Uitgangsvraag

Risico op veneuze tromboembolie bij pilgebruik door vrouwen met een verhoogd risico op VTE (trombofilie en/of positieve familieanamnese).

Aanbeveling

Prefereer anticonceptiemethoden die het risico op VTE niet verhogen boven de combinatiepil bij vrouwen die een positieve familie anamnese in de eerste graad -al dan niet met trombofilie- voor VTE hebben.

 

Indien de combinatiepil de voorkeur van de vrouw heeft, maak een individuele afweging op basis van familieanamnese en al dan niet bekend zijn van trombofiliedefect en leeftijd met bijbehorend VTE risico.

 

Voer géén trombofilietesten uit om de afweging wel of geen combinatiepil te gebruiken te maken, tenzij hierover van tevoren een individuele afweging is gemaakt op basis van VTE risico met en zonder de combinatiepil.

 

Start bij vrouwen met een verhoogd basisrisico (trombofilie en/of belaste familieanamnese) op VTE de pil niet in de eerste 12 weken postpartum.

Inleiding

Bij de overweging om hormonale anticonceptie te gebruiken worden risicofactoren voor VTE in de anamnese uitgevraagd, zoals aanwezigheid van trombofilie, een positieve familiegeschiedenis voor VTE, of andere risicofactoren. In deze module wordt het risico op VTE bij gebruik van hormonale anticonceptie bij vrouwen met trombofilie of een belaste familiegeschiedenis voor VTE beschreven, omdat door middel van verstandig voorschrijven het aantal veneuze trombo-embolieën kan worden verlaagd. Ook wordt het eventuele nut van trombofilie onderzoek om de keuze voor anticonceptie te beïnvloeden, en de impact van andere risicofactoren in combinatie met hormonale anticonceptie besproken.

Conclusies

 

//

Het risico op VTE bij gebruik van hormonale anticonceptie is verhoogd bij vrouwen met trombofilie, en hangt af van het trombofiliedefect en familieanamnese voor VTE.

 

//

Het risico op VTE bij gebruik van hormonale anticonceptie is verhoogd bij vrouwen met een positieve familieanamnese voor VTE, en hangt af van het aantal familieleden met VTE in de eerstegraad, en de aanwezigheid van trombofilie.

 

//

Overige risicofactoren voor VTE bij gebruik van hormonale anticonceptie zijn leeftijd, overgewicht en obesitas, roken, en de kraamperiode.

 

Samenvatting literatuur

Trombofilie en het VTE risico door hormonale anticonceptie.

Trombofilie verhoogt het risico op veneuze trombose en longembolie, en het gebruik van de pil versterkt dit effect duidelijk. Bij dragers van de factor V Leiden mutatie uit de algemene bevolking is de incidentie voor veneuze trombo-embolie 4,7 per 10.000 vrouwen per jaar. In combinatie met de anticonceptiepil stijgt het risico tot 28,5 per 10.000 vrouwen per jaar (Vandenbroucke, 1994).

 

De meest voorkomende klinische situatie is een vrouw uit een familie met veneuze trombose, al dan niet met een aangetoonde trombofilie. In tabel 2 worden de absolute risico’s getoond bij gebruik van de pil door asymptomatische vrouwen met en zonder een familiair trombofiliedefect (Bleker, 2014). Deze tabel is opgesteld op basis van geschatte risico’s in trombofilie families zoals ook beschreven in de eerdere CBO richtlijn. De getallen voor de algemene bevolking zijn gebaseerd op een basisrisico van VTE in jonge vrouwen van 0,01% per jaar (Naess, 2007), een relatief risico op VTE door gebruik van de combinatiepil van vier (Van Hylckama Vlieg, 2009) en een relatief risico van twee door het hebben van een belaste familiegeschiedenis met VTE (Bezemer, 2008). De getallen in de tabel betreffen nadrukkelijk vrouwen met ten minste één eerstegraadsfamilielid met VTE; de risico’s liggen lager bij vrouwen met een negatieve familiegeschiedenis, bij wie om andere redenen trombofilie onderzoek is gedaan. De tabel laat zien dat voor asymptomatische vrouwen met antitrombine-, proteïne C- of proteïne S deficiëntie en ten minste één (eerste graads) familielid met VTE, het risico op een eerste VTE tijdens pilgebruik 4,3% (95% BI 1,4 tot 9,7) per gebruiksjaar bedraagt. Het risico op VTE tijdens pilgebruik bij vrouwelijke familieleden zonder deficiëntie is eveneens hoger dan in de algemene bevolking, waarschijnlijk door co-segregatie van nog onbekende VTE bevorderende genen. Om één VTE per jaar te voorkómen door pilgebruik, moeten 28 (95% BI 10 to 66) vrouwen met deze vorm van trombofilie een jaar lang geen pil gebruiken, en moeten er dus 56 (95% BI 20 tot 132) vrouwen worden getest. Voor factor V Leiden mutatie en protrombine 20210A mutatie liggen deze getallen veel hoger (tabel 2).

 

De tabel vermeldt ook het absolute VTE risico bij vrouwen met een positieve familieanamnese, maar zonder bekend of aangetoond trombofiliedefect in de familie. Een positieve familieanamnese in een eerstegraads familielid geeft een circa tweevoudig verhoogd risico op VTE, en loopt op tot 3,9 indien meer familieleden zijn aangedaan (Bezemer, 2008).

 

Tabel 2    Risico op VTE bij pilgebruik in families met VTE, afhankelijk van aan- of afwezigheid van een trombofiliedefect, en geschat aantal asymptomatische vrouwen met erfelijke trombofilie of een positieve familieanamnese (in de eerstegraad) voor VTE die geen pil zouden moeten gebruiken, en het aantal vrouwen dat getest moet worden, om 1 VTE te voorkomen

Trombofilie defect

Risico op VTE per jaar pilgebruik, %

Risicoverschil per 100 vrouwen

NNP (Number Needed not taking OC to Prevent 1 VT)

NNS (Number of female relatives Needed to be Screened)

Antithrombin, protein C, or protein S deficiency

Vrouwelijke familieleden met deficiëntie

4,3*

3,6

28

56

Vrouwelijke familieleden zonder deficiëntie

0,7*

 

 

 

Factor V Leiden or prothrombin 20210A mutation

Vrouwelijke familieleden met de mutatie

0,5*

0,3

333

666

Vrouwelijke familieleden zonder de mutatie

0,2*

 

 

 

Familieanamnese (eerste graad) positief voor VTE

Algemene bevolking, familieanamnese (eerste graads) positief voor VTE

0,08#

0,06

1667

none

Algemene bevolking, geen belaste familieanamnese

0,04#

0,03

3333

none

* gebaseerd op review (Bleker, 2014)

# based on a population baseline risk of VTE in young women of 0,01% per year,{Naess, 2007} a relative risk of VTE by use oral contraceptives of 4,{Van Hylckama Vlieg, 2009} and a relative risk of 2 of VTE by having a positive family history.{Bezemer, 2008}

 

Risico op veneuze tromboembolie bij pilgebruik in combinatie met andere risicofactoren

De belangrijkste additionele risicofactor naast pilgebruik is leeftijd. Daarnaast is BMI een risicofactor voor VTE. Overgewicht (BMI 25 tot 30) en obesitas (BMI 30 of hoger) verhogen het risico respectievelijk 1,7 en 2,4-voudig (OR 1,7, 95% BI 1,6 tot 1,9 en 2,4, 95% BI 2,2 tot 2,8) (Pomp, 2007). Er is een multiplicatief verhoogd risico voor obese vrouwen die ook de pil gebruiken: het risico is ongeveer 24 keer verhoogd ten opzichte van vrouwen met een normaal lichaamsgewicht die geen pil gebruiken (OR 23,8, 95% BI 13,4 tot 32,3) (Pomp, 2007). Roken is een zwakke risicofactor voor VTE, met een ongeveer 1,4-voudige stijging ten opzichte van niet-rokers (Pomp, 2008). Er is een synergistisch risicostijgend effect bij rokende pilgebruikers, met een relatief risico van 8,8 (95% BI 5,7 tot 13,5) (Pomp, 2008). Hoewel data over een effect van pilgebruik in de kraamperiode ontbreken, is het belangrijk te vermelden dat het risico op VTE in de eerste zes weken postpartum sterk (circa 12-voudig) verhoogd is en nog 2-voudig verhoogd blijft tot 12 tot 18 weken postpartum (Kamel, 2014). In dit Amerikaanse onderzoek werd op basis van verzekeringsgegevens van 1.687.930 vrouwen met een bevalling het risico op een veneuze of arteriële trombotische episode in de periode na bevalling vergeleken met gegevens van diezelfde periode een jaar later. Het risico op veneuze trombo-embolie was hoger in de eerste 6 weken na de geboorte dan dezelfde periode 1 jaar later (279 gevallen versus 23 gevallen, OR 12.1 (95% BI 7.9-18.6)). Er was ook een milde maar significante verhoging van het risico in de periode van 7 tot 12 weken na de bevalling (72 versus 33 gevallen, OR 2.2 (95% BI 1.4-3.3)). Ofschoon na 12 weken het risico op totale (veneuze of arteriële) trombotische niet meer verhoogd was, was tussen 12 en 18 weken na de bevalling het risico op veneuze trombo-embolie nog licht verhoogd (44 versus 28 gevallen, OR 1.6 (95% BI 1.0-2.5)). Het risico op trombotische episodes was niet meer verhoogd na de periode van de eerste 18 weken na de bevalling.

Zoeken en selecteren

Dit hoofdstuk is gebaseerd op de eerdere CBO richtlijn aangevuld met peer-reviewed expert review (Bleker, 2014). Er is geen aanvullende systematische search gedaan.

Referenties

  1. Pomp ER, Le Cessie S, Rosendaal FR, et al. Risk of venous thrombosis: obesity and its joint effect with oral contraceptive use and prothrombotic mutations. Br J Haematol 2007;139:289-96.
  2. Pomp ER, Rosendaal FR, Doggen CJ. Smoking increases the risk of venous thrombosis and acts synergistically with oral contraceptive use. Am J Hematol 2008;83(2):97-102.
  3. Bleker SM, Coppens M, Middeldorp S. Seks, thrombosis and inherited thrombophilia. Blood Rev 2014;28(3):123-133.
  4. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad P, et al. J Thromb Haemost 2007;5(4):692-699.
  5. Van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, et al. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ 2009;339:b2921.
  6. Bezemer ID, Bare LA, Doggen CJ, et al. Gene variants associated with deep vein thrombosis. JAMA 2008;299(11):1306-1314.
  7. Kamel H, Navi BB, Sriram N, et al. Risk of a thrombotic event after the 6-week postpartum period. N Engl J Med 2014;370(14):1307-1315.

Evidence tabellen

 

Overwegingen

Het WMO-MEC-advies (World health Organization, 2010) luidt als volgt: bij een bekende trombofilie geen combinatiepil gebruiken, wel een methode met alleen progestageen, zoals levonorgestrel-spiraal of orale progestageen-alleen pil (geen prikpil). Van dit algemene en voor het individu vérstrekkende advies kan volgens de auteurs van deze Nederlandse richtlijn afgeweken worden, op basis van individuele afwegingen met betrekking tot het absolute risico (beschrijving van de literatuur en tabel 2) en de alternatieve mogelijkheden voor adequate anticonceptie, waarbij de vrouw een geïnformeerde keuze kan maken.

 

De absolute risico’s op VTE bij pilgebruik rechtvaardigen routinematig testen op trombofilie niet. Op grond van de risico’s kan worden betoogd dat voor families met antitrombine, proteïne C en proteïne S het risico tijdens pilgebruik ook bij niet-deficiënte vrouwen dermate hoog is dat beter voor een vorm van anticonceptie gekozen kan worden dat het risico op VTE niet verhoogd. Het testen op trombofilie heeft derhalve voor de keuze voor een optimale anticonceptie methode weinig nut.

 

Vanwege het verhoogde risico op VTE in de kraamperiode, is het verstandig bij vrouwen met een verhoogd basisrisico op VTE (trombofilie en/of belaste familieanamnese) de pil niet in de eerste 12 weken postpartum te starten.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-04-2016

Laatst geautoriseerd : 21-04-2016

Deze richtlijn is modulair herzien. Een aantal modules dienen binnen de tijdstermijn van 5 jaar herzien te worden. De NIV is daarom voornemens een deel van de werkgroep in stand te houden. Een nader uitgewerkt onderhoudsplan wordt tijdens de commentaarronde ter consultatie voorgelegd aan de NIV commissie richtlijnen en kwaliteitsmeting.

De NIV is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Vereniging Artsen Laboratoriumdiagnostiek

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kims.orde.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Het doel is de multidisciplinaire nationale richtlijn Antitrombotisch beleid te herzien, waarbij er een duidelijke invulling komt van de gesignaleerde klinische knelpunten. Als voorbeeld wordt de hiaat met betrekking tot het beleid van perioperatief gebruik van antistolling herzien en wordt aandacht gegeven aan de introductie van DOACs.

Deze richtlijn is geschreven voor patiënten, trombosediensten, en alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotische therapie.

Samenstelling werkgroep

  • prof. dr. M.V. Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC (voorzitter), NIV
  • dr. R. Bakx, kinderchirurg, Emma Kinderziekenhuis AMC & VU, NVK
  • dr. M. Coppens, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
  • dr. E.J. van Dijk, neuroloog, Radboudumc, NVN
  • dr. E.A. Dubois, cardioloog, Erasmus MC, NVVC
  • dr. L. van Erven, cardioloog, LUMC, NVVC
  • dr. H. Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
  • dr. R. A. Faaij, klinisch geriater, Diakonessenhuis, NVKG
  • dr. J.P. Frölke, traumachirurg, Radboudumc, NVVH
  • dr. ir. Y.M.C. Henskens, klinisch chemicus, MUMC, NVKC
  • prof. dr. P.W. Kamphuisen, internist-vasculaire geneeskunde, UMCG, NIV
  • prof. dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
  • dr. J.J.C.M. van de Leur, arts klinische chemie, Isala Klinieken, VAL
  • dr. W. A. M. Lucassen, huisarts, NHG
  • dr. M. Kruip, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
  • dr. K. Meijer, internist-hematoloog, UMCG, NIV
  • prof. dr. S. Middeldorp, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
  • dr. C.H. van Ommen, kinderarts, Erasmus MC, NVK
  • dr. M. van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
  • prof. dr. J.A. Reekers, interventie radioloog, AMC/UVA, NVvR
  • dr. S. Renes, anesthesioloog, Radboudumc, NVA
  • drs. R.J. Snijder, longarts, St. Antoniusziekenhuis, NVALT
  • dr. A.K. Stroobants, klinisch chemicus, AMC/UVA, NVKC
  • drs. M.C. Struijk-Mulder, orthopeed, tot 1 februari 2014, NOV
  • dr. R. Vink, internist-intensivist, Tergooiziekenhuis, NIV
  • dr. A. Wiersema, vaatchirurg, Westfriesgasthuis, NVVH
  • dr. E. Wildschut, kinderintensivist, Erasmus MC, NVK
  • Drs. E. E. Volmeijer, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Ir. T. A. van Barneveld, directeur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • dr. B.H. Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medische Specialisten

 

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotisch beleid te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte van september 2013 tot december 2015 aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Belangenverklaringen

De leden van de werkgroep hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen door middel van reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn aan het begin van het traject ingevuld en getekend, en besproken in de werkgroep en met de Nederlandse Internisten Vereniging.

Aan het einde van de ontwikkelfase zijn de belangenverklaringen herbevestigd of aangevuld en opnieuw besproken binnen de werkgroep. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (Kennisinstituut), een overzicht vindt u in de bijlage.

Er is besloten werkgroepleden met mogelijke belangenverstrengeling omtrent het onderwerp DOACs uit te sluiten voor besluitvorming aangaande de aanbevelingen in de richtlijn. Hierbij werd mogelijke belangenverstrengeling conform de NIV leidraad interpretatie van de ‘Code ter voorkoming van onwenselijke beïnvloeding door belangenverstrengeling’ gedefinieerd als:

  • adviseur/advisory board bij instantie/bedrijf in de afgelopen twee jaar;
  • betrokkenheid bij onderzoek naar DOACs/fondaparinux de afgelopen twee jaar;
  • persoonlijke financiering door instantie/bedrijf met belangen bij DOACs;
  • financiering door een instantie/bedrijf met belangen bij DOACs via een stichting/ziekenhuis/universiteit waarbij het werkgroeplid deel is van de stuurgroep of invloed heeft (gehad) op het studie design.

 

In het geval van financiering door een instantie/bedrijf met belangen bij DOACs via een stichting van het ziekenhuis/universiteit waarbij het werkgroeplid geen deel uitmaakte van de stuurgroep of invloed had op het studie design (maar bijvoorbeeld wel patiënten voor dit onderzoek heeft geïncludeerd) is beoordeeld dat de kans op oneigenlijke belangenverstrengeling dermate klein is dat uitsluiting van besluitvorming over DOACs niet gerechtvaardigd is. In de overzichtstabel is te zien welke werkgroepleden werden uitgesloten voor de besluitvorming.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een search naar het patiënten perspectief. Daarnaast zal bij de richtlijn een zogenaamde ‘option grid’ worden ontwikkeld (keuzehulp voor patiënten en zorgverleners samen) voor het onderwerp continueren antistolling.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie indicatorenontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

 

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit (www.kwaliteitskoepel.nl). Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.zorginstituutnederland.nl).

Doordat delen van de richtlijn niet herzien zijn, zijn door de evolutie van richtlijn ontwikkelmethodologie de gebruikte methodes verschillend voor verschillende delen.

De delen over diagnostiek bij diepe veneuze trombose, diagnostiek longembolie, aparte categorieën in kader van diagnostiek, arteriële preventie en bijzondere situaties veneuze preventie veneuze trombo-embolie uit de CBO richtlijn van 2008 zijn zo veel mogelijk in originele structuur en stijl behouden (hoewel er aan de structuur wijzigingen zijn gemaakt zodat deze teksten conform het richtlijnendatabase format zijn). De additionele secties over medicamenteuze behandeling van veneuze trombo-embolie, niet-medicamenteuze behandeling van veneuze trombo-embolie, bijzondere situaties veneuze trombo-embolie en preventie veneuze trombo-embolie bevatten nieuwe literatuur en aanbevelingen die werden ontwikkeld volgens nieuwe methodologie. Dit heeft onvermijdelijk geleid tot inconsistenties in de stijl. Bijvoorbeeld is de GRADE methodologie gebruikt in de nieuwe teksten om de kwaliteit en sterkte van de bewijskracht en aanbevelingen te graderen in de nieuwe stukken, waar in de oude stukken gebruik is gemaakt van de oudere EBRO methodologie, of gradering van de oude ACCP richtlijn (2004) is overgenomen. Daarnaast wordt in de oude delen van de richtlijn asymptomatische DVT als uitkomstmaat gehanteerd, maar meer recentelijk wordt zowel nationaal als internationaal deze uitkomstmaat niet meer gebruikt. In de nieuwe delen worden daarom alleen de resultaten met betrekking tot symptomatische DVT gerapporteerd.

De beschrijving van de methodologie bij de verschillende teksten bevatten een beschrijving van de details met betrekking tot de methodologie voor de betreffende module.

Het is van belang om te benadrukken dat hoewel de richtlijn methodologie is veranderd, ook de oudere aanbevelingen uit de CBO richtlijn 2008 onverminderd van kracht zijn.

 

Knelpuntenanalyse

De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (CBO, 2008) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NIV, NVvH, NVN, NVvC, Nefarma, Achmea, KNMP, NHG, De Hart&Vaatgroep, VAL, FNT, NVKC tijdens de invitational conference. Een verslag hiervan kunt u vinden in de bijlagen bij deze richtlijn. Genodigde partijen op de invitational conference waren: ZN, NPCD, De Hart&Vaatgroep, CVZ, IGZ, VWS, Trombosedienst, Nefarma, NFU, STZ, NVZ, NHG, NGIR, NIV, NVVC, NVN, NVvH, NVA, NVALT, VAL, NVKC, NVKG, VAGZ, KNMP. Een lijst van de aanwezigen is opgenomen in het verslag. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Hierbij zijn de volgende onderwerpen geprioriteerd:

  • couperen van bloedingen / bij spoedingrepen;
  • preventie VTE bij kinderen;
  • het gebruik van antistolling bij kleppen;
  • laboratoriumdiagnostiek;
  • het onderbreken en overbruggen van antistolling;
  • preventie VTE:
      • risicostratificatie bij chirurgische patiënten;
      • risicostratificatie bij niet-chirurgische patiënten;
      • preventie VTE bij orthopedische patiënten;
      • preventie VTE in de verloskunde en gynaecologie;
      • keuze hormonale anticonceptie.
  • therapie VTE:
      • behandeling CVC gerelateerde trombose;
      • behandeling kuitvene trombose;
      • thuisbehandeling DVT en longembolie;
      • trombolyse bij de behandeling van DVT;
      • continueren antistollingsbehandeling;
      • behandeling oppervlakkige tromboflebitis;
      • behandeling toevallig gevonden trombose;
      • DOACS bij de behandeling van VTE.

 

Een overzicht van de alle paragraven uit de CBO richtlijn, inclusief vragen die geen prioriteit voor herziening kregen kunt u vinden in bijlage 5 bij deze richtlijn.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep voor de kritieke en belangrijke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar systematische reviews [EMBASE, MEDLINE, Cochrane library]. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in het hoofdstuk van desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen schatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias tabellen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.]

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A)        Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/) (Schünemann H, 2013).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van vertrouwen in de literatuurconclusie.

GRADE

Definitie

Hoog

­     er is veel vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

­     het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de conclusie worden toegevoegd.

Matig

­     er is matig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

­     het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de conclusie worden toegevoegd.

Laag

­     er is beperkt vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

­     het is waarschijnlijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de conclusie worden toegevoegd.

Zeer laag

­     er is weinig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

­     de conclusie is zeer onzeker.

 

B)        Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De GRADE methodiek is door de Nederlandse werkgroep GRADE-NL (nog) niet vastgesteld voor dit type vraagstelling. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de EBRO-methode (Van Everdingen, 2004).

 

Belangrijkste verschillen tussen de GRADE- en ACCP-indeling

1.         met de ACCP-indeling worden aanbevelingen gegradeerd, met de GRADE methodiek worden conclusies gegradeerd. In de ACCP-aanbevelingen wordt wel rekening gehouden met overige (meer subjectieve) overwegingen (bijwerkingen, kosten, gemak voor patiënt), maar dit is niet expliciet terug te vinden; dit komt terug in grootte van het effect (zie punt 2). In de GRADE methodiek worden de overige overwegingen (bijwerkingen, kosten, patiëntenperspectief, expert opinion) gewogen en transparant beschreven, deze overwegingen samen met de wetenschappelijke conclusies leiden tot de aanbevelingen;

2.         in de ACCP-indeling wordt onderscheid gemaakt tussen een duidelijk klinisch effect (1) en een klein of onduidelijk effect (2), volgens de GRADE-methodiek wordt vooraf benoemde klinische relevantie meegewogen in de gradering van de conclusies.

 

Formuleren van de conclusies

Voor vragen over de waarde van diagnostische testen, over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in één of meerdere conclusie(s), waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals criteria die van invloed zijn op de aanbeveling, de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. De richtlijn bevat geen organisatie van zorg hoofdstuk, omdat er over organisatie van zorg en samenwerking binnen de keten reeds documenten bestaan (bijvoorbeeld LSKA 2.0).


Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de richtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (de indicatoren zijn te vinden in de aanverwante producten). Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek worden toegevoegd na de commentaarfase.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.