Preventie trombose neonaten & kinderen tot 18

Beoordeeld: 21-04-2016

Uitgangsvraag

Wat is de optimale trombose profylaxe bij neonaten en kinderen met een verhoogd risico op trombose?

Om de uitgangsvraag te beantwoorden is deze module is onderverdeeld in submodules, zie hieronder.

Onderbouwing

Achtergrond

Veneuze trombo-embolie (VTE) komt op de kinderleeftijd veel minder voor dan bij volwassenen. Een registratiestudie in 1998 in Nederland rapporteerde een incidentie van 1: 100.000 kinderen (Van Ommen, 2001). De hoogste incidentie werd gezien in de neonatale periode met een tweede piek tijdens de adolescentie. VTE op de kinderleeftijd treedt meestal op als complicatie van onderliggende aandoeningen zoals maligniteiten, congenitale hartaandoeningen, nierziekten, auto-immuunziekten en orgaanfalen waarvoor intensive care opname is geïndiceerd. De belangrijkste risicofactor voor het optreden van trombose op de kinderleeftijd is een centraal veneuze katheter. Bij meer dan 90% van de neonaten (nul tot één maand) en meer dan 50% van de oudere kinderen (één maand tot 18 jaar) is een veneuze trombose katheter gerelateerd (Andrew, 1994; Chalmers, 2006; Van Ommen, 2002). Idiopathische VTE bij kinderen treedt voornamelijk tijdens de adolescentie op en is dan meestal de eerste presentatie van een erfelijke aanleg voor trombose of trombofilie.

De laatste jaren neemt de incidentie van VTE toe bij kinderen. Dit wordt verklaard door de toegenomen overleving van chronisch zieke kinderen met hypercoagulabiliteit, door verbetering van (beeldvormende) diagnostiek en door toename van chirurgische mogelijkheden en beschikbare hulpmiddelen, zoals centraal veneuze katheters. De mortaliteit van VTE is ongeveer 2% (Monagle, 2000). De morbiditeit als gevolg van VTE is ook bij kinderen aanzienlijk. Gespecificeerd, treedt een recidief trombose op bij vier tot 21% (Chan, 2012) en post trombotische klachten bij gemiddeld 26% van de kinderen met veneuze trombose (Goldenberg, 2010). Om deze reden is preventie van trombose van groot belang. Er zijn echter geen goede internationale richtlijnen voor het voorschrijven van trombose profylaxe bij kinderen met een verhoogd risico op trombose. In de meest recente ACCP richtlijn (2012) worden adviezen ten aanzien van trombose profylaxe gegeven in een aantal patiëntengroepen met een verhoogd trombose risico (Monagle, 2012). In deze Nederlandse richtlijn wordt op basis van de ACCP richtlijn en een systemische literatuur analyse per patiëntengroep een advies ten aanzien van de noodzaak van profylaxe geformuleerd. Hierbij hebben wij een onderverdeling gemaakt naar leeftijd (kinderen ≤12 jaar en kinderen >12 jaar [adolescenten]). Daar over het algemeen VTE vooral op de adolescente leeftijd optreedt en bewijskracht over effectiviteit en veiligheid van tromboseprofylaxe bij kinderen ontbreekt, adviseert de werkgroep vooralsnog om bij adolescenten de volwassen richtlijnen te volgen, tenzij deze richtlijn anders aangeeft. Hierbij dient het beleid veelal geïndividualiseerd te worden, waarbij het belangrijk is om het risico op trombose af te wegen tegen het risico op bijwerkingen van de tromboseprofylaxe (i.e. bloedingen). Aanbevelingen voor trombose profylaxe bij pediatrische patiënten met een cardiologische aandoening zijn te vinden in een aparte richtlijn.

Conclusies

De conclusies zijn uitgewerkt in de submodules.

Samenvatting literatuur

De samenvatting van de literatuur is opgedeeld in de literatuur per patiëntengroep.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstelling(en):

Wat is de effectiviteit en veiligheid van trombose profylaxe (bestaande uit kousen, ongefractioneerde (intraveneuze) heparine, laag-moleculair-gewicht heparine (LMWH), antitrombine concentraat, vitamine K antagonisten, trombocyten aggregatieremmers) in vergelijking met geen trombose profylaxe:

bij kinderen met thuis Totaal Parenterale Voeding (TPV)?
bij kinderen met een maligniteit?
bij kinderen op de neonatale intensive care unit (NICU)?
bij kinderen op de pediatrische intensive care unit (PICU)?
bij kinderen na trauma?
bij kinderen met een centraal veneuze katheter?
bij kinderen met een auto-immuunziekte ?
bij kinderen met inflammatoire darmziekte?
bij kinderen met een nierziekte?
bij kinderen na een (orthopedische) operatie?

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte veneuze trombo-embolie en bloedingen voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten, en occlusie van de katheter een voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaat.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase and Cochrane is met relevante zoektermen gezocht naar reviews, gerandomiseerde studies (RCT’s) en ander onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven in bijlage. De literatuurzoekactie leverde 1.011 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: vergelijkend onderzoek, vergelijking van profylaxe en geen profylaxe (gebruikelijk zorg of placebo), met een van de genoemde uitkomstmaten, met voldoende data presentatie. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 52 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 48 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en vier studies definitief geselecteerd.

Twee systematische reviews en twee additionele studies zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De evidence tabellen hiervan en beoordeling van individuele studie kwaliteiten kunt u in de bijlage vinden.

Exclusietabel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Newall,F.; Barnes,C.; Savoia,H.; Campbell,J.; Monagle,P. 2003	Exclusie, zit al in de ACCP 2012
(Abbottet al.,2009)	Exclusie, zit in review
(Elhasidet al.,2001)	Exclusie, zit in review
(Harlev et al.,2010)	Exclusie, zit ook in Review (niet bij systematische analyse, maar wel bij cohorts)
(Meisteret al.,2008)	Exclusie, zit in review
(Mitchellet al.,2003)	Excl: zit in cochrane
(Mitchellet al.,2010)	Exclusie: geen RCT
(Ruud, Holmstrom, De, Hogstad, & Wesenberg,2006)	Exclusie, zit in review
(Faustinoet al.,2011)	Exclusie: valt buiten uitgangsvraag
(Pierce, Wade, & Mok,2000)	Exclusie: gaat over een heparine gebonden lijn, valt buiten UV
Faustino,E.V.; Hanson,S.; Spinella,P.C.; Tucci,M.; O'Brien,S.H.; Nunez,A.R.; Yung,M.; Truemper,E.; Qin,L.; Li,S.; Marohn,K.; Randolph,G.; PROphylaxis against ThRombosis prACTice (PROTRACT) Study Investigators of the PALISI BloodNet 2014	Exclusie: gaat over het daadwerkleijk gebruik van profylaxe, niet over de uitkomsten daarvan.
Hanson,S.J.; Punzalan,R.C.; Christensen,M.A.; Ghanayem,N.S.; Kuhn,E.M.; Havens,P.L. 2012	Exclusie: valt buiten uitgangsvraag (geen vergelijking verschillende behandelingen).
Reiter,P.D.; Wathen,B.; Valuck,R.J.; Dobyns,E.L. 2012	Exclusie: valt buiten uitgangsvraag (geen vergelijking verschillende behandelingen).
Braga AJ, Young AE. Preventing venous thrombosis in critically ill children: what is the right approach? Paediatric Anaesthesia 2011 Apr;21(4):435-40.	Exclusie: Geen vergelijkende onderzoeken, geen sys review. Gaat over wat instellingen nu doen aan beleid. Wel interessant voor overwegingen
Ullman A, Long D, Horn D, Woosley J, Coulthard MG. The KIDS SAFE checklist for pediatric intensive care units. American Journal of Critical Care 2013 Jan;22(1):61-9.	Exclusie: valt buiten uitgangsvraag (geen vergelijking verschillende behandelingen).
Thompson AJ, McSwain SD, Webb SA, Stroud MA, Streck CJ. Venous thromboembolism prophylaxis in the pediatric trauma population. Journal of Pediatric Surgery 2013 Jun;48(6):1413-21.	Exclusie: alleen niet vergelijkende studies.
(Hansonet al.,2012)	Exclusie: geen RCT, geen vergelijking interventies.
Hanson,S.J.; Punzalan,R.C.; Greenup,R.A.; Liu,H.; Sato,T.T.; Havens,P.L. 2010	Exclusie: geen RCT, geen vergelijking interventies.
Van Arendonk,K.J.; Schneider,E.B.; Haider,A.H.; Colombani,P.M.; Stewart,F.D.; Haut,E.R. 2013	Exclusie: geen RCT, geen vergelijking interventies.
Truitt,A.K.; Sorrells,D.L.; Halvorson,E.; Starring,J.; Kurkchubasche,A.G.; Tracy,T.F.,Jr.; Luks,F.I. 2005	Exclusie: geen RCT, geen vergelijking interventies.
Jones,T.; Ugalde,V.; Franks,P.; Zhou,H.; White,R.H. 2005	Exclusie: geen RCT, geen vergelijking interventies.
Azu,M.C.; McCormack,J.E.; Scriven,R.J.; Brebbia,J.S.; Shapiro,M.J.; Lee,T.K. 2005	Exclusie: geen RCT, geen vergelijking interventies.
(Anton et al.,2009)	Exclusie: valt buiten uitgangsvraag (gaat over heparin bonded catheters).
(Bracho-Blanchetet al.,2010)	Exclusie: artikel alleen beschikbaar in Spaans
(Long & Coulthard,2006)	Exclusie: valt buiten uitgangsvraag (gaat over heparin bonded catheters).
(Maleet al.,2003)	Exclusie: geen ECT
(Massicotteet al.,2003)	Exclusie: zit in review Schoot
Worly,J.M.; Fortenberry,J.D.; Hansen,I.; Chambliss,C.R.; Stockwell,J. 2004	Exclusie: geen RCT, te weinig patienten.
Harney,K.M.; McCabe,M.; Branowicki,P.; Kalish,L.A.; Neufeld,E.J. 2010	Exclusie: niet vergelijkend onderzoek.
Turner D, Travis SP, Griffiths AM, Ruemmele FM, Levine A, Benchimol EI, et al. Consensus for managing acute severe ulcerative colitis in children: a systematic review and joint statement from ECCO, ESPGHAN, and the Porto IBD Working Group of ESPGHAN. [Review]. American Journal of Gastroenterology 2011 Apr;106(4):574-88.	Exclusie voor literatuuranalyse: is een richtlijn, ze zeggen dat ze gezocht hebben, maar niet systematisch, en onvoldoende data presentatie. Mogelijk wel bruikbaar voor overwegingen.
Lazzerini M, Bramuzzo M, Maschio M, Martelossi S, Ventura A. Thromboembolism in pediatric inflammatory bowel disease: systematic review. [Review]. Inflammatory Bowel Diseases 2011 Oct;17(10):2174-83.	Exclusie: geen vergelijking interventies, ook inclusie niet vergelijkende studies
Zitomersky,N.L.; Levine,A.E.; Atkinson,B.J.; Harney,K.M.; Verhave,M.; Bousvaros,A.; Lightdale,J.R.; Trenor,C.C.,III 2013	Exclusie: geen RCT, geen vergelijking interventies.
(Esfandiar, Otukesh, Sharifian, & Hoseini,2012)	Exclusie: andere patiëntenpopulatie (kinderen direct na niertransplantatie)
(Sharathkumaret al.,2007)	Nier patiënten?
Greenwald,L.J.; Yost,M.T.; Sponseller,P.D.; Abdullah,F.; Ziegfeld,S.M.; Ain,M.C. 2012	Exclusie: geen RCT, geen vergelijking interventies.
(Kim & Sabharwal,2014)	Exclusie: geen RCT, geen vergelijking interventies.
Bidlingmaier C, Kenet G, Kurnik K, Mathew P, Manner D, Mitchell L, et al. Safety and efficacy of low molecular weight heparins in children: a systematic review of the literature and meta-analysis of single-arm studies. [Review]. Seminars in Thrombosis & Hemostasis 2011 Oct;37(7):814-25.	Exclusie: geen RCT, geen vergelijking interventies.
Raffini L, Trimarchi T, Beliveau J, Davis D. Thromboprophylaxis in a pediatric hospital: a patient-safety and quality-improvement initiative. Pediatrics 2011 May;127(5):e1326-e1332.	Exclusie: geen RCT, geen vergelijking interventies.
Shah PS, Shah N. Heparin-bonded catheters for prolonging the patency of central venous catheters in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014;2:CD005983	Exclusie: andere vraag (uitkomstmaat: patency van lijn).
Shah PS, Shah N. Heparin-bonded catheters for prolonging the patency of central venous catheters in children. [Review] [28 refs]. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007;(4):CD005983.	Exclusie: reeds update verschenen in 2014, die is geincludeerd
Barrington KJ. Umbilical artery catheters in the newborn: effects of catheter materials. [Review] [1 refs]. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000;(2):CD000949	Exclusie: gaat over umbilical artery catheters (andere patiëntpopulatie).
(Branchfordet al.,2012)	Exclusie: geen RCT, geen vergelijking interventies.
(Rouzrokh, Abbasi, Mirshemirani, & Sobhiyeh,2010)	Exclusie: gaat over volwassen patiënten.
(Shahet al.,2007)	Exclusie: zit al in de review van Shah, 2009
Abu-El-Haija,M 2014	Exclusie: geen RCT, geen vergelijking interventies.
Emley,T.E.; Cain,M.P. 2005	Exclusie: geen RCT, geen vergelijking interventies.
Sharathkumar,A.A.; Mahajerin,A.; Heidt,L.; Doerfer,K.; Heiny,M.; Vik,T.; Fallon,R.; Rademaker,A. 2012	Exclusie: geen RCT, geen vergelijking interventies.
Stem,J.; Christensen,A.; Davis,D.; Raffini,L. 2013	Exclusie: geen RCT, geen vergelijking interventies.

Referenties

ACCP: Michael K, Gould MD, FCCP: David A, et al. Prevention of VTE in Nonorthopedic Surgical Patients. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012;141:2.
Abbott LS, Deevska M, Fernandez CV, et al. The impact of prophylactic fresh-frozen plasma and cryoprecipitate on the incidence of central nervous system thrombosis and hemorrhage in children with acute lymphoblastic leukemia receiving asparaginase. Blood. 2009;114(25):5146-51.
Andrew M, David M, Adams M, et al. Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood. 1994;83(5):1251-7.
Andrew M, Marzinotto V, Pencharz P, et al. A cross-sectional study of catheter-related thrombosis in children receiving total parenteral nutrition at home. J Pediatr. 1995;126(3):358-63.
Atchison CM, Arlikar S, Amankwah E, et al. Development of a new risk score for hospital-associated venous thromboembolism in noncritically ill children: findings from a large single-institutional case-control study. The Journal of pediatrics. 2014;165(4):793-8.
Birch P, Ogden S, Hewson M. A randomised, controlled trial of heparin in total parenteral nutrition to prevent sepsis associated with neonatal long lines: the Heparin in Long Line Total Parenteral Nutrition (HILLTOP) trial. Archives of disease in childhood Fetal and neonatal edition. 2010;95(4):F252-7.
Branchford BR, Mourani P, Bajaj L, et al. Risk factors for in-hospital venous thromboembolism in children: a case-control study employing diagnostic validation. Haematologica. 2012;97(4):509-15.
Brasseur B VC, Hermans C. Impact of prophylactic administartion of FFP on hypofibrinogenemia in pediatric patients treated with L/asparaginase for acute lymphoblastic leukaemia. ISTH2007.
Chalmers EA. Epidemiology of venous thromboembolism in neonates and children. ThrombRes. 2006;118(1):3-12.
Chan AK, Monagle P. Updates in thrombosis in pediatrics: where are we after 20 years? Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology American Society of Hematology Education Program. 2012;2012:439-43.
Elhasid R, Lanir N, Sharon R, et al. Prophylactic therapy with enoxaparin during L-asparaginase treatment in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood CoagulFibrinolysis. 2001;12(5):367-70.
Faustino EV, Lawson KA, Northrup V, et al. Mortality-adjusted duration of mechanical ventilation in critically ill children with symptomatic central venous line-related deep venous thrombosis. Crit Care Med. 2011a;39(5):1151-6.
Faustino EV, Patel S, Thiagarajan RR, et al. Survey of pharmacologic thromboprophylaxis in critically ill children. Crit Care Med. 2011b;39(7):1773-8.
Goldenberg NA, Donadini MP, Kahn SR, et al. Post-thrombotic syndrome in children: a systematic review of frequency of occurrence, validity of outcome measures, and prognostic factors. Haematologica. 2010;95(11):1952-9.
Hamed RM, Shomaf M. Congenital nephrotic syndrome: a clinico-pathologic study of thirty children. Journal of nephrology. 2001;14(2):104-9.
Hanson SJ, Punzalan RC, Arca MJ, et al. Effectiveness of clinical guidelines for deep vein thrombosis prophylaxis in reducing the incidence of venous thromboembolism in critically ill children after trauma. The journal of trauma and acute care surgery. 2012;72(5):1292-7.
Hanson SJ, Punzalan RC, Greenup RA, et al. Incidence and risk factors for venous thromboembolism in critically ill children after trauma. The Journal of trauma. 2010;68(1):52-6.
Harlev D, Zaidman I, Sarig G, et al. Prophylactic therapy with enoxaparin in children with acute lymphoblastic leukemia and inherited thrombophilia during L-asparaginase treatment. Thrombosis research. 2010;126(2):93-7.
Higgerson RA, Lawson KA, Christie LM, et al. Incidence and risk factors associated with venous thrombotic events in pediatric intensive care unit patients. Pediatric critical care medicine : a journal of the Society of Critical Care Medicine and the World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies. 2011;12(6):628-34.
Kabra NS, Kumar M, Shah SS. Multiple versus single lumen umbilical venous catheters for newborn infants. CochraneDatabaseSystRev. 2005(3):CD004498.
Kamala F, Boo NY, Cheah FC, et al. Randomized controlled trial of heparin for prevention of blockage of peripherally inserted central catheters in neonates. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). 2002;91(12):1350-6.
Kerlin BA, Haworth K, Smoyer WE. Venous thromboembolism in pediatric nephrotic syndrome. Pediatric nephrology (Berlin, Germany). 2014;29(6):989-97.
Kim JH, Lee YS, Kim SH, et al. Does umbilical vein catheterization lead to portal venous thrombosis? Prospective US evaluation in 100 neonates. Radiology. 2001;219(3):645-50.
Mahajerin A BB, Amankwah EK, Raffini L, et al. Hospital-associated venous thromboembolism in pediatrics: a systematic review and meta-analysis of risk factors and risk assessment models. Haematologica. 2015;accepted.
Mahan JD, Mauer SM, Sibley RK, et al. Congenital nephrotic syndrome: evolution of medical management and results of renal transplantation. J Pediatr. 1984;105(4):549-57.
Male C, Julian JA, Massicotte P, et al. Significant association with location of central venous line placement and risk of venous thrombosis in children. Thromb Haemost. 2005;94(3):516-21.
Massicotte P, Julian JA, Gent M, et al. An open-label randomized controlled trial of low molecular weight heparin for the prevention of central venous line-related thrombotic complications in children: the PROTEKT trial. ThrombRes. 2003;109(2-3):101-8.
Meister B, Kropshofer G, Klein-Franke A, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and antithrombin versus antithrombin alone for the prevention of symptomatic venous thromboembolism in children with acute lymphoblastic leukemia. PediatrBlood Cancer. 2008;50(2):298-303.
Mitchell L, Andrew M, Hanna K, et al. Trend to efficacy and safety using antithrombin concentrate in prevention of thrombosis in children receiving l-asparaginase for acute lymphoblastic leukemia. Results of the PAARKA study. Thromb Haemost. 2003;90(2):235-44.
Mitchell L, Lambers M, Flege S, et al. Validation of a predictive model for identifying an increased risk for thromboembolism in children with acute lymphoblastic leukemia: results of a multicenter cohort study. Blood. 2010;115(24):4999-5004.
Monagle P, Adams M, Mahoney M, et al. Outcome of pediatric thromboembolic disease: a report from the Canadian Childhood Thrombophilia Registry. Pediatr Res. 2000;47(6):763-6.
Monagle P, Chan AK, Goldenberg NA, et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e737S-e801S.
Newall F, Barnes C, Savoia H, et al. Warfarin therapy in children who require long-term total parenteral nutrition. Pediatrics. 2003;112(5):E386-E8.
Narang S1 Roy J, Stevens TP, Butler-O'Hara M, Mullen CA, D'Angio CT. Risk Factors for Umbilical Venous Catheter-Associated Thrombosis in Very Low Birth Weight Infants in Ped Blood and Cancer 2009 Jan;52(1):75-9.
O'Brien SH, Candrilli SD. In the absence of a central venous catheter, risk of venous thromboembolism is low in critically injured children, adolescents, and young adults: evidence from the National Trauma Data Bank. Pediatr Crit Care Med. 2011;12(3):251-6.
Ramage IJ, Bailie A, Tyerman KS, et al. Vascular access survival in children and young adults receiving long-term hemodialysis. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation. 2005;45(4):708-14.
Reiter PD, Wathen B, Valuck RJ, et al. Thrombosis risk factor assessment and implications for prevention in critically ill children. PediatrCrit Care Med. 2012;13(4):381-6.
Ruud E, Holmstrom H, De LC, et al. Low-dose warfarin for the prevention of central line-associated thromboses in children with malignancies--a randomized, controlled study. Acta Paediatr. 2006a;95(9):1053-9.
Ruud E, Holmstrom H, de LC, et al. Thrombotic effects of asparaginase in two acute lymphoblastic leukemia protocols (NOPHO ALL-1992 versus NOPHO ALL-2000): a single-institution study. PediatrHematolOncol. 2006b;23(3):207-16.
Schoot RA, Kremer LC, van de Wetering MD, et al. Systemic treatments for the prevention of venous thrombo-embolic events in paediatric cancer patients with tunnelled central venous catheters. CochraneDatabaseSystRev. 2013;9:CD009160.
Shah PS, Kalyn A, Satodia P, et al. A randomized, controlled trial of heparin versus placebo infusion to prolong the usability of peripherally placed percutaneous central venous catheters (PCVCs) in neonates: the HIP (Heparin Infusion for PCVC) study. Pediatrics. 2007;119(1):e284-e91.
Shah PS, Shah VS. Continuous heparin infusion to prevent thrombosis and catheter occlusion in neonates with peripherally placed percutaneous central venous catheters. CochraneDatabaseSystRev. 2008(2):CD002772.
Sharathkumar A, Hirschl R, Pipe S, et al. Primary thromboprophylaxis with heparins for arteriovenous fistula failure in pediatric patients. The journal of vascular access. 2007;8(4):235-44.
Sharathkumar AA, Mahajerin A, Heidt L, et al. Risk-prediction tool for identifying hospitalized children with a predisposition for development of venous thromboembolism: Peds-Clot clinical Decision Rule. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2012;10(7):1326-34.
Sneath N. Are supine chest and abdominal radiographs the best way to confirm PICC placement in neonates? Neonatal Netw. 2010;29(1):23-35.
Sol JJ KH, de Neef M, Smets A, et al. Chronic complications after femoral central venous catheter-related thrombosis in critically ill children. J Pediatr Hematol Oncol. 2015;Accepted.
Thompson AJ, McSwain SD, Webb SA, et al. Venous thromboembolism prophylaxis in the pediatric trauma population. Journal of pediatric surgery. 2013;48(6):1413-21.
Thornburg CD, Smith PB, Smithwick ML, et al. Association between thrombosis and bloodstream infection in neonates with peripherally inserted catheters. Thromb Res. 2008;122(6):782-5.
Unal S, Ekici F, Cetin, II, et al. Heparin infusion to prevent umbilical venous catheter related thrombosis in neonates. Thrombosis research. 2012;130(5):725-8.
Van Arendonk KJ, Schneider EB, Haider AH, et al. Venous thromboembolism after trauma: when do children become adults? JAMA surgery. 2013;148(12):1123-30.
Van Ommen CH, Chan AK. Supportive care in pediatric cancer: the road to prevention of thrombosis. Semin Thromb Hemost. 2014;40(3):371-81.
Van Ommen CH, Heijboer H, Buller HR, et al. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. JPediatr. 2001;139(5):676-81.
Van Ommen CH, Tabbers MM. Catheter-related thrombosis in children with intestinal failure and long-term parenteral nutrition: how to treat and to prevent? Thromb Res. 2010;126(6):465-70.
Van Ommen CH. Venous thromboembolic disease in childhood. Epidemiology, risk factors and outcome. 2002.
Vavilala MS, Nathens AB, Jurkovich GJ, et al. Risk factors for venous thromboembolism in pediatric trauma. The Journal of trauma. 2002;52(5):922-7.
Vegting IL, Tabbers MM, Benninga MA, et al. Prophylactic anticoagulation decreases catheter-related thrombosis and occlusion in children with home parenteral nutrition. JPEN JParenterEnteral Nutr. 2012;36(4):456-62.
Veldman A, Nold MF, Michel-Behnke I. Thrombosis in the critically ill neonate: incidence, diagnosis, and management. VascHealth Risk Manag. 2008;4(6):1337-48.
Zaunschirm A, Muntean W. Correction of hemostatic imbalances induced by L-asparaginase therapy in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatric hematology and oncology. 1986;3(1):19-25.

Evidence tabellen

Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Schoot, 2013

study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of RCTs , controlled clinical trials

Literature search up to august 2012

A: Abott, 2009

B: Elhasid, 2001

C: Massicotte, 2003

D: Meister, 2008

E: Mitchell, 2003

F: Ruud, 2006

Study design:

A: CCT

B: CCT

C: RCT

D: CCT

E: RCT

F: RCT

Setting and Country:

A: Canada

B: Israel

C: Canada, Australia, UK, Germany, US

D: Austria

E: Canada, US

F: Norway

Source of funding:

[commercial / non-commercial / industrial co-authorship]

Inclusion criteria not described

Important patient characteristics at baseline

Underlying disease (I vs. C):

A: ALL

B: ALL

C: cancer: 47 vs. 47; congenial heart disease: 23 vs. 19; systemic disease: 7 vs. 8; other: 15 vs. 20

D: ALL

E: ALL

F: All: 14 vs. 15; AML 4 vs. 2; brain tumour: 3 vs. 4; lymphoma 2 vs. 3; other solid tumors: 6 vs. 9

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention:

A: FFP and/or cryoprecipitate supplementation (n=240)

B: enoxaparin prophylaxis (n=41) subcutaneous every 24h (median dose 0.84mg/kg/d).

C: LMWH (reviparin-sodium) 30IU/kg if >3mnths of age, 50IU/lg if<monhts twice daily (n=92)

D: enoxaparin weight adjusted (0.75 to 1.2 mg/kg) subcutaneous every 24h and AT supplementation when AT level fell by <50% (n=41)

E: AT supplementation once weekly for 4wks(n=37)

F: warfarin 0.1 mg/kg for 6mnths (n=31)

Describe control:

A: no supplementation (n=479)

B: control group (n=50)

C: no intervention (n=94)

D: AT supplementation (n=71)

E: no intervention (n=72)

F: no intervention (n=42)

End-point of follow-up:

A: median 11.7 years

B: -

C: 30 days

D: 240 days

E: 3 months

F: 6 months

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

E: 24 (12 vs. 12)

F: 11

Systemic intervention vs. no intervention

(a)symptomatic VTE

RR, [95% CI]:

C: 1.12 [0.50, 2.52] (not included meta analysis)

E: 0.62 [0.29, 1.31]

F: 1.56 [0.88, 2.79]

Pooled effect (random effects model):

1.02 [95% CI 0.40 tom 2.55] favoring -

Heterogeneity (I²): 73%

Major bleeding

RR, [95% CI]:

E: 0.64 [0.03, 15.34]

F: 0.27 [0.01, 5.41]

Pooled effect (random effects model):

0.39 [95% CI 0.05 to 3.31] favoring -

Heterogeneity (I²): 0%

Minor bleeding

RR, [95% CI]:

C: 1.20 [0.88, 1.62]

Facultative:

Level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure) including reasons for down/upgrading

A: not randomized, no blinding

B: not randomized, no blinding

C: randomized, no complete data in 28/186 patients, no blinding, study closed prematurely because of slow recruitment rates

D: not randomized, no blinding

E: 24pts excluded from analysis (12 vs. 12), no blinding (except radiographs)

F: randomized, 11 pt. excluded after randomization (3 death, 2 removal of CVC before 6 months, 2 VTE in need of antithrombotic treatment,2 withdrawal, 1 prophylactic anticoagulation after major orthopedic surgery, 1 interaction with other drugs), no blinding (except radiographs).

Sensitivity analyses were not possible (all studies had methodological problems)

Heterogeneity: clinical and statistical heterogeneity; explained versus unexplained (subgroupanalysis)

Kinderen met CVC

Shah, 2011

study characteristics and results are extracted from the SR

SR and meta-analysis of RCTs / quasi-randomised clinical studies

Literature search up to sept 2010

A: Birch 2010

B: Kamala, 2002

C: Shah, 2007

Study design: RCT [parallel / cross-over], cohort [prospective / retrospective], case-control

A: RCT

B: RCT

C: RCT

Setting and Country:

A: hospital,

C: multicentre, canada

Source of funding:

[commercial / non-commercial / industrial co-authorship]

Inclusion criteria SR: preterm infants in NICU, heparin infusion in addition to regular maintenance fluid bia peripherally placed PCVC vs. Placebo/no treatment, RCT / quasi-RCT, outcome measures reported

Exclusion criteria SR:-

3 studies included

Important patient characteristics at baseline:

A:I: 102 C: 108

B: I: 35 C:31

C: I: 100 C:101

Mean gestational age (weeks)

A: 28.7±3.6 vs. 29.0±4.2

B: 30.9±3.9 vs. 31.9±4.2

C: 28±3 vs. 28±4

Mean birth weight (g)

A: 1261±672 vs. 1308±720

B: 1454±600 vs. 1430±630

C: 1011±467 vs. 1095±565

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention:

A: heparin in the parenteral nutrition solution at a concentration of 0.5 IU/ml.

B: heparin in the parenteral nutrition solution at a concentration of 1 IU/ml

C: heparin in 5% or 10% dextrose at dose of 0.5IU/kg/hr running at 0.5ml/hr (for neonates <30 weeks GA 1ml/hr for neonates >30 weeks)

Describe control:

A: No heparin group: no heparin was added to the parenteral solution in this group of patients

B: no heparin

C: placebo: normal saline added to the parenteral solution in this group of patients, infusion rate same as heparin group.

End-point of follow-up:

A: XX days/months/years

For how many participants were no complete outcome data available?

A: 16 vs. 17: excluded after randomization due to no need for long line, inability to place long line, death before line insertion, lack of parental consent and commencement of non-protocol infusion.

B: 1 vs. 1: protocol violation

C: -

I vs. C

Catheter occlusion

Effect measure: n(%)

A: 5 (4.9%) vs. 3 (2.8%).

B: 5 (14.3%) vs. 7 (22.6%)

C: 6 (6%) vs. 31 (31%)

Pooled effect (fixed effects model):

0.39 [95% CI 0.22 to0.67] favoring heparin

Heterogeneity (I²): 75%

Thrombosis

Effect measure: n(%)

A: -

B: 8 (22.6%) vs. 9 (29.0%)

C: 18 (18.0%) vs. 18 (17.8%).

Pooled effect (fixed effects model):

0.93 [95% CI 0.58 to 1.51]

Heterogeneity (I²): 0.0%

Abnormality in coagulation

Effect measure: activated partial tromboplatin time sec mean±sd

A: -

B: 61.1±30.8 vs. 66.8±36.8

P=0.50

Facultative:

Brief description of author’s conclusion: it could be concluded that heparin is effective in allowing increased number of patients to complete their therapy or intended use of PCVC and reduces the risk of catheter occlusion. It is important that is this practice is adopted a careful reporting of side effects associated with the use of heparin for PCVC is indicated.

Study quality overall good, however underpowered for side effects etc.

Children with Home Parenteral Nutrition

Vegting, 2012

Type of study:

observational study

Setting: hospital

Country: the netherlands

Source of funding: none declared.

Inclusion criteria:

Children 0-18 years treated with home PN between jan 1994 to march 2010.

Exclusion criteria:

N total at baseline: n=32

I1: 5

I2: 13

C: 14

Important prognostic factors²:

Age (months)at onset parenteral nutrition

I: 45±12

C:31±9

Sex:

I: 61% M

C: 52% M

Groups comparable at baseline? Yes

I1: Prophylactic anticoagulation treatment from start (> march 2007)

I2: prophylactic anticoagulation treatment switch (>march 2007)

Preferably LMWH nadorapin, 1x daily, starting dose 80IU/kg)

No prophylactic anticoagulant therapy (<march 2007)

Length of follow-up:

Minimum of 3 years.

Loss-to-follow-up:

none

Incomplete outcome data:

5 children died as a result of their underlying disease (not reported how incomplete data was accounted for).

I vs. C

Catheter-related thrombosis

1 (6%) vs. 9 (33%), p=0.034

Catheter occlusion

Defined as: inability to give PN due to inadequate blood flow.

1 (6%) vs. 12 (44%)

Mean number of occlusions per 1000 PN days:

0.1±0.08 vs. 2.6±1.1, p=0.04

Bleeding complications

No bleeding complications occurred in patients treated with LMWH or VKA

Major bleeding

Defined as: fatal bleeding, clinically overt bleeding associated with a decrease in haemoglobin of at least 20g/l in a 24h period, retroperitoneal, pulmonary, intracranial or otherwise involved the central nervous system, bleeding that required surgical intervention in operating suite.

Clinically relevant non-major bleeding

Defined as overt bleeding for which blood product was administred and not directly attributable to the patients underlying medical condition or bleeding that required medical or surgical intervention orther than in an operating suite.

Minor bleeding

Defined as any overt or macroscopic evidence of bleeding that did not fullfill the aforementioned criteria.

Data is collected partly retrospective, partly prospective

The inserted central venous cathethers consisted of subcutaneously tunnelled singe- or double-lumen central lines and subcutaneous ports: 2.7F for neonates and 4.2F for older children.

Cathether-related thrombosis: before starting anticoagulation, all children underwent baseline ultrasonography of their veins. Cathether-related thrombosis was diagnosed after radiologic confirmation of clinical suspicion of venous thrombosis or during annual routine screening after the start of the protocol in 2007.

Thrombosis was diagnosed when any of the peripheral veins had a noncompressible segment or there was an echogenic intraluminal thrombus or an absence of flow in the central venous system.

Neonates

Unal, 2012

Type of study:

Prospective controlled study

Setting: hospital

Country: Turkey

Source of funding: none.

Inclusion criteria:

Indwelling single lumen polyurethane UVC in term and near term neonates (gestational age >35 weeks).

Exclusion criteria:

N total at baseline: n=46

Important prognostic factors²:

Postnatal age (days)

I: 5.2±5.6

C:4.3±3.6

Sex:

I: 68% M

C: 59% M

UVC duration (hours)

I: 131.7±67.5

C:125.1±85.8

Groups comparable at baseline? Yes

I: UVC infused with unfractioned heparin 0.5 IU/ml in saline via an infusion pump at a rate of 1ml/h

I: UVC infused with placebo (saline) at same rate.

Length of follow-up:

5 days

Loss-to-follow-up:

Not described

Incomplete outcome data:

Not described

I vs. C

Catheter related thrombosis defined as detection of a thrombus at catheter tip or heart using Doppler echocardiography at day 1, 3 and 5 after catheter insertion.

0 (0%) vs. 1 (3.8%)

Thrombosis: none

Hemorrhage

Mortality

5 (26.3%) vs. 7 (25.9%)

Catheter-related sepsis

niet beschreven als uitkomstmaat

Not randomised? Not all outcomes named in methods section are reported on in results section.

Notes:

Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

Risk of bias tables

Study reference

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?¹

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?²

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?⁴

(unlikely/likely/unclear)

Vegting, 2012

Unlikely

Unlikely (after 2007, annual screening was implemented, which might cause an increase in the number of thrombosis found, irrespective of the incidence. However the thrombosis found were found at different moments (after clinical suspicion, during surgery or during insertion of new catheter)

Unlikely

Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
2 Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

Study reference

(first author, publication year)

Describe method of randomisation¹

Bias due to inadequate concealment of allocation?²

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?⁵

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?⁶

(unlikely/likely/unclear)

Unal, 2012

Not described (not randomised?)

Likely

Unlikely (blinded)

Inlikely (blinded)

Unlikely (blinded)

Likely (not all outcome measures described in methods section are reported on)

Unclear

Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-04-2016

Laatst geautoriseerd : 21-04-2016

Geplande herbeoordeling : 01-01-2022

Deze richtlijn is modulair herzien. Een aantal modules dienen binnen de tijdstermijn van 5 jaar herzien te worden. De NIV is daarom voornemens een deel van de werkgroep in stand te houden. Een nader uitgewerkt onderhoudsplan wordt tijdens de commentaarronde ter consultatie voorgelegd aan de NIV commissie richtlijnen en kwaliteitsmeting.

De NIV is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Orthopaedische Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Vereniging Artsen Laboratoriumdiagnostiek

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (https://www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Het doel is de multidisciplinaire nationale richtlijn Antitrombotisch beleid te herzien, waarbij er een duidelijke invulling komt van de gesignaleerde klinische knelpunten. Als voorbeeld wordt de hiaat met betrekking tot het beleid van perioperatief gebruik van antistolling herzien en wordt aandacht gegeven aan de introductie van DOACs.

Deze richtlijn is geschreven voor patiënten, trombosediensten, en alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotische therapie.

Samenstelling werkgroep

prof. dr. M.V. Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC (voorzitter), NIV
dr. R. Bakx, kinderchirurg, Emma Kinderziekenhuis AMC & VU, NVK
dr. M. Coppens, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
dr. E.J. van Dijk, neuroloog, Radboudumc, NVN
dr. E.A. Dubois, cardioloog, Erasmus MC, NVVC
dr. L. van Erven, cardioloog, LUMC, NVVC
dr. H. Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
dr. R. A. Faaij, klinisch geriater, Diakonessenhuis, NVKG
dr. J.P. Frölke, traumachirurg, Radboudumc, NVVH
dr. ir. Y.M.C. Henskens, klinisch chemicus, MUMC, NVKC
prof. dr. P.W. Kamphuisen, internist-vasculaire geneeskunde, UMCG, NIV
prof. dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
dr. J.J.C.M. van de Leur, arts klinische chemie, Isala Klinieken, VAL
dr. W. A. M. Lucassen, huisarts, NHG
dr. M. Kruip, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
dr. K. Meijer, internist-hematoloog, UMCG, NIV
prof. dr. S. Middeldorp, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
dr. C.H. van Ommen, kinderarts, Erasmus MC, NVK
dr. M. van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
prof. dr. J.A. Reekers, interventie radioloog, AMC/UVA, NVvR
dr. S. Renes, anesthesioloog, Radboudumc, NVA
drs. R.J. Snijder, longarts, St. Antoniusziekenhuis, NVALT
dr. A.K. Stroobants, klinisch chemicus, AMC/UVA, NVKC
drs. M.C. Struijk-Mulder, orthopeed, tot 1 februari 2014, NOV
dr. R. Vink, internist-intensivist, Tergooiziekenhuis, NIV
dr. A. Wiersema, vaatchirurg, Westfriesgasthuis, NVVH
dr. E. Wildschut, kinderintensivist, Erasmus MC, NVK
Drs. E. E. Volmeijer, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
Ir. T. A. van Barneveld, directeur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
dr. B.H. Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medische Specialisten

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotisch beleid te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte van september 2013 tot december 2015 aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Belangenverklaringen

Naam

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonslijke relaties

Reputatie-management

Extern gefinancierd onderzoek

Kennis-valorisatie

Overige belangen

Oordeel ten aanzien van besluitvorming DOACs

Struijk-Mulder (Deelname tot januari 2014)

Orthopedisch chirurg

geen

nvt

Dubois

Lid werkgroep tbv richtlijn antitrombotisch beleid, Cardioloog, staflid Erasmus MC

geen

nvt

gemeld in 2013, 2015 niet meer van toepassing: Voorzitter commissie kwaliteit NVVC

nvt

deelname besluitvorming

Van Erven

Cardioloog, senior staflid, Leids Universitair Medisch Centrum

geen

nvt

deelname besluitvorming

Huisman

Internist, voorzitter werkgroep

nvt

unrestricted grant voor wetenschappelijk onderzoek (GSK, Boehringer Ingelheim)

nvt

geen deelname besluitvorming

Middeldorp

staf afdeling Vasculaire Geneeskunde AMC

gemeld in 2013 Onbetaald
NVTH - bestuurlids
Sectie vasculaire geneeskunde NIV - secretaris
Kopgroep hart en vaatziekten bij vrouwen - NSH - lid
Wetenschappelijke Adviesraad Trombosestichting NL - lid
Scientifec Subcommittee ISTH 2013 - Chair
American College of Ches Physics Guidelines - Prgnacy Chapter 2012 - writing panelist Adjudicatie Committees div farmaceuten - geen honorarium

Betaald:
Steering committee Calisto Study 2006-2010 - honorarium naar LUMC en AMC
Writing committe Hokusai 2013 - honorarium naar AMC
Diverse honoraria van GSK, Leo Pharma, Bayer Healthcare, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim en Sanofi voor lezingen/onderwijs - honoraria naar AMC gemeld in 2015: Onbetaald
Member advisory board van JTH (Journal of Thrombosis and Haemostasis);
Editor of the Cochrane Collaborative Review Group on Peripheral Vascular Diseases;
Lid Adviesraad Dutch Cochrane Centre;
Lid Scientific Board van de Nederlandse Trombose Stichting;
Lid selectie commissie voor Stipendium E. Dekker programma, Nederlandse Hartstichting;
Lid Research Council AMC;
Lid ISTH Governance Committee;
Voorzitter NVTH Nederland;
Lid ASH Venous Thrombosis Guideline Coordination Panel

Betaald:
Writing committe Hokusai 2013 - honorarium naar AMC
Aspen: Educational Grant voor jaarlijkse Thrombosis Masterclass, honorarium naar AMC.
Consultancy Mariner Study; Janssen, honorarium naar AMR Medical Research BV
Consultancy Andexanet Alfa Study; Portola, honorarium naar AMR Medical Research BV

Diverse honoraria van GSK, Bayer Healthcare, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim , Astra Zeneca, Daiichi Sankyo en Sanofi voor lezingen/onderwijs - honoraria naar AMC

nvt

gemeld in 2013 - ALIFE Studie: Zon MW € 125.000/GSK €45.000/Medapharma, studie medicatie
-Etiologie van veneuze trombose: dekker grant NHS/Beleids Aio Onderzoeksinstituut Rembrandt (AMC/LUMC).
-Sanquin, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van DOACs in gezonde vrijwilligers, wordt gestort op AMR Medical Research BV.
- BMS/Pfizer, financiering voor vrijwilligersstudie naar revearsal van DOACs in gezonde vrijwilligers, wordt gestort op AMR Medical Research BV. gemeld in 2015 -Etiologie van veneuze trombose: Rembrandt grant .Beleids Aio Onderzoeksinstituut Rembrandt (AMC/LUMC).
-Sanquin, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van DOACs in gezonde vrijwilligers.
- BMS/Pfizer, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van DOACs in gezonde vrijwilligers.
- Mariner study patient recruitment fees, naar AMR Medical Research BV./ Janssen
- HighLow study, grant voor een investigator-initiated study; GSK overgenomen door ASPEN.
- Andexanet Alfa study; patient recruitment fees naar AMR Medical Research BV/ Portola
Site investigator; REVERSE-AD study. Patient recruitments fees betaald aan AMR Medical Research BV / Boehringer Ingelheim
Site investigator Einstein Choice study. Patient recruitment fees, betaald aan AMR Medical Research BV / Bayer

- Site investigator, VTE treatment trial in VTE patients with cancer. Patient recruitment fees naar AMR Medical Research BV/ Daiichi Sankyo

nvt

geen deelname besluitvorming

Van Dijk

Neuroloog, UMC st Radboud

gemeld in 2013Bestuurslid Stafconvent, UMC st Radboud Op contractbasis advies gegeven aan firma Boehringer Ingelheim over gebruik Dabigatran bij patienten met herseninfarct en atriumfibrillatie. Financiële tegemoetkoming voor werkgever (UMC st Radboud in 2011 en 2012). Eenmalig onderwijs gegeven aan neurologen en cadiologen in de regio op uitnodiging van Boehringer Ingelheim. Financiel;e tegemoetkoming voor werkgever (UMC St Radboud in 2012) Totala tegemoetkoming <5Keuro voor werkgever. gemeld in 2015: geen

Bestuurslid Stafconvent, UMC st radboud

gemeld in 2013 Onderzoek voor ZonMw (GGG/VWS) naar effectiviteit en veiligheid van DOACs in Nederland; niet waarschijnlijk dat financier belangen heeft. Gemeld in 2015: geen

nvt

deelname besluitvorming

Snijder

longarts

voorzitter vereniging medische staf, st. Anthoniusziekenhuis nieuwegein

nvt

nvt

nvt

deelname besluitvorming

Van de Leur

laboratorium arts

n.v.t.

Lid adviescommissie STIZAN, Bestuurslid FNT

n.v.t.

deelname besluitvorming

Van Ommen

Kinderarts-hematoloog EUZ AMC, Erasmus MC (vanaf 2015)

1 - PI PIP-Edoxaban (daiichi-sankyo)
2- Lid PediatricDMC Dabigatran fase Iib/III trail (Boehringer-Ingelheim)
Beide onbetaald

n.t.v.

Unrestricted grant voor wetenschappelijk onderzoek (Daiichi-Sankyo)

n.t.v.

deelname besluitvorming

Henskens

klinisch chemicus MUMC+, clusterhoofd Hemostase en Transfusie

Alle functies zijn onbetaald:
Voorzitter Regionale (ZO) en lokale gebruikersraad (Limburg) Sanquin
Voorzitter NVKC cluster Bedrijf en Beroep (Ned Ver Klinische Chemie)
Bestuurslid VHL/NVKC (Ver Hem Lab)
Secretaris werkgroep Hemostase VHL
Commissie Bedrijfsvoering NVKC
Klankbordgroep Eerstelijnsdiagnostiek NZa
Landelijke gebruikersraad Sanquin (lid)
Tijdschrift voor Bloedtransfusie (redactielid)
Kennisplatform Transfusiegeneeskunde Zuid-Oost (lid)

nvt

Validatie van laboratoriumtesten voor DOACs, reagentia worden vaak gratis geleverd doorverschillende firma's.Deelname aan internationale studies m.b.t. anti-trombitica en invloed op laboratoriumtesten.

nee

deelname besluitvorming

Renes

Anesthesioloog-pijnbestrijder UMCN St. Radboud, full-time

Deelname NVA richtlijn "neuraxisblokkade en antistolling"

n.v.t.

deelname besluitvorming

Vink

Internist-intensivist

Redactielid A&I, Nascholingtijdschrift voor anesthesiologen en intensivisten. Onbetaald. Eenmalig getuige-deskundige Rechtbank Maastricht. Betaald.

n.v.t.

deelname besluitvorming

Faaij

Klinisch geriater, Diakonessenhuis Utrecht-Zeist-Doorn (full-time)

n.v.t.

Vml. Voorzitter geneesmiddelencommissie van ons ziekenhuis.

n.v.t.

deelname besluitvorming

Meijer

Internist-hematoloog

Alle onbetaald: secretaris Nederlandse Vereniging voor Hematologie
lid wetenschappelijke adviesraad Trombose Stichting Nederland
lid subcommissie Thrombosis & Heamostasis, organiseren promovendi-cursus Hartstichting Voorzitter Nederlandse Vereniging van Hemofiliebehandelaren,onbetaald

n.v.t.

gemeld in 2013Eerdere deelname aan fase 3 onderzoek met rivaroxaban (Einstein studie, lokale PI en lid steering committee), dabigatran (Resonate studie, lokale PI) en edoxaban (Hokusal studie, lokale PI en lid steering committee).
Eerdere en lopende unrestricted grants voor uitvoering van onderzoek gerelateerd aan hemofilie door Bayer (tevens producent van rivaroxaban) gemeld in 2015:deelname aan fase drie onderzoek met rivaroxaban (Einstein Choice studie) en edoxaban (Hokusai maligniteit). unrestricted grant Sanquin voor PCC dosering bij couperenVKA.

n.v.t.

Organisator van tweejaarlijks Groninger Stollingssymposium, dat gesponsord wordt door de meeste fabrikanten van antistolingsmiddelen. Als onderdeel daarvan de uitreiking van de tweejaarlijkse Jan van der Meer prijs, die gesponsord wordt door Bayer. Pilotstudie VKA vs DOAC in setting Trombosedienst, zonder extra financiering.

deelname besluitvorming

Kamphuisen

Internist-vasculair geneeskundige UMCG

n.v.t

Betrokken bij door farmacie gesponsord onderzoek (lipiden). Verder 1 investigator initiated onderzoek met financiele ondersteuning van farmaceutische industrie. Alle inkomsten gaan naar het UMCG.

n.v.t.

geen deelname besluitvorming

Reekers

Staf afdeling Radiologie AMC

n.v.t.

deelname besluitvorming

Leebeek

Internist Hematoloog en internist vasculair geneeskundige

Klankbordgroep Dasigatran 2013 (opstellen leidraad voor gesbruik in bijzondere situaties) 2 vergaderingen betaald, onkostenvergoeding naar Erasmus MC - afgesloten
Klankbordgroep Revaroxasan 2012 (opstellen leidraad voor gebruik in bijzondere situaties door beroepsbeoefenaren (2 vergaderingen) betaald, onkostenvergoeding naar Erasmus MC - afgesloten Klankbordgroep Revaroxasan 2012 (opstellen leidraad voor gebruik in bijzondere situaties door beroepsbeoefenaren (2 vergaderingen) betaald, onkostenvergoeding naar Erasmus MC - afgesloten

n.v.t.

gemeld in 2013 id van bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Hemtaologie
secretaris van de Nederlandse Vereniging van Hemoïtstase en Trombose gemeld in 2015 voorzitter antistollingscommissie ErasmusMC

gemeld in 2013 Onderzoek gefinancieerd door CSI Bekring, Baxter, Trombose stichting, Hstichting Haemophilia
Geen betrokkenheid bij trombose gerelateerde studies van bovengenoemde bedrijven
Deelname steering committe van studie naar gebruik van Rivaroxasch bij PCI gemeld in 2015 Onderzoek naar ziekte van von Willebrand gefinancieerd door CSL Behring, Onderzoek naar rol ADAMTS13 bij arteriele trombose gefinancierd door Baxter; verder financiering van onderzoek door Trombose stichting Nederland en stichting Haemophilia
Betrokken bij studie naar implementatie van LSKA, deels gefinancierd door DOAC (Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Bayer en Pfizer).
Deelname steering committe van studie naar gebruik van Rivaroxaban bij PCI (2013-2014).

n.v.t.

deelname besluitvorming

Stroobants

Klinisch chemicus

n.v.t

n.v.t.

bestuurslid VHL (Vereniging Hematologisch Laboratorium onderzoek), voorzitter werkgroep Hemostase van de VHL, werkgroep DOACs 'leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen', presentaties op symposia georganiseerd door diverse gremia (onder andere FNT, instrumentation laboratory, Roche Diagnostics, Stag, VHL, Boehringer Ingelheim Pradaxa

Gratis levering aan het LAKC van reagenstia, comsumables, apparatuur voor het evalueren van stollingstesten met name in aanwezigheid van DOACs door diverse diagnostische firma's (oa Roche Diagnostics, Siemens, Instrumentation Laboratory en Stago)

n.v.t.

deelname besluitvorming

Kruip

internist-hematoloog Erasmus MC (0,8 FTE)
medisch adviseur thrombosedienst van Star-MDC (0,2 FTE)

gemeld in 2015: sprekers- en onkostenvergoeding van Janssen-Cilag, GlaxoSmithKline, gelden naar ErasmusMC

n.v.t.

secretaris antistollingscommissie ErasmusMC

gemeld in 2015: onderzoek naar DDAVP en stollingsfactorenen bij hemofilie patienten gefinancieerd met ZonMW-GGG grant en unrestricted grant van Ferring Pharmaceuticals, unrestricted grant Pfizer naar looppatronen bij hemofiliepatienten, FondsNutsOhra grant voor onderzoek onverklaarde bloedingsneiging, unrestricted grant Star-MDC naar behandeling met Vitamine K antagonisten, unrestricted grants voor onderzoek naar implementatie LSKA van DSW Zorgverzekeraar
Daiichi Sankyo,
Boehringer Ingelheim,
Bayer Nederland,
Pfizer Nederland

n.v.t.

geen deelname besluitvorming

Coppens

Internist-vasculaire
geneeskunde, AMC

Heeft de afgelopen 2 jaar vergoedingen
ontvangen (sprekers- en reiskostenvergoeding) allen < 2000 euro van Bayer, Boehringer Ingelheim en Glaxo SmithKline voor presentaties betreffende nieuwe orale antistollingsmiddelen en de behandeling van veneuze thrombo-embolie. - "Heeft de afgelopen 2 jaar vergoedingen ontvangen (sprekers- en reiskostenvergoeding), allen < 2000 euro, van Bayer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, de alliantie van BristolMyers Squibb en Pfizer en Sanquin Blood Supply voor consultancy en presentaties betreffende nieuwe orale antistollingsmiddelen, de behandeling van veneuze thrombo-embolie en van antistolling geassocieerde bloedingen." Hiernaast bijdragen in reiskosten en consultancy fees van CSL Behring, Novo Nordisk en Baxalta voor werk gerelateerd aan hemofilie. Hierdoor geen directe conflict of interest met de inhoud van deze richtlijn commissie.
- Voorzitter werkgroep trombose en hemostase van het Internistisch Vasculair Genootschap - onbetaald.

n.v.t.

Deelname aan onderzoek naar de rol
protrombine complex concentraat in de
behandeling van bloedingscomplicaties
bij patiënten behandeld met nieuwe orale
antistollingsmiddelen. Onderzoek wordt
(mede) gefinancierd door Sanquin Blood Supply
fabrikant van protrombine complex concentraat. Deelname aan onderzoek naar de inter- en intrai-individuele variabiliteit van dabigatran etexilaat bij patiënten met atriumfibrilleren. Onderzoek wordt (mede) gefinancierd door Boehringer Ingelheim. gemeld in 2015Principal investigator van een studie naar de rol protrombine complex concentraat in de behandeling van bloedingscomplicaties bij patiënten behandeld met nieuwe orale antistollingsmiddelen. Onderzoek wordt (mede) gefinancierd door Sanquin Blood Supply; fabrikant van protrombine complex concentraat.
- Principal investigator van een studie naar biomarkers van vroege grwrichtsschade bij hemofiliepatienten. Onderzoek wordt deels gefinancierd dmv het Bayer Haemophilia Awards Program, een internationale peer-reviewed beurs voor hemofilieonderzoek (dus geen directe conflict met de richtlijn antitrombotische therapie.

n.v.t.

geen deelname besluitvorming

Bakx

kinderchirurg, voltijds

Bestuurslid SSHK, onbetaald

n.v.t.

deelname besluitvorming

Wildshut

Kinderarts Intensivist

nvt

mvt

nvt

deelname besluitvorming

Wiersema

Vaatchirurg

Bestuurslid Ned Ver v Vaatchirurgie, onbetaald
Staflid voor onderzoek UMCU vaatchirurgie, onbetaald
Oprichter CAPPA(Consensus on Arterial PeriProcedural Antocoagulation) studiegroep, onbetaald
Lid Beroeps Belangen Commissie Ned Ver v Heelkunde, onbetaald

geen

deelname besluitvorming

Lucassen

Huisarts te Zwaag
Senior-onderzoeker AMC, Amsterdam

lid werkgroep NHG "herziening NHG-standaard DVT
lid werkgroep CVRM WFHO Hoorn
beide betaald

geen

deelname besluitvorming

Van Pampus

Gynaecoloog OLVG

Voorzitter Kwaliteitsvisitaties NVOG, betaald

n.v.t.

deelname besluitvorming

Ettema

Orthopedisch chirurg

redactie Nederlands tijdschrift voor
orthopedie (onkosten).

geen

deelname besluitvorming

Frolke

Staflid traumachirurgie Radboudumc Nijmegen

medisch expert letselschade

geen

deelname besluitvorming

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een search naar het patiënten perspectief. Daarnaast zal bij de richtlijn een zogenaamde ‘option grid’ worden ontwikkeld (keuzehulp voor patiënten en zorgverleners samen) voor het onderwerp continueren antistolling.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie indicatorenontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.zorginstituutnederland.nl).

Doordat delen van de richtlijn niet herzien zijn, zijn door de evolutie van richtlijn ontwikkelmethodologie de gebruikte methodes verschillend voor verschillende delen.

De delen over diagnostiek bij diepe veneuze trombose, diagnostiek longembolie, aparte categorieën in kader van diagnostiek, arteriële preventie en bijzondere situaties veneuze preventie veneuze trombo-embolie uit de CBO richtlijn van 2008 zijn zo veel mogelijk in originele structuur en stijl behouden (hoewel er aan de structuur wijzigingen zijn gemaakt zodat deze teksten conform het richtlijnendatabase format zijn). De additionele secties over medicamenteuze behandeling van veneuze trombo-embolie, niet-medicamenteuze behandeling van veneuze trombo-embolie, bijzondere situaties veneuze trombo-embolie en preventie veneuze trombo-embolie bevatten nieuwe literatuur en aanbevelingen die werden ontwikkeld volgens nieuwe methodologie. Dit heeft onvermijdelijk geleid tot inconsistenties in de stijl. Bijvoorbeeld is de GRADE methodologie gebruikt in de nieuwe teksten om de kwaliteit en sterkte van de bewijskracht en aanbevelingen te graderen in de nieuwe stukken, waar in de oude stukken gebruik is gemaakt van de oudere EBRO methodologie, of gradering van de oude ACCP richtlijn (2004) is overgenomen. Daarnaast wordt in de oude delen van de richtlijn asymptomatische DVT als uitkomstmaat gehanteerd, maar meer recentelijk wordt zowel nationaal als internationaal deze uitkomstmaat niet meer gebruikt. In de nieuwe delen worden daarom alleen de resultaten met betrekking tot symptomatische DVT gerapporteerd.

De beschrijving van de methodologie bij de verschillende teksten bevatten een beschrijving van de details met betrekking tot de methodologie voor de betreffende module.

Het is van belang om te benadrukken dat hoewel de richtlijn methodologie is veranderd, ook de oudere aanbevelingen uit de CBO richtlijn 2008 onverminderd van kracht zijn.

Knelpuntenanalyse

De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (CBO, 2008) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NIV, NVvH, NVN, NVvC, Nefarma, Achmea, KNMP, NHG, De Hart&Vaatgroep, VAL, FNT, NVKC tijdens de invitational conference. Een verslag hiervan kunt u vinden in de bijlagen bij deze richtlijn. Genodigde partijen op de invitational conference waren: ZN, NPCD, De Hart&Vaatgroep, CVZ, IGZ, VWS, Trombosedienst, Nefarma, NFU, STZ, NVZ, NHG, NGIR, NIV, NVVC, NVN, NVvH, NVA, NVALT, VAL, NVKC, NVKG, VAGZ, KNMP. Een lijst van de aanwezigen is opgenomen in het verslag. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Hierbij zijn de volgende onderwerpen geprioriteerd:

couperen van bloedingen / bij spoedingrepen;
preventie VTE bij kinderen;
het gebruik van antistolling bij kleppen;
laboratoriumdiagnostiek;
het onderbreken en overbruggen van antistolling;
preventie VTE:
- - risicostratificatie bij chirurgische patiënten;
  - risicostratificatie bij niet-chirurgische patiënten;
  - preventie VTE bij orthopedische patiënten;
  - preventie VTE in de verloskunde en gynaecologie;
  - keuze hormonale anticonceptie.
therapie VTE:
- - behandeling CVC gerelateerde trombose;
  - behandeling kuitvene trombose;
  - thuisbehandeling DVT en longembolie;
  - trombolyse bij de behandeling van DVT;
  - continueren antistollingsbehandeling;
  - behandeling oppervlakkige tromboflebitis;
  - behandeling toevallig gevonden trombose;
  - DOACS bij de behandeling van VTE.

Een overzicht van de alle paragraven uit de CBO richtlijn, inclusief vragen die geen prioriteit voor herziening kregen kunt u vinden in bijlage 5 bij deze richtlijn.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep voor de kritieke en belangrijke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar systematische reviews [EMBASE, MEDLINE, Cochrane library]. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in het hoofdstuk van desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen schatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias tabellen.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org) (Schünemann H, 2013).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van vertrouwen in de literatuurconclusie.

GRADE	Definitie
Hoog	er is veel vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de conclusie worden toegevoegd.
Matig	er is matig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de conclusie worden toegevoegd.
Laag	er is beperkt vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is waarschijnlijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de conclusie worden toegevoegd.
Zeer laag	er is weinig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de conclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De GRADE methodiek is door de Nederlandse werkgroep GRADE-NL (nog) niet vastgesteld voor dit type vraagstelling. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de EBRO-methode (Van Everdingen, 2004).

Belangrijkste verschillen tussen de GRADE- en ACCP-indeling

met de ACCP-indeling worden aanbevelingen gegradeerd, met de GRADE methodiek worden conclusies gegradeerd. In de ACCP-aanbevelingen wordt wel rekening gehouden met overige (meer subjectieve) overwegingen (bijwerkingen, kosten, gemak voor patiënt), maar dit is niet expliciet terug te vinden; dit komt terug in grootte van het effect (zie punt 2). In de GRADE methodiek worden de overige overwegingen (bijwerkingen, kosten, patiëntenperspectief, expert opinion) gewogen en transparant beschreven, deze overwegingen samen met de wetenschappelijke conclusies leiden tot de aanbevelingen;
in de ACCP-indeling wordt onderscheid gemaakt tussen een duidelijk klinisch effect (1) en een klein of onduidelijk effect (2), volgens de GRADE-methodiek wordt vooraf benoemde klinische relevantie meegewogen in de gradering van de conclusies.

Formuleren van de conclusies

Voor vragen over de waarde van diagnostische testen, over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in één of meerdere conclusie(s), waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals criteria die van invloed zijn op de aanbeveling, de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. De richtlijn bevat geen organisatie van zorg hoofdstuk, omdat er over organisatie van zorg en samenwerking binnen de keten reeds documenten bestaan (bijvoorbeeld LSKA 2.0).

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de richtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (de indicatoren zijn te vinden in de aanverwante producten). Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek worden toegevoegd na de commentaarfase.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Antitrombotisch beleid

Antitrombotisch beleid

Uitgangsvraag

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Exclusietabel

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies