Uitgangsvraag

Hoe kan het effect van apixaban gemeten worden?

Aanbeveling

Meet indien nodig de hoeveelheid apixaban met een anti-Xa assay, gekalibreerd met apixaban. De piekwaarde wordt op een vast moment na toediening bepaald, dit kan zijn binnen twee tot vier uur na toediening. De te verwachten waarden zijn dosisafhankelijk, zie tabel 4 onder overwegingen.

 

Voor screening op de aanwezigheid van apixaban is nog geen goede test beschikbaar, dRVVT lijkt het gevoeligste. Gebruik de anti-Xa assay om aanwezigheid van apixaban uit te sluiten.

Inleiding

Apixaban (Eliquis®) is een directe Xa-remmer die oraal toegediend wordt.

Conclusies

 

Samenvatting literatuur

 

Referenties

  1. Agar Ç, v d Dool E-J, Stroobants AK. Het effect van orale directe inhibitors op routine hemostase screeningstesten. Ned Tijdsch Hematologie 2013;10:306-12.
  2. Exner T, Ellwood L, Rubie J, et al.Testing for new oral anticoagulants with LA-resistant Russells viper venom reagents. An in vitro study. Thrombosis and Haemostasis. 2013;762-65.
  3. Favaloro EJ, et al. Laboratory testing of anticoagulants: the present and the future. Pathology 2011, 682-92.
  4. Funk DM. Coagulation assays and anticoagulant monitoring. Hematology 2012;460-65.
  5. Garcia D, Barrett YC, Ramacciottie E, et al. Laboratory assessment of the anticoagulant effects of the next generation of oral anticoagulants Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2013;11:245–252.
  6. Lind SE, Boyle ME, Fisher S, et al. Comparison of the aPTT With Alternative Tests for Monitoring Direct Thrombin Inhibitors in Patient Samples. Am J Clin Pathol. 2014 May;141(5):665-74.
  7. Van den Dool EJ, Henskens YMC, Stroobants AK. Anti-factor-Xa-activiteitbepaling voor verschillende heparines, heparinoïde en pentasaccharide. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2008;33:244-246.
  8. VHL werkgroep hemostase, subwerkgroep nieuwe antistollingsmiddelen. Aanbeveling monitoring nieuwe antistollingsmiddelen, juni 2012.
  9. European Medicines Agency (EMA). Summary of Product Characteristics : PEliquis 2.5 mg film-coated tablets.

Evidence tabellen

 

Overwegingen

Wanneer meten?

In principe hoeft geen laboratoriummonitoring plaats te vinden bij gebruik van DOACs onder normale omstandigheden. In bepaalde situaties, zoals hieronder beschreven, kan het meten van het effect van deze DOAC overwogen worden.

 

Meten van het effect van apixaban is te overwegen bij:

    • extreem overgewicht (BMI >50 kg/m2);
    • patiënten met een (toegenomen) nierinsufficiëntie (GFR <30 mL/min), ontstaan in het beloop van de behandeling;
    • vermoeden van overdosering;
    • trombose onder therapie;
    • twijfel aan therapietrouw;
    • reden tot couperen van antistollingstherapie, zoals bij een ernstige bloeding of een noodzaak tot een acute interventie/ chirurgische ingreep;
    • (werkgroep hemostase van de VHL, 2012; Funk, 2012; Garcia,2013).

 

Hoe meten?

Voor het vaststellen van de concentratie apixaban in bloed wordt een anti-Xa activiteitstest (anti-Xa) aangeraden, waarbij gebruik gemaakt wordt van een apixaban kalibrator. Alternatieven zijn LC-MS/MS (liquid chromatography mass spectrometry), dRVVT (diluted Russel Viper venom time) screen or confirm test of PICT (prothrombin induced clotting time) (Exner, 2013).

 

Ook voor screeningsdoeleinden wordt de anti-Xa assay aangeraden. Daarnaast lijkt de dRVVT test gevoelig te zijn voor de aanwezigheid van apixaban. Er is momenteel nog geen geschikte point of care apparatuur beschikbaar voor het meten van apixaban.

 

Het meten van een topspiegel apixaban op een vaste tijd na inname, dit kan zijn twee tot vier uur na de inname.  Bloed voor analyse van de dalspiegel wordt vlak voor een nieuwe inname afgenomen, dit is na ca. 12 uur bij tweemaal daags gebruik (European Medicines Agency (EMA). Summary of Product Characteristics : PEliquis 2.5 mg film-coated tablets). De te verwachten waarden bij gebruik van apixaban zijn weegegeven in tabel 4.

 

Tabel 4.

Te verwachten waarden bij gebruik van apixaban

Piek

Dal

2,5 mg tweemaal daags

30-153 ng/mL

11-90 ng/mL

5 mg tweemaal daags

59-302 ng/mL

22-177 ng/mL

10 mg tweemaal daags

111-572 ng/mL

41-335 ng/mL

 

Het is belangrijk te beseffen dat dit antistollingsmiddel diverse stollingstesten beïnvloedt (Funk, 2012). Een vaste tijd tussen inname van het middel en bloedafname is van belang voor reproduceerbare en daarmee goed interpreteerbare uitslagen.

 

De diverse testen hebben elk voor- en nadelen. Zo heeft de anti-Xa test een goede dosis respons curve en is de test relatief eenvoudig uitvoerbaar (Van den Dool, 2008). Echter, nog niet alle diagnostische laboratoria kunnen deze test voor apixaban 24 uur per dag bieden. Voor LC-MS/MS is speciale expertise nodig om deze techniek goed te beheersen, wat moeilijk haalbaar is in een 24-uurs laboratorium setting. Ook de PICT lijkt minder geschikt (Lind, 2014). De momenteel in Nederland in gebruik zijnde aPTT en PT reagentia zijn te ongevoelig om de aanwezigheid van dit antistollingsmiddel vast te stellen en kunnen daarom niet gebruikt worden voor screening of concentratiebepaling (Agar, 2013).

 

De individuele effecten kunnen het beste gemeten worden met een specifieke test die gebruik maakt van kalibratie met het betreffende antistollingsmiddel. Bij gebruik van de anti-Xa en dRVVT test is kalibratie mogelijk.

 

Op dit moment wordt er nog veel onderzoek gedaan naar de effecten van dit antistollingsmiddel op diverse laboratoriumtesten. Het is daarom mogelijk dat in de nabije toekomst andere testen aanbevolen zullen worden (Favaloro, 2011; Lind, 2014).

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-04-2016

Laatst geautoriseerd : 21-04-2016

Deze richtlijn is modulair herzien. Een aantal modules dienen binnen de tijdstermijn van 5 jaar herzien te worden. De NIV is daarom voornemens een deel van de werkgroep in stand te houden. Een nader uitgewerkt onderhoudsplan wordt tijdens de commentaarronde ter consultatie voorgelegd aan de NIV commissie richtlijnen en kwaliteitsmeting.

De NIV is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Vereniging Artsen Laboratoriumdiagnostiek

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kims.orde.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Het doel is de multidisciplinaire nationale richtlijn Antitrombotisch beleid te herzien, waarbij er een duidelijke invulling komt van de gesignaleerde klinische knelpunten. Als voorbeeld wordt de hiaat met betrekking tot het beleid van perioperatief gebruik van antistolling herzien en wordt aandacht gegeven aan de introductie van DOACs.

Deze richtlijn is geschreven voor patiënten, trombosediensten, en alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotische therapie.

Samenstelling werkgroep

  • prof. dr. M.V. Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC (voorzitter), NIV
  • dr. R. Bakx, kinderchirurg, Emma Kinderziekenhuis AMC & VU, NVK
  • dr. M. Coppens, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
  • dr. E.J. van Dijk, neuroloog, Radboudumc, NVN
  • dr. E.A. Dubois, cardioloog, Erasmus MC, NVVC
  • dr. L. van Erven, cardioloog, LUMC, NVVC
  • dr. H. Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
  • dr. R. A. Faaij, klinisch geriater, Diakonessenhuis, NVKG
  • dr. J.P. Frölke, traumachirurg, Radboudumc, NVVH
  • dr. ir. Y.M.C. Henskens, klinisch chemicus, MUMC, NVKC
  • prof. dr. P.W. Kamphuisen, internist-vasculaire geneeskunde, UMCG, NIV
  • prof. dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
  • dr. J.J.C.M. van de Leur, arts klinische chemie, Isala Klinieken, VAL
  • dr. W. A. M. Lucassen, huisarts, NHG
  • dr. M. Kruip, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
  • dr. K. Meijer, internist-hematoloog, UMCG, NIV
  • prof. dr. S. Middeldorp, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
  • dr. C.H. van Ommen, kinderarts, Erasmus MC, NVK
  • dr. M. van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
  • prof. dr. J.A. Reekers, interventie radioloog, AMC/UVA, NVvR
  • dr. S. Renes, anesthesioloog, Radboudumc, NVA
  • drs. R.J. Snijder, longarts, St. Antoniusziekenhuis, NVALT
  • dr. A.K. Stroobants, klinisch chemicus, AMC/UVA, NVKC
  • drs. M.C. Struijk-Mulder, orthopeed, tot 1 februari 2014, NOV
  • dr. R. Vink, internist-intensivist, Tergooiziekenhuis, NIV
  • dr. A. Wiersema, vaatchirurg, Westfriesgasthuis, NVVH
  • dr. E. Wildschut, kinderintensivist, Erasmus MC, NVK
  • Drs. E. E. Volmeijer, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Ir. T. A. van Barneveld, directeur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • dr. B.H. Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medische Specialisten

 

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotisch beleid te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte van september 2013 tot december 2015 aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Belangenverklaringen

De leden van de werkgroep hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen door middel van reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn aan het begin van het traject ingevuld en getekend, en besproken in de werkgroep en met de Nederlandse Internisten Vereniging.

Aan het einde van de ontwikkelfase zijn de belangenverklaringen herbevestigd of aangevuld en opnieuw besproken binnen de werkgroep. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (Kennisinstituut), een overzicht vindt u in de bijlage.

Er is besloten werkgroepleden met mogelijke belangenverstrengeling omtrent het onderwerp DOACs uit te sluiten voor besluitvorming aangaande de aanbevelingen in de richtlijn. Hierbij werd mogelijke belangenverstrengeling conform de NIV leidraad interpretatie van de ‘Code ter voorkoming van onwenselijke beïnvloeding door belangenverstrengeling’ gedefinieerd als:

  • adviseur/advisory board bij instantie/bedrijf in de afgelopen twee jaar;
  • betrokkenheid bij onderzoek naar DOACs/fondaparinux de afgelopen twee jaar;
  • persoonlijke financiering door instantie/bedrijf met belangen bij DOACs;
  • financiering door een instantie/bedrijf met belangen bij DOACs via een stichting/ziekenhuis/universiteit waarbij het werkgroeplid deel is van de stuurgroep of invloed heeft (gehad) op het studie design.

 

In het geval van financiering door een instantie/bedrijf met belangen bij DOACs via een stichting van het ziekenhuis/universiteit waarbij het werkgroeplid geen deel uitmaakte van de stuurgroep of invloed had op het studie design (maar bijvoorbeeld wel patiënten voor dit onderzoek heeft geïncludeerd) is beoordeeld dat de kans op oneigenlijke belangenverstrengeling dermate klein is dat uitsluiting van besluitvorming over DOACs niet gerechtvaardigd is. In de overzichtstabel is te zien welke werkgroepleden werden uitgesloten voor de besluitvorming.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een search naar het patiënten perspectief. Daarnaast zal bij de richtlijn een zogenaamde ‘option grid’ worden ontwikkeld (keuzehulp voor patiënten en zorgverleners samen) voor het onderwerp continueren antistolling.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie indicatorenontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

 

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit (www.kwaliteitskoepel.nl). Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.zorginstituutnederland.nl).

Doordat delen van de richtlijn niet herzien zijn, zijn door de evolutie van richtlijn ontwikkelmethodologie de gebruikte methodes verschillend voor verschillen

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.