Trombo-embolie bij zwangerschap en postpartum
Uitgangsvraag
Hoe moeten we omgaan met tromboseprofylaxe tijdens de zwangerschap en postpartum?
- Subvraag 1: Welke vrouwen komen in aanmerking voor tromboseprofylaxe tijdens de zwangerschap en/of in de postpartum periode?
- Subvraag 2: Wat is de optimale dosis van tromboseprofylaxe tijdens de zwangerschap en/of in de postpartum periode?
Aanbeveling
Aanbeveling-1
Overweeg de risicostratificatie en daaruit aanbevolen tromboseprofylaxe bij zwangeren te gebruiken.
|
Geen profylaxe |
Alleen postpartum profylaxe gedurende 6 wekenRisicoverschil op VTE risico met en zonder LMWH tenminste 1% (10 per 1000 vrouwen), NNT 100 | Antepartum én 6 weken postpartum profylaxeRisicoverschil op VTE risico met en zonder LMWH tenminste 3% (30 per 1000 vrouwen), NNT 33 |
|
Algemene populatie* |
Vrouwen met een eenmalige episode van een VTE uitgelokt door operatie of strikte immobilisatie |
Vrouwen met een eenmalige episode van VTE, uitgelokt door pil, zwangerschap, kraamperiode, of zonder uitlokkende factor (ongeacht de aanwezigheid van trombofilie) |
|
Vrouwen* met een positieve familie anamnese voor VTE |
Vrouwen* bekend met erfelijke trombofilie** en een positieve (eerstegraad) familie anamnese voor VTE |
Vrouwen met recidiverende VTE in de voorgeschiedenis |
|
Vrouwen* bekend met erfelijke trombofilie** zonder familie anamnese voor VTE |
Vrouwen* bekend met homozygote factor V Leiden of protrombine mutatie zonder familie anamnese voor VTE |
Vrouwen* bekend met homozygote factor V Leiden of protrombine mutatie met familie anamnese voor VTE |
* zonder VTE in de voorgeschiedenis
**antitrombine, proteine C of proteine S deficientie of heterozygote factor V Leiden of heterozygote protrombine mutatie, of dubbelheterozygotie voor factor V Leiden en protrombinemutatie.
Aanbeveling-2
Gebruik de standaard profylactische dosis LMWH in zwangere en postpartum vrouwen die een indicatie hebben voor tromboseprofylaxe.
Overweeg een intermediaire dosis LMWH aangepast aan lichaamsgewicht* in postpartum vrouwen om naast veneuze trombo-embolie ook tromboflebitis te voorkomen.
*Zie Appendix I voor doseringen van de verschillende LMWH’s per categorie lichaamsgewicht.
Overwegingen
Voor de herziening in 2024 is deze module geüpdatet t.a.v. de dosering tromboseprofylaxe. Hiervoor heeft een literatuursearch plaatsgevonden. Voor de overige indicaties heeft geen literatuursearch (update) plaatsgevonden en zijn de American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines uit 2012 gevolgd. De richtlijn van de American Society of Hematology (2018) is dan ook niet meegenomen.
In de ACCP is de GRADE systematiek gevolgd. Voor het doen van aanbevelingen is de bewijslast gelegd bij hen die mogelijk een voordeel van behandeling hebben. Indien er onzekerheid is met betrekking tot voordeel in aanwezigheid van een kans op belangrijke bijwerkingen is er over het algemeen een aanbeveling met terughoudendheid geformuleerd.
Er is een groot gebrek aan onderzoeken van hoge kwaliteit met betrekking tot risicofactoren en uitkomsten in de zwangerschap, evenals aan onderzoeken die voordelen en bijwerkingen van tromboseprofylaxe tijdens de zwangerschap hebben onderzocht. De meeste aanbevelingen zijn daarom gebaseerd op lage tot matig hoge kwaliteit en indirecte evidence, waardoor de aanbevelingen als zwak worden aangemerkt.
Op grond van de belasting van tromboseprofylaxe met dagelijkse subcutane toediening en de kans op bijwerkingen (met name bloedingen), is de drempel voor tromboseprofylaxe gesteld op een absoluut risicoverschil op VTE risico met en zonder LMWH van 1% (10 per 1000) voor postpartum profylaxe gedurende zes weken, overeenkomend met een number needed to treat (NNT) van 100. De drempel voor antepartum profylaxe is gesteld op 3% (30 per 1000), omdat het hier de duur van de gehele zwangerschap betreft. Dit komt overeen met een NNT van 33 voor antepartum profylaxe.
Welke vrouwen komen in aanmerking voor postpartum profylaxe?
Er zijn geen RCT’s beschikbaar die het effect van tromboseprofylaxe met LMWH antepartum of postpartum hebben onderzocht. Daarom is er in de ACCP volgens de GRADE systematiek gekozen voor het extrapoleren van indirect bewijs uit gerandomiseerde studies bij niet-zwangere patiënten. Het effect van tromboseprofylaxe met LMWH op de incidentie van VTE is geëxtrapoleerd uit het effect van LMWH op de incidentie van VTE bij patiënten die langdurige profylaxe na knie- of heupprothese plaatsing (voor antepartum en zes weken postpartum profylaxe) of na algemene chirurgie ondergingen (voor sectio caesarea).
Voor vrouwen met trombofilie die nooit eerder VTE doormaakten staan de gepoolde resultaten van studies naar verlengde tromboseprofylaxe in tabel 7 (ACCP GRADE tabel 8). Gebruik van LMWH geeft een 64% verlaging van het risico op VTE (relatief risico, RR=0,36 (95% BI 0,20 tot 0,67) en een niet significant verschillend risico op ernstige bloedingen (RR=0,43 (0,11 tot 1,65)). Uit de tabel kan worden opgemaakt dat gebruik van LMWH leidt tot preventie van 10 tot 47 VTE episodes per 1000 vrouwen, afhankelijk van het soort trombofiliedefect, met daaromheen grote betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie). Op grond hiervan is het advies om alle vrouwen met een trombofiliedefect en een positieve familieanamnese voor VTE in de eerste graad (vader, moeder, broer, zus of kind) gedurende zes weken postpartum profylaxe aan te bieden. Hetzelfde geldt voor vrouwen met een homozygote factor V Leiden mutatie of homozygote protrombine 20210 mutatie zonder een positieve familieanamnese voor VTE.
Tabel 7. Samenvatting van bevindingen: antepartum en postpartum profylactische dosis LMWH versus geen tromboseprofylaxe voor zwangere vrouwen met bekende trombofilie (op basis van tabel 8 in de ACCP richtlijn (ACCP, 2012)
|
Uitkomst |
Participanten (studies, follow up) |
Bewijskracht (GRADE) |
Relatief effecta (95%-CI) |
Risico zonder profylaxe |
Risicoverschil met LMWH (95%-CI) |
|
Symptomatische VTE, DVT en LE |
1953 (zes RCT) 27 tot 35 dagen Postoperatief na grote orthopedische ingrepen |
Laag door indirectheidb en imprecisiea |
RR 0,36 (0,20 tot 0,67) |
Positieve familiegeschiedenis VTE en heterozygoot factor V leiden of protrombine 202010A |
|
|
15 VTE per 1.000c |
10 minder VTE per 1.000 (12 minder tot 5 minder) |
||||
|
Positieve familiegeschiedenis VTE en antitrombine, proteïne C, of proteïne S deficiëntie |
|||||
|
20 VTE per 1.000c |
13 minder VTE per 1.000 (16 minder tot 6 minder) |
||||
|
Positieve familiegeschiedenis VTE en homozygoot factor V Leiden of protrombine 202010A |
|||||
|
70 VTE per 1.000c |
47 minder per 1.000 (56 minder tot 31 minder) |
||||
|
Geen familiegeschiedenis van VTE maar homozygoot voor factor V leiden of protrombine 202010A |
|||||
|
20 VTE per 1.000c |
13 minder VTE per 1.000 (16 minder tot 3 minder) |
||||
|
Ernstige bloedinge |
5.456 (zeven RCT), drie weken tot negen maanden |
Matig door indirectheidb |
RR 0,43 (0,11 tot 1,65) |
Antepartum periode |
|
|
5 bloedingen per 1.000d |
Geen significant verschil: 3 minder per 1.000 (van 3 minder tot 3 meer) |
||||
|
Postpartum periode |
|||||
|
20 bloedingen per 1.000d |
Geen significant verschil: 11 minder per 1.000 (van 18 minder tot 13 meer) |
||||
|
|||||
Vrouwen met een voorgeschiedenis van VTE hebben een sterk verhoogd risico op recidief VTE tijdens de zwangerschap en post partum. Verschillende observationele onderzoeken van lage kwaliteit hebben het risico op recidief VTE met verschillende profylaxe regimes geëvalueerd (ACCP, 2012). Vanwege de lage kwaliteit van deze studies is opnieuw geëxtrapoleerd vanuit studies van het effect van LMWH in de niet-zwangere populatie. De schattingen van absoluut LMWH effect zijn weergegeven in Tabel XX (6 ACCP). Op grond van een geschat absoluut behandeleffect van 13 tot 51 VTE per 1000 vrouwen dienen alle vrouwen met een VTE in de voorgeschiedenis, ongeacht hun risicoclassificatie, LMWH profylaxe gedurende zes weken postpartum te krijgen.
Tabel 8. Samenvatting van bevindingen: antepartum en postpartum preventie van VTE met profylactische dosis LMWH versus geen profylaxe in zwangere vrouwen met voorgeschiedenis van VTE (gebaseerd op tabel 6 ACCP)
|
Uitkomst |
Participanten (studies, follow up) |
Bewijskracht (GRADE) |
Relatief effecta(95%-CI) |
Risico zonder profylaxe |
Risicoverschil met LMWH (95%-CI) |
|
Symptomatische VTE, DVT en LE |
1953 (zes RCT) 27 tot 35 dagen Postoperatief na grote orthopedische ingrepen |
Laag door indirectheidc en imprecisiea |
RR 0,36 (0,20 tot 0,67) |
Laag risico (majeure uitlokkende risicofactor) |
|
|
20 VTE per 1.000a |
13 minder VTE per 1.000 (16 minder tot 7 minder) |
||||
|
Gemiddeld en hoog risico (zwangerschap of oestrogeen gerelateerd, idiopatisch of multipele eerdere VTE maar zonder chronische antistolling) |
|||||
|
80 VTE per 1.000a |
51 minder VTE per 1.000 (65 minder tot 30 minder) |
||||
|
Ernstige bloedingb |
1.953 (zes RCT), 27 tot 35 dagen Postoperatief na grote orthopedische ingrepen |
Laag door indirectheidc en imprecisied |
RR 0,43 (0,11 tot 1,65) |
Antepartum periode |
|
|
5 bloedingen per 1.000e |
Geen significant verschil: 3 minder per 1.000 (van 3 minder tot 3 meer) |
||||
|
Postpartum periode |
|||||
|
20 bloedingen per 1.000e |
Geen significant verschil: 11 minder per 1.000 (van 18 minder tot 13 meer) |
||||
|
|||||
Welke vrouwen komen in aanmerking voor antepartum én postpartum profylaxe?
De schattingen met betrekking tot absoluut behandeleffect in bovenstaande GRADE tabellen gelden zowel voor antepartum als postpartum profylaxe.
Op grond van de drempel voor effect van tromboseprofylaxe met LMWH van 3% (30 per 1000) voor antepartum profylaxe, en het geschat behandeleffect van LMWH van 47 per 1000 vrouwen (tabel 2 /8 ACCP) is het advies om vrouwen met een homozygote factor V Leiden mutatie of homozygote protrombine 20210 mutatie én een positieve familieanamnese voor VTE zowel antepartum als postpartum profylaxe aan te bieden.
Vrouwen met een voorgeschiedenis van VTE die tenminste een intermediair risico hebben, dus zij met een eerdere VTE geassocieerd met hormoongebruik of gerelateerd aan zwangerschap of een VTE zonder uitlokkende factoren of hoog risico (multipele episodes van VTE zonder risicofactoren of persisterende risicofactoren zoals paralyse), hebben een geschat behandeleffect van LMWH van 51 per 1000 vrouwen (tabel 8 / 6 ACCP) en voor hen is het advies zowel antepartum als postpartum profylaxe te gebruiken. Vrouwen met een voorgeschiedenis van VTE bij wie antistolling buiten de zwangerschap wordt gegeven, dienen uiteraard ook antepartum en postpartum behandeld te worden met antistolling in de vorm van LMWH (voor dosis: zie module "zwangerschap en gebruik antistolling trombose").
Dosering tromboseprofylaxe
Voor de herziening in 2024 is deze module geüpdatet t.a.v. de dosering tromboseprofylaxe. Hiervoor heeft een literatuursearch plaatsgevonden. In de literatuursamenvatting is één open-label RCT geïncludeerd, de Highlow studie (Bistervels, 2022) waarbij het effect van een intermediaire dosering LWMH (gebaseerd op lichaamsgewicht) is vergeleken met een lage dosering LWMH in zwangere vrouwen tot zes weken postpartum. Voor de cruciale uitkomstmaat mortaliteit is de bewijskracht zeer laag want dit kwam in de studie niet voor. Voor de cruciale uitkomstmaten veneuze tromboembolie (VTE) en majeure bloedingen (inc. fluxus postpartum) werd weinig tot geen verschil gevonden tussen een gemiddelde of lage dosering LMWH (lage bewijskracht). De overall bewijskracht is laag. Hoewel de (enige) studie van goede kwaliteit is, is de bewijskracht afgewaardeerd vanwege imprecisie. Deze onnauwkeurigheid is ingegeven door het kleine aantal events bij een relatief kleine steekproefgrootte.
Een opvallende bevinding van de studie was, dat geen van de vrouwen die waren gerandomiseerd voor een intermediaire dosis trombose profylaxe in het kraambed een symptomatische tromboflebitis kreeg (0%), terwijl dit bij 11 vrouwen gerandomiseerd voor de lagere dosering wel overkwam (2%). De vrouwen met de intermediaire dosis LMWH hadden een lagere kans om het gecombineerde eindpunt VTE of tromboflebitis te krijgen tijdens de studieperiode tot zes weken postpartum (HR 0.44, 0.23-0.85). Tromboflebitis wordt gewoonlijk niet beschouwd als belangrijk eindpunt van tromboseprofylaxe studies, maar heeft wel degelijk impact op de patiënt vanwege de symptomen en de noodzaak medische hulp te zoeken. Tijdens de zwangerschap was er geen duidelijk verschil in het optreden van tromboflebitis tussen de twee groepen.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun naasten/verzorgers)
Het toedienen van LMWH kan als (zeer) belastend worden ervaren. Lokale allergische reactie ter plaatse van de injectieplaats komen in de zwangerschap frequenter voor dan buiten de zwangerschap en kunnen een hoge symptoomlast veroorzaken. Toedienen van LMWH geeft mogelijk een hoger risico op bloedingen en een lager risico op trombose bij de zwangere of post partum patiënt. Voorgaande dient met de patiënt besproken te worden. Een verschil in dosering LWMH zal niet leiden tot extra handelingen. Uit de Highlow studie werd wel gezien dat er bij de intermediaire dosering, in vergelijking met de lagere dosering, een kleinere kans was op een ruggenprik (risk difference -11%, CI: -20% tot -2%) (Bistervels 2023).
Het samen beslissen over het wel/niet inzetten van een antistollingsmedicijn en de impact daarvan op het dagelijks leven is (bijv. door inzet van de Trombosedienst) is voorafgaand en tijdens de zwangerschap belangrijk. Daarnaast is goede uitleg aan de patiënt over subcutane indiening belangrijk, met name bij lagere gezondheidsvaardigheden. Dit geldt ook voor veranderingen aan de injectie(pen) of bij merkwisselingen. Tot slot is het van belang dat het voor patiënten duidelijk is wie de eerste contactpersoon is (voorafgaand of) tijdens de zwangerschap m.b.t. gebruik van antistollingsmedicatie.
Kostenaspecten
De interventie kost tussen de 2 en 6 euro per dag, afhankelijk van het type en dosis LMWH dat voorgeschreven wordt. In zeldzame gevallen is thuiszorg nodig om de LMWH toe te dienen. Een verschil tussen een intermediaire of lage dosering levert nauwelijks meer kosten (tot enkele euro’s per dag). Dit laatste speelt niet of nauwelijks een rol in de besluitvorming. Er zijn verschillende LMWH preparaten op de Nederlandse markt. Het kan per zorgverzekering verschillen of deze volledig vergoed worden. Bij het samen beslissen of voorschrijven van LMWH dient er aandacht te zijn voor dit kostenaspect. Voor informatie over eventuele (tijdelijke) regelingen kan contact gezocht worden met de apotheek.
Gelijkheid ((health) equity/equitable)
De interventie leidt niet tot een verschil in gezondheidsgelijkheid, doordat er geen nieuwe interventies worden geadviseerd. Een verschil in dosisaanpassing leidt niet tot extra handelingen.
Aanvaardbaarheid
Ethische aanvaardbaarheid
De interventie lijkt aanvaardbaar voor de betrokkenen. Er zijn geen ethische bezwaren.
Duurzaamheid
De interventie zorgt dagelijks voor een lege injectiespuit en verpakkingsmateriaal die moeten worden weggegooid. Bij de afweging tussen een intermediaire en lage dosering spelen duurzaamheidsaspecten geen verdere rol.
Haalbaarheid
De interventie betreft standaardzorg in de praktijk en vereist geen nieuwe manier van zorgverlening. De werkgroep voorziet dan ook geen belemmeringen rondom de haalbaarheid.
Rationale van aanbeveling-1: weging van argumenten voor en tegen de interventies
In de 2016 module is gekozen de interventie aan te bevelen bij een te verwachten relevant absolute risico reductie, wat bij een verwacht stabiel beschermend effect van de LMWH afhangt bij het absolute risico. Er zijn drie risico categorieën gedefinieerd, namelijk een absoluut risico lager dan 1%, tussen 1 en 3% en hoger dan 3%. Voor de eerste categorie wordt geen tromboseprofylaxe met LMWH geadviseerd, voor de tweede groep alleen tromboseprofylaxe postpartum en voor de derde groep gedurende de zwangerschap en postpartum.
Eindoordeel:
Zwakke aanbeveling voor gebruik risicostratificatie.
Rationale van aanbeveling-2: weging van argumenten voor en tegen de interventies
De Highlow study had een duidelijke uitkomst: er lijkt geen verschil te zijn in de effectiviteit en veiligheid van een lagere (standaard) of een intermediaire dosis trombose profylaxe met een LMWH in zwangere vrouwen met een VTE in de voorgeschiedenis. Een opvallende bevinding van de studie was, dat geen van de vrouwen die waren gerandomiseerd voor een intermediaire dosis trombose profylaxe in het kraambed een symptomatische tromboflebitis kreeg (0%), terwijl dat 11 vrouwen gerandomiseerd voor de lagere dosering wel overkwam (2%). De vrouwen met de intermediaire dosis LMWH hadden een lagere kans om het gecombineerde eindpunt VTE of tromboflebitis te krijgen tijdens de studieperiode tot zes weken postpartum (HR 0.44, 0.23-0.85). Tromboflebitis wordt gewoonlijk niet beschouwd als belangrijk eindpunt van tromboseprofylaxe studies, maar heeft wel degelijk impact op de patiënt vanwege de symptomen en de noodzaak medische hulp te zoeken. Tijdens de zwangerschap was er geen duidelijk verschil in het optreden van tromboflebitis tussen de twee groepen. Omdat gebruik van een intermediaire dosis LWMH geassocieerd leek met een lagere kans op het kunnen toepassen van neuraxis blokkade (ruggenprik) en duurder is, blijft de standaard behandeling de behandeling van keus. In het kraambed zou overwogen kunnen worden de intermediaire dosis voor te schrijven, met een geschat aantal vrouwen dat met deze hogere dosis behandeld moeten worden om, naast VTE, 1 tromboflebitis te voorkomen van 50.
Eindoordeel:
Sterke aanbeveling voor gebruik standaard profylactische dosis bij zwangere en postpartum vrouwen en zwakke aanbeveling voor gebruik intermediaire dosis bij postpartum vrouwen ter voorkoming van trombo-embolie en tromboflebitis.
Onderbouwing
Achtergrond
Fatal pulmonary embolisms are a leading cause of maternal death. This percentage can be reduced by establishing the diagnosis followed by effective treatment in pregnant women with a clinical suspicion of pulmonary embolism or DVT (deep venous thrombosis). In addition, targeted prophylaxis in women at significant risk of VTE may reduce maternal mortality and morbidity due to this condition. The incidence of VTE in pregnancy is estimated at 1.2 per 1,000 deliveries (Kourlaba, 2016) and is approximately five times higher than in non-pregnant women of the same age (Melis, 2004). The risk of VTE is equally high in every trimester; approximately 90% of venous thromboses occur in the left leg (Ginsberg, 1992). In the three months postpartum, the absolute risk is approximately 1 to 2 per 1,000, highest after an unplanned or planned caesarean section (Greer, 1999). This module describes the risk of venous thromboembolism during pregnancy and postpartum, because the number of venous thromboembolisms can be reduced through targeted prophylaxis. An additional search was performed focused on specific advice regarding the dose of thromboprophylaxis.
Conclusies / Summary of Findings
Summary of Findings
Thromboprophylaxis with LMWH in pregnant women with an indication for thromboprophylaxis (until postpartum)
Population: Pregnant women with an history of VTE and a gestational age of ≤ 14 weeks
Intervention: Weight-adjusted intermediate-dose LMWH
Comparator: Standard low-dose LMWH
|
Outcome
|
Study results and measurements |
Absolute effect estimates |
Certainty of the Evidence (Quality of evidence) |
Summary |
||
|
Low dose LMWH |
Intermediate dose LWMH |
|||||
|
Mortality
|
Relative risk: 0.0 (CI 95% 0.0 - 0.0) Based on data from 1110 participants in 1 studie Follow up Six weeks post partum |
0 per 1000 |
0 per 1000 |
Low Due to extremely serious imprecision1 |
A weight-adjusted intermediate dose of LMWH may result in little to no difference in the risk of mortality compared to a low dose of LMWH in pregnant women with an indication for thromboprophylaxis (until six weeks postpartum). (Bistervels, 2022) |
|
|
Difference: 0 fewer per 1000 (CI 95% 0 fewer - 0 fewer) |
||||||
|
Venous thromboembolism
|
Relative risk: 0.69 (CI 95% 0.32 - 1.47) Based on data from 1110 participants in 1 studie Follow up six weeks post partum |
29 per 1000 |
20 per 1000 |
Low Due to very serious imprecision2 |
A weight-adjusted intermediate dose of LMWH may result in little to no difference in the risk of venous thromboembolism compared to a low dose of LMWH in pregnant women with an indication for thromboprophylaxis (until. six weeks postpartum). (Bistervels, 2022) |
|
|
Difference: 9 fewer per 1000 (CI 95% 20 fewer - 14 more) |
||||||
|
Major bleeding
|
Relative risk: 1.16 (CI 95% 0.65 - 2.09) Based on data from 1045 participants in 1 studie Follow up six weeks post partum |
38 per 1000 |
44 per 1000 |
Low Due to very serious imprecision2 |
A weight-adjusted intermediate dose of LMWH may result in little to no difference in the risk of major bleedings compared to a low dose of LMWH in pregnant women with an indication for thromboprophylaxis (until six weeks postpartum). (Bistervels, 2022) |
|
|
Difference: 6 more per 1000 (CI 95% 13 fewer - 41 more) |
||||||
|
Fluxus post partum |
Relative risk: 1.07 (CI 95% 0.57 – 2.01) Based on data from 1045 participants in 1 studie Follow up six weeks post partum |
34 per 1000 |
36 per 1000 |
Low Due to very serious imprecision2 |
A weight-adjusted intermediate dose of LMWH may result in little to no difference in the risk of major bleedings compared to a low dose of LMWH in pregnant women with an indication for thromboprophylaxis (until six weeks postpartum). (Bistervels, 2022) |
|
|
Difference: 2 more per 1000 (CI 95% 15 fewer - 34 more) |
||||||
1. Risk of Bias: no serious; Imprecision: very serious. Only data from one study; no events in both study groups
2. Risk of Bias: no serious; Imprecision: very serious. Wide confidence intervals, only data from one study
Samenvatting literatuur
Update 2016
Women at increased risk of VTE during pregnancy and postpartum
There are four groups of women who require specific attention:
- Carriers of a thrombophilia defect without a history of VTE.
- Women with a family history of VTE.
- Women with a history of VTE.
- Other risk factors for VTE during pregnancy.
The above groups are described in the following paragraphs (note: for women with anticoagulation and a heart valve, see the module artificial valves during pregnancy; for women after a caesarean section, see the module thromboembolism after a caesarean section).
1. Carriers of a thrombophilia defect without a history of VTE
Thrombophilia is a term used to describe a tendency to VTE. This guideline discusses hereditary deficiencies of antithrombin, protein C and protein S, factor V Leiden and the prothrombin20210A mutation. Carriers of a hereditary thrombophilia defect have an increased risk of VTE during pregnancy and the postpartum, even if they never had a VTE. The relative risks and absolute risks of VTE related to pregnancy and postpartum are summarized in Table 2. In an Italian study, women with double heterozygosity for factor V Leiden and prothrombin mutation had a similar risk of pregnancy-related VTE as women with a single mutation (Martinelli, 1998). Approximately half of the estimated total risk is accounted for by the postpartum, defined in most studies as up to six weeks postpartum. The risk antepartum and postpartum is approximately the same, but the postpartum period is shorter than the antepartum period, so that the risk per day is considerably higher postpartum than antepartum. It is important to know the reason for testing; a first-degree family history of VTE is particularly important in estimating risk.
Table 2. Absolute risks of first VTE during and after pregnancy in thrombophilia with and without a positive family history (based on ACCP, 2012 (Table 7))
|
|
Antitrombin, protein C of proteine S deficiency combined |
Antitrombin deficiency |
Protein C deficiency |
Protein S deficiency |
Factor V Leiden, heterozygous |
Protrombin 20210A mutation heterozygous |
Factor V Leiden of Protrombin 20210A mutation, homozygous |
|
With family history (first degree) of VTE (%/pregnancy (95% CI) |
|||||||
|
Pregnancy and postpartum combined |
4,1 (1,7 to 8,3) |
3,0 (0,08 to 15,8) |
1,7 (0,4 to 8,9) |
6,6 (2,2 to 14,7) |
2,1 (0,7 to 4,9) |
2,3 (0,8 to 5,3) |
16,3 |
|
No family history of VTE (%/pregnancy (95% CI) |
|||||||
|
Pregnancy and postpartum combined |
- |
0,7 (0,2 to 2,4) |
0,7 (0,3 to 1,5) |
0,5 (0,2 to 1,0) |
1,2 (0,8 to 1,8) |
1,0 (0,3 to 2,6) |
4,8 (1,4 to 16,8) |
2. Women with a significant family history of VTE
A relevant family history with at least one symptomatic first-degree relative is a risk factor for VTE (Tosetto, 2003), even when no thrombophilic defect can be demonstrated in the relative with VTE. The relative risk of VTE during pregnancy in a large case-control study was 8.5 (95% CI: 3.2 to 21.9%). In a large population study among pregnant women, a positive family history (first-degree) of VTE was found to increase the risk 3.7 times (0.4 to 32.1), and the absolute risk of a pregnancy-related VTE was found to be 0.8% (1/126) (Lindqvist, 1999).
3. Women with a history of VTE
A history of VTE is the most important risk factor for recurrence. Women with a history of VTE have an approximately 6% risk of recurrence antepartum if they do not receive prophylaxis (Brill-Edwards, 2000; Pabinger, 2005; De Stefano, 2006). The risk is higher in women in which previous VTE occurred without a triggering factor, or whose previous episode was triggered by the combined oral contraceptive pill, pregnancy or the postpartum period, than in women who had a major triggering factor such as surgery, strict immobilization or trauma. The presence of hereditary thrombophilia does not significantly increase the risk of recurrent VTE (Segal, 2009), although data specific to pregnancy show inconsistent data (a trend towards a higher recurrence risk in Brill-Edwards and De Stefano, but not in the Pabinger study). The ACCP has categorized patients into three risk groups for VTE during or after pregnancy: low risk (major transit risk factor for VTE), intermediate (VTE associated with hormone use or related to pregnancy, or idiopathic (unprovoked) VTE), or high risk (multiple episodes of idiopathic VTE or persistent risk factors such as paralysis). Women in the high-risk group will often also use anticoagulation outside of pregnancy (see module Anticoagulation treatment during pregnancy.
4. Other risk factors for VTE during pregnancy
A history of superficial thrombophlebitis is a risk factor for VTE during pregnancy (OR 3.7 (95% CI: 1.2 to 11.1%) (Tosetto, 2003). It is plausible that the presence of repeatedly detected antiphospholipid antibodies (lupus anticoagulant and/or anticardiolipin antibodies, for discussion see the module 'thrombophilia and pregnancy complications') in patients with pregnancy-related complications (recurrent miscarriage, severe fetal growth restriction, fetal death) (antiphospholipid syndrome) is a risk factor for VTE during or after pregnancy, although no risk estimates are available (Bates, 2004). Obesity is a risk factor for VTE, and a body mass index (BMI) of at least 29.0 kg/m2 gives a two to three times greater chance of pulmonary embolism and DVT (Goldhaber, 1997; Stein, 2005). The impact of obesity was greatest in younger (<40 years) patients (RR 5.2). It is unknown whether there is an interaction between obesity and pregnancy or whether the increases in risk are simply additive.
Table 3. Summary of findings: antepartum and postpartum prophylactic-dose of LMWH versus no thromboprophylaxis for pregnant women with known thrombophilia (based on Table 8 in the ACCP guideline (ACCP, 2012). For current guidance regard the dose, see Recommendations
|
Outcome |
Participants (studies, follow up) |
Level of evidence (GRADE) |
Relative effecta (95%-CI) |
Risk without prophylaxis |
Risk difference with LMWH (95%-CI) |
|
Symptomatic VTE, DVT en LE |
1953 (six RCT’s) 27 to 35 days postoperative after large orthopedic interventions |
LOW due to indirectnessb and imprecisiona |
RR 0,36 (0,20 to 0,67) |
Positive family history of VTE and homozygous factor V Leiden or prothrombin 202010A |
|
|
15 VTE per 1.000c |
10 fewer VTE per 1.000 (12 fewer to 5 fewer) |
||||
|
Positive family history of VTE and antithrombin, protein C, or protein S deficiency |
|||||
|
20 VTE per 1.000c |
13 fewer VTE per 1.000 (16 fewer to 6 fewer) |
||||
|
Positive family history of VTE and homozygous factor V Leiden or prothrombin 202010A |
|||||
|
70 VTE per 1.000c |
47 fewer per 1.000 (56 fewer to 31 fewer) |
||||
|
No family history of VTE but homozygous for factor V Leiden or prothrombin 202010A |
|||||
|
20 VTE per 1.000c |
13 fewer VTE per 1.000 (16 fewer to 3 fewer) |
||||
|
Severe bleedinge |
5.456 (seven RCT’s), three weeks to nine months |
MODERATE due to indirectnessb |
RR 0,43 (0,11 to 1,65) |
Antepartum period |
|
|
5 cases of bleeding per 1.000d |
No significant difference: 3 fewer per 1.000 (van 3 fewer to 3 more) |
||||
|
Postpartum period |
|||||
|
20 cases of bleeding per 1.000d |
No significant difference: 11 fewer per 1.000 (van 18 fewer tot 13 more) |
||||
|
aImprecision in risk estimates for VTE in thrombophilia without prophylaxis results in imprecision in estimated risk differences with LMWH prophylaxis. bThe study population did not include pregnant women; different doses of LMWH were used; treatment was sometimes initiated before and sometimes after the procedure with a duration of 7 days in the hospital and 25 days after discharge. Outcomes were reported inconsistently. cRisk estimates for VTE without prophylaxis are based on observational studies (summarized in table S20 in the ACCP guideline). Antepartum risk estimates are based on an assumption of equal distribution of antepartum and postpartum VTE. dRisk estimates for major bleeding antepartum are from a systematic review by Greer (Blood 2005; 106 ( 2 ): 401 - 407). eNonfatal maternal major bleeding is defined as symptomatic bleeding complications during pregnancy or up to 6 weeks postpartum in a critical site, with an Hb decrease of 2 g/dL, or bleeding resulting in transfusion of 2 units of blood or erythrocytes. |
|||||
Table 4. Summary of findings: antepartum and postpartum prevention of VTE with prophylactic dose of LMWH versus no prophylaxis in pregnant women with history of VTE (based on Table 6 ACCP)
|
Outcome |
Participants (studies, follow up) |
Level of evidence (GRADE) |
Relative effecta (95%-CI) |
Risk without prophylaxis |
Risk difference with LMWH (95%-CI) |
|
Symptomatic VTE, DVT en LE |
1953 (six RCT’s) 27 to 35 days postoperative after large orthopedic interventions |
LOW due to indirectnessb and imprecisiona |
RR 0,36 (0,20 to 0,67) |
Low risk (major triggering factor) |
|
|
20 VTE per 1.000a |
13 fewer VTE per 1.000 (16 fewer to 7 fewer) |
||||
|
Intermediate and high risk (pregnancy or estrogen related, idiopathic or multiple previous VTE but without chronic anticoagulation) |
|||||
|
80 VTE per 1.000a |
51 fewer VTE per 1.000 (65 fewer to 30 minder) |
||||
|
Severe bleedingb |
1953 (six RCT’s) 27 to 35 days postoperative after large orthopedic interventions |
LOW due to indirectnessb and imprecisiona |
RR 0,43 (0,11 to 1,65) |
Antepartum period |
|
|
5 cases of bleeding per 1.000e |
No significant difference: 3 fewer per 1.000 (3 fewer to 3 meer) |
||||
|
Postpartum period |
|||||
|
20 cases of bleeding per 1.000e |
No significant difference: 11 fewer per 1.000 (18 fewer to 13 more) |
||||
|
aRisk assessment for VTE without prophylaxis is based on observational studies (summarized in table S16 in the ACCP guideline). Quality of evidence has been downgraded due to imprecision of these risk estimates. Antepartum risk assessment is based on an assumption of equal distribution of antepartum and postpartum VTE. bNonfatal maternal major bleeding is defined as symptomatic bleeding complications during pregnancy or up to 6 weeks postpartum in a critical site, with a Hb decrease of 1.24 mmol/L or bleeding resulting in transfusion of 2 units of blood or erythrocytes. cThe study population did not include pregnant women; different doses of LMWH were used; treatment was initiated sometimes before and sometimes after the procedure with a duration of 7 days in the hospital and 25 days after discharge. Outcomes were reported variable. dWide confidence intervals for the risk difference of major bleeding from LMWH include both benefit and harm. eRisk estimates for major bleeding antepartum are from a systematic review by Greer (Blood 2005; 106 (2): 401-407). |
|||||
Update 2024
Description of studies
One study was included in the analysis of the literature (Bistervels, 2022). Important study (Highlow study) characteristics and results are summarized in Table 5. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables (under the tab ‘Evidence tabellen’).
Bistervels (2022) performed an open-label, randomised, controlled study in 70 hospitals in the Netherlands (46.5% of included patients), France, Ireland, Belgium, Norway, Denmark, Russia, Canada and the USA. Inclusion criteria were pregnant women ≥ 18 years of age, history of objectively confirmed VTE and a gestational age of ≤ 14 weeks. Exclusion criteria were a previous VTE related to a major risk factor only, an indication for therapeutic-dose anticoagulants, or a contra-indication to LMWH. Women were allowed to participate more than once (with a new randomisation) in case of a new pregnancy.
Table 5. Characteristics of included studies
|
Study |
Participants (number, age, other important characteristics) |
Comparison |
Follow-up |
Outcome measures |
Comments |
Risk of bias (per outcome measure)1 |
|
Bistervel, 2022 |
N at baseline Intervention (I): 555 Control (C): 555
Age I: 32.0 (4.8) C: 32.0 (4.8)
Sex 100% females
|
Intervention: Weight-adjusted intermediate-dose LMWH (enoxaparin, nadroparin, dalteparin or tinzaparin)
Control: Fixed low-dose LMWH
See Table 6 in the study article for details on the doses per group and type of LWMH. |
Until six weeks postpartum2 |
Mortality
Major bleeding
VTE
DVT
PE
|
Investigator initiated with funding by both commercial (Pfizer, GSK/Aspen) and non-commercial organizations, but no role in study design, data collection, data analysis, data interpretation, or writing of the report. Conflicts of interest reported for several authors; grants outside of the submitted work. |
Low (all outcome measures) |
1For further details, see risk of bias table in the appendix.
2Bistervels (2022) also reported data for three months follow-up, not included for the current literature analysis.
Table 6. Dosing schemes for different types of LMWH , by treatment group (adapted from Bistervels (2022))
|
|
Nadroparin Dose, IU |
Enoxaparin Dose, IU |
Dalteparin Dose, IU |
Tinzaparin, Dose, IU |
|
Weight-adjusted intermediate dose group |
||||
|
<50 kg bodyweight |
3800 |
6000 |
7500 |
4500 |
|
70 to <100 kg bodyweight |
5700
|
8000 |
10000 |
7000 |
|
70 to <100 kg bodyweight |
7600 |
10000 |
12500 |
10000 |
|
≥100 kg bodyweight |
9500 |
12000 |
15000 |
12000 |
|
Fixed low-dose group |
||||
|
<100 kg bodyweight |
2850 |
4000 |
5000 |
3500 |
|
≥100 kg bodyweight |
3800 |
6000 |
7500 |
4500 |
|
Alle doses are administred once daily. IU: International unit. |
||||
Results
Bistervels (2022) reported on the outcomes mortality, venous thromboembolism (VTE), including pulmonary embolism (PE) and deep-vein thrombosis (DVT), and major bleeding (inc. fluxus postpartum) until three months postpartum. For the current analysis, results were reported until six weeks postpartum. Results were reported for complete follow-up, as well as for the antepartum and postpartum phase separately (early and late postpartum for the outcome major bleeding).
Mortality
Bistervels (2022) reported no maternal deaths during the study.
Major bleeding
Bistervels (2022) reported on the outcome major bleeding until six weeks postpartum. Major bleeding occurred in a total of 23/520 (4.4%) patients in the intermediate-dose group, compared to 20/525 (3.8%) in the low-dose group. The corresponding risk difference (RD, 95% CI) is 0.01 (-0.02 to 0.03) in favor of the low-dose group, which is not considered clinically relevant.
Antepartum major bleeding occurred in a total of 2/520 (0.4%) patients in the intermediate-dose group, compared to 2/525 (0.4%) patients in the low-dose group. The corresponding risk difference (RD, 95% CI) is 0.00 (-0.01 to 0.01) in favor of neither of the two study groups.
Late postpartum major bleeding occurred in a total of 2/520 (0.4%) patients in the intermediate-dose group, compared to 0/525 patients in the low-dose group. The corresponding risk difference (RD, 95% CI) is 0.00 (-0.02 to 0.02) in favor of neither of the two study groups.
Fluxus postpartum
Fluxus postpartum, in Bistervels (2022) reported as early postpartum major bleeding, occurred in a total of 19/520 (3.7%) patients in the intermediate-dose group, compared to 18/525 (3.4%) patients in the low-dose group. The corresponding risk difference (RD, 95% CI) is 0.01 (-0.02 to 0.03) in favor of the low-dose group, which is not considered clinically relevant.
Venous thromboembolism (VTE)
Bistervels (2022) reported on the outcome VTE until six weeks postpartum. VTE occurred in a total of 11/555 (2.0%) patients in the intermediate-dose group, compared to 16/555 (2.9%) patients in the low-dose group. The corresponding risk difference (RD, 95% CI) is -0.01 (-0.03 to 0.01) in favor of the intermediate-dose group, which is not considered clinically relevant.
Antepartum VTE occurred in a total of 5/555 (0.9%) patients in the intermediate-dose group, compared to 5/555 (0.9%) patients in the low-dose group. The corresponding risk difference (RD, 95% CI) is 0.00 (-0.01 to 0.01) in favor of neither of the two study groups. Postpartum VTE occurred in a total of 6/555 (1.1%) patients in the intermediate-dose group, compared to 11/555 (2.0%) patients in the low-dose group. The corresponding risk difference (RD, 95% CI) is -0.01 (-0.02 to 0.01) in favor of the intermediate-dose group, which is not considered clinically relevant.
Pulmonary embolism (PE)
Bistervels (2022) reported on the outcome PE until six weeks postpartum. PE occurred in a total of 1/555 (0.2%) patients in the intermediate-dose group, compared to 9/555 (1.6%) patients in the low-dose group. The corresponding risk difference (RD, 95% CI) is -0.01 (-0.03 to 0.00) in favor of the intermediate-dose group, which is not considered clinically relevant.
Antepartum PE occurred in 0/555 patients in the intermediate-dose group, compared to 2/555 (0.4%) patients in the low-dose group. The corresponding risk difference (RD, 95% CI) is 0.00 (-0.01 to 0.00) in favor of neither of the two study groups.
Postpartum PE occurred in a total of 1/555 (0.2%) patients in the intermediate-dose group, compared to 7/555 (1.3%) patients in the low-dose group. The corresponding risk difference (RD, 95% CI) is -0.01 (-0.02 to 0.00) in favor of the intermediate-dose group, which is not considered clinically relevant.
Deep-vein thrombosis (DVT)
Bistervels (2022) reported on the outcome DVT until six weeks postpartum. DVT occurred in a total of 8/555 (1.4%) patients in the intermediate-dose group, compared to 6/555 (1.1%) in the low-dose group. The corresponding risk difference (RD, 95% CI) is 0.00 (-0.01 to 0.02) in favor of neither of the two study groups.
Antepartum DVT occurred in a total of 4/555 (0.7%) patients in the intermediate-dose group, compared to 3/555 (0.5%) patients in the low-dose group. The corresponding risk difference (RD, 95% CI) is 0.00 (-0.01 to 0.01) in favor of neither of the two study groups. Postpartum DVT occurred in a total of 4/555 (0.7%) patients in the intermediate-dose group, compared to 3/555 (0.5%) in the low-dose group. The corresponding risk difference (RD, 95% CI) is 0.00 (-0.01 to 0.00) in favor of neither of the two study groups.
Zoeken en selecteren
Update 2016
The recommendations in this module are based on the chapter “VTE, Thrombophilia, Antithrombotic Therapy, and Pregnancy” of the ACCP guideline of 2012. Based on this ACCP guideline, in which the GRADE method was used to assess the strength of the evidence, recommendations regarding thromboprophylaxis during pregnancy and/or postpartum were changed drastically compared to the ACCP guideline of 2008 and the CBO guideline of 2008. On parts where the recommendations were not changed, the text from the CBO guideline was maintained. No additional search was performed.
Update 2024
A systematic review of the literature was performed to answer the following question(s):
What are the (un)favorable effects of a higher dose of thromboprophylaxis compared to a standard dose of thromboprophylaxis in pregnant women with an indication for thromboprophylaxis?
Table 1. PICO
| Patients | Pregnant women with an indication for thromboprophylaxis (including six weeks postpartum) |
| Intervention | Higher dose of LMWH |
| Control | Standard (low) dose of LMWH |
| Outcomes | Mortality, major bleeding, fluxus postpartum, symptomatic venous thromboembolism |
| Other selection criteria | Study design: systematic reviews and randomized controlled trials since 1995 |
Relevant outcome measures
The guideline panel considered mortality, major bleeding, fluxus postpartum and VTE as critical outcome measures for decision making.
A priori, the guideline panel did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The guideline panel defined a risk difference of 3% as a minimal clinically (patient) important difference for all outcome measures, based on the ACCP guideline and expert opinion.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 1995 until 21 May 2024. The detailed search strategy is listed under the tab ‘Literature search strategy’. The systematic literature search resulted in 661 hits. Studies were selected based on the following criteria: (systematic reviews of) RCT’s according to the PICO. A total of seven studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, six studies were excluded (see the exclusion table under the tab ‘Evidence tabellen’), and one study was included.
Referenties
- Bistervels IM, Buchmüller A, Wiegers HMG, Ní Áinle F, Tardy B, Donnelly J, Verhamme P, Jacobsen AF, Hansen AT, Rodger MA, DeSancho MT, Shmakov RG, van Es N, Prins MH, Chauleur C, Middeldorp S; Highlow Block writing committee; Highlow Investigators. Intermediate-dose versus low-dose low-molecular-weight heparin in pregnant and post-partum women with a history of venous thromboembolism (Highlow study): an open-label, multicentre, randomised, controlled trial. Lancet. 2022 Nov 19;400(10365):1777-1787. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02128-6. Epub 2022 Oct 28. PMID: 36354038.
- Bistervels IM, Wiegers HMG, Áinle FN, Bleker SM, Chauleur C, Donnelly J, Jacobsen AF, Rodger MA, DeSancho MT, Verhamme P, Hansen AT, Shmakov RG, Ganzevoort W, Buchmüller A, Middeldorp S; Highlow Investigators. Onset of labor and use of analgesia in women using thromboprophylaxis with 2 doses of low-molecular-weight heparin: insights from the Highlow study. J Thromb Haemost. 2023 Jan;21(1):57-67. doi: 10.1016/j.jtha.2022.11.004. Epub 2022 Dec 22. PMID: 36695396.
- Schünemann HJ, Cushman M, Burnett AE, Kahn SR, Beyer-Westendorf J, Spencer FA, Rezende SM, Zakai NA, Bauer KA, Dentali F, Lansing J, Balduzzi S, Darzi A, Morgano GP, Neumann I, Nieuwlaat R, Yepes-Nuñez JJ, Zhang Y, Wiercioch W. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: prophylaxis for hospitalized and nonhospitalized medical patients. Blood Adv. 2018 Nov 27;2(22):3198-3225. doi: 10.1182/bloodadvances.2018022954. Erratum in: Blood Adv. 2023 May 09;7(9):1671. doi: 10.1182/bloodadvances.2022008147. PMID: 30482763; PMCID: PMC6258910.
Evidence tabellen
Risk of Bias tables
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials; based on Cochrane risk of bias tool and suggestions by the CLARITY Group at McMaster University)
|
Study reference
(first author, publication year) |
Was the allocation sequence adequately generated?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measure
LOW Some concerns HIGH
|
|
Bistervels, 2022 |
Definitely yes
Reason: Web-based, permuted block randomisation with a block size of six. |
Probably no
Reason: Randomisation method is web-based with large block size. Therefore low risk of allocation bias. |
Definitely no
Reason: Open-label trial (patients and physicians were unblinded; outcome assessors were blinded). |
Definitely yes
Reason: Loss to follow-up was infrequent and similar among study groups. Use of ITT analysis, except for safety outcomes) (major bleeding) |
Definitely yes
Reason: All relevant outcomes were reported |
Probably yes
Reason: Potential conflicts of interest reported and partially commercials funding. However, it is reported that funders had no role in the study design, data collection, data analysis, data interpretation, or writing of the report. |
LOW (all outcomes)
Reason: No problems noted. Open-label design is of minor interest due to type of outcome measures (VTE, major bleeding)
|
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Romualdi E, Dentali F, Rancan E, Squizzato A, Steidl L, Middeldorp S, Ageno W. Anticoagulant therapy for venous thromboembolism during pregnancy: a systematic review and a meta-analysis of the literature. J Thromb Haemost. 2013 Feb;11(2):270-81. doi: 10.1111/jth.12085. PMID: 23205953. |
Only observational studies included. |
|
Haj R, Massalha M, Eitam H, Kassabri R, Yefet E, Nachum Z. Comparison of postpartum anti-Xa levels following enoxaparin administration to prevent venous thromboembolism using 2 weight-based protocols: a randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol MFM. 2023 Aug;5(8):100988. doi: 10.1016/j.ajogmf.2023.100988. Epub 2023 May 6. PMID: 37156466. |
Patients with history of VTE or high-risk thrombophilia were excluded. |
|
Mansory EM, Alphonsus L, Hutson JR, de Vrijer B, Lazo-Langner A. Anticoagulant prophylaxis in pregnant women with a history of venous thromboembolism: A systematic review and meta-analysis. Thrombosis Update. 2023 Dec. doi: 10.1016/j.tru.2023.100150. |
Only included relevant study is Highlow study. |
|
Hellgren M, Mistafa O. Obstetric venous thromboembolism: a systematic review of dalteparin and pregnancy. J Obstet Gynaecol. 2019 May;39(4):439-450. doi: 10.1080/01443615.2018.1499713. Epub 2018 Nov 14. PMID: 30426808. |
No comparison on different doses of LMWH |
|
Salim R, Nachum Z, Gavish I, Romano S, Braverman M, Garmi G. Adjusting enoxaparin dosage according to anti-FXa levels and pregnancy outcome in thrombophilic women. A randomised controlled trial. Thromb Haemost. 2016 Sep 27;116(4):687-95. doi: 10.1160/TH16-03-0221. Epub 2016 Jul 21. PMID: 27440463. |
Incorrect indication for LMWH (pregnancy-related complications); lower risk profile than population of interest. |
|
Stephenson ML, Serra AE, Neeper JM, Caballero DC, McNulty J. A randomized controlled trial of differing doses of postcesarean enoxaparin thromboprophylaxis in obese women. J Perinatol. 2016 Feb;36(2):95-9. doi: 10.1038/jp.2015.130. Epub 2015 Dec 10. PMID: 26658126. |
No outcomes of interest (mostly only operation). |
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Publicatiedatum : 01-05-2026
Beoordeeld op geldigheid : 01-05-2026
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire cluster ingesteld. Het cluster Antitrombotisch beleid bestaat uit meerdere richtlijnen, zie hier voor de actuele clusterindeling. De stuurgroep bewaakt het proces van modulair onderhoud binnen het cluster. De expertisegroepsleden geven hun expertise in, indien nodig. De volgende personen uit het cluster zijn betrokken geweest bij de herziening van deze module:
Clusterstuurgroepleden
- Prof. dr. M.V. (Menno) Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV (voorzitter)
- Dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV, NVVH (Nederlandse Vereniging voor Hematologie)
- Dr. S.H. (Steven) Renes, anesthesioloog, Radboudumc, NVA
- Dr. L.M. (Linda) de Heer, cardiothoracaal chirurg, UMC Utrecht, NVT
- Dr. A.K. Stroobants, klinisch chemicus, Radboudumc, NVKC
- Drs. E. (Egbert) Krug, traumachirurg, LUMC, NVvH
- Dr. H.B. (Harmen) Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
- Dr. B. (Banne) Nemeth, aios orthopedie, LUMC, NOV
- Dr. M.E. (Maarten) Tushuizen, maag-darm-leverarts, LUMC, NVMDL
- Dr. C.H. (Heleen) van Ommen, kinderarts-hematoloog, Erasmus MC, NVK
- Dr. E.J. (Esther) Nossent, longarts, Amsterdam UMC, NVALT
- Dr. N. (Nakisa) Khorsand, ziekenhuisapotheker, OLVG, NVZA
- Dr. S.A. (Sonja) de Munnik, klinisch geneticus, Radboudumc, VKGN
Betrokken clusterexpertisegroepleden
- Prof. dr. F.A. Klok, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV
- Dr. M.G. Mariëlle van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
Meelezende clusterexpertisegroepleden
- Prof. dr. S. (Saskia) Middeldorp, internist-vasculaire geneeskunde, Radboudumc, NIV
Met ondersteuning van
- H.J. (Harm-Jan) van der Hart, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- H. (Hanneke) Olthuis, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot 1 februari 2026)
- E. (Esther) van der Bijl, Informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
Een overzicht van de belangen van de clusterleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten via secretariaat@kennisinstituut.nl.
Tabel Gemelde (neven)functies en belangen stuurgroepleden en betrokken clusterexpertisegroepleden
|
Naam |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Restrictie |
|
Stuurgroepleden |
||||||||
|
Huisman (vz) |
internist LUMC Leiden |
Voorzitter nederlands kennisplatform antistollingszorg onbetaald; |
geen |
geen |
Hartstichting, COVID en herseninfarct, projectleider ja; |
nee |
nvt |
Geen restricties |
|
Ettema |
Orthopedisch chirurg Isala Zwolle |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties (in 2025 geen herbevestiging ontvangen) |
|
de Heer |
Cardio-thoracaal chirurg |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Stroobants |
Klinisch chemicus |
Bestuur vakvereniging VHL (secretaris, onbetaald), RvT ECAT (betaald, aan RadboudUMC) |
Dienstverband RadboudUMC |
n.v.t. |
n.v.t. |
Geen |
n.v.t. |
Geen restricties |
|
Tushuizen |
MDL-arts LUMC |
lid Horizonscan Geneesmiddelen, onbetaald |
Geen |
Geen |
TNO, markers voor fibrose, rol als projectleider |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Khorsand |
Ziekenhuisapotheker OLVG |
Voorzitter SIG hematologie NVZA (onbetaald); Voorzitter programma commissie congres NVZA (onbetaald) |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Kruip |
Hematoloog Erasmus MC (0.3 FTE) |
Voorzitter Federatie Nederlandse trombosediensten, onbetaald (afgerond); RvC Lenticure, onbetaald; Lid guideline committee European Hematology Association, onbetaald |
Geen |
Geen |
ZonMw en Trombosestichting NL, Trombose bij Covid 19 (afgerond); ZonMw, VITT na Coronavaccinatie (afgerond); FNT, coronavaccinatie bij VKA (afgerond); Trombosestichting NL - Antiplatelet Therapy and menstrual blood loss; PARASOL study (Projectleider JA); Horizon Europe - SERENITY: Improved supportive, palliative, survivorship and end-of-life care of cancer patients (Local PI); Zorginstituut, Recognition and registration of low health literary in patients with diabetes to enable shared decision making (Projectleider NEE); ZonMW, Bloedstollend veilig: Safety-II education focused on anticoagulants in master of Medicine (Projectleider NEE); Citrienfonds, Inclusieve zorg voor mensen met geldzorgen in digitale tijden (projectleider NEE) |
Geen |
Sprekersvergoeding, betaald aan het Erasmus MC van Sobi, Roche en BMS (afgerond) |
Geen restricties (onderwerp van commercieel gefinancieerd onderzoek valt buiten bestek van deze cyclus) |
|
Renes |
Anesthesioloog-pijnspecialist, RadboudUMC (betaald) |
Kwaliteitsvisitatie NVA (vacatiegeld) |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
Geen restricties |
|
van Ommen |
Hoofd afd. Kinderhematologie & kinderoncologie Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis |
Geen |
geen |
Geen |
Fase 3 trial effectiviteit van edoxaban voor behandeling van trombose bij kinderen, financier Daiichi Sankyo, local PI en steeringCie (afgesloten in 2022); Microscopic evaluation of clots in ECMO systems, Octapharma, rol als PI; IPTN ThromPED registry (international observational registry/study of children with thrombosis, financier BI, BMS en INVENT, rol als chair IPTN |
Geen |
Adviseur voor verschillende farmaceuten voor ontwikkeling van onderzoek van antistollingsmiddelen of antidota bij kinderen zoals Asundexian (Bayer BV), andexanet (Astra Zeneca) |
Geen restricties (onderwerp van commercieel gefinancierd onderzoek valt buiten bestek van deze cyclus, adviesrollen neergelegd gedurende de richtlijnontwikkeling.) |
|
Krug |
Chirurg, LUMC |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
de Munnik |
Klinisch geneticus Radboudumc |
Voorzitter commissie kwaliteit VKGN, |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Nossent |
Longarts |
NVALT Bronkhorst Colloquium(onbetaald); NVALT CCO Pulmonary Vascular Diseases and ILD; chair (betaald); Scientific Committtee PHA Europe (onbetaald); ERS/ESC taskforce redefining pulmonary arterial hypertension with cardiopulmonary comorbidities; secretary (onbetaald); PHAROS TF PH-CLD (onbetaald); Medical advisory board: MSD. (betaald). |
Geen. |
Geen |
E.J. Nossent has received research grants from: |
Geen |
Geen |
Geen restricties (studies en betreffen onderwerpen die niet relevant zijn in deze cyclus) |
|
Betrokken clusterexpertisegroepleden |
||||||||
|
Van Pampus |
Wetenschapsaanstelling OLVG |
Deelname Klankbordgroep update Antitrombotisch Beleid (2022-2023) |
Geen |
Geen |
Nee |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Klok |
Internist, LUMC Leiden, betaald (1 FTE) Universiteit van Mainz (onbetaald) |
voorzitter NVIVG
|
Geen |
Geen |
• Bayer, Leo Pharma en BSCI (toelichting: Ik heb recent een project voorgezeten om met een internationale werkgroep een standaard set van uitkomsten (ICHOM) te maken voor VTE. Dit project werd financieel ondersteund door Bayer (40k EUR), BSCI (40k EUR) en Leo Pharma (40k EUR). Dit betrof ‘ unrestricted’ grants, waarbij deze sponsoren op geen enkele manier invloed hadden op de inhoud van het projetct, dat in 2020 begon en nu is afgerond), ) |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
Bij de richtlijnmodule voerden de clusterleden conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uit om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema bij Werkwijze).
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Trombo-embolie bij zwangerschap en postpartum |
geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
|
Werkwijze
Voor meer details over de gebruikte richtlijnmethodologie verwijzen wij u naar de Werkwijze. Relevante informatie voor de ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule is hieronder weergegeven.
Zoekverantwoording
Zoekstrategie – 21 mei 2024
Embase.com
|
No. |
Query |
Results |
|
#1 |
'pregnancy'/exp OR 'pregnant woman'/exp OR pregnan*:ti,ab,kw OR gravidit*:ti,ab,kw OR gestation*:ti,ab,kw OR 'puerperium'/exp OR 'postpartum*':ti,ab,kw OR 'post partum*':ti,ab,kw OR 'puerperal*':ti,ab,kw OR 'puerperium*':ti,ab,kw |
1415758 |
|
#2 |
'venous thromboembolism'/exp OR 'deep vein thrombosis'/exp OR 'lung embolism'/exp OR (((venous OR vein OR lung OR pulmonary) NEAR/3 (embol* OR microembol* OR thromboembol*)):ti,ab,kw) OR vte:ti,ab,kw OR dvt:ti,ab,kw OR ((deep NEAR/3 (thromb* OR 'blood clot*' OR embol*)):ti,ab,kw) |
259366 |
|
#3 |
'thrombosis prevention'/exp OR 'anticoagulant agent'/exp OR 'anticoagulation'/exp OR 'anticoagulant therapy'/exp OR thromboprophyla*:ti,ab,kw OR ((thrombo* NEAR/3 (prophylaxis OR prophylactic OR prevention)):ti,ab,kw) OR 'anti coagulant*':ti,ab,kw OR 'anticoagulant*':ti,ab,kw OR 'anticoagulat*':ti,ab,kw OR 'anti coagulat*':ti,ab,kw OR 'antithrombotic*':ti,ab,kw OR 'anti thrombotic*':ti,ab,kw OR 'antithrombocytic*':ti,ab,kw OR 'anti thrombocytic*':ti,ab,kw OR 'antiplatelet agent*':ti,ab,kw OR 'antiplatelet drug*':ti,ab,kw OR 'platelet aggregation inhibitor*':ti,ab,kw OR 'platelet inhibitor*':ti,ab,kw OR 'platelet antagonist*':ti,ab,kw OR 'thrombocyte aggregation inhibiting agent*':ti,ab,kw OR 'thrombocyte aggregation inhibitor*':ti,ab,kw OR 'direct oral anticoagulant agent'/exp OR 'direct oral anticoagulant'/exp OR doac*:ti,ab,kw OR 'heparin'/exp OR 'low molecular weight heparin'/exp OR 'depolymerized heparin*':ti,ab,kw OR 'low molecular heparin*':ti,ab,kw OR 'low molecular weight heparin*':ti,ab,kw OR 'traxyparin*':ti,ab,kw OR 'unfractionated heparin*':ti,ab,kw OR 'heparin* lmw':ti,ab,kw OR 'lmw heparin*':ti,ab,kw OR lmwh:ti,ab,kw |
929327 |
|
#4 |
#1 AND #2 AND #3 |
7329 |
|
#5 |
#4 AND [1995-2024]/py NOT ('conference abstract'/it OR 'editorial'/it OR 'letter'/it OR 'note'/it) NOT (('animal'/exp OR 'animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp) NOT 'human'/exp) |
4465 |
|
#6 |
'meta analysis'/exp OR 'meta analysis (topic)'/exp OR metaanaly*:ti,ab OR 'meta analy*':ti,ab OR metanaly*:ti,ab OR 'systematic review'/de OR 'cochrane database of systematic reviews'/jt OR prisma:ti,ab OR prospero:ti,ab OR (((systemati* OR scoping OR umbrella OR 'structured literature') NEAR/3 (review* OR overview*)):ti,ab) OR ((systemic* NEAR/1 review*):ti,ab) OR (((systemati* OR literature OR database* OR 'data base*') NEAR/10 search*):ti,ab) OR (((structured OR comprehensive* OR systemic*) NEAR/3 search*):ti,ab) OR (((literature NEAR/3 review*):ti,ab) AND (search*:ti,ab OR database*:ti,ab OR 'data base*':ti,ab)) OR (('data extraction':ti,ab OR 'data source*':ti,ab) AND 'study selection':ti,ab) OR ('search strategy':ti,ab AND 'selection criteria':ti,ab) OR ('data source*':ti,ab AND 'data synthesis':ti,ab) OR medline:ab OR pubmed:ab OR embase:ab OR cochrane:ab OR (((critical OR rapid) NEAR/2 (review* OR overview* OR synthes*)):ti) OR ((((critical* OR rapid*) NEAR/3 (review* OR overview* OR synthes*)):ab) AND (search*:ab OR database*:ab OR 'data base*':ab)) OR metasynthes*:ti,ab OR 'meta synthes*':ti,ab |
733409 |
|
#7 |
'randomized controlled trial'/exp OR random*:ti,ab OR (((pragmatic OR practical) NEAR/1 'clinical trial*'):ti,ab) OR ((('non inferiority' OR noninferiority OR superiority OR equivalence) NEAR/3 trial*):ti,ab) OR rct:ti,ab,kw |
2199817 |
|
#8 |
#5 AND #6 – SR’s |
378 |
|
#9 |
#5 AND #7 NOT #8 – RCT’s |
197 |
|
#10 |
#8 OR #9 |
575 |
Ovid/Medline
|
# |
Searches |
Results |
|
1 |
exp Pregnancy/ or exp Pregnant Women/ or pregnan*.ti,ab,kf. or gravidit*.ti,ab,kf. or gestation*.ti,ab,kf. or exp Postpartum Period/ or postpartum*.ti,ab,kf. or post partum*.ti,ab,kf. or puerperal*.ti,ab,kf. or puerperium*.ti,ab,kf. |
1284142 |
|
2 |
Venous Thromboembolism/ or exp Venous Thrombosis/ or exp Pulmonary Embolism/ or ((venous or vein or lung or pulmonary) adj3 (embol* or microembol* or thromboembol*)).ti,ab,kf. or vte.ti,ab,kf. or dvt.ti,ab,kf. or (deep adj3 (thromb* or 'blood clot*' or embol*)).ti,ab,kf. |
156045 |
|
3 |
exp Anticoagulants/ or exp Platelet Aggregation Inhibitors/ or thromboprophyla*.ti,ab,kf. or (thrombo* adj3 (prophylaxis or prophylactic or prevention)).ti,ab,kf. or (anti coagulant* or anticoagulant* or anticoagulat* or anti coagulat* or antithrombotic* or anti thrombotic* or antithrombocytic* or anti thrombocytic* or 'antiplatelet agent*' or 'antiplatelet drug*' or 'platelet aggregation inhibitor*' or 'platelet inhibitor*' or platelet antagonist* or 'thrombocyte aggregation inhibiting agent*' or 'thrombocyte aggregation inhibitor*' or doac*).ti,ab,kf. or exp Heparin/ or exp Heparin, Low-Molecular-Weight/ or (heparin* or traxyparin* or lmwh).ti,ab,kf. |
473232 |
|
4 |
1 and 2 and 3 |
3542 |
|
5 |
limit 4 to yr="1995 -Current" |
2879 |
|
6 |
5 not (comment/ or editorial/ or letter/) not ((exp animals/ or exp models, animal/) not humans/) |
2723 |
|
7 |
meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (metaanaly* or meta-analy* or metanaly*).ti,ab,kf. or systematic review/ or cochrane.jw. or (prisma or prospero).ti,ab,kf. or ((systemati* or scoping or umbrella or "structured literature") adj3 (review* or overview*)).ti,ab,kf. or (systemic* adj1 review*).ti,ab,kf. or ((systemati* or literature or database* or data-base*) adj10 search*).ti,ab,kf. or ((structured or comprehensive* or systemic*) adj3 search*).ti,ab,kf. or ((literature adj3 review*) and (search* or database* or data-base*)).ti,ab,kf. or (("data extraction" or "data source*") and "study selection").ti,ab,kf. or ("search strategy" and "selection criteria").ti,ab,kf. or ("data source*" and "data synthesis").ti,ab,kf. or (medline or pubmed or embase or cochrane).ab. or ((critical or rapid) adj2 (review* or overview* or synthes*)).ti. or (((critical* or rapid*) adj3 (review* or overview* or synthes*)) and (search* or database* or data-base*)).ab. or (metasynthes* or meta-synthes*).ti,ab,kf. |
747588 |
|
8 |
exp randomized controlled trial/ or randomized controlled trials as topic/ or random*.ti,ab. or rct?.ti,ab. or ((pragmatic or practical) adj "clinical trial*").ti,ab,kf. or ((non-inferiority or noninferiority or superiority or equivalence) adj3 trial*).ti,ab,kf. |
1716582 |
|
9 |
6 and 7 – SR’s |
168 |
|
10 |
(6 and 8) not 9 – RCT’s |
148 |
|
11 |
9 or 10 |
316 |