel (2013) rapporteert het aantal adverse events (AE) tot 30 dagen. In totaal hadden 24/29 (82,8%) patiënten in de lage dosis groep ten minste een adverse event (AE) in vergelijking met 25/30 (83,3%) patiënten in de hoge dosis groep (RR 0,99; 95%BI 0,79 tot 1,25). Van deze AE’s werden er 23 gedefinieerd als SAE (niet verder gedefinieerd): 11/29 (37,9%) in de lage dosis groep in vergelijking met 12/30 (40,0%) in de hoge dosis groep (p=0,871).

INR

Kerebel (2013) beschrijft het aantal patiënten met een INR ≤ 1,2 op 10 minuten na de toediening van PCC. In de lage dosis groep had 44,5% van de patiënten een INR ≤ 1,2 vergeleken met 76% in de hoge dosis groep.

Bewijskracht

Mortaliteit

De bewijskracht voor RCT’s begint hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit is met drie niveaus verlaagd tot zeer laag, gezien het geringe aantal patiënten en events (ernstige imprecisie) en beperkingen in de studieopzet (risk of bias). De RCT werd beperkt door een onduidelijke allocation concealment, het ontbreken van blindering en een hoge lost to follow-up rate.

Stoppen bloeding

De bewijskracht voor RCT’s begint hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat stoppen bloeding is met drie niveaus verlaagd tot zeer laag, gezien het geringe aantal patiënten en events (ernstige imprecisie) en beperkingen in de studieopzet (risk of bias). De studie werd beperkt vanwege een onduidelijke allocation concealment, het ontbreken van blindering en een hoge lost to follow-up rate.

Ischemische beroerte, cardiovasculaire complicaties en VTE

De bewijskracht voor RCT’s begint hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat ischemische beroerte, cardiovasculaire complicaties en VTE is met drie niveaus verlaagd tot zeer laag, gezien het geringe aantal patiënten en events (ernstige imprecisie) en beperkingen in de studieopzet (risk of bias). De RCT werd beperkt vanwege een onduidelijke allocation concealment, het ontbreken van blindering en een hoge lost to follow-up rate.

Bijwerkingen

De bewijskracht voor RCT’s begint hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met drie niveaus verlaagd tot zeer laag, gezien het geringe aantal patiënten en events (ernstige imprecisie) en beperkingen in de studieopzet (risk of bias). De studie werd beperkt vanwege een onduidelijke allocation concealment, het ontbreken van blindering en een hoge lost to follow-up rate.

Normalisatie INR

De bewijskracht voor RCT’s begint hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat normalisatie INR is met drie niveaus verlaagd tot zeer laag, gezien het geringe aantal patiënten en events (ernstige imprecisie) en beperkingen in de studieopzet (risk of bias). De studie werd beperkt vanwege een onduidelijke allocation concealment, het ontbreken van blindering en een hoge lost to follow-up rate.

Vaste versus variabele dosis PCC

Er werden twee observationele studies (Khorsand, 2011 en Khorsand, 2021) gevonden waarin een vaste dosis PCC werd vergeleken met een variabele dosis PCC.

Beschrijving van de studies

De studie van Khorsand (2011) is een deels historische, deels prospectieve cohort studie. De indicatie voor het couperen van VKA was een majeure non-craniale bloeding of benodigde urgente invasieve procedure. In het historische cohort kregen patiënten die coupering van VKA nodig hadden tussen december 2005 en mei 2006 PCC (Cofact®) volgens een doseringsschema op basis van INR en lichaamsgewicht (n=32). De data voor dit cohort werd retrospectief verzameld. In oktober 2006 ging het ziekenhuis over tot vaste dosering van PCC. De gegevens van alle patiënten (n=35) in de zes maanden hier opvolgend werden prospectief verzameld. De vaste dosis bestond uit een initiële dosis van 1040 IU F IX per patiënt voor majeure of klinisch relevante niet-craniale bloedingen, of een initiële dosis van 520 IU F IX voor een urgente invasieve procedure. In het historische cohort was de dosis afhankelijk van het doseringsschema van de fabrikant. In beide cohorten kregen patiënten 10 mg vitamine K samen met PCC-infusie. De gemiddelde leeftijd was 76 (28 tot 93) jaar in de vaste dosis groep en 74 (43 tot 93) jaar in de variabele dosis groep. In de groepen was 46% (vaste dosis) en 56% (variabele dosis) man.

In de studie van Khorsand (2012) werd data van twee cohorten patiënten (twee ziekenhuizen) prospectief verzameld. In de interventiegroep (patiënten uit ziekenhuis 1) kregen patiënten een lage vaste dosis van 1.040 IU FIX in combinatie met 10 mg vitamine K intraveneus. In de controlegroep (patiënten uit ziekenhuis 2) kregen patiënten een variabele dosis op basis van gewicht, baseline INR en target INR in combinatie met 10 mg vitamine K. Indien nodig (naar oordeel van de arts) kon in beide groepen meer PCC worden toegediend. In totaal werden 240 patiënten met majeure of klinisch relevante, niet intracerebrale bloedingen geïncludeerd en gevolgd tijdens ziekenhuisopname (gemiddeld 6 dagen). De mediane ontvangen dosis was 1040 IU FIX in de interventiegroep (n=101), in vergelijking met 1560 IUF IX in de controlegroep (n=139). De gemiddelde leeftijd was 77 (37 tot 95) jaar in de vaste dosis groep en 79 (23 tot 98) jaar in de variabele dosis groep. In de groepen was 50% (vaste dosis) en 51% (variabele dosis) man.

Resultaten

Mortaliteit

De mortaliteit werd in de beide studies van Khorsand gerapporteerd (Khorsand, 2011; Khorsand, 2012). In de studie van 2011 overleden 6/35 (17%) patiënten na een vaste dosis en 10/32 (31%) na een variabele dosis PCC. In de studie van 2012 waren dit respectievelijk 14/101 (14%) versus met 36/139 (26%) van de patiënten.

In de studie van 2012 wordt beschreven dat een fatale bloeding de oorzaak was voor overlijden bij 2/14 (14%) van de overleden patiënten na vaste dosis PCC in vergelijking met 8/36 (22%) van de overleden patiënten na variabele dosis (RR 0,64, 95%BI 0,16 tot 2,66).

Stoppen van bloeding

In de studies van Khorsand werd een succesvolle klinische uitkomst gerapporteerd als uitkomstmaat. Dit werd gedefinieerd als het stoppen van de bloeding, stoppen van de daling van de hemoglobine, een normaliserende bloeddruk en/of geen verdere noodzaak voor bloedtransfusie. Na invasieve procedures werd een succesvolle klinische uitkomst gedefinieerd als een procedure zonder bloedingscomplicaties. In de studie uit 2011 hadden in de groep die een vaste dosis PCC kreeg, hadden 32/35 (91%) patiënten een succesvolle uitkomst, in vergelijking met 30/32 (94%) patiënten na een variabele dosis PCC (p=1,0). In de studie uit 2012 hadden 97/101 (96%) van de patiënten na een vaste dosis versus 122/139 (88%) van de patiënten na een variabele dosis een succesvolle klinische uitkomst (p < 0.001).

Cardiovasculaire complicaties en VTE

In de studie uit 2011 werd na een vaste dosis PCC één trombo-embolische complicatie gerapporteerd (fataal myocard infarct) in vergelijking met twee complicaties na een variabele dosis PCC (fataal vermoedde longembolie). In de studie uit 2012 werden na een vaste versus variabele dosis PCC respectievelijk één versus nul diep veneuze trombose en één versus één trombo-embolische complicatie gerapporteerd.

Bijwerkingen

Het optreden van TRALI (Transfusie Gerelateerde Acute Longschade) werd in geen van de studies beschreven.

Normalisatie INR

Khorsand (2011) beschrijft het aantal mensen dat de target INR bereikt binnen 20 minuten na de toediening van PCC. De target INR verschilde voor de diverse patiëntengroepen: grote bloedingen INR < 1,5; invasieve procedures inclusief epidurale anesthesie INR < 1,8; voor al de overige patiënten INR< 2,0. In de vaste dosis groep bereikte 21/30 (70%) patiënten de target INR binnen 20 minuten, ten opzichte van 22/27 (81%) in de variabele dosis groep (RR 0,53; 95%BI 0,15 tot 1,84). Khorsand (2012) beschrijft het aantal mensen dat de target INR < 2,0 bereikt binnen 15 minuten na de toediening van PCC. In de vaste dosis groep bereikte 88/101 (91,7%) patiënten de target INR binnen 15 minuten, ten opzichte van 124/139 (94,7%) in de variabele dosis groep (RR 0,82; 95%BI 0,37 tot 1,81).

Bewijskracht

Mortaliteit

De bewijskracht voor observationele studies begint laag. De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit is verlaagd naar zeer laag, omdat de aantallen patiënten voor het aantonen van een zeldzame gebeurtenis laag zijn (imprecisie). Tevens is het van belang om op te merken dat bij beide studies patiënten met intracerebrale bloedingen niet geïncludeerd zijn. Voor deze patiëntengroep is er daarom geen direct bewijs (indirectheid).

Stoppen van bloeding

De bewijskracht voor observationele studies begint laag. De bewijskracht voor de uitkomstmaat stoppen van bloeding is verlaagd naar zeer laag gezien het kleine aantal patiënten (imprecisie) en heterogeniteit (I²=53%). Tevens is van belang om op te merken dat bij beide studies patiënten met intracerebrale bloedingen niet geïncludeerd zijn. Voor deze patiëntengroep is er daarom geen direct bewijs (indirectheid).

Ischemische beroerte, cardiovasculaire complicaties en VTE

Er zijn te weinig gegevens beschikbaar met betrekking tot deze uitkomstmaat.

Bijwerkingen

Er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot deze uitkomstmaat.

Normalisatie INR

De bewijskracht voor observationele studies begint laag. De bewijskracht voor de uitkomstmaat normalisatie INR is verlaagd naar zeer laag gezien het kleine aantal patiënten (imprecisie). Tevens is van belang om op te merken dat bij beide studies patiënten met intracerebrale bloedingen niet geïncludeerd zijn. Voor deze patiëntengroep is er daarom geen direct bewijs (indirectheid).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: Wat zijn de effecten van plasma versus een vaste dosis PCC versus een gewichtsafhankelijke dosis PCC bij patiënten met een indicatie tot acuut couperen van VKA vanwege een ernstige bloeding op het stoppen van de bloeding, mortaliteit, cardiovasculaire complicaties of trombose en bijwerkingen (Transfusion Related Acute Lung Injury (TRALI))?

P: patiënten met een indicatie tot acuut couperen van VKA vanwege een bloeding of acute ingreep;

I: plasma;

C: PCC fixed dose, PCC gewichtsafhankelijk;

O: stoppen bloeding, normalisatie INR, mortaliteit, cardiovasculaire complicaties, trombose, bijwerkingen (TRALI).

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte mortaliteit en het stoppen van de bloeding als kritieke uitkomstmaten voor de besluitvorming. Het optreden van cardiovasculaire complicaties of trombose, normalisatie INR en bijwerkingen werden gezien als belangrijke uitkomstmaten voor de besluitvorming.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Zoeken en selecteren (Methode)

Op 25 september 2019 is er nogmaals in de databases Medline (OVID) en Embase (Elsevier) met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en klinisch vergelijkend onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. Er werd gezocht na de zoekdatum van de ATB richtlijn van 2016. De literatuurzoekactie leverde 350 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: RCT’s of prospectief vergelijkend onderzoek over PCC en/of plasma, bij patiënten, in het Nederlands of Engels met een van de genoemde uitkomstmaten. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 15 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 14 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en 1 studie definitief geselecteerd.

De ATB richtlijn 2016 is gebaseerd op de ACCP richtlijn van 2012, en een additionele literatuurzoekactie leverde toen zeven studies op. Voor deze update zijn de toen geïncludeerde retrospectieve studies uitgesloten (n=2).

Resultaten

Er zijn 6 onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Referenties

ACCP: Michael K, Gould MD, FCCP: David A, et al. Prevention of VTE in Nonorthopedic Surgical Patients. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012;141:2.
Ageno W, Crowther M, Steidl L, et al. Low dose oral vitamin K to reverse acenocoumarol-induced coagulopathy: a randomized controlled trial. Thromb Haemost. 2002;881:48-51. (PubMed).
Ageno W, Garcia D, Aguilar MI, et al. Prevention and treatment of bleeding complications in patients receiving vitamin K antagonists, part 2: Treatment. Am J Hematol. 2009;849:584-588. (CrossRef) (PubMed).
Boulis NM, Bobek MP, Schmaier A, et al. Use of factor IX complex in warfarin-related intracranial hemorrhage. Neurosurgery. 1999;455:1113-1119.
Fondevila CG, Grosso SH, Santarelli MT, et al. Reversal of excessive oral anticoagulation with a low oral dose of vitamin K1 compared with acenocoumarine discontinuation. A prospective, randomized, open study. Blood Coagul Fibrinolysis. 2001;121:9-16. (CrossRef) (PubMed).
Garcia D, Ageno W, Bussey H, et al. Prevention and treatment of bleeding complications in patients receiving vitamin K antagonists, Part 1: Prevention. Am J Hematol. 2009;849:579-583. (CrossRef) (PubMed).
Hickey M, Gatien M, Taljaard M, et al. Outcomes of urgent warfarin reversal with frozen plasma versus prothrombin complex concentrate in the emergency department. Circulation 2013;128(4):360-4.
Karaca MA, Erbil B, Ozmen MM. Use and effectiveness of prothrombin complex concentrates versus fresh frozen plasma in gastrointestinal hemorrhage due to warfarin usage in the ED. Am J Emerg Med 2014;32(6):660-4.
Kerebel D, Joly LM, Honnart D, et al. A French multicenter randomised trial comparing two dose-regimens of prothrombin complex concentrates in urgent anticoagulation reversal. Critical care 2013;17.
Khorsand N, Veeger NJ, Muller M, et al. Fixed versus variable dose of prothrombin complex concentrate for counteracting vitamin K antagonist therapy. Transfus Med 2011;21(2):116-23.
Khorsand N, Veeger NJ, van Hest RM, et al. An observational, prospective, two-cohort comparison of a fixed versus variable dosing strategy of prothrombin complex concentrate to counteract vitamin K antagonists in 240 bleeding emergencies. Haematologica 2012;97(10):1501-6.
Khorsand, N., Giepmans, L., Meijer, K., et al (2013). A low fixed dose of prothrombin complex concentrate is cost effective in emergency reversal of vitamin K antagonists. haematologica, 98(6), e65.
Leissinger CA, Blatt PM, Hoots WK, et al. Role of prothrombin complex concentrates in reversing warfarin anticoagulation: a review of the literature. Am J Hematol. 2008;832:137-143.
Maguire, M., Fuh, L., Goldstein, J. N., Marshall, A. L., Levine, M., Howell, M. L., et al. (2019). Thromboembolic Risk of 4-Factor Prothrombin Complex Concentrate versus Fresh Frozen Plasma for Urgent Warfarin Reversal in the Emergency Department. Western Journal of Emergency Medicine, 20(4), 619.
Majeed A, Meijer K, Larrazabal R, et al. Mortality in vitamin K antagonist-related intracerebral bleeding treated with plasma or 4-factor prothrombin complex concentrate. Thrombosis & Haemostasis 2014;111(2):233-9.
Rowe, A. S., Mahbubani, P. S., Bucklin, M. H., Clark, C. T., & Hamilton, L. A. (2016). Activated Prothrombin Complex Concentrate versus Plasma for Reversal of Warfarin‐Associated Hemorrhage. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 36(11), 1132-1137.
Sarode R, Milling TJ, Jr., Refaai MA, et al. Efficacy and safety of a 4-factor prothrombin complex concentrate in patients on vitamin K antagonists presenting with major bleeding: a randomized, plasma-controlled, phase IIIb study. Circulation 2013;128(11):1234-43.
Steiner, T., Poli, S., Griebe, M., Hüsing, J., Hajda, J., Freiberger, A., et al (2016). Fresh frozen plasma versus prothrombin complex concentrate in patients with intracranial haemorrhage related to vitamin K antagonists (INCH): a randomised trial. The Lancet Neurology, 15(6), 566-573.
Zemrak, W., Manuel, F., Smith, K. E., Rolfe, S., Hayes, T., Trowbridge, R. L., et al. (2019). Low-dose compared to manufacturer-recommended dose four-factor prothrombin complex concentrate for acute warfarin reversal. Journal of thrombosis and thrombolysis, 47(2), 263-271.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies

Research question: Couperen van VKA gerelateerde bloedingen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

PCC versus Plasma

Sarode, 2013

Type of study: multicentre RCT noninferiority phase IIIb trial

Setting:

Hospital (36 sites)

Country:

US, Europe

Source of funding:

Sponsored by CSL Behringer

Inclusion criteria: >18yrs receiving VKA therapy with INR (>2 within 3hrs before study treatment), acute major bleeding (life threatening or potentially life threatening acute bleeding associated with a fall in haemoglobin >2g/dL and bleeding requiring blood product transfusion

Exclusion criteria:

Expected survival of <3days or expected surgery in <1day, acute trauma for which reversal of VKA alone would not be expected to control or resolve bleeding event, use of LMWH<24h begore enrolment or expected need <24h after infusion, history of thrombotic event, myocardial infarction, disseminated intravascular coagulation, cerebral vascular accident, TIA, unstable angina pectoris, severe peripheral vascular disease at <3mo of enrolment; history of antiphospholipid antibody syndrome, sepsis; administration of plasma, plasma fractions, or platelets<wk before study; large blood vessel rupture; pre-existing progressive fatal disease with life exp.<2mnhts; known inhibitors to factors II, VII, IX, X or hereditary protein C or S deficiency, heparin induced type II thrombocytopenia; treatment investigational medicine <30day before study; hypersensitivity to study medication; patients with intracranial hemmorhage:

-GCS<7

-intracerebral hematoma volume>30cm

- for subdural hematomas: max thickness >10mm, mindline shift>5mm

- for subarachnoid hemorrhage: any evidence of hydrocephalus

- infratentorial intracranial hemorrhage location

- epidural hematomas

- intraventricular extension of hemorrhage

- midified ranking scale score>3 before intracranial hemm.

N total at baseline: 216

Intervention: 103

Control:109

Important prognostic factors²:

age ± SD:

I: 69.8 ±13.93

C:69.8±12.78

Sex:

I: 49% F

C: 51% F

Type of bleeding (%) I versus C

Gastrointestinal: 64.3 versus 61.5

Visible:

16.3 versus 20.2

Intracranial:

12.2 versus 11.5

Other:

1 versus 3.8

Groups comparable at baseline? yes

4F-PCC based on INR and weight, single intravenous dose with max infusion rate of 3IU/kg/min

All patients were to receive vitamin K by slow intravenous infusion (5-10mg) or local clinical practice if different

Plasma infused intravenously with study protocol-recommended rate of 1 U/30 min interval

All patients were to receive vitamin K by slow intravenous infusion (5-10mg) or local clinical practice if different

Length of follow-up:

45 days after treatment

Loss-to-follow-up:

Intervention: 9 (reasons not described)

Control: 4 (reasons not described)

Incomplete outcome data:

Intervention:

10 (death/serious adverse event), 3 (withdrawal of consent)

Exluded from PP analysis:

3 not treated, 4 missing efficacy variables, 4 did not have major bleeding, 2 INR<2, 1 received plasma instead of PCC.

Control:

5 (death/serious adverse event), 6 (withdrawal of consent), 1 protocol violation

Excluded from PP analysis:1 not treated, 4 no acure bleeding, 1 INR<2, 3 missing efficacy variables, 3 received <70% of treatment.

Outcome measures and effect size**:

I versus C

Hemostatic efficacy

Assessed over 24h period from start of infusion), achieved in n (%):

I: 71 (72.4%) (95%CI: 63.6-81.3)

C: 68 (65.4%) (95%CI: 656.2-74.5)

Difference (4F-PCC): 7.1 (-5.8 to 19.9)

AE***

SAE (any serious adverse event):

32 (31.1) versus 26 (23.9)

Related SAE (as defined as events whose relationship to study treatment was related in the opinion of the investigator)

2 (1.9%) versus 4 (3.7%)

Thromboembolic AE

8 (7.8) versus 7 (6.4)

Related thromboembolic AE† 4 (3.9) 3 (2.8)

Fluid overload or similar cardiac event 5 (4.9) 14 (12.8)

Related fluid overload or similar cardiac

event†

0 7 (6.4)

Any fluid overload of similar cardiac events

5 (4.9%) (of which none were considered treatment related) versus 14 (12.8%) (of which 7 were considered treatment related)

Mortality

By day 30

6 (5.8%) versus 5 (4.6%) of which 1 (sudden death after discharge, 7 days after 4F-PCC) considered to be treatment related

By day 45

10 (9.7%) versus 5 (4.6%) (1 possibly related)

(causes are in supplemental material)

Hemostatic effectivity scale was developed. Effective hemostatis: rating of excellent or good over a 24h period from start of infusion; non-effective was defined as a rating of poor/non (data provided were: haemoglobin, hematocrit, additional hemostatic treatments, AE data, clinical outcome over 24h period).

*4 patients in I and 2 in C group did not receive vitamin K, 8 in I and 3 in C received vitamin K by a non-intravenous route

**outcomes of per protocol analysis are reported in this table. In the full study, outcomes of ITT population are also reported.

***safety outcomes were assessed with ITT-S population (all patients who had received any portion of study product).

Karaca, 2014

Type of study:

Prospective cohort

Setting: hospital

Country: turkey

Source of funding:

Inclusion criteria:

Consecutive patients with uppergastrointestinal bleeding on warfarin (INR>2.1)

Exclusion criteria:

<18yrs, chronic liver disease, any history of acute thromboembolic disease, disseminated intravascular coagulation, sepsis, pregnancy, cancer, hemorrhagic diathesis due to causes other than warfarin usage were excluded from the study.

N total at baseline:40

Intervention:20

Control:20

Important prognostic factors²:

age ± SD:

I: 68.3 (48-86)

C:66.5 (40-88)

Sex:

I: 60% M

C:50 % M

Groups comparable at baseline?

PCC 25-50 IU/kg of bodyweight (cofact®). Diluted vials 10ml=250IU were administered IV at rate of 2ml/min

Cofact individualized dosage regimen calculation guide (Sanquin) was used for determining dosage.

All patients received 10mg vitamin K IV during administration of PCC.

Describe control

FFP dosage 10-15ml/kg (FIX levels in FFP=0.91-0.89IU/ml).

All patients received 10mg vitamin K IV during administration of FFP.

Length of follow-up:

During hospitalization

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

I versus C

Stopped bleeding

When INR decreased to 2.1 or lower, upper endoscopy was performed

20 (100%) versus 13 (65%)

P=0.008

Length of stay in ED (d)

1.62 (0.5-3) versus 3.46 (2-13) p=0.000

Length of hospital stay (days)

5.6 (2-14) versus 7.36 (2-40) p=0.583

Mortality

1 (5%) versus 1 (5%).

In the present study the aim was to decrease the target to 1.5.

FFP transfusion after PCC was necessary for 3 patients in PCC group.

On average upper endoscopy was performed 8h after admission in PCC group and 12h in de FFP group.

Fixed versus variable dose PCC

Khorsand, 2011

Type of study:

Retrospective cohort (before-after design)

Setting: hospital

Country: Netherlands

Source of funding:

Inclusion criteria:

Patients requiring reversal of VKA for major or clinically relevant non-cranial bleeding or for an emergency invasive procedure.

Exclusion criteria:

N total at baseline: 67

Intervention: 35

Control: 32

Important prognostic factors:

age median (range):

I: 76 (28-93)

C: 74 (43-93)

P=0.85

Sex:

I: 16 (46 %) M

C:18 (56 %) M

P=0.47

VKA:

Phenprocoumon, n(%):

30 (86%) versus 25 (78%)

Acenocoumarol:

5 (14%) versus 6 (19%)

Warfarin 0 versus 1 (3%).

P=0.53

Concomitant antiplatelet agents n(%): 3 (8.6%) versus 6 (18.8%).

P=0.29

Indication PCC:

Bleeding: 18 (51%) versus 19 (59%)

Procedure: 17 (49%) versus 13 (41%)

p=0.62

Baseline INR median (range):

4.7 (2.0->9.0) versus 4.7 (1.8 - >9.0) p=0.54

Groups comparable at baseline? yes

Intervention (I):

Fixed dose PCC of 1040 IU F IX per patient for major or clinically relevant non-cranial bleeding or 520 IU F IX prior to emergency invasive procedure.

All patients received 10 mg vitamin K IV along with PCC infusion.

After initial fixed dose of infusion, attending physician judged each patient, and to discretion administered more PCC at any moment if needed.

Control (C)

Variable dose PCC according to algorithm based on initial and target INR and bodyweight.

All patients received 10 mg vitamin K IV along with PCC infusion.

Length of follow-up:

Duration of hospitalization.

Loss-to-follow-up:

none

Incomplete outcome data:

none

I versus C

PCC dose received (median)

1040 IU F IX (range 260-1820) versus 1560 (260-5200) p<0.0001

Successful clinical outcome (visual bleeding stopped, haemoglobin decrease stopped, blood pressure normalised and/or there was no need for further transfusion; for invasive procedures: invasive procedure without bleeding complications):

32/35 (91%) versus 30/32 (94%)

P=1.0

Complications during hospitalization (mortality, bleeding complications, DVT, PE, MI, ischemic cerebrovascular accidents)

Tromboembolic complication: 1 (fatal MI) versus 2 (fatal suspected PE)

Other complications are not clearly reported on (did not occur?)

Mortality during hospitalization:

6/25 (17%) versus 10/32 (31%), p=0.25

Direct relation between mortality and the applied PCC dosing regimen was judged unlikely.

Definition major or clinically relevant bleeding used: obvious bleed accompanied by a systolic blood pressure (<90 mm hg or haemoglobin <65g/l (4mmol/l) or haemoglobin decrease of >20g/l (1.24mmol/l) in 24h, or transfusion requirements >2 units of red blood cells, or retro-peritoneal bleeding, or intra-ocular bleeding, or any bleeding that requires an invasive procedure to stop the bleeding.

Khorsand, 2012

Type of study:

Prospective, observational two-cohort study (non-inferiority).

Setting:

2 hospitals

Country:

The Netherlands

Source of funding: funding and sponsorship partly provided by Sanquin (BV). Sanquin had no involvement in collection, analysis and interpretation of the data, writing of report or decision to submit the paper.

Inclusion criteria:

Reversal VKA needed for major or clinically relevant, non-intracranial bleeding.

Exclusion criteria: intracranial bleeding, urgent invasive procedure, patients not using VKA.

N total at baseline:240

Intervention: 139

Control:101

Important prognostic factors:

age median (range):

I: 79 (23-98)

C: 77 (37-95)

P=0.18

Sex:

I: 71(51%) M

C:50 (50 %) M

P=0.90

VKA:

Phenprocoumon, n(%):

117 (84%) versus 89 (88%)

P=0.46

Concomitant other antithrombotic agents n (%): 34 (24%) versus 22 (22%)

P=0.65

Indication PCC:

GI bleed: 79 (57%) versus 58 (57%)

Muscle bleed: 17 (12%) versus 9 (9%)

Intraperitioneal or abdominal: 8 (6%) versus 10 (10%)

Hemoptysis: 5 (4%) versus 4 (4%).

Other: 30 (22%) versus 20 (20%).

P=0.73

Baseline INR median (range):

5.9 (1.8->7.6) versus 5.1 (1.54 - >7.6) p=0.54

Groups comparable at baseline? yes

Intervention:

Low fixed dose of 1.040 IU F IX (hospital 1)

All patients received 10 mg vitamin K IV along with PCC infusion.

After initial fixed dose of infusion, attending physician judged each patient, and to discretion administered more PCC at any moment if needed.

Control:

Variable dosing scheme based on patient body weight, baseline INR, target INR

All patients received 10 mg vitamin K IV along with PCC infusion.

After initial dose of infusion, attending physician judged each patient, and to discretion administered more PCC at any moment if needed.

Length of follow-up:

During hospitalization (mean 6 days)

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

PCC dose received (median)

I: 1.040 (260-1560)

non adherence in 32 (32%) patients: 29 patients had lower dose (median 520), 3 patients higher dose (1: 1.300; 2:1560).

C: 1560 (range 520-3120)

P<0.001

Time to infusion

Time from hospital admission to infusion for whom PCC was ordered in emergency department (60%):

160 min (90%central range 60-320) versus, 130 (90%central range 22-233) p=0.015

97/101 (96%) versus 122/139 (88%)

RD: 5.8, p<0.001*

Complications during hospitalization (mortality, bleeding complications, DVT, PE, MI, ischemic cerebrovascular accidents)

DVT: 1 versus 0

Thromboembolic complication: 1 versus 1

Mortality: 14/101 (14%)versus 36/139 (26%)

Ongoing bleeding event (fatal): 2/14 (14%) versus 8/36 (22%) p=0.70.

No significant differences were seen between dosage infused to patients with a positive clinical outcome versus patients with a negative clinical outcome within each cohort.

“Target INR is reached in fewer patients treated with fixed PCC dose (92%) compared to the variable dose regimen (95%) indicating that non-inferiority was not established. In terms of successful clinical outcome (96% in fixed dose versus 88% in variable dose). “

Suggestion that the critical factor for successful clinical outcome is time to infusion rather than baseline INR. However first observation of this phenomenon, and should be confirmed.

High versus low dose of 4-factor PCC

Kerebel, 2013

Type of study:

RCT

Setting: 22 centres

Country:

France

Source of funding: authors received honorarium from octopharma, study supported by octopharma

Inclusion criteria:

Patients with objectively diagnosed VKA-associated intracranial haemorrhage (CT or MR) between nov 2008 and april 2011, >18ys,

Exclusion criteria: GCS 3-5, generalized seizure, acute sepsis, crush injury or disseminated intravascular coagulation, high risk of thrombosis, concomitant disability, patients having received Vitamin K prior to admission to investigational centre, allergy to vitamin K or PCC, allergy to heparin, pregnancy, breast feeding.

N total at baseline: 59

Intervention: 29

Control:30

Important prognostic factors:

age ± SD:

I:77.7±9.4

C:75.2±11.1

P=0.265

Sex:

I: 19 (65.5%) M

C:23 (76.7%) M

P=0.344

Weigh (kg)

I: 76.9±17.6

C: 76.7±13.5

p=0.779

Type of intracranial bleeding

Intacerebral: 18 (64.3%) versus 18 (62.1%)

Acute subdural: 10 (35.7%) versus 11 (37.9%)

Hematoma volume:

23.8±18.5 versus 16.5±18.9

Groups comparable at baseline? yes

Intervention

25 IU/kg 4-factor PCC (Octaplex™)

All patients were treated with IV infusion of 5mg vitamin K.

A PCC rescue dose was administered if the targeted INR (<1.5) was not reached, 10min after the end of infusion.

Control:

40 IU/kg 4-factor PCC (Octaplex™)

All patients were treated with IV infusion of 5mg vitamin K.

A PCC rescue dose was administered if the targeted INR (<1.5) was not reached, 10min after the end of infusion.

Length of follow-up:

30 days

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

Premature withdrawal occurred in 14 patients

I: 6

C: 8

Reasons: death (n=8), patient transfer (n=3), lost to follow-up (n=2), discharge from hospital (n=1).

I versus C

Mean administered dose:

1837±433 IU versus 3017±448 IU

mRS 30days after infusion (degree of disability or dependence in daily activities 0 (no symptoms) to 6 (dead):

3.0 ± 2.0 versus 3.4 ± 2.0 (p=0.342)

Mean hematoma volume

19 evaluated pat:

33.2±33.9 versus 28.7±31.4, p=0.713

Adverse Events first 30 days

Thromboembolic events, changes in vital signs, ECG, laboratory parameters, death, thromboembolic complications, intracranial hematoma recurrence, allergic reaction

Mortality:

4 (13.8%) versus 6 (20.0%) p=0.731

Cause of death: hematoma evolution (n=3), cerebral haemorrhage(n=3), increased intracranial pressure (n=1), brain stem ischemia (n=1), pneumonia (n=1), hyperthermia (n=1).

At least 1 AE:

24 (82.8%) versus 25 (83.3%) p=1.0

At least 1 SAE:

11 (37.9%) versus 12 (40.0%) p=0.871

At least 1 trombotic event:

2 (6.9%) versus 2 (6.7%) p=1.00

No rescue dose was administered

Evidence table for intervention studies

Research question: Couperen van VKA gerelateerde bloedingen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Steiner, 2016

Type of study:

Investigator-initiated, multicentre, prospective,

randomised, open-label, blinded-endpoint trial

Setting and country:

In certified stroke centres in Germany

Funding and conflicts of interest:

Study was funded by Octapharma.

Several authors received grants from industry (details in article)

Inclusion criteria:

Patients aged at least 18 years who had ICH

(ie, intracerebral or subdural) diagnosed by cerebral CT

scanning within 12 h of the onset of symptoms or after

they were last seen well, who were receiving VKA

treatment, and whose INR at admission was at least 2·0

were eligible for inclusion.

Exclusion criteria:

Exclusion criteria were traumatic or secondary ICH (eg, due to vascular

malformations, transformation of cerebral infarction,

cerebral venous thrombosis, tumour, haemophilia, or

other coagulo pathies), Glasgow Coma Score of 5 or

lower, concurrent acute ischaemic events, congestive

heart failure (to prevent cardiac decompen sation by fluid overload in the FFP group), thrombotic events within the past 30 days, liver failure (Child-Pugh score C), and moderate-to-severe pre morbid disability (ie, Modified Rankin Scale (mRS) score >2).

N total at baseline:

Intervention: 28

Control: 26

Important prognostic factors²:

Age (years±SD):

I: 74.7±8.7

C: 76.6±7.6

Sex (%, M)

I: 59%

C: 65%

INR (±SD)

I: 2.83±0.68

C: 3.26±1.22

Groups comparable at baseline?

Not fully, some differences between treatment groups (haematoma volume, location).

Describe intervention (treatment/procedure/test):

30 IU/kg of intravenous four-factor PCC (Octaplex, Octapharma, Lachen, Switzerland). All patients also received 10 mg of intravenous

vitamin K. Patients with an INR greater than

1·2 at 3 h after the start of treatment received PCC as a

rescue treatment.

Describe control (treatment/procedure/test):

20 mL/kg of intravenous FFP (after blood group typing or by using AB group plasma supplied by local transfusion units). All patients also received 10 mg of intravenous vitamin K. Patients with an INR greater than 1·2 at 3 h after the start of treatment received PCC as a rescue treatment.

Length of follow-up:

Up to 90 days

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N= 1

1 erroneous assumption that an eligibility criterion was violated

Control:

N = 3

2 included before screening completed, 1 FFP could not be thawed in time.

Incomplete outcome data:

Intervention:

None described

Reasons n.a.

Control:

None described

Reasons n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Mortality at day 90 (%)

I: 5 (19)

C: 8 (35)

HR: no proportional hazard assumed

P-value: 0.14

Myocardial infarction (n)

I: 0

C: 0

OR: n.a.

P-value: n.a.

Ischaemic stroke (n)

I: 2

C: 2*

OR: n.a.

P-value: n.a.

Pulmonary embolism (n)

I: 4

C: 0

OR: n.a.

P-value: n.a.

Deep vein thrombosis (n)

I: 1

C: 0

OR: n.a.

P-value: n.a.

SAE (%)*

I: 10 ()

C: 16 ()

OR (95%CI): 0.65 (0.16-2.49)

P-value: 0.55

*6 events were judged to be FFP-related and 2 events PCC-related.

The trial was terminated on Feb 6, 2015, after the inclusion of 50 patients after the second safety analysis on the request of the competent legal authority because of weak evidence of more pronounced haematoma expansion in the FFP than in the PCC group (fi gure 2). The DSMB had favoured continuation of the trial.

Of 23 patients in FFP group, 19 patients also received additional PCC.

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: Couperen van VKA gerelateerde bloedingen

Study reference

(first author, publication year)

Describe method of randomisation¹

Bias due to inadequate concealment of allocation?²

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?⁵

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?⁶

(unlikely/likely/unclear)

Sarode, 2013

Centrally managed biased-coin minimization method, which controlled for balance in number of patients among treatment arms overall and per site, as well as among bleeding type.

unlikely

Unlikely

Unclear (providers were not blinded because of the inherent characteristics of the study drugs)

Unlikely (haemostatic efficacy was assessed by a blinded, independent endpoint adjudication board)

Unlikely

Kerebel, 2013

Stratified according to type of cerebral haemorrhage (intracerebral or subdural): randomly permuted block scheme was used.

Unclear (not described)

Unlikely

Unclear (not blinded)

Unlikely

Unclear

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Research question: Couperen van VKA gerelateerde bloedingen

Study reference (first author, year of publication)	Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?¹ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?² (unlikely/likely/unclear)	Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?⁴ (unlikely/likely/unclear)
Khorsand, 2011	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Khorsand 2012	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Karaca, 2014	Unclear (unclear how choice of treatment was determined)	Unlikely	Unclear (description of outcomes somewhat unclear)	Unlikely

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: Couperen van VKA gerelateerde bloedingen

Study reference

(first author, publication year)

Describe method of randomisation¹

Bias due to inadequate concealment of allocation?²

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?⁵

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?⁶

(unlikely/likely/unclear)

Steiner, 2016

Patients were randomly assigned (1:1) to treatment groups, using a computer generated randomisation list. Every site was provided with closed, non-transparent envelopes.

Unlikely

Unclear

Masking of treatment was not possible, however patients did not have to report on outcome measures themselves.

Unclear

Masking of treatment was not possible, however caregivers did not have to report on outcome measures themselves.

Unclear

The trial was observer masked for all laboratory data, including the primary endpoint, and

for neuroradiological and clinical outcome assessments.

Unlikely

Outcome measures stated at clinicaltrials.gov were reported.

Unlikely

Likely

Data of the four excluded patients was not included in analysis, but sensitivity analysis did not show an effect on the primary endpoint. Furthermore, reasons for exclusion of the patients were not likely to have an influence on the outcome.

Since a large part of the patients in FFP group also received PCC, bias is likely.

If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Levy, 2018	Sluit niet aan bij de PICO, andere patiënten
Zemrak, 2017	Geen vergelijkende studie
Carothers, 2018	Sluit niet aan bij de PICO, andere vergelijking
Milling, 2016	Baseert zich op studie van Sarode (2014), is meegenomen in vorige versie van de richtlijn.
Milling, 2016	Baseert zich op studie van Sarode (2014), is meegenomen in vorige versie van de richtlijn.
Altorjay, 2015	Geen vergelijkende studie
Pan, 2019	Systematische review, includeerde studies naar 3-PCC. Studies over 4-PCC zijn afzonderlijk beoordeeld.
Tornkvist, 2018	Systematische review, includeerde studies naar 3-PCC. Studies over 4-PCC zijn afzonderlijk beoordeeld.
Brekelmans, 2017	Systematische review, relevante studies zijn meegenomen in de vorige versie van de richtlijn.
Chai-Adisaksopha, 2016	Systematische review, includeerde studies naar 3-PCC. Studies over 4-PCC zijn afzonderlijk beoordeeld.
Abdoellakhan, 2018	Betreft een studieprotocol
Kurumatsu, 2015	Sluit niet aan bij de PICO, andere patiënten
Rowe, 2016	Retrospectieve studie
Maguire, 2019	Retrospectieve studie
Zemrak, 2019	Retrospectieve studie

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 15-11-2021

Laatst geautoriseerd : 15-11-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Belangrijkste wijzigingenten opzichte van de vorige versie:

De modules over beleid bij bloedingen bij VKA en TARS zijn gewijzigd, evenals de modules over oppervlakkige tromboflebitis en het continueren van antistolling na een acute veneuze tromboembolie. De module over antifosfolipiden syndroom en antistolling is een nieuwe module.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Orthopaedische Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule. Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd mede gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met stollingsproblemen.

Kerngroep

Prof. dr. M.V. (Menno) Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV (voorzitter)
Dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip, internist-hematoloog, ErasmusMC, NIV, NVvH (Hematologie)
Dr. F.A. (Erik) Klok, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV
Dr. M.A. (Marc) Brouwer, cardioloog, RadboudUMC, NVVC
Dr. H.B. (Harmen) Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
Drs. B. (Banne) Nemeth, aios orthopedie, LUMC, NOV
Dr. A.M. (Arno) Wiersema, vaatchirurg, NVVH
Dr. M.E. (Maarten) Tushuizen, maag-darm-leverarts, LUMC, NVMDL
Dr. J.M. (Jonathan) Coutinho, neuroloog, AMC-UVA, NVN
Drs. A. (Andrew) Oostindjer, huisarts/Kaderhuisarts HVZ, NHG

Klankbordgroep

Dr. J.J.C.M. (Sjef) van de Leur, arts klinische chemie, Isala, NVKC
Dr. A.W.M.M. (Ankie) Koopman - van Gemert, anesthesioloog, ASZ, NVA
Dr. M.G. (Mariëlle) van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
Drs. R.J. (Repke) Snijder, longarts, Antoniusziekenhuis, NVALT
Drs. R.J. (Rutger) Lely, radioloog, VUMC, NVVR
Dr. C. (Bibi) van Montfrans, dermatoloog, ErasmusMC, NVDV
Dr. R.A. (Richard) Faaij, klinisch geriater, Diakonessenhuis, NVKG
Dr. B. (Bauke) van Minnen, kaakchirurg, UMCG, NVMKA
Drs. A (Annemarie) Auwerda, beleidsadviseur, Harteraad
Prof. dr. S (Saskia) Middeldorp, internist vasculaire-geneeskunde, Radboudumc, NIV
M.J. (Jacqueline) Krol- van Straaten, internist - nefroloog, Hagaziekenhuis, NIV
Dr. L. Jakulj, internist-nefroloog, Amsterdam UMC, NIV
Dr. M. (Marcel) Schouten, internist - nefroloog, Tergooi, NIV
Dr. N. (Nakisa) Khorsand, ziekenhuisapotheker, OLVG, NVZA
Dr. M.F. (Margreet) Warlé-van Herwaarden, openbaar apotheker, KNMP

Met ondersteuning van

Dr. S.R. (Sabine) Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
H. (Hanneke) Olthuis, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Kerngroep

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
prof. dr. M.V. (Menno) Huisman	Internist vasculaire geneeskunde Leids Universitair Medisch Centrum	- Voorzitter commissie herziening Antitrombotisch Beleid, onbetaald - Voorzitter commissie landelijke transmurale afspraak antistolling, onbetaald - Voorzitter werkgroep met inspectie over indicator antistolling, onbetaald	- Adviseur farmaceutische bedrijven die (nieuwe) antistollingsmiddelen maken (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC) - ZONMW grant Dutch-AF - registry met onderzoek op het gebied van antistolling bij patiënten met atriumfibrilleren (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC) - Research grants van farmaceutische bedrijven die (nieuwe) antistollingsmiddelen make; (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC)	Deelname in werkgroep als voorzitter in verband met expertise op dit gebied. In verband met adviseur farmaceutische bedrijven: participeert niet bij besluitvorming middelen
dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip	Internist-hematoloog Erasmus MC	Medisch leider trombosedienst Star-SHL, gedetacheerd vanuit het Erasmus MC	- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Boehringer-Ingelheim - Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Daiichi Sankyo - Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Bayer - Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Pfizer - 2016: Symposium over Richtlijn antitrombotisch beleid, internistendagen en bijscholing / Bayer / € 1169,- + € 129,-, € 224,- ten gunste van de afdeling hematologie	In verband met belangen geen participatie besluitvorming keuze middelen
dr. F.A. (Erik) Klok	Internist Vasculair geneeskundige, LUMC, Leiden	Adjunct Professor Universiteit van Mainz, Duitsland (onbetaald)	Dr. F.A. Klok heeft financiële steun ontvangen voor studies (unrestricted research grants) van Bayer, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, MSD, Actelion, Trombose Stichting Nederland, de Hartstichting en ZonMW. Dit betroffen allen studies naar diagnostiek van longembolie/DVT of voorkomen van lange termijn effecten (pulmonale hypertensie, lagere kwaliteit van leven et cetera).	Geen, gesponsorde studies gaan over diagnostiek. Diagnostiek komt vooralsnog niet aan bod in deze richtlijn. Mocht dit het geval zijn belangen opnieuw bespreken. Geen actie nodig
dr. M.A. (Marc) Brouwer	Cardioloog, Radboudumc	- Afgevaardigde van de NVVO bij LSKA (onbetaald) - Wetenschappelijke Raad van de Nederlandse Reanimatie raad (onbetaald)	De researchafdeling cardiologie heeft voor verschillende projecten financiële ondersteuning ontvangen van: Astra Zeneca, BMS-Pfizer, Boehringer Ingelheim, Beyer, Daiichi Sankyo - Dutch AF registry TRAIL randomized trial REDUCE trial on DAFT duration REDUCE MVI trial	Geen, ander onderwerp
dr. H.B. (Harmen) Ettema	Orthopedisch chirurg Isala Klinieken, Zwolle		In verleden deelname verschillende RCT waarvan de laatste > 3 jaar gelden	RCT's >3 jaar geleden, geen actie
drs. B. (Banne) Nemeth	AIOS Orthopedie LUMC Leiden PhD Klinische Epidemiologie en Orthopedie, LUMC Leiden			geen
dr. A.M. (Arno) Wiersema	Vaatchirurg in het Westfriesgasthuis te Hoorn en AUMC, locatie Vumc	Grant onderzoek ACT en heparine arteriële vaatingrepen Medtronic, geen onderwerp van deze richtlijn	Grant onderzoek ACT en heparine arteriële vaatingrepen Medtronic, geen onderwerp van deze richtlijn	geen
dr. M.E. (Maarten) Tushuizen	MDL-arts, staflid Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden	MDL-arts; DC-kliniek Almere, Almere, verrichten van endoscopie (betaald)		geen
dr. J.M. (Jonathan) Coutinho	Neuroloog Amsterdam UMC		RESPECT-CVT studie. Gefinancierd door Boehringer. Ondergetekende zit in het steering Committee van deze studie	geen actie, studie gaat over andere patiëntpopulatie
A. (Andrew) Oostindjer	Huisarts - eigen praktijk in Oldenzaal. Kaderhuisarts HVZ	Als Kaderhuisarts HVZ: Onderwijs verzorgen voor verschillende organisaties (Zorggroep Thoon, - Zorggroep HRZU, SCEM, Health Investment, HartVaatHAG, huisartsen opleiding VUA dependance Twente) - verschillende andere organisaties onder andere farmaceutische bedrijven zoals Pfizer, BMS Bayer, Sanofi Aventis, Astra Zeneca, Amgen Consulent voor Pfizer - beoordelen van informatie materiaal bedoeld voor patiënten en medici.	Momenteel wel lid van de antistollingscommissie van het Medisch Spectrum Twente (onbetaald)	geen
Klankbordgroep
dr. J.J.C.M. (Sjef) van de Leur	Arts klinische chemie, Isala	Bestuurslid FNT, onbetaald		Geen
dr. A.W.M.M. (Ankie) Koopman - van Gemert	Anesthesioloog, opleider Albert Schweitzer ziekenhuis (pensioen 1-7-2019) 1-11-2019 – 1-2-2021 MM IC en VZ intensivisten ZGT Almelo	- participatie richtlijnen: neuraxisblokkade, bloedtransfusie, ESA (vacatiegelden) tot 1-7-2019 - bestuur TRIP en vz hemovigilantiekamer (onbetaald) tot oktober - gebruikersgroep sanquin (onbetaald) – idem - lid experteam antistolling en veiligheid rapport voor minister (onbetaald) - IGZ indicatoren antistolling (onbetaald) - VZ examencie NVA en ESA tot 1-1-2020		Geen
dr. M.G. (Mariëlle) van Pampus	Gynaecoloog OLVG			Geen
drs. R.J. (Repke) Snijder	Longarts st. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein			Geen
drs. R.J. (Rutger) Lely	(Interventie)radioloog AUMC, locatie Vumc			Geen
dr. C. (Bibi) van Montfrans	Dermatoloog Erasmus MC	- Lid board European academy of dermatology and venereology (EADV) (onbetaald) - lid scientific programming committee EADV voorzitter patient working group EADV (onbetaald)		Geen
dr. R.A. (Richard) Faaij	Klinisch geriater Diakonessenhuis Utrecht-Zeist-Doorn			Geen
dr. B. (Bauke) van Minnen	Kaakchirurg UMCG			Geen
mw. A (Annemarie) Auwerda	Beleidsadviseur, Harteraad			Geen
prof. dr. S (Saskia) Middeldorp	Internist-vasculair geneeskundige, Radboudumc	Onbetaald: NVTH-voorzitter, Stichting Haemophilia-bestuurslid, Stichting Amstol - bestuurslid ASH Guideline Coordination Committee-lid EHA Guideline Executive Committee-lid Betaald: Diverse honoraria naar AMR Medical Research B.V. Bedrijven: Aspen - Bayer - BMS/Pfizer - Boehringer Ingelhei - Daiichi Sankyo - GKS - Portola - Sanquin -Sanofi. Voor lezingen/onderwijs	Research support, wordt betaald aan AMC Medical Research B.V. Bedrijven: Aspen - Bayer - BMS/Pfizer - Boehringer lngelheim - Daiichi Sankyo - GSK - Portola - Sanquin - Highlow studie, GSK, overgenomen door Aspen, financiering voor investigator initiated trial, wordt gestort op AMC Medical Research B.V - Sanquin, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van NOACs in gezonde vrijwilligers, wordt gestort op AMR Medical Research BV - BMS/Pfizer, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van NOACs in gezonde vrijwillers, wrodt gestort op AMR Medical Research BV - Daiichi Sankyo, financiering voor investigator initiated study naar lange termijn gevolgen van VTE	Participeert niet bij besluitvorming omtrent middelen. In rol van klankbordgroeplid is hier echter ook geen sprake van. Participatie wegens expertise. Openheid over deze belangen is voldoende.
M.J. (Jacqueline) Krol- van Straaten	Internist - Nefroloog Haga ziekenhuis, Den Haag	Lid werkgroep KNMP Geneesmiddelen en Dialyse. Reis- en onkosten vergoeding (1-4x per jaar) Richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - betaald (vacatiegelden)		Geen
dr. M. (Marcel) Schouten	Internist-nefroloog Tergooi	Richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - betaald (vacatiegelden)		Geen
dr. N. (Nakisa) Khorsand	Ziekenhuisapotheker, OLVG, Amsterdam	Voorzitter special interest group hematologie van NVZA (onbetaald)		Geen
dr. M.F. (Margreet) Warlé- van Herwaarden	Apotheker, Apotheek Groesbeek	participeert af en toe in onderzoek (onbetaald) participeert in regionale commissie DOAC's/NOA's Nijmegen (NECF) (onbetaald) participeert in special interest group hart- en vaatziekten KNMP (onbetaald)		Geen
Dr. L. Jakulj	Internist-nefroloog Stichting Dianet Internist-nefroloog Amsterdam UMC locatie AMC”	Lid richtlijnencommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie (onbetaald)		Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde patiëntenvereniging in de klankbordgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Harteraad en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten middels een enquête. Naast de in de kern- en klankbordgroep vertegenwoordigde partijen werden de FNT, IGJ, KiMO, NHG, NFU, NVZ, STZ, V&VN, Verenso, VIG, VWS, ZiNL en ZN uitgenodigd deze enquête in te vullen.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nul effect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Antitrombotisch beleid

Antitrombotisch beleid

Beleid bloedingen of ingreep bij VKA

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen