Antitrombotisch beleid

Initiatief: NIV Aantal modules: 87

Beleid bloedingen of ingreep bij TARs

Uitgangsvraag

Wat is de beste strategie voor couperen in geval van een ernstige (intracerebrale, gastro-intestinale of traumatische) bloeding of een ingreep bij patiënten die trombocytenaggregatieremmers (TARs) gebruiken?

Aanbeveling

Bij patiënten met ernstige bloedingen of noodzaak tot acute ingreep onder TAR-behandeling:

  • Onderbreek tijdelijk TAR.
  • Trombocytentransfusie:
    • Dien geen trombocytentransfusie toe bij patiënten met een spontane intracerebrale bloeding onder TAR gebruik.
    • Overweeg om een trombocytentransfusie toe te dienen bij patiënten met een ernstige en levensbedreigende gastro-intestinale of traumatische bloeding onder TAR gebruik.
  • Andere farmacologische strategieën:
    • Er is geen bewijs voor desmopressine bij een ernstige en levensbedreigende bloeding onder TAR gebruik.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Uit de literatuuranalyse kunnen we concluderen dat een trombocytentransfusie lijkt te leiden tot een verhoogd risico op mortaliteit bij patiënten met een intracerebrale bloeding onder TAR-gebruik (laag GRADE). De geïncludeerde studie van Baharoglu (2016) laat een niet statistisch significant verschil zien voor de cruciale uitkomstmaat mortaliteit, waarbij er meer mensen overleden in de transfusiegroep. De bewijskracht van de resultaten wordt beperkt vanwege het lage aantal events. We zijn onzeker over het effect van een trombocytentransfusie op de cruciale uitkomstmaat trombo-embolische bijwerkingen bij patiënten met een intracerebrale bloeding onder TAR-gebruik. De bewijskracht van de resultaten wordt beperkt vanwege het zeer lage aantal events en het feit dat blindering van lokale onderzoeksmedewerkers ontbrak (zeer laag GRADE). De overall bewijskracht voor deze module is daarmee zeer laag (zeer laag GRADE).

 

De geïncludeerde studie van Baharoglu (2016) richtte zich op patiënten met spontane intracerebrale bloedingen. Op basis van deze gegevens kunnen we geen uitspraak doen over patiënten met andere bloedingen onder TAR, zoals subdurale, epidurale, gastro-intestinale of traumatische bloedingen. Er zijn diverse retrospectieve studies uitgevoerd naar het effect van trombocytentransfusie bij patiënten met een traumatische hersenbloeding (Downey, 2009 en Jehan, 2019). Downey (2009) includeerde 328 patiënten ≥ 50 jaar, waarvan er 166 patiënten trombocyten (niet verder gedefinieerd) ontvingen. De dosis is niet gerapporteerd. In deze studie overleden 29/166 (17,5%) patiënten in de transfusiegroep, ten opzichte van 27/162 (16,7%) patiënten in de controlegroep (p=0,79). Jehan (2019) includeerde 243 volwassenen, waarvan 64 patiënten trombocyten ontvingen. De mediane dosis was 5 donor eenheden (range: 5-10). In deze studie overleden 5/64 (7,8%) patiënten in de transfusiegroep, ten opzichte van 25/179 (14,0%) patiënten in de controlegroep (OR 0,85; 95%BI 0,4-0,9). De resultaten uit deze studies met betrekking tot de uitkomstmaat mortaliteit zijn niet consistent. Ten opzichte van Downey (2009) includeerde men in de studie van Jehan (2019) een relatief jonge groep (> 50 jaar) met een lagere injury severity score (ISS), waarbij ze zich alleen richtten op de gebruikers van clopidogrel.

 

Er is consensus dat bewijs over het effect van trombocytentransfusie op klinische uitkomsten ontbreekt bij patiënten met overige bloedingen onder TAR gebruik. Er is geen alternatieve behandeling voorhanden. Experts vinden het op pathofysiologische gronden wel aannemelijk dat trombocytentransfusie een positief effect heeft op de uitkomst bij ernstige en levensbedreigende bloedingen, zoals ernstige gastro-intestinale of traumatische bloeding onder TAR gebruik.

 

De-amino d-arginine vasopressine of desmopressine bevordert de primaire hemostase door het bevorderen van plaatjesaggregatie en plaatjesadhesie (Kaufmann, 2003). Er zijn geen gerandomiseerde studies verricht naar de effectiviteit van desmopressine bij patiënten met gastro-intestinale, intracerebrale of ernstige posttraumatische bloedingen. Een Europese Taakgroep voor “Advanced Bleeding Care in Trauma” adviseert desmopressine bij ernstige traumatische bloedingen onder TAR (Spahn, 2013). De ACCP (2012) en de American Heart Association/American Stroke Association richtlijn over intracerebrale bloedingen doen geen melding over desmopressine bij TAR gerelateerde intracerebrale bloedingen (Morgenstern, 2010). Expert opinion geeft desmopressine (0,3 tot 0,4 ug/kg in 100ml NaCl in 30 min, eenmalige dosis) als behandelmogelijkheid bij patiënten met een ernstige of intracerebrale bloeding (Mayer, 2005; Levi, 2011). Desmopressine heeft een vasoconstrictieve werking, waardoor het gecontra-indiceerd is bij patiënten met coronair lijden. Er is consensus dat bewijs over het effect van desmopressine ontbreekt voor de indicatie ernstige bloeding onder TAR. Het gebruik van desmopressine wordt in deze context in de meeste richtlijnen niet besproken. Desmopressine is relatief gecontraïndiceerd voor de patiëntengroep die een indicatie heeft voor een TAR.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Het doel van de trombocytentransfusie of behandeling met andere therapieën zoals desmopressine, is om de bloedstolling zo snel mogelijk te normaliseren bij patiënten met een bloeding onder TAR gebruik. Het voordeel van deze behandeling is dat de bloeding mogelijk eerder gestopt kan worden. Een mogelijk nadeel is dat als de stolling weer normaal is, er een kans is op een trombose of trombotische complicatie. Het is belangrijk om - indien mogelijk - de voor- en nadelen van de behandeling met de patiënt te bespreken. In het geval van (tijdelijke) wilsonbekwaamheid dient dit besproken te worden met de wettelijke vertegenwoordiger van de patiënt. Handreikingen hiervoor zijn te vinden in de module over communicatie met de patiënt (https://lta-antistollingszorg.nl/communicatie-met-patienten). In veel gevallen zal er echter sprake zijn van een acute setting, waarbij er niet gevraagd kan worden naar de wensen van de patiënt.

 

Kosten (middelenbeslag)

Er zijn geen kosteneffectiviteitsanalyses bekend bij de werkgroep over dit onderwerp.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De werkgroep verwacht geen belemmeringen ten aanzien van de aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie van deze aanbevelingen.

 

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Uit de literatuuranalyse kunnen we concluderen dat een trombocytentransfusie lijkt te leiden tot een verhoogd risico op mortaliteit bij patiënten met een intracerebrale bloeding onder TAR-gebruik. Er ontbreekt bewijs over het effect van trombocytentransfusie bij patiënten met overige bloedingen onder TAR gebruik. Experts zijn echter van mening dat het op basis van pathofysiologische gronden aannemelijk is dat een trombocytentransfusie voor deze groepen met overige bloedingen wel positieve effecten kan hebben.

 

Ook ontbreekt er bewijs met betrekking tot het effect van desmopressine bij patiënten met een ernstige bloeding onder TAR gebruik. Gezien de vasoconstrictieve werking, is desmopressine relatief gecontraïndiceerd voor een groot deel van de patiëntengroep die een indicatie heeft voor een TAR (coronair lijden). Bij de overige patiënten zou per situatie gekeken moeten worden in hoeverre desmopressine een passende behandeling is.

Onderbouwing

Trombocytenaggregatieremmers (TARs) vormen een groep medicijnen die op verschillende manieren de aggregatie van trombocyten tegengaat. Meestal gebeurt dit op een irreversibele manier. Het gebruik van TARs gaat gepaard met een verhoogd bloedingsrisico. Resultaten over in welke mate gebruik van TARs de uitkomst van een ernstige bloeding beïnvloedt, zijn niet eenduidig. Potentiële behandelopties bij een ernstige bloeding onder TAR-gebruik zijn lokale hemostase maatregelen, trombocytentransfusie en behandeling met medicijnen die de functie van trombocyten beïnvloeden. Bij ernstige bloedingen gaat dit gepaard met het stoppen van TAR.

1. Trombocytentransfusie

Laag

GRADE

Mortaliteit

Een trombocytentransfusie lijkt te leiden tot een verhoogd risico op mortaliteit bij patiënten met een intracerebrale bloeding onder TAR-gebruik.

 

Bronnen: (Baharoglu, 2016)

 

Zeer laag GRADE

Functionele beperkingen

We zijn onzeker over het effect van een trombocytentransfusie op het risico op functionele beperkingen bij patiënten met een intracerebrale bloeding onder TAR-gebruik.

 

Bronnen: (Baharoglu, 2016)

 

Zeer laag GRADE

Trombo-embolische bijwerkingen

We zijn onzeker over het risico op trombo-embolische bijwerkingen na een trombocytentransfusie bij patiënten met een intracerebrale bloeding onder TAR-gebruik.

 

Bronnen: (Baharoglu, 2016)

 

Zeer laag GRADE

Bijwerkingen

We zijn onzeker over het risico op bijwerkingen na een trombocytentransfusie bij patiënten met een intracerebrale bloeding onder TAR-gebruik.

 

Bronnen: (Baharoglu, 2016)

 

2. Andere farmacologische strategieën

-

GRADE

Mortaliteit

Geen van de geïncludeerde studies rapporteerde gegevens met betrekking tot het gebruik van andere farmacologische strategieën dan trombocytentransfusie bij patiënten met een bloeding onder TAR-gebruik en de uitkomstmaat mortaliteit.

 

-

GRADE

Functionele beperkingen

Geen van de geïncludeerde studies rapporteerde gegevens met betrekking tot het gebruik van andere farmacologische strategieën dan trombocytentransfusie bij patiënten met een bloeding onder TAR-gebruik en de uitkomstmaat functionele beperkingen.

 

-

GRADE

Trombo-embolische bijwerkingen

Geen van de geïncludeerde studies rapporteerde gegevens met betrekking tot het gebruik van andere farmacologische strategieën dan trombocytentransfusie bij patiënten met een bloeding onder TAR-gebruik en de uitkomstmaat trombo-embolische bijwerkingen.

 

-

GRADE

Bijwerkingen

Geen van de geïncludeerde studies rapporteerde gegevens met betrekking tot het gebruik van andere farmacologische strategieën dan trombocytentransfusie bij patiënten met een bloeding onder TAR-gebruik en de uitkomstmaat bijwerkingen.

1. Trombocytentransfusie

Beschrijving studies

Baharoglu (2016) voerde een open-label, multicenter RCT (fase 3) uit naar het effect van trombocytentransfusie versus standaardzorg (niet gedefinieerd) bij volwassenen met een hersenbloeding onder TAR-gebruik (clopidogrel, dipyridamol, aspirine of carbasalaatcalcium). 190 patiënten met een spontane intracerebrale bloeding uit centra in Nederland, Verenigd Koninkrijk en Frankrijk werden binnen 6 uur na ontstaan van symptomen gerandomiseerd voor een trombocytentransfusie bovenop standaardzorg (n= 97) of alleen standaardzorg (n=93). Aan patiënten die een COX remmer gebruikten werd 5 donor eenheden trombocyten concentraat toegediend. Aan patienten die een ADP receptor remmer, met of zonder een andere plaatjesremmer, werden 10 donor eenheden tromboycten concentraat toegediend. In tabel 1 wordt een aantal belangrijke kenmerken van de studiepopulatie weergegeven. De primaire uitkomstmaat was de score op de Modified Rankin Scale (mRS) na 3 maanden. Dit is een schaal waarmee functionele beperkingen worden gescoord, die loopt van 0 (geen beperkingen) tot 6 (dood).

 

Tabel 1 Baseline karakteristieken van studiepopulatie uit Baharoglu (2016)

 

Transfusiegroep

Controlegroep

Leeftijd (jaar)

74,2 (range: 49 tot 94)

73,5 (range: 40 tot 92)

Geslacht (man, %)

55 (57)

57 (61)

Type TAR (%)

COX inhibitor

COX inhibitor en dypiridamole

Overige TARs

 

71 (73)

18 (19)

8 (8)

 

78 (84)

13 (14)

2 (2)

ICH-volume (IQR)

13,1 (5,4 tot 42,4)

8,0 (4,4 tot 25,8)

GCS (IQR)

14 (13 tot 15)

15 (13 tot 15)

NIHSS (IQR)

12 (7 tot 19)

13 (7 tot 17)

 

Resultaten

Mortaliteit

Baharoglu (2016) rapporteerde mortaliteit na 3 maanden. In de transfusiegroep waren na drie maanden 31/97 (32,0%) patiënten overleden, ten opzichte van 21/93 (22,6%) in de controlegroep (OR 1,61; 95%BI 0,84 tot 3,03).

 

Functionele beperkingen

Baharoglu (2016) rapporteerde de modified ranking scale (mRS scores) na 3 maanden (tabel 2), waarbij de score 6 gelijk staat aan mortaliteit. De patiënten in de transfusiegroep hadden een significant grotere kans op afhankelijkheid of dood na 3 maanden, vergeleken met de controlegroep (OR 2,05; 95%BI 1,18 tot 3,56). Deze OR is gecorrigeerd voor type antistollingstherapie en de Intracerebral Haemorrhage Score.

 

Tabel 2 mRS scores (0 tot 6) weergegeven voor de transfusiegroep en de controlegroep (n (%))

mRS score

Transfusiegroep (n (%))

Controlegroep (n (%))

0

1 (1)

3 (3.1)

1

5 (5.2)

6 (6.5)

2

5 (5.2)

8 (8.6)

3

16 (16.5)

24 (25.8)

4

30 (30.9)

26 (28.0)

5

9 (9.2)

5 (5.4)

6

31 (32.0)

21 (22.6)

 

Trombo-embolische bijwerkingen en andere bijwerkingen

Baharoglu (2016) rapporteerde serious adverse events tijdens de ziekenhuisopname. Deze werden onderverdeeld in adverse events gerelateerd aan de bloeding, gerelateerd aan de transfusie, trombo-embolische bijwerkingen en overige adverse events. Patiënten kunnen meerdere adverse events hebben gehad. Er werden voor 41/97 (42%) patiënten in de transfusiegroep adverse events gerapporteerd, ten opzichte van 27/93 (29%) van de patiënten in de controlegroep (OR 1,79; 95%BI 0,98 tot 3,27). Er werden voor 4/97 (4%) patiënten in de transfusiegroep trombo-embolische bijwerkingen gerapporteerd, ten opzichte van 1/93 (1%) van de patiënten in de controlegroep (OR 3,96; 95%BI 0,43 tot 36,08).

 

Bewijskracht van de literatuur

Mortaliteit

De bewijskracht voor RCT’s begint hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit is met 2 punten verlaagd tot laag, vanwege ernstige imprecisie. Er is slechts 1 studie geïncludeerd, waarbij het aantal events laag is (< 300).

 

Functionele beperkingen

De bewijskracht voor RCT’s begint hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat functionele beperkingen is met 3 punten verlaagd, vanwege ernstige imprecisie (2 punten) en indirectheid (1 punt). Er is slechts 1 studie geïncludeerd, waarbij het aantal patiënten laag is (< 2000). De resultaten met betrekking tot functionele beperkingen zijn gebaseerd op zowel de patiënten die na 3 maanden op basis van de mRS score afhankelijk bleken als op de patiënten die na 3 maanden overleden waren. Dit leidt tot indirectheid. De patiënten en lokale onderzoekers waren niet geblindeerd. Aangezien de beoordelaars wel waren geblindeerd en niet betrokken bij de behandeling van de patiënten, is er niet afgetrokken voor risico op bias.

 

Trombo-embolische bijwerkingen

De bewijskracht voor RCT’s begint hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat trombo-embolische bijwerkingen is met 3 punten verlaagd, vanwege ernstige imprecisie (2 punten) en beperkingen in de studieopzet (1 punt). Er is 1 studie geïncludeerd, waarbij het aantal events zeer laag is (< 300). Ook is er risico op bias doordat de lokale onderzoekers die de bijwerkingen rapporteerden niet geblindeerd waren.

 

Bijwerkingen

De bewijskracht voor RCT’s begint hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met 3 punten verlaagd, vanwege ernstige imprecisie (2 punten) en beperkingen in de studieopzet (1 punt). Er is 1 studie geïncludeerd, waarbij het aantal events zeer laag is (< 300). Ook is er risico op bias doordat de lokale onderzoekers die de bijwerkingen rapporteerden niet geblindeerd waren.

 

Het is van belang om te benoemen dat er in studie van Baharoglu (2016) patiënten zijn geïncludeerd met een spontane intracerebrale bloeding. Voor patiënten met een andere bloeding (sub/epiduraal, traumatisch, gastro-intestinaal et cetera) is er geen direct bewijs (indirectheid).

 

2. Andere farmacologische strategieën

Beschrijving studies

Er zijn geen relevante studies gevonden die het effect van andere farmacologische strategieën beschrijven op de uitkomstmaten mortaliteit, functionele beperkingen, trombo-embolische bijwerkingen en overige bijwerkingen.

 

Resultaten

Er zijn geen relevante studies gevonden die het effect van andere farmacologische strategieën beschrijven op de uitkomstmaten mortaliteit, functionele beperkingen, trombo-embolische bijwerkingen en overige bijwerkingen.

 

Bewijskracht van de literatuur

Er zijn geen relevante studies gevonden die het effect van andere farmacologische strategieën beschrijven op de uitkomstmaten mortaliteit, functionele beperkingen, trombo-embolische bijwerkingen en overige bijwerkingen.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de effectiviteit van een trombocytentransfusie of andere farmacologische strategie in aanvulling op de gebruikelijke zorg, in vergelijking met gebruikelijke zorg alleen, op mortaliteit en functionele uitkomsten bij mensen met een (intracerebrale, gastro-intestinale of traumatische) bloeding onder trombocytenaggregatieremmers (TAR) gebruik?

 

P: patiënten met een bloeding onder gebruik van TARs;

I: trombocytentransfusie of andere farmacologische strategie in aanvulling op gebruikelijke zorg;

C: gebruikelijke zorg;

O: overlijden, functionele beperkingen, trombo-embolische bijwerkingen, overige bijwerkingen.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte overlijden en trombo-embolische bijwerkingen voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten en functionele beperkingen en bijwerkingen voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 2 oktober 2019 met relevante zoektermen gezocht naar strategieën voor couperen in geval van een bloeding bij patiënten die TARs gebruiken. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 358 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews, RCT’s en ander prospectief vergelijkend onderzoek gepubliceerd na 1946. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 22 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 21 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), waaronder 5 retrospectieve studies. Van deze 5 studies zijn de volledige teksten bekeken, maar vanwege ernstige tekortkomingen in de studieopzet zijn deze alsnog geëxcludeerd. Er is 1 studie definitief geselecteerd.

 

Resultaten

1 onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

  1. ACCP: Michael K, Gould MD, FCCP: David A, et al. Prevention of VTE in Nonorthopedic Surgical Patients. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012;141:2.
  2. Baharoglu, M. I., Cordonnier, C., Salman, R. A. S. et al (2016). Platelet transfusion versus standard care after acute stroke due to spontaneous cerebral haemorrhage associated with antiplatelet therapy (PATCH): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet, 387(10038), 2605-2613.
  3. Kaufmann JE, Vischer UM. Cellular mechanisms of the hemostatic effects of desmopressin (DDAVP). J Thromb Haemost. 2003;1(4):682-9.
  4. Levi M, Eerenberg E, Kamphuisen PW. Bleeding risk and reversal strategies for old and new anticoagulants and antiplatelet agents. Journal of thrombosis and haemostasis. 2011;9(9):1705-12.
  5. Morgenstern LB, Hemphill JC 3rd, Anderson C, et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke; a journal of cerebral circulation 2010;41(9):2108-29.
  6. Spahn DR, Bouillon B, Cerny V, et al. Management of bleeding and coagulopathy following major trauma: an updated European guideline. Crit Care. 2013;19;17(2).

Research question: How should we manage patients with bleeding, while they are on antiplatelet therapy?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Baharoglu, 2016

Type of study:

Multicentre, open-label, parallel group RCT

 

Setting and country:

Hospitals in the United Kingdom (n=13), France (n=11) and the Netherlands (n=36)

 

Funding and conflicts of interest:

PJN reports fees for advisory work for Medtronic for atrial fibrillation

registration in stroke used for the Academic Medical Center stroke

research group. HAM is the cofounder and shareholder of Nico-lab. All

other authors declare no competing interests. PATCH was funded by several governmental parties, as well as parties like blood banks.

 

Inclusion criteria:

They included patients aged 18 years or older with non-traumatic

supratentorial

intracerebral

haemorrhage

confirmed by brain imaging and a Glasgow Coma Scale score of 8–15; in whom platelet transfusion could be initiated within 6 h of symptom onset (or last seen well) and within 90 min of brain imaging; who had been on antiplatelet therapy with a cyclooxygenase (COX) inhibitor

(aspirin or carbasalate calcium), adenosine diphosphate (ADP) receptor inhibitor (clopidogrel), or an adenosine reuptake

inhibitor (dipyridamole) for at least 7 days

preceding intracerebral haemorrhage; and who had a pre

intracerebral

haemorrhage modified Rankin Scale (mRS) score of 0 (no symptoms) or 1 (no significant disability despite symptoms; able to carry out all usual duties and activities).

 

Exclusion criteria:

Exclusion criteria were blood on brain imaging

suggestive to the treating physician of epidural or

subdural haematoma, or an underlying aneurysm or

arteriovenous malformation; planned surgical evacuation

of intracerebral haemorrhage within 24 h of admission;

intraventricular blood more than sedimentation in the posterior horns of the lateral ventricles; previous adverse reaction to platelet transfusion; known use of vitamin K

antagonist (unless international normalised ratio =1·3) or history of coagulopathy; known thrombocytopenia (lower than 100 cells × 10./L); lacking mental capacity by national

legal standards before intracerebral haemorrhage; or if

death appeared imminent. We did not include participants

with infratentorial or large intraventricular haematomas

because they are more likely to undergo surgical procedures that might confound the effects of platelet

transfusion on outcome.

 

N total at baseline:

Intervention: 97

Control: 93

 

Important prognostic factors2:

Age (range)

I: 74.2 (49-94)

C: 73.5 (40-92)

 

Sex (%, M):

I: 57

C: 61

 

Antiplatelet therapy pre-ICH (%)

Cox inhibitor alone

I: 73

C: 84

COX inhibitor and dipyridamole

I: 19

C:14

ADP inhibitor alone

I: 4

C: 1

COX and ADP inhibitor

I: 3

C: 1

None

I: 1

C:0

 

GSC (IQR)

I: 14 (13-15)

C: 15 (13-15)

 

Groups comparable at baseline?

Yes, baseline characteristics were balanced between the groups, apart form peripheral arterial disease. This was however not considered to have major prognostic relevance to the primary outcome. However, there might be some residual confounding due to imbalances at baseline.

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Leucocyte-depleted platelet transfusions, either

buffy coat-derived or collected by apheresis, were supplied by national or regional blood supply organisations, issued by the hospital transfusion laboratory, and administered to participants in the transfusion group according to local hospital protocols for transfusion. The protocol required platelet transfusion to be initiated within 6 h of intracerebral

haemorrhage symptom onset and within 90 min of

diagnostic brain imaging. Participants taking a COX

inhibitor, with or without adenosine-reuptake inhibitor, received one platelet concentrate (equivalent to five donor

units), whereas participants taking an ADP receptor

inhibitor, with or without another antiplatelet drug, received two platelet concentrates. We chose the different dosages of platelet concentrates based on in-vitro experiments

Investigators recorded whether platelet transfusion started

within 3 h or 3–6 h after symptom onset.

 

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Standard care: which was not defined in the protocol but was assumed to be given according to contemporary European and national guidelines.

 

 

Length of follow-up:

3 months

 

Loss-to-follow-up:*

Intervention:

None

Reasons n.a.

 

Control:

None

Reasons n.a.

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N=17 (at 24h imaging data)

Reasons: 3 omitted, 5 died, 4 imaged >27h and 5 poor quality)

 

Control:

N = 20 (at 24h imaging data)

Reasons: 9 omitted, 4 died, 2 imaged >27h and 5 poor quality

 

*N=4 assigned to intervention did not receive it and N=2 assigned to standard care did receive intervention. N=4 protocol violations in intervention group.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Survival at 3 months (mRS core of 1-5, %)

I: 66 (68)

C: 72 (77)

OR (95%CI): 0.62 (0.33-1.19)

P-value: 0.15

 

mRS score 4-6 (3 months, %)

I: 70 (72)

C: 52 (56)

OR: 2.04 (95%CI: 1.12-3.74)

P-value: 0.0195

 

mRS score 3-6 (3 months, %)

I: 86 (89)

C:76 (82)

OR: 1.75 (95%CI: 0.77-3.97)

P-value: 0.18

 

Thromboembolism (SAE, %)

I: 4 (4)

C: 1 (1)

OR (95%CI): 3.96 (0.43-36.08)

 

Total SAE (%)

I: 41 (42)

C: 27 (29)

OR (95%CI): 1.79 (0.98-3.27)

 

*mRS score is a Modified Rankin Scale

 

Most of the participants used COX inhibitors.

 

19% of the participants met one of the exclusion criteria.

 

Adherence to therapy was not measured.


Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: How should we manage patients with bleeding, while they are on antiplatelet therapy?

Study reference

 

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Baharoglu, 2016

Participants were randomly assigned to treatment groups, via a secure, web-based, computerised randomisation system.

 

Unlikely

 

Randomisation was done using a web-based computerised randomisation system.

Unclear

 

Participants were not masked to treatment allocation.

Unclear

 

Local investigators were not masked to treatment allocation.

Unlikely/likely

 

Outcome assessors and investigators analysing data were masked to treatment allocation. Assessment of primary and several secondary outcomes was performed/verified by research nurse/radiologist masked to treatment allocation. Safety outcomes were recorded by investigators but independently verified by research nurses, with use of discharge letters. For these outcomes, bias is likely.

Unclear

 

Outcome measures stated in the study protocol are also reported. Due to insufficient uptake in standard clinical

practice they did not perform the planned sub-studies of

the spot sign on CT angiography and platelet function

testing. They did not investigate causes of poor outcome, functional outcome using the AMC Linear Disability score, or health economics due to insufficient funding.

Unlikely

 

None of the patients was lost to follow-up at three months.

Unlikely

 

Intention to treat analysis was performed. Despite of some protocol violation, bias is unlikely.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Al-Shahi Salman, 2018

Cochrane review - voldoet niet aan PICO

Arnone, 2018

Voldoet niet aan PICO

Baschin, 2017

Geen vergelijkende studie – voldoet niet aan PICO

Batchelor, 2012

Meta-analyse – afzonderlijke studies beoordeeld

Chen, 2015

Andere populatie

Cho, 2019

Andere populatie

Eke, 2018

Journal club article (over Baharoglu, 2016)

Feldman, 2019

Voldoet niet aan PICO

Frontera, 2016

Richtlijn, onvoldoende duidelijkheid over literatuursearch en -selectie

Guerrero, 2017

Voldoet niet aan PICO

Guillotte, 2018

Andere populatie

Leong, 2015

Systematische review – afzonderlijke studies beoordeeld

Mappus, 2015

Voldoet niet aan PICO

Nishijima, 2012

Systematische review – afzonderlijke studies beoordeeld

Ogunlade, 2018

Voldoet niet aan PICO

Thorn, 2019

Systematische review – afzonderlijke studies beoordeeld

Downey, 2009

Retrospectieve studie

Ohm, 2005

Retrospectieve studie

Jehan, 2019

Retrospectieve studie

Ivascu, 2008

Retrospectieve studie

Holzmacher, 2018

Retrospectieve studie

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 15-11-2021

Laatst geautoriseerd  : 15-11-2021

Belangrijkste wijzigingenten opzichte van de vorige versie:

De modules over beleid bij bloedingen bij VKA en TARS zijn gewijzigd, evenals de modules over oppervlakkige tromboflebitis en het continueren van antistolling na een acute veneuze tromboembolie. De module over antifosfolipiden syndroom en antistolling is een nieuwe module.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule. Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd mede gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met stollingsproblemen.

 

Kerngroep

  • Prof. dr. M.V. (Menno) Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV (voorzitter)
  • Dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip, internist-hematoloog, ErasmusMC, NIV, NVvH (Hematologie)
  • Dr. F.A. (Erik) Klok, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV
  • Dr. M.A. (Marc) Brouwer, cardioloog, RadboudUMC, NVVC
  • Dr. H.B. (Harmen) Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
  • Drs. B. (Banne) Nemeth, aios orthopedie, LUMC, NOV
  • Dr. A.M. (Arno) Wiersema, vaatchirurg, NVVH
  • Dr. M.E. (Maarten) Tushuizen, maag-darm-leverarts, LUMC, NVMDL
  • Dr. J.M. (Jonathan) Coutinho, neuroloog, AMC-UVA, NVN
  • Drs. A. (Andrew) Oostindjer, huisarts/Kaderhuisarts HVZ, NHG

 

Klankbordgroep

  • Dr. J.J.C.M. (Sjef) van de Leur, arts klinische chemie, Isala, NVKC
  • Dr. A.W.M.M. (Ankie) Koopman - van Gemert, anesthesioloog, ASZ, NVA
  • Dr. M.G. (Mariëlle) van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
  • Drs. R.J. (Repke) Snijder, longarts, Antoniusziekenhuis, NVALT
  • Drs. R.J. (Rutger) Lely, radioloog, VUMC, NVVR
  • Dr. C. (Bibi) van Montfrans, dermatoloog, ErasmusMC, NVDV
  • Dr. R.A. (Richard) Faaij, klinisch geriater, Diakonessenhuis, NVKG
  • Dr. B. (Bauke) van Minnen, kaakchirurg, UMCG, NVMKA
  • Drs. A (Annemarie) Auwerda, beleidsadviseur, Harteraad
  • Prof. dr. S (Saskia) Middeldorp, internist vasculaire-geneeskunde, Radboudumc, NIV
  • M.J. (Jacqueline) Krol- van Straaten, internist - nefroloog, Hagaziekenhuis, NIV
  • Dr. L. Jakulj, internist-nefroloog, Amsterdam UMC, NIV
  • Dr. M. (Marcel) Schouten, internist - nefroloog, Tergooi, NIV
  • Dr. N. (Nakisa) Khorsand, ziekenhuisapotheker, OLVG, NVZA
  • Dr. M.F. (Margreet) Warlé-van Herwaarden, openbaar apotheker, KNMP

 

Met ondersteuning van

  • Dr. S.R. (Sabine) Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • H. (Hanneke) Olthuis, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Kerngroep

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

prof. dr. M.V. (Menno) Huisman

Internist vasculaire geneeskunde Leids Universitair Medisch Centrum

- Voorzitter commissie herziening Antitrombotisch Beleid, onbetaald
- Voorzitter commissie landelijke transmurale afspraak antistolling, onbetaald
- Voorzitter werkgroep met inspectie over indicator antistolling, onbetaald

- Adviseur farmaceutische bedrijven die (nieuwe) antistollingsmiddelen maken (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC)

- ZONMW grant Dutch-AF - registry met onderzoek op het gebied van antistolling bij patiënten met atriumfibrilleren (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC)

- Research grants van farmaceutische bedrijven die (nieuwe) antistollingsmiddelen make; (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC)

Deelname in werkgroep als voorzitter in verband met expertise op dit gebied.

In verband met adviseur farmaceutische bedrijven: participeert niet bij besluitvorming middelen

dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip

Internist-hematoloog Erasmus MC

Medisch leider trombosedienst Star-SHL, gedetacheerd vanuit het Erasmus MC

- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Boehringer-Ingelheim
- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Daiichi Sankyo
- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Bayer
- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Pfizer

- 2016: Symposium over Richtlijn antitrombotisch beleid, internistendagen en bijscholing / Bayer / € 1169,- + € 129,-, € 224,- ten gunste van de afdeling hematologie

In verband met belangen geen participatie besluitvorming keuze middelen

dr. F.A. (Erik) Klok

Internist Vasculair geneeskundige, LUMC, Leiden

Adjunct Professor Universiteit van Mainz, Duitsland (onbetaald)

Dr. F.A. Klok heeft financiële steun ontvangen voor studies (unrestricted research grants) van Bayer, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, MSD, Actelion, Trombose Stichting Nederland, de Hartstichting en ZonMW. Dit betroffen allen studies naar diagnostiek van longembolie/DVT of voorkomen van lange termijn effecten (pulmonale hypertensie, lagere kwaliteit van leven et cetera).

Geen, gesponsorde studies gaan over diagnostiek. Diagnostiek komt vooralsnog niet aan bod in deze richtlijn. Mocht dit het geval zijn belangen opnieuw bespreken. Geen actie nodig

dr. M.A. (Marc) Brouwer

Cardioloog, Radboudumc

- Afgevaardigde van de NVVO bij LSKA (onbetaald)
- Wetenschappelijke Raad van de Nederlandse Reanimatie raad (onbetaald)

De researchafdeling cardiologie heeft voor verschillende projecten financiële ondersteuning ontvangen van: Astra Zeneca, BMS-Pfizer, Boehringer Ingelheim, Beyer, Daiichi Sankyo

- Dutch AF registry
TRAIL randomized trial
REDUCE trial on DAFT duration
REDUCE MVI trial

Geen, ander onderwerp

dr. H.B. (Harmen) Ettema

Orthopedisch chirurg Isala Klinieken, Zwolle

 

In verleden deelname verschillende RCT waarvan de laatste > 3 jaar gelden

RCT's >3 jaar geleden, geen actie

drs. B. (Banne) Nemeth

AIOS Orthopedie LUMC Leiden

PhD Klinische Epidemiologie en Orthopedie, LUMC Leiden

 

 

geen

dr. A.M. (Arno) Wiersema

Vaatchirurg in het Westfriesgasthuis te Hoorn en AUMC, locatie Vumc

Grant onderzoek ACT en heparine arteriële vaatingrepen Medtronic, geen onderwerp van deze richtlijn

Grant onderzoek ACT en heparine arteriële vaatingrepen Medtronic, geen onderwerp van deze richtlijn

geen

dr. M.E. (Maarten) Tushuizen

MDL-arts, staflid Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden

MDL-arts; DC-kliniek Almere, Almere, verrichten van endoscopie (betaald)

 

geen

dr. J.M. (Jonathan) Coutinho

Neuroloog Amsterdam UMC

 

RESPECT-CVT studie. Gefinancierd door Boehringer. Ondergetekende zit in het steering Committee van deze studie

geen actie, studie gaat over andere patiëntpopulatie

A. (Andrew) Oostindjer

Huisarts - eigen praktijk in Oldenzaal.
Kaderhuisarts HVZ

Als Kaderhuisarts HVZ:
Onderwijs verzorgen voor verschillende organisaties (Zorggroep Thoon, - Zorggroep HRZU, SCEM, Health Investment, HartVaatHAG, huisartsen opleiding VUA dependance Twente)
- verschillende andere organisaties onder andere farmaceutische bedrijven zoals Pfizer, BMS Bayer, Sanofi Aventis, Astra Zeneca, Amgen

Consulent voor Pfizer - beoordelen van informatie materiaal bedoeld voor patiënten en medici.

Momenteel wel lid van de antistollingscommissie van het Medisch Spectrum Twente (onbetaald)

geen

Klankbordgroep

dr. J.J.C.M. (Sjef) van de Leur

Arts klinische chemie, Isala

Bestuurslid FNT, onbetaald

 

Geen

dr. A.W.M.M. (Ankie) Koopman - van Gemert

Anesthesioloog, opleider Albert Schweitzer ziekenhuis (pensioen 1-7-2019)

1-11-2019 – 1-2-2021 MM IC en VZ intensivisten ZGT Almelo

- participatie richtlijnen: neuraxisblokkade, bloedtransfusie, ESA (vacatiegelden) tot 1-7-2019

- bestuur TRIP en vz hemovigilantiekamer (onbetaald) tot oktober

- gebruikersgroep sanquin (onbetaald) – idem
- lid experteam antistolling en veiligheid rapport voor minister (onbetaald)
- IGZ indicatoren antistolling (onbetaald)

- VZ examencie NVA en ESA tot 1-1-2020

 

 

Geen

dr. M.G. (Mariëlle) van Pampus

Gynaecoloog OLVG

 

 

Geen

drs. R.J. (Repke) Snijder

Longarts st. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein

 

 

Geen

drs. R.J. (Rutger) Lely

(Interventie)radioloog AUMC, locatie Vumc

 

 

Geen

dr. C. (Bibi) van Montfrans

Dermatoloog Erasmus MC

- Lid board European academy of dermatology and venereology (EADV) (onbetaald)
- lid scientific programming committee EADV
voorzitter patient working group EADV
(onbetaald)

 

Geen

dr. R.A. (Richard) Faaij

Klinisch geriater Diakonessenhuis Utrecht-Zeist-Doorn

 

 

Geen

dr. B. (Bauke) van Minnen

Kaakchirurg UMCG

 

 

Geen

mw. A (Annemarie) Auwerda

Beleidsadviseur, Harteraad

 

 

Geen

prof. dr. S (Saskia) Middeldorp

Internist-vasculair geneeskundige, Radboudumc

Onbetaald: NVTH-voorzitter, Stichting Haemophilia-bestuurslid, Stichting Amstol - bestuurslid
ASH Guideline Coordination Committee-lid
EHA Guideline Executive Committee-lid

Betaald: Diverse honoraria naar AMR Medical Research B.V.

Bedrijven: Aspen - Bayer - BMS/Pfizer - Boehringer Ingelhei - Daiichi Sankyo - GKS - Portola - Sanquin -Sanofi. Voor lezingen/onderwijs

Research support, wordt betaald aan AMC Medical Research B.V. Bedrijven:

Aspen - Bayer - BMS/Pfizer - Boehringer lngelheim - Daiichi Sankyo - GSK - Portola - Sanquin

- Highlow studie, GSK, overgenomen door Aspen, financiering voor investigator initiated trial, wordt gestort op AMC Medical Research B.V

- Sanquin, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van NOACs in gezonde vrijwilligers, wordt gestort op AMR Medical Research BV

- BMS/Pfizer, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van NOACs in gezonde vrijwillers, wrodt gestort op AMR Medical Research BV

- Daiichi Sankyo, financiering voor investigator initiated study naar lange termijn gevolgen van VTE

Participeert niet bij besluitvorming omtrent middelen. In rol van klankbordgroeplid is hier echter ook geen sprake van. Participatie wegens expertise. Openheid over deze belangen is voldoende.

M.J. (Jacqueline) Krol- van Straaten

Internist - Nefroloog Haga ziekenhuis, Den Haag

Lid werkgroep KNMP Geneesmiddelen en Dialyse. Reis- en onkosten vergoeding (1-4x per jaar)

Richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - betaald (vacatiegelden)

 

Geen

dr. M. (Marcel) Schouten

Internist-nefroloog Tergooi

Richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - betaald (vacatiegelden)

 

Geen

dr. N. (Nakisa) Khorsand

Ziekenhuisapotheker, OLVG, Amsterdam

Voorzitter special interest group hematologie van NVZA (onbetaald)

 

Geen

dr. M.F. (Margreet) Warlé- van Herwaarden

Apotheker, Apotheek Groesbeek

participeert af en toe in onderzoek (onbetaald)
participeert in regionale commissie DOAC's/NOA's Nijmegen (NECF) (onbetaald)
participeert in special interest group hart- en vaatziekten KNMP (onbetaald)

 

Geen

Dr. L. Jakulj

Internist-nefroloog Stichting Dianet

Internist-nefroloog Amsterdam UMC locatie AMC”

Lid richtlijnencommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie (onbetaald)

 

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde patiëntenvereniging in de klankbordgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Harteraad en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten middels een enquête. Naast de in de kern- en klankbordgroep vertegenwoordigde partijen werden de FNT, IGJ, KiMO, NHG, NFU, NVZ, STZ, V&VN, Verenso, VIG, VWS, ZiNL en ZN uitgenodigd deze enquête in te vullen.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nul effect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Laboratoriumtesten bij antistollingsmiddelen