Trombo-embolie bij zwangerschap en postpartum

Beoordeeld: 21-04-2016

Uitgangsvraag

Welke vrouwen komen in aanmerking voor tromboseprofylaxe tijdens de zwangerschap en/of in de postpartum periode?

Voor vrouwen met antistolling en een hartklep wordt verwezen naar de module kunstkleppen tijdens de zwangerschap.

Voor vrouwen na een sectio caesarea wordt verwezen naar de module trombo-embolie na een sectio caesarea.

Aanbeveling

Overweeg de risicostratificatie en daaruit aanbevolen tromboseprofylaxe bij zwangeren te gebruiken.

Geen profylaxe	Alleen postpartum profylaxe gedurende 6 wekenRisicoverschil op VTE risico met en zonder LMWH tenminste 1% (10 per 1000 vrouwen), NNT 100	Antepartum én 6 weken postpartum profylaxeRisicoverschil op VTE risico met en zonder LMWH tenminste 3% (30 per 1000 vrouwen), NNT 33
Algemene populatie*	Vrouwen met een eenmalige episode van een VTE uitgelokt door operatie of strikte immobilisatie	Vrouwen met een eenmalige episode van VTE, uitgelokt door pil, zwangerschap, kraamperiode, of zonder uitlokkende factor (ongeacht de aanwezigheid van trombofilie)
Vrouwen* met een positieve familie anamnese voor VTE	Vrouwen* bekend met erfelijke trombofilie** en een positieve (eerstegraad) familie anamnese voor VTE	Vrouwen met recidiverende VTE in de voorgeschiedenis
Vrouwen* bekend met erfelijke trombofilie** zonder familie anamnese voor VTE	Vrouwen* bekend met homozygote factor V Leiden of protrombine mutatie zonder familie anamnese voor VTE	Vrouwen* bekend met homozygote factor V Leiden of protrombine mutatie met familie anamnese voor VTE

* zonder VTE in de voorgeschiedenis

**antitrombine, proteine C of proteine S deficientie of heterozygote factor V Leiden of heterozygote protrombine mutatie, of dubbelheterozygotie voor factor V Leiden en protrombinemutatie.

Overwegingen

In de ACCP is de GRADE systematiek gevolgd. Voor het doen van aanbevelingen is de bewijslast gelegd bij hen die mogelijk een voordeel van behandeling hebben. Indien er onzekerheid is met betrekking tot voordeel in aanwezigheid van een kans op belangrijke bijwerkingen is er over het algemeen een aanbeveling met terughoudendheid geformuleerd.

Er is een groot gebrek aan onderzoeken van hoge kwaliteit met betrekking tot risicofactoren en uitkomsten in de zwangerschap, evenals aan onderzoeken die voordelen en bijwerkingen van tromboseprofylaxe tijdens de zwangerschap hebben onderzocht. De meeste aanbevelingen zijn daarom gebaseerd op lage tot matig hoge kwaliteit en indirecte evidence, waardoor de aanbevelingen als zwak worden aangemerkt.

Op grond van de belasting van tromboseprofylaxe met dagelijkse subcutane toediening en de kans op bijwerkingen (met name bloedingen), is de drempel voor tromboseprofylaxe gesteld op een absoluut risicoverschil op VTE risico met en zonder LMWH van 1% (10 per 1000) voor postpartum profylaxe gedurende zes weken, overeenkomend met een number needed to treat (NNT) van 100. De drempel voor antepartum profylaxe is gesteld op 3% (30 per 1000), omdat het hier de duur van de gehele zwangerschap betreft. Dit komt overeen met een NNT van 33 voor antepartum profylaxe.

Welke vrouwen komen in aanmerking voor postpartum profylaxe?

Er zijn geen RCT’s beschikbaar die het effect van tromboseprofylaxe met LMWH antepartum of postpartum hebben onderzocht. Daarom is er in de ACCP volgens de GRADE systematiek gekozen voor het extrapoleren van indirect bewijs uit gerandomiseerde studies bij niet-zwangere patiënten. Het effect van tromboseprofylaxe met LMWH op de incidentie van VTE is geëxtrapoleerd uit het effect van LMWH op de incidentie van VTE bij patiënten die langdurige profylaxe na knie- of heupprothese plaatsing (voor antepartum en zes weken postpartum profylaxe) of na algemene chirurgie ondergingen (voor sectio caesarea).

Voor vrouwen met trombofilie die nooit eerder VTE doormaakten staan de gepoolde resultaten van studies naar verlengde tromboseprofylaxe in tabel 2 (ACCP GRADE tabel 8). Gebruik van LMWH geeft een 64% verlaging van het risico op VTE (relatief risico, RR=0,36 (95% BI 0,20 tot 0,67) en een niet significant verschillend risico op ernstige bloedingen (RR=0,43 (0,11 tot 1,65)). Uit de tabel kan worden opgemaakt dat gebruik van LMWH leidt tot preventie van 10 tot 47 VTE episodes per 1000 vrouwen, afhankelijk van het soort trombofiliedefect, met daaromheen grote betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie). Op grond hiervan is het advies om alle vrouwen met een trombofiliedefect en een positieve familieanamnese voor VTE in de eerste graad (vader, moeder, broer, zus of kind) gedurende zes weken postpartum profylaxe aan te bieden. Hetzelfde geldt voor vrouwen met een homozygote factor V Leiden mutatie of homozygote protrombine 20210 mutatie zonder een positieve familieanamnese voor VTE.

Tabel 2 Samenvatting van bevindingen: antepartum en postpartum profylactische dosis LMWH versus geen tromboseprofylaxe voor zwangere vrouwen met bekende trombofilie (op basis van tabel 8 in de ACCP richtlijn (ACCP, 2012).

Uitkomst	Participanten (studies, follow up)	Bewijskracht (GRADE)	Relatief effect^a (95%-CI)	Risico zonder profylaxe	Risicoverschil met LMWH (95%-CI)
Symptomatische VTE, DVT en LE	1953 (zes RCT) 27 tot 35 dagen Postoperatief na grote orthopedische ingrepen	Laag door indirectheid^b en imprecisie^a	RR 0,36 (0,20 tot 0,67)	Positieve familiegeschiedenis VTE en heterozygoot factor V leiden of protrombine 202010A
				15 VTE per 1.000^c	10 minder VTE per 1.000 (12 minder tot 5 minder)
				Positieve familiegeschiedenis VTE en antitrombine, proteïne C, of proteïne S deficiëntie
				20 VTE per 1.000^c	13 minder VTE per 1.000 (16 minder tot 6 minder)
				Positieve familiegeschiedenis VTE en homozygoot factor V Leiden of protrombine 202010A
				70 VTE per 1.000^c	47 minder per 1.000 (56 minder tot 31 minder)
				Geen familiegeschiedenis van VTE maar homozygoot voor factor V leiden of protrombine 202010A
				20 VTE per 1.000^c	13 minder VTE per 1.000 (16 minder tot 3 minder)
Ernstige bloeding^e	5.456 (zeven RCT), drie weken tot negen maanden	Matig door indirectheid^b	RR 0,43 (0,11 tot 1,65)	Antepartum periode
				5 bloedingen per 1.000^d	Geen significant verschil: 3 minder per 1.000 (van 3 minder tot 3 meer)
				Postpartum periode
				20 bloedingen per 1.000^d	Geen significant verschil: 11 minder per 1.000 (van 18 minder tot 13 meer)
Imprecisie in de risicoschattingen voor VTE bij trombofilie zonder profylaxe resulteert in imprecisie in de geschatte risicoverschillen met LMWH profylaxe. De studiepopulatie bestond niet uit zwangere vrouwen; er werden verschillende doses LMWH gebruikt; behandeling werd soms voor en soms na de ingreep geïnitieerd met een duur van 7 dagen in het ziekenhuis en 25 dagen na ontslag. Uitkomsten werden wisselend gerapporteerd. Risicoschatting voor VTE zonder profylaxe is gebaseerd op observationele studies (samengevat in tabel S20 in de ACCP richtlijn). Antepartum risicoschatting is gebaseerd op een aanname van gelijke verdeling van antepartum en postpartum VTE. Risicoschatting voor ernstige bloedingen antepartum zijn afkomstig uit een systematische review van Greer (Blood 2005 ; 106 ( 2 ): 401 - 407). Niet-fatale maternale ernstige bloedingen zijn gedefinieerd als symptomatische bloedingscomplicaties tijdens de zwangerschap of tot 6 weken postpartum in een critical site, met een Hb daling van 2 g/dL, of bloeding leidend tot transfusie van 2 units bloed of erythrocyten.

Vrouwen met een voorgeschiedenis van VTE hebben een sterk verhoogd risico op recidief VTE tijdens de zwangerschap en post partum. Verschillende observationele onderzoeken van lage kwaliteit hebben het risico op recidief VTE met verschillende profylaxe regimes geëvalueerd (ACCP, 2012). Vanwege de lage kwaliteit van deze studies is opnieuw geëxtrapoleerd vanuit studies van het effect van LMWH in de niet-zwangere populatie. De schattingen van absoluut LMWH effect zijn weergegeven in Tabel XX (6 ACCP). Op grond van een geschat absoluut behandeleffect van 13 tot 51 VTE per 1000 vrouwen dienen alle vrouwen met een VTE in de voorgeschiedenis, ongeacht hun risicoclassificatie, LMWH profylaxe gedurende zes weken postpartum te krijgen.

Tabel 3 Samenvatting van bevindingen: antepartum en postpartum preventie van VTE met profylactische dosis LMWH versus geen profylaxe in zwangere vrouwen met voorgeschiedenis van VTE (gebaseerd op tabel 6 ACCP)

Uitkomst	Participanten (studies, follow up)	Bewijskracht (GRADE)	Relatief effect^a(95%-CI)	Risico zonder profylaxe	Risicoverschil met LMWH (95%-CI)
Symptomatische VTE, DVT en LE	1953 (zes RCT) 27 tot 35 dagen Postoperatief na grote orthopedische ingrepen	Laag door indirectheid^c en imprecisie^a	RR 0,36 (0,20 tot 0,67)	Laag risico (majeure uitlokkende risicofactor)
				20 VTE per 1.000^a	13 minder VTE per 1.000 (16 minder tot 7 minder)
				Gemiddeld en hoog risico (zwangerschap of oestrogeen gerelateerd, idiopatisch of multipele eerdere VTE maar zonder chronische antistolling)
				80 VTE per 1.000^a	51 minder VTE per 1.000 (65 minder tot 30 minder)
Ernstige bloeding^b	1.953 (zes RCT), 27 tot 35 dagen Postoperatief na grote orthopedische ingrepen	Laag door indirectheid^c en imprecisie^d	RR 0,43 (0,11 tot 1,65)	Antepartum periode
				5 bloedingen per 1.000^e	Geen significant verschil: 3 minder per 1.000 (van 3 minder tot 3 meer)
				Postpartum periode
				20 bloedingen per 1.000^e	Geen significant verschil: 11 minder per 1.000 (van 18 minder tot 13 meer)
Risicoschatting voor VTE zonder profylaxe is gebaseerd op observationele studies (samengevat in tabel S16 in de ACCP richtlijn). Kwaliteit van evidence is naar beneden bijgesteld in verband met imprecisie van deze risicoschattingen. Antepartum risicoschatting is gebaseerd op een aanname van gelijke verdeling van antepartum en postpartum VTE. Niet-fatale maternale ernstige bloedingen zijn gedefinieerd als symptomatische bloedingscomplicaties tijdens de zwangerschap of tot 6 weken postpartum in een critical site, met een Hb daling van 1,24 mmol/L of bloeding leidend tot transfusie van 2 units bloed of erythrocyten. De studiepopulatie bestond niet uit zwangere vrouwen; er werden verschillende doses LMWH gebruikt; behandeling werd soms voor en soms na de ingreep geinitieerd met een duur van 7 dagen in het ziekenhuis en 25 dagen na ontslag. Uitkomsten werden wisselend gerapporteerd. Brede betrouwbaarheidsintervallen voor het risicoverschil van ernstige bloeding door LMWH bevat zowel voordeel als nadeel (benefit and harm). Risicoschatting voor ernstige bloedingen antepartum zijn afkomstig uit een systematische review van Greer (Blood 2005 ; 106 ( 2 ): 401 - 407).

Welke vrouwen komen in aanmerking voor antepartum én postpartum profylaxe?

De schattingen met betrekking tot absoluut behandeleffect in bovenstaande GRADE tabellen gelden zowel voor antepartum als postpartum profylaxe.

Op grond van de drempel voor effect van tromboseprofylaxe met LMWH van 3% (30 per 1000) voor antepartum profylaxe, en het geschat behandeleffect van LMWH van 47 per 1000 vrouwen (tabel 2 /8 ACCP) is het advies om vrouwen met een homozygote factor V Leiden mutatie of homozygote protrombine 20210 mutatie én een positieve familieanamnese voor VTE zowel antepartum als postpartum profylaxe aan te bieden.

Vrouwen met een voorgeschiedenis van VTE die tenminste een intermediair risico hebben, dus zij met een eerdere VTE geassocieerd met hormoongebruik of gerelateerd aan zwangerschap of een VTE zonder uitlokkende factoren of hoog risico (multipele episodes van VTE zonder risicofactoren of persisterende risicofactoren zoals paralyse), hebben een geschat behandeleffect van LMWH van 51 per 1000 vrouwen (tabel 3 / 6 ACCP) en voor hen is het advies zowel antepartum als postpartum profylaxe te gebruiken. Vrouwen met een voorgeschiedenis van VTE bij wie antistolling buiten de zwangerschap wordt gegeven, dienen uiteraard ook antepartum en postpartum behandeld te worden met antistolling in de vorm van LMWH (voor dosis: zie module "zwangerschap en gebruik antistolling trombose").

Onderbouwing

Achtergrond

Fatale longembolieën zijn een belangrijke oorzaak van maternale sterfte in de westerse wereld. Dit percentage kan gereduceerd worden door bij zwangere vrouwen met een klinische verdenking op longembolie of DVT (diepe veneuze trombose) de diagnose aan te tonen en lege artis te behandelen. Daarnaast kan gerichte profylaxe bij vrouwen met een aanzienlijk risico op VTE de maternale mortaliteit en morbiditeit als gevolg van deze aandoening verminderen. De incidentie van VTE in de zwangerschap wordt geschat op 0,5 tot 1 per 1.000 zwangerschappen en is ongeveer vijf maal hoger dan bij niet-zwangere vrouwen van dezelfde leeftijd (Melis, 2004). Het risico op VTE is in elk trimester even hoog; ongeveer 90% van de veneuze tromboses komt in het linkerbeen voor (Ginsberg, 1992). In de drie maanden postpartum is het absolute risico ongeveer 1 tot 2 per 1.000, het hoogst na een secundaire sectio caesarea (Greer, 1999). In deze module wordt het risico op veneuze trombo-emboliën tijdens zwangerschap en kraambed beschreven, omdat door middel van gerichte profylaxe het aantal veneuze trombo-embolieën kan worden verlaagd.

Conclusies

Samenvatting literatuur

Daar waar mogelijk zijn teksten uit de CBO richtlijn van 2008 in stand gebleven. Daar waar aanbevelingen zijn veranderd is de ACCP literatuursearch en systematiek gevolgd. Om basis risico’s voor VTE te schatten, is gebruik gemaakt van (samenvattingen van) observationele studies van zwangeren, inclusief case reports en case series als er geen cohort studies voorhanden waren. De basis risico’s zijn vermenigvuldigd met relatieve risico’s van additionele risicofactoren voor VTE, waarmee de absolute voordelen of bijwerkingen van een interventie zijn berekend.

Vrouwen met een verhoogd risico op VTE tijdens de zwangerschap en het kraambed

Er zijn vier groepen vrouwen die specifieke aandacht behoeven:

draagsters van een trombofiliedefect zonder VTE in de voorgeschiedenis;
vrouwen met een belaste familiegeschiedenis voor VTE;
vrouwen met een voorgeschiedenis van VTE;
overige risicofactoren voor VTE tijdens de zwangerschap.

Bovenstaande groepen worden in de volgende paragrafen beschreven (noot: voor vrouwen met antistolling en een hartklep wordt verwezen naar de module kunstkleppen tijdens de zwangerschap ; voor vrouwen na een sectio caesarea wordt verwezen naar de module trombo-embolie na een sectio caesarea).

1. Draagsters van een trombofiliedefect zonder VTE in de voorgeschiedenis

Trombofilie is een term die gebruikt wordt om een neiging tot VTE te omschrijven. In deze richtlijn worden erfelijke deficiënties van antitrombine, proteïne C en proteïne S, factor V Leiden en de protrombine20210A mutatie besproken.

Draagsters van een erfelijk trombofiliedefect hebben een verhoogd risico op VTE tijdens de zwangerschap en het kraambed, ook wanneer zij nooit een VTE doormaakten. De relatieve risico’s en de absolute risico’s van VTE gerelateerd aan zwangerschap en kraambed worden samengevat in tabel 1. Vrouwen met dubbelheterozygotie voor factor V Leiden en protrombine mutatie hadden in een Italiaans onderzoek een vergelijkbaar risico op zwangerschaps-gerelateerde VTE als vrouwen met een enkele mutatie (Martinelli, 1998). Ongeveer de helft van het geschatte totale risico komt voor rekening van het kraambed, in de meeste studies gedefinieerd als tot zes weken postpartum. Het risico antepartum en postpartum is ongeveer even hoog, maar de postpartum periode duurt minder lang dan de antepartum periode, zodat het risico per dag postpartum aanmerkelijk hoger is dan antepartum. Het is belangrijk om de reden van testen te kennen; bij het schatten van het risico is met name een belaste familiegeschiedenis in de eerstegraad voor VTE van belang (tabel 1).

Tabel 1 Absolute risico’s op een eerste VTE tijdens en na de zwangerschap bij trombofilie met en zonder een positieve familiegeschiedenis (gebaseerd op ACCP, 2012 (tabel 7))
	Antitrombine, proteine C of proteine S deficiëntie gecombineerd	Antitrombine deficiëntie	Proteine C deficiëntie	Proteine S deficiëntie	Factor V Leiden, heterozygoot	Protrombine 20210A mutatie heterozygoot	Factor V Leiden of Protrombine 20210A mutatie, homozygoot
Met familiegeschiedenis (eerste graad) voor VTE (%/zwangerschap (95%-CI)
Zwangerschap en kraambed gecombineerd	4,1 (1,7 tot 8,3)	3,0 (0,08 tot 15,8)	1,7 (0,4 tot 8,9)	6,6 (2,2 tot 14,7)	2,1 (0,7 tot 4,9)	2,3 (0,8 tot 5,3)	16,3
Zonder familiegeschiedenis voor VTE (%/zwangerschap (95%-CI)
Zwangerschap en kraambed gecombineerd	-	0,7 (0,2 tot 2,4)	0,7 (0,3 tot 1,5)	0,5 (0,2 tot 1,0)	1,2 (0,8 tot 1,8)	1,0 (0,3 tot 2,6)	4,8 (1,4 tot 16,8)

2. Vrouwen met een belaste familiegeschiedenis voor VTE

Een sterk belaste familiegeschiedenis met tenminste één symptomatisch eerstegraads familielid is een risicofactor voor VTE (Tosetto, 2003), ook wanneer geen trombofiliedefect bij het familielid met VTE kan worden aangetoond. Het relatieve risico op VTE tijdens de zwangerschap bedroeg in een groot patiënt-controle onderzoek 8.5 (95% CI: 3,2 tot 21,9%). In een grote populatiestudie onder zwangere vrouwen bleek een positieve familiegeschiedenis (eerstegraads) voor VTE het risico 3,7 maal (0,4 tot 32,1) te verhogen, en bleek het absolute risico op een aan de zwangerschap gerelateerde VTE 0,8% (1/126) te bedragen (Lindqvist, 1999).

3. Vrouwen met een voorgeschiedenis van VTE

Een voorgeschiedenis van VTE is de belangrijkste risicofactor voor het krijgen van een recidief. Vrouwen met een voorgeschiedenis van VTE hebben een risico van circa 6% om antepartum een recidief te krijgen, indien zij geen profylaxe krijgen (Brill-Edwards, 2000; Pabinger, 2005; De Stefano, 2006). Het risico is hoger bij vrouwen bij wie de eerdere VTE zonder uitlokkende factor optrad, of bij wie de eerdere episode werd uitgelokt door pil, zwangerschap of kraamperiode, dan bij vrouwen die een majeure uitlokkende factor hadden zoals operatie, strikte immobilisatie of trauma. Aanwezigheid van erfelijke trombofilie verhoogt het risico op een recidief VTE niet in hoge mate (Segal, 2009), hoewel gegevens specifiek voor de zwangerschap inconsistente data laten zien (wel trend naar hoger recidief risico in Brill-Edwards en de Stefano, niet in het onderzoek van Pabinger). De ACCP heeft patiënten gecategoriseerd naar drie risicogroepen voor VTE tijdens of na een zwangerschap: laag risico (majeure passagere risicofactor voor VTE), intermediair (VTE geassocieerd met hormoongebruik of gerelateerd aan zwangerschap, of idiopatische (onuitgelokte) VTE), of hoog risico (multipele episodes van idiopatische VTE of persisterende risicofactoren zoals paralyse). Vaak zullen vrouwen uit de hoog risicogroep ook buiten de zwangerschap antistolling gebruiken.

4. Overige risicofactoren voor VTE tijdens de zwangerschap

Een voorgeschiedenis van oppervlakkige tromboflebitis is een risicofactor voor het krijgen van VTE tijdens de zwangerschap (OR 3,7 (95% BI: 1,2 tot 11,1%) (Tosetto, 2003).

Het is aannemelijk dat aanwezigheid van bij herhaling vastgestelde antifosfolipiden antistoffen (lupus anticoagulans en /of anticardiolipine antistoffen, voor bespreking zie de module 'trombofilie en zwangerschapscomplicaties') bij patiënten met aan de zwangerschap gerelateerde complicaties (herhaalde miskramen, ernstige foetale groeivertraging, foetale sterfte) (antifosfolipidensyndroom) een risicofactor is voor het krijgen van VTE tijdens of na de zwangerschap, hoewel geen schattingen van het risico beschikbaar zijn (Bates, 2004).

Obesitas is een risicofactor voor VTE, en geeft vanaf een body mass index (BMI) van tenminste 29,0 kg/m2 een twee tot drie maal zo grote kans op longembolie en DVT (Goldhaber, 1997; Stein, 2005). De impact van obesitas was het grootst bij jongere (jonger dan 40 jaar) patiënten (RR 5,2). Het is onbekend of er een interactie bestaat tussen obesitas en zwangerschap of dat de risicostijgingen eenvoudig additief zijn.

Zoeken en selecteren

De aanbevelingen in dit hoofdstuk zijn gebaseerd op het hoofdstuk “VTE, Thrombophilia, Antithrombotic Therapy, and Pregnancy” uit de ACCP richtlijn van 2012. Op grond van deze ACCP richtlijn, waarin is gewerkt volgens de GRADE systematiek, zijn de aanbevelingen met betrekking tot tromboseprofylaxe in de zwangerschap en/of postpartum ingrijpend gewijzigd ten opzichte van de ACCP 2008 en de CBO Richtlijn uit 2008. Daar waar de aanbevelingen niet zijn gewijzigd, is de tekst uit de CBO gehandhaafd. Er is geen aanvullende systematische search gedaan.

Referenties

ACCP: Michael K, Gould MD, FCCP: David A, et al. Prevention of VTE in Nonorthopedic Surgical Patients. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012;141:2.
Bates S, Greer IA, Hirsh J, et al. Use of antithrombotic agents during pregnancy. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126(Suppl): 627S-44S.
Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M, et al. Recurrence of Clot in This Pregnancy Study Group. N Engl J Med. 2000;343(20):1439-44.
De Stefano V, Martinelli I, Rossi E, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in pregnancy and puerperium without antithrombotic prophylaxis. Br J Haematol. 2006;135(3):386-91. Epub 2006 Sep 19.
Ginsberg JS, Brill-Edwards P, Burrows RF, et al. Venous thrombosis during pregnancy: leg and trimester of presentation. Thromb Haemost 1992;67(5): 519-20.
Goldhaber SZ, Grodstein F, Stampfer MJ, et al. A prospective study of risk factors for pulmonary embolism in women. JAMA 1997;277(8): 642-5.
Greer IA. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999;353(9160):1258-65.
Lensen RPM, Rosendaal FR, Koster T, et al. Apparent different thrombotic tendency in patients with factor V Leiden and protein C deficiency due to selection of patients. Blood 1996;88(11): 4205-8.
Lindqvist PG, Svensson PJ, Marsaal K, et al. Activated protein C resistance (FV: Q506) and pregnancy. Thromb Haemost 1999;81(4): 532-7.
Martinelli I, Mannucci PM, De Stefano V, et al. Different risks of thrombosis in four coagulation defects associated with inherited thrombophilia: a study of 150 families. Blood 1998;92(7): 2353-8.
Melis F, Vandenbrouke JP, Buller HR, et al. Estimates of risk of venous thrombosis during pregnancy and puerperium are not influenced by diagnostic suspicion and referral basis. Am J Obstet Gynecol 2004;191(3):825-9.
Segal JB, Brotman DJ, Necochea AJ, et al. Predictive value of factor V Leiden and prothrombin G20210A in adults with venous thromboembolism and in family members of those with a mutation: a systematic review. JAMA. 2009;301(23):2472-85. doi: 10.1001/jama.2009.853.
Stein PD, Beemath A, Olson RE. Obesity as a risk factor in venous thromboembolism. Am J Med 2005;118(9): 978-80.
Tosetto A, Frezzato M, Rodeghiero F. Prevalence and risk factors of non-fatal venous thromboembolism in the active population of the VITA Project. J Thromb Haemost 2003;1(8): 1724-9.

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-04-2016

Laatst geautoriseerd : 21-04-2016

Geplande herbeoordeling : 01-01-2022

Deze richtlijn is modulair herzien. Een aantal modules dienen binnen de tijdstermijn van 5 jaar herzien te worden. De NIV is daarom voornemens een deel van de werkgroep in stand te houden. Een nader uitgewerkt onderhoudsplan wordt tijdens de commentaarronde ter consultatie voorgelegd aan de NIV commissie richtlijnen en kwaliteitsmeting.

De NIV is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Orthopaedische Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Vereniging Artsen Laboratoriumdiagnostiek

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (https://www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Het doel is de multidisciplinaire nationale richtlijn Antitrombotisch beleid te herzien, waarbij er een duidelijke invulling komt van de gesignaleerde klinische knelpunten. Als voorbeeld wordt de hiaat met betrekking tot het beleid van perioperatief gebruik van antistolling herzien en wordt aandacht gegeven aan de introductie van DOACs.

Deze richtlijn is geschreven voor patiënten, trombosediensten, en alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotische therapie.

Samenstelling werkgroep

prof. dr. M.V. Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC (voorzitter), NIV
dr. R. Bakx, kinderchirurg, Emma Kinderziekenhuis AMC & VU, NVK
dr. M. Coppens, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
dr. E.J. van Dijk, neuroloog, Radboudumc, NVN
dr. E.A. Dubois, cardioloog, Erasmus MC, NVVC
dr. L. van Erven, cardioloog, LUMC, NVVC
dr. H. Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
dr. R. A. Faaij, klinisch geriater, Diakonessenhuis, NVKG
dr. J.P. Frölke, traumachirurg, Radboudumc, NVVH
dr. ir. Y.M.C. Henskens, klinisch chemicus, MUMC, NVKC
prof. dr. P.W. Kamphuisen, internist-vasculaire geneeskunde, UMCG, NIV
prof. dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
dr. J.J.C.M. van de Leur, arts klinische chemie, Isala Klinieken, VAL
dr. W. A. M. Lucassen, huisarts, NHG
dr. M. Kruip, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
dr. K. Meijer, internist-hematoloog, UMCG, NIV
prof. dr. S. Middeldorp, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
dr. C.H. van Ommen, kinderarts, Erasmus MC, NVK
dr. M. van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
prof. dr. J.A. Reekers, interventie radioloog, AMC/UVA, NVvR
dr. S. Renes, anesthesioloog, Radboudumc, NVA
drs. R.J. Snijder, longarts, St. Antoniusziekenhuis, NVALT
dr. A.K. Stroobants, klinisch chemicus, AMC/UVA, NVKC
drs. M.C. Struijk-Mulder, orthopeed, tot 1 februari 2014, NOV
dr. R. Vink, internist-intensivist, Tergooiziekenhuis, NIV
dr. A. Wiersema, vaatchirurg, Westfriesgasthuis, NVVH
dr. E. Wildschut, kinderintensivist, Erasmus MC, NVK
Drs. E. E. Volmeijer, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
Ir. T. A. van Barneveld, directeur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
dr. B.H. Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medische Specialisten

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotisch beleid te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte van september 2013 tot december 2015 aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Belangenverklaringen

Naam

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonslijke relaties

Reputatie-management

Extern gefinancierd onderzoek

Kennis-valorisatie

Overige belangen

Oordeel ten aanzien van besluitvorming DOACs

Struijk-Mulder (Deelname tot januari 2014)

Orthopedisch chirurg

geen

nvt

Dubois

Lid werkgroep tbv richtlijn antitrombotisch beleid, Cardioloog, staflid Erasmus MC

geen

nvt

gemeld in 2013, 2015 niet meer van toepassing: Voorzitter commissie kwaliteit NVVC

nvt

deelname besluitvorming

Van Erven

Cardioloog, senior staflid, Leids Universitair Medisch Centrum

geen

nvt

deelname besluitvorming

Huisman

Internist, voorzitter werkgroep

nvt

unrestricted grant voor wetenschappelijk onderzoek (GSK, Boehringer Ingelheim)

nvt

geen deelname besluitvorming

Middeldorp

staf afdeling Vasculaire Geneeskunde AMC

gemeld in 2013 Onbetaald
NVTH - bestuurlids
Sectie vasculaire geneeskunde NIV - secretaris
Kopgroep hart en vaatziekten bij vrouwen - NSH - lid
Wetenschappelijke Adviesraad Trombosestichting NL - lid
Scientifec Subcommittee ISTH 2013 - Chair
American College of Ches Physics Guidelines - Prgnacy Chapter 2012 - writing panelist Adjudicatie Committees div farmaceuten - geen honorarium

Betaald:
Steering committee Calisto Study 2006-2010 - honorarium naar LUMC en AMC
Writing committe Hokusai 2013 - honorarium naar AMC
Diverse honoraria van GSK, Leo Pharma, Bayer Healthcare, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim en Sanofi voor lezingen/onderwijs - honoraria naar AMC gemeld in 2015: Onbetaald
Member advisory board van JTH (Journal of Thrombosis and Haemostasis);
Editor of the Cochrane Collaborative Review Group on Peripheral Vascular Diseases;
Lid Adviesraad Dutch Cochrane Centre;
Lid Scientific Board van de Nederlandse Trombose Stichting;
Lid selectie commissie voor Stipendium E. Dekker programma, Nederlandse Hartstichting;
Lid Research Council AMC;
Lid ISTH Governance Committee;
Voorzitter NVTH Nederland;
Lid ASH Venous Thrombosis Guideline Coordination Panel

Betaald:
Writing committe Hokusai 2013 - honorarium naar AMC
Aspen: Educational Grant voor jaarlijkse Thrombosis Masterclass, honorarium naar AMC.
Consultancy Mariner Study; Janssen, honorarium naar AMR Medical Research BV
Consultancy Andexanet Alfa Study; Portola, honorarium naar AMR Medical Research BV

Diverse honoraria van GSK, Bayer Healthcare, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim , Astra Zeneca, Daiichi Sankyo en Sanofi voor lezingen/onderwijs - honoraria naar AMC

nvt

gemeld in 2013 - ALIFE Studie: Zon MW € 125.000/GSK €45.000/Medapharma, studie medicatie
-Etiologie van veneuze trombose: dekker grant NHS/Beleids Aio Onderzoeksinstituut Rembrandt (AMC/LUMC).
-Sanquin, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van DOACs in gezonde vrijwilligers, wordt gestort op AMR Medical Research BV.
- BMS/Pfizer, financiering voor vrijwilligersstudie naar revearsal van DOACs in gezonde vrijwilligers, wordt gestort op AMR Medical Research BV. gemeld in 2015 -Etiologie van veneuze trombose: Rembrandt grant .Beleids Aio Onderzoeksinstituut Rembrandt (AMC/LUMC).
-Sanquin, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van DOACs in gezonde vrijwilligers.
- BMS/Pfizer, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van DOACs in gezonde vrijwilligers.
- Mariner study patient recruitment fees, naar AMR Medical Research BV./ Janssen
- HighLow study, grant voor een investigator-initiated study; GSK overgenomen door ASPEN.
- Andexanet Alfa study; patient recruitment fees naar AMR Medical Research BV/ Portola
Site investigator; REVERSE-AD study. Patient recruitments fees betaald aan AMR Medical Research BV / Boehringer Ingelheim
Site investigator Einstein Choice study. Patient recruitment fees, betaald aan AMR Medical Research BV / Bayer

- Site investigator, VTE treatment trial in VTE patients with cancer. Patient recruitment fees naar AMR Medical Research BV/ Daiichi Sankyo

nvt

geen deelname besluitvorming

Van Dijk

Neuroloog, UMC st Radboud

gemeld in 2013Bestuurslid Stafconvent, UMC st Radboud Op contractbasis advies gegeven aan firma Boehringer Ingelheim over gebruik Dabigatran bij patienten met herseninfarct en atriumfibrillatie. Financiële tegemoetkoming voor werkgever (UMC st Radboud in 2011 en 2012). Eenmalig onderwijs gegeven aan neurologen en cadiologen in de regio op uitnodiging van Boehringer Ingelheim. Financiel;e tegemoetkoming voor werkgever (UMC St Radboud in 2012) Totala tegemoetkoming <5Keuro voor werkgever. gemeld in 2015: geen

Bestuurslid Stafconvent, UMC st radboud

gemeld in 2013 Onderzoek voor ZonMw (GGG/VWS) naar effectiviteit en veiligheid van DOACs in Nederland; niet waarschijnlijk dat financier belangen heeft. Gemeld in 2015: geen

nvt

deelname besluitvorming

Snijder

longarts

voorzitter vereniging medische staf, st. Anthoniusziekenhuis nieuwegein

nvt

nvt

nvt

deelname besluitvorming

Van de Leur

laboratorium arts

n.v.t.

Lid adviescommissie STIZAN, Bestuurslid FNT

n.v.t.

deelname besluitvorming

Van Ommen

Kinderarts-hematoloog EUZ AMC, Erasmus MC (vanaf 2015)

1 - PI PIP-Edoxaban (daiichi-sankyo)
2- Lid PediatricDMC Dabigatran fase Iib/III trail (Boehringer-Ingelheim)
Beide onbetaald

n.t.v.

Unrestricted grant voor wetenschappelijk onderzoek (Daiichi-Sankyo)

n.t.v.

deelname besluitvorming

Henskens

klinisch chemicus MUMC+, clusterhoofd Hemostase en Transfusie

Alle functies zijn onbetaald:
Voorzitter Regionale (ZO) en lokale gebruikersraad (Limburg) Sanquin
Voorzitter NVKC cluster Bedrijf en Beroep (Ned Ver Klinische Chemie)
Bestuurslid VHL/NVKC (Ver Hem Lab)
Secretaris werkgroep Hemostase VHL
Commissie Bedrijfsvoering NVKC
Klankbordgroep Eerstelijnsdiagnostiek NZa
Landelijke gebruikersraad Sanquin (lid)
Tijdschrift voor Bloedtransfusie (redactielid)
Kennisplatform Transfusiegeneeskunde Zuid-Oost (lid)

nvt

Validatie van laboratoriumtesten voor DOACs, reagentia worden vaak gratis geleverd doorverschillende firma's.Deelname aan internationale studies m.b.t. anti-trombitica en invloed op laboratoriumtesten.

nee

deelname besluitvorming

Renes

Anesthesioloog-pijnbestrijder UMCN St. Radboud, full-time

Deelname NVA richtlijn "neuraxisblokkade en antistolling"

n.v.t.

deelname besluitvorming

Vink

Internist-intensivist

Redactielid A&I, Nascholingtijdschrift voor anesthesiologen en intensivisten. Onbetaald. Eenmalig getuige-deskundige Rechtbank Maastricht. Betaald.

n.v.t.

deelname besluitvorming

Faaij

Klinisch geriater, Diakonessenhuis Utrecht-Zeist-Doorn (full-time)

n.v.t.

Vml. Voorzitter geneesmiddelencommissie van ons ziekenhuis.

n.v.t.

deelname besluitvorming

Meijer

Internist-hematoloog

Alle onbetaald: secretaris Nederlandse Vereniging voor Hematologie
lid wetenschappelijke adviesraad Trombose Stichting Nederland
lid subcommissie Thrombosis & Heamostasis, organiseren promovendi-cursus Hartstichting Voorzitter Nederlandse Vereniging van Hemofiliebehandelaren,onbetaald

n.v.t.

gemeld in 2013Eerdere deelname aan fase 3 onderzoek met rivaroxaban (Einstein studie, lokale PI en lid steering committee), dabigatran (Resonate studie, lokale PI) en edoxaban (Hokusal studie, lokale PI en lid steering committee).
Eerdere en lopende unrestricted grants voor uitvoering van onderzoek gerelateerd aan hemofilie door Bayer (tevens producent van rivaroxaban) gemeld in 2015:deelname aan fase drie onderzoek met rivaroxaban (Einstein Choice studie) en edoxaban (Hokusai maligniteit). unrestricted grant Sanquin voor PCC dosering bij couperenVKA.

n.v.t.

Organisator van tweejaarlijks Groninger Stollingssymposium, dat gesponsord wordt door de meeste fabrikanten van antistolingsmiddelen. Als onderdeel daarvan de uitreiking van de tweejaarlijkse Jan van der Meer prijs, die gesponsord wordt door Bayer. Pilotstudie VKA vs DOAC in setting Trombosedienst, zonder extra financiering.

deelname besluitvorming

Kamphuisen

Internist-vasculair geneeskundige UMCG

n.v.t

Betrokken bij door farmacie gesponsord onderzoek (lipiden). Verder 1 investigator initiated onderzoek met financiele ondersteuning van farmaceutische industrie. Alle inkomsten gaan naar het UMCG.

n.v.t.

geen deelname besluitvorming

Reekers

Staf afdeling Radiologie AMC

n.v.t.

deelname besluitvorming

Leebeek

Internist Hematoloog en internist vasculair geneeskundige

Klankbordgroep Dasigatran 2013 (opstellen leidraad voor gesbruik in bijzondere situaties) 2 vergaderingen betaald, onkostenvergoeding naar Erasmus MC - afgesloten
Klankbordgroep Revaroxasan 2012 (opstellen leidraad voor gebruik in bijzondere situaties door beroepsbeoefenaren (2 vergaderingen) betaald, onkostenvergoeding naar Erasmus MC - afgesloten Klankbordgroep Revaroxasan 2012 (opstellen leidraad voor gebruik in bijzondere situaties door beroepsbeoefenaren (2 vergaderingen) betaald, onkostenvergoeding naar Erasmus MC - afgesloten

n.v.t.

gemeld in 2013 id van bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Hemtaologie
secretaris van de Nederlandse Vereniging van Hemoïtstase en Trombose gemeld in 2015 voorzitter antistollingscommissie ErasmusMC

gemeld in 2013 Onderzoek gefinancieerd door CSI Bekring, Baxter, Trombose stichting, Hstichting Haemophilia
Geen betrokkenheid bij trombose gerelateerde studies van bovengenoemde bedrijven
Deelname steering committe van studie naar gebruik van Rivaroxasch bij PCI gemeld in 2015 Onderzoek naar ziekte van von Willebrand gefinancieerd door CSL Behring, Onderzoek naar rol ADAMTS13 bij arteriele trombose gefinancierd door Baxter; verder financiering van onderzoek door Trombose stichting Nederland en stichting Haemophilia
Betrokken bij studie naar implementatie van LSKA, deels gefinancierd door DOAC (Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Bayer en Pfizer).
Deelname steering committe van studie naar gebruik van Rivaroxaban bij PCI (2013-2014).

n.v.t.

deelname besluitvorming

Stroobants

Klinisch chemicus

n.v.t

n.v.t.

bestuurslid VHL (Vereniging Hematologisch Laboratorium onderzoek), voorzitter werkgroep Hemostase van de VHL, werkgroep DOACs 'leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen', presentaties op symposia georganiseerd door diverse gremia (onder andere FNT, instrumentation laboratory, Roche Diagnostics, Stag, VHL, Boehringer Ingelheim Pradaxa

Gratis levering aan het LAKC van reagenstia, comsumables, apparatuur voor het evalueren van stollingstesten met name in aanwezigheid van DOACs door diverse diagnostische firma's (oa Roche Diagnostics, Siemens, Instrumentation Laboratory en Stago)

n.v.t.

deelname besluitvorming

Kruip

internist-hematoloog Erasmus MC (0,8 FTE)
medisch adviseur thrombosedienst van Star-MDC (0,2 FTE)

gemeld in 2015: sprekers- en onkostenvergoeding van Janssen-Cilag, GlaxoSmithKline, gelden naar ErasmusMC

n.v.t.

secretaris antistollingscommissie ErasmusMC

gemeld in 2015: onderzoek naar DDAVP en stollingsfactorenen bij hemofilie patienten gefinancieerd met ZonMW-GGG grant en unrestricted grant van Ferring Pharmaceuticals, unrestricted grant Pfizer naar looppatronen bij hemofiliepatienten, FondsNutsOhra grant voor onderzoek onverklaarde bloedingsneiging, unrestricted grant Star-MDC naar behandeling met Vitamine K antagonisten, unrestricted grants voor onderzoek naar implementatie LSKA van DSW Zorgverzekeraar
Daiichi Sankyo,
Boehringer Ingelheim,
Bayer Nederland,
Pfizer Nederland

n.v.t.

geen deelname besluitvorming

Coppens

Internist-vasculaire
geneeskunde, AMC

Heeft de afgelopen 2 jaar vergoedingen
ontvangen (sprekers- en reiskostenvergoeding) allen < 2000 euro van Bayer, Boehringer Ingelheim en Glaxo SmithKline voor presentaties betreffende nieuwe orale antistollingsmiddelen en de behandeling van veneuze thrombo-embolie. - "Heeft de afgelopen 2 jaar vergoedingen ontvangen (sprekers- en reiskostenvergoeding), allen < 2000 euro, van Bayer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, de alliantie van BristolMyers Squibb en Pfizer en Sanquin Blood Supply voor consultancy en presentaties betreffende nieuwe orale antistollingsmiddelen, de behandeling van veneuze thrombo-embolie en van antistolling geassocieerde bloedingen." Hiernaast bijdragen in reiskosten en consultancy fees van CSL Behring, Novo Nordisk en Baxalta voor werk gerelateerd aan hemofilie. Hierdoor geen directe conflict of interest met de inhoud van deze richtlijn commissie.
- Voorzitter werkgroep trombose en hemostase van het Internistisch Vasculair Genootschap - onbetaald.

n.v.t.

Deelname aan onderzoek naar de rol
protrombine complex concentraat in de
behandeling van bloedingscomplicaties
bij patiënten behandeld met nieuwe orale
antistollingsmiddelen. Onderzoek wordt
(mede) gefinancierd door Sanquin Blood Supply
fabrikant van protrombine complex concentraat. Deelname aan onderzoek naar de inter- en intrai-individuele variabiliteit van dabigatran etexilaat bij patiënten met atriumfibrilleren. Onderzoek wordt (mede) gefinancierd door Boehringer Ingelheim. gemeld in 2015Principal investigator van een studie naar de rol protrombine complex concentraat in de behandeling van bloedingscomplicaties bij patiënten behandeld met nieuwe orale antistollingsmiddelen. Onderzoek wordt (mede) gefinancierd door Sanquin Blood Supply; fabrikant van protrombine complex concentraat.
- Principal investigator van een studie naar biomarkers van vroege grwrichtsschade bij hemofiliepatienten. Onderzoek wordt deels gefinancierd dmv het Bayer Haemophilia Awards Program, een internationale peer-reviewed beurs voor hemofilieonderzoek (dus geen directe conflict met de richtlijn antitrombotische therapie.

n.v.t.

geen deelname besluitvorming

Bakx

kinderchirurg, voltijds

Bestuurslid SSHK, onbetaald

n.v.t.

deelname besluitvorming

Wildshut

Kinderarts Intensivist

nvt

mvt

nvt

deelname besluitvorming

Wiersema

Vaatchirurg

Bestuurslid Ned Ver v Vaatchirurgie, onbetaald
Staflid voor onderzoek UMCU vaatchirurgie, onbetaald
Oprichter CAPPA(Consensus on Arterial PeriProcedural Antocoagulation) studiegroep, onbetaald
Lid Beroeps Belangen Commissie Ned Ver v Heelkunde, onbetaald

geen

deelname besluitvorming

Lucassen

Huisarts te Zwaag
Senior-onderzoeker AMC, Amsterdam

lid werkgroep NHG "herziening NHG-standaard DVT
lid werkgroep CVRM WFHO Hoorn
beide betaald

geen

deelname besluitvorming

Van Pampus

Gynaecoloog OLVG

Voorzitter Kwaliteitsvisitaties NVOG, betaald

n.v.t.

deelname besluitvorming

Ettema

Orthopedisch chirurg

redactie Nederlands tijdschrift voor
orthopedie (onkosten).

geen

deelname besluitvorming

Frolke

Staflid traumachirurgie Radboudumc Nijmegen

medisch expert letselschade

geen

deelname besluitvorming

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een search naar het patiënten perspectief. Daarnaast zal bij de richtlijn een zogenaamde ‘option grid’ worden ontwikkeld (keuzehulp voor patiënten en zorgverleners samen) voor het onderwerp continueren antistolling.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie indicatorenontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.zorginstituutnederland.nl).

Doordat delen van de richtlijn niet herzien zijn, zijn door de evolutie van richtlijn ontwikkelmethodologie de gebruikte methodes verschillend voor verschillende delen.

De delen over diagnostiek bij diepe veneuze trombose, diagnostiek longembolie, aparte categorieën in kader van diagnostiek, arteriële preventie en bijzondere situaties veneuze preventie veneuze trombo-embolie uit de CBO richtlijn van 2008 zijn zo veel mogelijk in originele structuur en stijl behouden (hoewel er aan de structuur wijzigingen zijn gemaakt zodat deze teksten conform het richtlijnendatabase format zijn). De additionele secties over medicamenteuze behandeling van veneuze trombo-embolie, niet-medicamenteuze behandeling van veneuze trombo-embolie, bijzondere situaties veneuze trombo-embolie en preventie veneuze trombo-embolie bevatten nieuwe literatuur en aanbevelingen die werden ontwikkeld volgens nieuwe methodologie. Dit heeft onvermijdelijk geleid tot inconsistenties in de stijl. Bijvoorbeeld is de GRADE methodologie gebruikt in de nieuwe teksten om de kwaliteit en sterkte van de bewijskracht en aanbevelingen te graderen in de nieuwe stukken, waar in de oude stukken gebruik is gemaakt van de oudere EBRO methodologie, of gradering van de oude ACCP richtlijn (2004) is overgenomen. Daarnaast wordt in de oude delen van de richtlijn asymptomatische DVT als uitkomstmaat gehanteerd, maar meer recentelijk wordt zowel nationaal als internationaal deze uitkomstmaat niet meer gebruikt. In de nieuwe delen worden daarom alleen de resultaten met betrekking tot symptomatische DVT gerapporteerd.

De beschrijving van de methodologie bij de verschillende teksten bevatten een beschrijving van de details met betrekking tot de methodologie voor de betreffende module.

Het is van belang om te benadrukken dat hoewel de richtlijn methodologie is veranderd, ook de oudere aanbevelingen uit de CBO richtlijn 2008 onverminderd van kracht zijn.

Knelpuntenanalyse

De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (CBO, 2008) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NIV, NVvH, NVN, NVvC, Nefarma, Achmea, KNMP, NHG, De Hart&Vaatgroep, VAL, FNT, NVKC tijdens de invitational conference. Een verslag hiervan kunt u vinden in de bijlagen bij deze richtlijn. Genodigde partijen op de invitational conference waren: ZN, NPCD, De Hart&Vaatgroep, CVZ, IGZ, VWS, Trombosedienst, Nefarma, NFU, STZ, NVZ, NHG, NGIR, NIV, NVVC, NVN, NVvH, NVA, NVALT, VAL, NVKC, NVKG, VAGZ, KNMP. Een lijst van de aanwezigen is opgenomen in het verslag. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Hierbij zijn de volgende onderwerpen geprioriteerd:

couperen van bloedingen / bij spoedingrepen;
preventie VTE bij kinderen;
het gebruik van antistolling bij kleppen;
laboratoriumdiagnostiek;
het onderbreken en overbruggen van antistolling;
preventie VTE:
- - risicostratificatie bij chirurgische patiënten;
  - risicostratificatie bij niet-chirurgische patiënten;
  - preventie VTE bij orthopedische patiënten;
  - preventie VTE in de verloskunde en gynaecologie;
  - keuze hormonale anticonceptie.
therapie VTE:
- - behandeling CVC gerelateerde trombose;
  - behandeling kuitvene trombose;
  - thuisbehandeling DVT en longembolie;
  - trombolyse bij de behandeling van DVT;
  - continueren antistollingsbehandeling;
  - behandeling oppervlakkige tromboflebitis;
  - behandeling toevallig gevonden trombose;
  - DOACS bij de behandeling van VTE.

Een overzicht van de alle paragraven uit de CBO richtlijn, inclusief vragen die geen prioriteit voor herziening kregen kunt u vinden in bijlage 5 bij deze richtlijn.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep voor de kritieke en belangrijke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar systematische reviews [EMBASE, MEDLINE, Cochrane library]. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in het hoofdstuk van desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen schatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias tabellen.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org) (Schünemann H, 2013).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van vertrouwen in de literatuurconclusie.

GRADE	Definitie
Hoog	er is veel vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de conclusie worden toegevoegd.
Matig	er is matig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de conclusie worden toegevoegd.
Laag	er is beperkt vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is waarschijnlijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de conclusie worden toegevoegd.
Zeer laag	er is weinig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de conclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De GRADE methodiek is door de Nederlandse werkgroep GRADE-NL (nog) niet vastgesteld voor dit type vraagstelling. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de EBRO-methode (Van Everdingen, 2004).

Belangrijkste verschillen tussen de GRADE- en ACCP-indeling

met de ACCP-indeling worden aanbevelingen gegradeerd, met de GRADE methodiek worden conclusies gegradeerd. In de ACCP-aanbevelingen wordt wel rekening gehouden met overige (meer subjectieve) overwegingen (bijwerkingen, kosten, gemak voor patiënt), maar dit is niet expliciet terug te vinden; dit komt terug in grootte van het effect (zie punt 2). In de GRADE methodiek worden de overige overwegingen (bijwerkingen, kosten, patiëntenperspectief, expert opinion) gewogen en transparant beschreven, deze overwegingen samen met de wetenschappelijke conclusies leiden tot de aanbevelingen;
in de ACCP-indeling wordt onderscheid gemaakt tussen een duidelijk klinisch effect (1) en een klein of onduidelijk effect (2), volgens de GRADE-methodiek wordt vooraf benoemde klinische relevantie meegewogen in de gradering van de conclusies.

Formuleren van de conclusies

Voor vragen over de waarde van diagnostische testen, over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in één of meerdere conclusie(s), waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals criteria die van invloed zijn op de aanbeveling, de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. De richtlijn bevat geen organisatie van zorg hoofdstuk, omdat er over organisatie van zorg en samenwerking binnen de keten reeds documenten bestaan (bijvoorbeeld LSKA 2.0).

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de richtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (de indicatoren zijn te vinden in de aanverwante producten). Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek worden toegevoegd na de commentaarfase.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Bijlagen

Aanverwante richtlijnen

Modules